JPH0725759B2 - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類 - Google Patents
アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類Info
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- JPH0725759B2 JPH0725759B2 JP3253668A JP25366891A JPH0725759B2 JP H0725759 B2 JPH0725759 B2 JP H0725759B2 JP 3253668 A JP3253668 A JP 3253668A JP 25366891 A JP25366891 A JP 25366891A JP H0725759 B2 JPH0725759 B2 JP H0725759B2
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- methyl
- alkyl
- biphen
- pyrido
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】本発明は上昇した血圧及び欝血性心不全の
治療にアンギオテンシンII拮抗薬として有用である新規
な置換ピリドピリミジノン及び関連複素環化合物に関す
る。従って本発明の置換ピリドピリミジノン化合物は血
圧降下剤として有用である。
治療にアンギオテンシンII拮抗薬として有用である新規
な置換ピリドピリミジノン及び関連複素環化合物に関す
る。従って本発明の置換ピリドピリミジノン化合物は血
圧降下剤として有用である。
【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧の発
生と維持並びに欝血性心不全に臨界的に関係していると
思われている。アンギオテンシンII（ＡII）であるオク
タペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の血管
の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中に生
産され、ＲＡＳの最終生産物である。ＡIIは細胞膜上に
存在する特異的受容体と相互作用することによってその
作用を示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調
節する可能な方法の１つはアンギオテンシンII受容体拮
抗作用である。受容体を競合的に遮断してこのホルモン
の作用を抑制するＡIIの数種のペプチド類縁体が知られ
ているが、それらの実験及び臨床応用は部分的アゴニス
ト活性と経口吸収の不足によって制限されている［Ｍ．
アントナッチオ(Antonaccio)Clin Exp.Hypertens. Ａ
４．２７〜４６頁（１９８２年）、Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリ
ーテン(Streeten)及びＧ．Ｈ．アンダーソン(Anderso
n)、Ｊｒ．ハンドブックス オブ ハイパーテンショ
ン、クリニカル ファーマコロジー オブ アンチハイ
パーテンシブ ドラッグス、Ａ．Ｅ．ドイル(Doyle)
編、第５巻、第２４６〜２７１頁、エルセビアサイエン
スパブリッシャ、アムステルダム、オランダ、１９８４
年］。
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧の発
生と維持並びに欝血性心不全に臨界的に関係していると
思われている。アンギオテンシンII（ＡII）であるオク
タペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の血管
の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中に生
産され、ＲＡＳの最終生産物である。ＡIIは細胞膜上に
存在する特異的受容体と相互作用することによってその
作用を示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調
節する可能な方法の１つはアンギオテンシンII受容体拮
抗作用である。受容体を競合的に遮断してこのホルモン
の作用を抑制するＡIIの数種のペプチド類縁体が知られ
ているが、それらの実験及び臨床応用は部分的アゴニス
ト活性と経口吸収の不足によって制限されている［Ｍ．
アントナッチオ(Antonaccio)Clin Exp.Hypertens. Ａ
４．２７〜４６頁（１９８２年）、Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリ
ーテン(Streeten)及びＧ．Ｈ．アンダーソン(Anderso
n)、Ｊｒ．ハンドブックス オブ ハイパーテンショ
ン、クリニカル ファーマコロジー オブ アンチハイ
パーテンシブ ドラッグス、Ａ．Ｅ．ドイル(Doyle)
編、第５巻、第２４６〜２７１頁、エルセビアサイエン
スパブリッシャ、アムステルダム、オランダ、１９８４
年］。
【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。この化合物の具体例は米国特許
第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９８号、
同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８４７号
及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０２
８．８３４号、同第２４５．６３７号、同第２５３．３
１０号、同第２９１．９６９号、同第３２３．８４１号
及び同第３２４．３７７号及びＡ．Ｔ．チウ等[Eur.J.P
harm.Exp.Therap.第１５７巻、第１３〜２１頁（１９８
８年）］及びＰ．Ｃ．ウオング(Wong)等、[J.Pham.Exp.
Therap. 第２４７巻、第１〜７頁（１９８８年）、ハイ
パーテンション、第１３巻、第４８９〜４９７頁（１９
８９年）］による論文に開示されているものである。米
国特許の全て、欧州特許出願第０２８．８３４号及び同
第２５３．３１０号及び２件の論文は一般的に低級アル
キル橋により置換フェニルに結合された置換イミダゾー
ル化合物を開示している。欧州特許出願第２４５．６３
７号は４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
［４，５−Ｃ］−ピリジン−６−カルボン酸の誘導体及
びその類縁体を血圧降下剤として開示している。
として記載されている。この化合物の具体例は米国特許
第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９８号、
同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８４７号
及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０２
８．８３４号、同第２４５．６３７号、同第２５３．３
１０号、同第２９１．９６９号、同第３２３．８４１号
及び同第３２４．３７７号及びＡ．Ｔ．チウ等[Eur.J.P
harm.Exp.Therap.第１５７巻、第１３〜２１頁（１９８
８年）］及びＰ．Ｃ．ウオング(Wong)等、[J.Pham.Exp.
Therap. 第２４７巻、第１〜７頁（１９８８年）、ハイ
パーテンション、第１３巻、第４８９〜４９７頁（１９
８９年）］による論文に開示されているものである。米
国特許の全て、欧州特許出願第０２８．８３４号及び同
第２５３．３１０号及び２件の論文は一般的に低級アル
キル橋により置換フェニルに結合された置換イミダゾー
ル化合物を開示している。欧州特許出願第２４５．６３
７号は４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
［４，５−Ｃ］−ピリジン−６−カルボン酸の誘導体及
びその類縁体を血圧降下剤として開示している。
【０００４】本発明は欝血性心不全の治療及び上昇した
眼内圧の治療に血圧降下剤のようにアンギオテンシンII
拮抗薬として有用である新規な置換ピリドピリミジノン
及び関連複素環化合物に関する。本発明の化合物は一般
式（Ｉ）：
眼内圧の治療に血圧降下剤のようにアンギオテンシンII
拮抗薬として有用である新規な置換ピリドピリミジノン
及び関連複素環化合物に関する。本発明の化合物は一般
式（Ｉ）：
【化１４】 〔式中ＭはＣ原子である。ＬはＣ又はＮであり、Ｋ又は
Ｊに結合した場合以下で定義される環を形成する。Ｊは
−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、Ｋ
とＬは一緒に結合してＫのではない１個のＮ原子と５個
のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原子には
Ｒ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。Ｋは−Ｃ
（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、ＪとＬ
は一緒に結合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ
原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ
7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。但しＪ又は
Ｋの１個だけが−Ｃ（＝Ｙ）−である。
Ｊに結合した場合以下で定義される環を形成する。Ｊは
−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、Ｋ
とＬは一緒に結合してＫのではない１個のＮ原子と５個
のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原子には
Ｒ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。Ｋは−Ｃ
（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、ＪとＬ
は一緒に結合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ
原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ
7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。但しＪ又は
Ｋの１個だけが−Ｃ（＝Ｙ）−である。
【０００５】Ｒ1 は（ａ）−ＣＯ2 Ｒ4 、（ｂ）−ＳＯ
3 Ｒ5 、（ｃ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、（ｄ）−ＰＯ（Ｏ
Ｒ5 ）2 、（ｅ）−ＳＯ2 −ＮＨ−Ｒ9 、（ｆ）−ＣＯ
ＮＨＯＲ5、（ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ9 ）−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲ5 ）（ＯＲ5 ）、（ｈ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ5 ）
−Ｒ9、（ｉ）以下で定義される−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロア
リール、（ｊ）以下で定義される−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−
ヘテロアリール、（ｋ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、
（ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、（ｍ）−ＣＯ
ＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｎ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ
22、（ｏ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、（ｐ）−ＮＨ
ＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22、
3 Ｒ5 、（ｃ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、（ｄ）−ＰＯ（Ｏ
Ｒ5 ）2 、（ｅ）−ＳＯ2 −ＮＨ−Ｒ9 、（ｆ）−ＣＯ
ＮＨＯＲ5、（ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ9 ）−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＲ5 ）（ＯＲ5 ）、（ｈ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ5 ）
−Ｒ9、（ｉ）以下で定義される−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロア
リール、（ｊ）以下で定義される−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−
ヘテロアリール、（ｋ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、
（ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、（ｍ）−ＣＯ
ＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｎ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ
22、（ｏ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、（ｐ）−ＮＨ
ＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22、
【化１５】
【化１６】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、（ｕ）−ＳＯ2 Ｎ
Ｈ−ＣＮ、
Ｈ−ＣＮ、
【化１７】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ5 ）（ＯＲ4 ）、（ｙ）−ＳＯ2 Ｎ
ＨＣＯＮＲ4 Ｒ22、｛ヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳか
らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に
含有することができる置換されない、一置換された又は
二置換された５又は６員芳香族環であり、置換基は−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルコキシ、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、
−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル）、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）及
び−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 からなる群から選択
される基である｝である。
ＨＣＯＮＲ4 Ｒ22、｛ヘテロアリールはＯ、Ｎ又はＳか
らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に
含有することができる置換されない、一置換された又は
二置換された５又は６員芳香族環であり、置換基は−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルコキシ、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、
−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル）、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）及
び−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 からなる群から選択
される基である｝である。
【０００６】Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して （ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
（ｃ）ＮＯ2 、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キルアミノ、（ｆ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミ
ノ、（ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ9 、（ｈ）ＣＦ3 、（ｉ）Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキル、（ｊ）Ｃ1 〜Ｃ6−アルコキシ、
（ｋ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル−Ｓ−、（ｌ）Ｃ2 〜Ｃ6
−アルケニル、（ｍ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、（ｎ）
以下で定義されるアリール、（ｏ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル）、（ｐ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルで
ある。
（ｃ）ＮＯ2 、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キルアミノ、（ｆ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミ
ノ、（ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ9 、（ｈ）ＣＦ3 、（ｉ）Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキル、（ｊ）Ｃ1 〜Ｃ6−アルコキシ、
（ｋ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル−Ｓ−、（ｌ）Ｃ2 〜Ｃ6
−アルケニル、（ｍ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、（ｎ）
以下で定義されるアリール、（ｏ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル）、（ｐ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルで
ある。
【０００７】Ｒ3aは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｄ）Ｃ
1 〜Ｃ6 −アルコキシ、（ｅ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ
アルキルである。 Ｒ3bは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
（ｃ）ＮＯ2 、（ｄ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｅ）Ｃ
1 〜Ｃ6 −アシルオキシ、（ｆ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、（ｇ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、（ｈ）−ＮＨ
ＳＯ2 Ｒ4 、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）、（ｊ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、
（ｋ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ、（ｌ）Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルス
ルホニル、（ｎ）ＮＨ2 、（ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
アミノ、（ｐ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミノ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル−、（ｒ）−Ｓ
Ｏ2 −ＮＨＲ9 、（ｓ）以下で定義されるアリール、
（ｔ）フリル、（ｕ）ＣＦ3、（ｖ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アル
ケニル、（ｗ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、 ｛アリールはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｎ（Ｒ
4 ）2 、ＣＯ2 Ｒ4 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ
4 −アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルチオ又はＯＨからなる群から選択される１又は２個の
置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルであ
る｝である。
ｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｄ）Ｃ
1 〜Ｃ6 −アルコキシ、（ｅ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ
アルキルである。 Ｒ3bは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
（ｃ）ＮＯ2 、（ｄ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｅ）Ｃ
1 〜Ｃ6 −アシルオキシ、（ｆ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、（ｇ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、（ｈ）−ＮＨ
ＳＯ2 Ｒ4 、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）、（ｊ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、
（ｋ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ、（ｌ）Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルス
ルホニル、（ｎ）ＮＨ2 、（ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル
アミノ、（ｐ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミノ、
（ｑ）フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル−、（ｒ）−Ｓ
Ｏ2 −ＮＨＲ9 、（ｓ）以下で定義されるアリール、
（ｔ）フリル、（ｕ）ＣＦ3、（ｖ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アル
ケニル、（ｗ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、 ｛アリールはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｎ（Ｒ
4 ）2 、ＣＯ2 Ｒ4 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ
4 −アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルチオ又はＯＨからなる群から選択される１又は２個の
置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルであ
る｝である。
【０００８】Ｒ4 はＨ、上で定義したアリール又は上で
定義したアリール又はヘテロアリールで任意に置換され
た直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルである。Ｒ4aは
上で定義したアリール又は上で定義したアリールで任意
に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルであ
る。Ｒ5 はＨ、−Ｃ（Ｒ4 ）Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4a
である。Ｅは単結合、−ＮＲ13（ＣＨ2 ）Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）ｘ（ＣＨ2 ）Ｓ−（ｘは０〜２であり、Ｓは０〜
５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ−であ
る。Ｒ6 は（ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＮＯ
2 、−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、Ｃ3 〜Ｃ10 −アルケニルからなる群から選択さ
れる１又は２個の置換基で任意に置換された上で定義し
たアリール、（ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキ
ル、Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキニ
ル｛各々上で定義したアリール、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、ＣＦ3 、ＣＦ2
ＣＦ3 、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、
−ＯＲ4 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＮＨ−
ＳＯ2 Ｒ4 、−ＣＯＯＲ4 、−ＳＯ2 ＮＨＲ9 からなる
群から選択される置換基で任意に置換することができ
る｝又は（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１
〜３個を含有することができる置換されない、一置換さ
れた又は二置換されたヘテロ芳香族５又は６員環｛置換
基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルコキシ、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ）又はＮＯ2 からなる群から選択される基である｝ （ｄ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、（ｅ）パーフルオ
ロ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、（ｆ）Ｈである。
定義したアリール又はヘテロアリールで任意に置換され
た直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルである。Ｒ4aは
上で定義したアリール又は上で定義したアリールで任意
に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルであ
る。Ｒ5 はＨ、−Ｃ（Ｒ4 ）Ｈ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4a
である。Ｅは単結合、−ＮＲ13（ＣＨ2 ）Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）ｘ（ＣＨ2 ）Ｓ−（ｘは０〜２であり、Ｓは０〜
５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ−であ
る。Ｒ6 は（ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＮＯ
2 、−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、Ｃ3 〜Ｃ10 −アルケニルからなる群から選択さ
れる１又は２個の置換基で任意に置換された上で定義し
たアリール、（ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキ
ル、Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキニ
ル｛各々上で定義したアリール、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロア
ルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、ＣＦ3 、ＣＦ2
ＣＦ3 、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、
−ＯＲ4 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＮＨ−
ＳＯ2 Ｒ4 、−ＣＯＯＲ4 、−ＳＯ2 ＮＨＲ9 からなる
群から選択される置換基で任意に置換することができ
る｝又は（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１
〜３個を含有することができる置換されない、一置換さ
れた又は二置換されたヘテロ芳香族５又は６員環｛置換
基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルコキシ、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ）又はＮＯ2 からなる群から選択される基である｝ （ｄ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、（ｅ）パーフルオ
ロ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、（ｆ）Ｈである。
【０００９】Ｒ7 は（ａ）Ｈ、（ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ
1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル又はＣ2
〜Ｃ6 −アルキニル、（ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ）又は（ｄ）ＣＦ3 である。
1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル又はＣ2
〜Ｃ6 −アルキニル、（ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ）又は（ｄ）ＣＦ3 である。
【００１０】Ｒ8a及びＲ8bは独立して （ａ）Ｈ、（ｂ）−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルコキシ、−Ｎ（Ｒ4 ）2 、ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮ
（Ｒ4 ）2 、−Ｏ−ＣＯＲ4 、−アリール、−ヘテロア
リール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、−テトラゾール−５−イ
ル、−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ22、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、−
ＰＯ（ＯＲ4 ）Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ
ＯＯＲ22、−（ＣＨ2）1-4 Ｒ4 からなる群から選択さ
れる置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、
（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ3 〜Ｃ7−シクロ
アルキル、（ｅ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｆ）
−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ22、（ｈ）−Ｃ1 〜Ｃ4 −パーフ
ルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、（ｊ）−
ＣＯＯＲ4 、（ｋ）−ＳＯ3 Ｈ、（ｌ）−ＮＲ4 Ｒ22、
（ｍ）−ＮＲ4 ＣＯＲ22、（ｎ）−ＮＲ4 ＣＯＯＲ22、
（ｏ）−ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ9 、（ｐ）−ＮＯ2 、（ｑ）−
Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、（ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4
Ｒ22、（ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ9 、（ｔ）上で定
義した−アリール又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＮＨ
ＳＯ2 ＣＦ3 、（ｖ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、
（ｗ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ22、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、（ｚ）−ＰＯ（ＯＲ
4 ）Ｒ4 、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、（ｂ
ｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃｃ）
−ＣＯＲ4 、（ｄｄ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、（ｅｅ）−Ｎ
Ｒ4 ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ22、（ｆｆ）−ＮＲ4 ＳＯ2 Ｏ
Ｒ22、（ｇｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、
アルコキシ、−Ｎ（Ｒ4 ）2 、ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮ
（Ｒ4 ）2 、−Ｏ−ＣＯＲ4 、−アリール、−ヘテロア
リール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、−テトラゾール−５−イ
ル、−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ22、−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、−
ＰＯ（ＯＲ4 ）Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ10Ｃ
ＯＯＲ22、−（ＣＨ2）1-4 Ｒ4 からなる群から選択さ
れる置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、
（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ3 〜Ｃ7−シクロ
アルキル、（ｅ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｆ）
−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ22、（ｈ）−Ｃ1 〜Ｃ4 −パーフ
ルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、（ｊ）−
ＣＯＯＲ4 、（ｋ）−ＳＯ3 Ｈ、（ｌ）−ＮＲ4 Ｒ22、
（ｍ）−ＮＲ4 ＣＯＲ22、（ｎ）−ＮＲ4 ＣＯＯＲ22、
（ｏ）−ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ9 、（ｐ）−ＮＯ2 、（ｑ）−
Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、（ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4
Ｒ22、（ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ9 、（ｔ）上で定
義した−アリール又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＮＨ
ＳＯ2 ＣＦ3 、（ｖ）−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、
（ｗ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ22、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、（ｚ）−ＰＯ（ＯＲ
4 ）Ｒ4 、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、（ｂ
ｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃｃ）
−ＣＯＲ4 、（ｄｄ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、（ｅｅ）−Ｎ
Ｒ4 ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ22、（ｆｆ）−ＮＲ4 ＳＯ2 Ｏ
Ｒ22、（ｇｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、
【化１８】 である。
【００１１】Ｒ9 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル、アリー
ル又はアリールメチルである。Ｒ10はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキルである。Ｒ11はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシアルキ
ル又は
ル又はアリールメチルである。Ｒ10はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキルである。Ｒ11はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ
1 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシアルキ
ル又は
【化１９】 である。Ｒ12は−ＣＮ、−ＮＯ2 又は−ＣＯ2 Ｒ4 であ
る。Ｒ13はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−、Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキル、アリル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキ
ル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ14はＨ、Ｃ
1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 −パーフルオロアルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ6 −シクロアルキル、アリール又はアリー
ルメチルである。Ｒ15はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルであ
る。Ｒ16はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シ
クロアルキル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ
17は−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ10、−ＮＨＣＯＮＨ2 、−Ｎ
ＨＣＳＮＨ2 、
る。Ｒ13はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−、Ｃ1
〜Ｃ6 −アルキル、アリル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキ
ル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ14はＨ、Ｃ
1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 −パーフルオロアルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ6 −シクロアルキル、アリール又はアリー
ルメチルである。Ｒ15はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルであ
る。Ｒ16はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シ
クロアルキル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ
17は−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ10、−ＮＨＣＯＮＨ2 、−Ｎ
ＨＣＳＮＨ2 、
【化２０】 である。Ｒ18及びＲ19は独立してＣ1 〜Ｃ4 −アルキル
であるか又は一緒に結合して−（ＣＨ2 ）ｑ−（ｑは２
又は３である）である。
であるか又は一緒に結合して−（ＣＨ2 ）ｑ−（ｑは２
又は３である）である。
【００１２】Ｒ20はＨ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ又
は−ＯＣＨ3 である。 Ｒ21は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義し
たヘテロアリール、（ｃ）上で定義したアリール、上で
定義したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ
（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）2 、−ＣＯ2 Ｒ4a、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、
−ＣＦ3 からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。 Ｒ22は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義し
たヘテロアリール、（ｃ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキ
ル、（ｄ）上で定義したアリール、上で定義したヘテロ
アリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−
Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｓ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル）、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−Ｎ
Ｏ2 、−ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−
Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＰＯ3 Ｈ2 、−ＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ
4 ）Ｒ9 からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｅ）パーフルオロ−Ｃ
1 〜Ｃ4 −アルキルである。
は−ＯＣＨ3 である。 Ｒ21は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義し
たヘテロアリール、（ｃ）上で定義したアリール、上で
定義したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ
（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）2 、−ＣＯ2 Ｒ4a、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、
−ＣＦ3 からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。 Ｒ22は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義し
たヘテロアリール、（ｃ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキ
ル、（ｄ）上で定義したアリール、上で定義したヘテロ
アリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−
Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｓ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル）、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−Ｎ
Ｏ2 、−ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−
Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＰＯ3 Ｈ2 、−ＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ
4 ）Ｒ9 からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、（ｅ）パーフルオロ−Ｃ
1 〜Ｃ4 −アルキルである。
【００１３】Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合、（ｂ）−Ｃ
Ｏ−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−Ｓ−、（ｅ）−Ｎ
（Ｒ13）−、（ｆ）−ＣＯＮ（Ｒ15）−、（ｇ）−Ｎ
（Ｒ15）ＣＯ−、（ｈ）−ＯＣＨ2−、（ｉ）−ＣＨ2
Ｏ−、（ｊ）−ＳＣＨ2 −、（ｋ）−ＣＨ2 Ｓ−、
（ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ9 ）（Ｒ10）、（ｍ）−ＮＲ9 ＳＯ
2 −、（ｎ）−ＳＯ2 ＮＲ9 −、（ｏ）−Ｃ（Ｒ9 ）
（Ｒ10）ＮＨ−、（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ
＝ＣＦ−、（ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ
−、（ｔ）−ＣＨ2 ＣＨ2 −、（ｕ）−ＣＦ2 ＣＦ2
−、
Ｏ−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−Ｓ−、（ｅ）−Ｎ
（Ｒ13）−、（ｆ）−ＣＯＮ（Ｒ15）−、（ｇ）−Ｎ
（Ｒ15）ＣＯ−、（ｈ）−ＯＣＨ2−、（ｉ）−ＣＨ2
Ｏ−、（ｊ）−ＳＣＨ2 −、（ｋ）−ＣＨ2 Ｓ−、
（ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ9 ）（Ｒ10）、（ｍ）−ＮＲ9 ＳＯ
2 −、（ｎ）−ＳＯ2 ＮＲ9 −、（ｏ）−Ｃ（Ｒ9 ）
（Ｒ10）ＮＨ−、（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ
＝ＣＦ−、（ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ
−、（ｔ）−ＣＨ2 ＣＨ2 −、（ｕ）−ＣＦ2 ＣＦ2
−、
【化２１】 （ｗ）−Ｃ（ＯＲ14）Ｈ−、（ｘ）−Ｃ（ＯＣＯＲ16）
Ｈ−、（ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ17）−、又は
Ｈ−、（ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ17）−、又は
【化２２】 である。ｒは１又は２である。｝及びその医薬的に使用
し得る塩を有する。
し得る塩を有する。
【００１４】式（Ｉ）の化合物の１実施態様はＭがＣ原
子であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｋ及びＬが一緒に
結合してＫのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができ、Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯ
Ｈ、
子であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｋ及びＬが一緒に
結合してＫのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができ、Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯ
Ｈ、
【化２３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、（ｄ）上で定義した−Ｓ
Ｏ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した−ＣＨ
2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−ＳＯ2 ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ22、（ｇ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、
（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｉ）−ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｊ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、
（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22であり、
Ｏ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した−ＣＨ
2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−ＳＯ2 ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ22、（ｇ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、
（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｉ）−ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｈ−ＳＯ2 Ｒ22、（ｊ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、
（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22であり、
【００１５】Ｒ2aがＨであり、Ｒ2bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニ
ル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル又はアリールであり、Ｒ3a
がＨであり、Ｒ3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4 −ア
ルキニル、Ｃ5 〜Ｃ6 −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ
3 、−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、−ＳＯ2 −ＣＨ3 、ＮＨ2 、−
Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 又は−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ
3 であり、Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ6
が（ａ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ3 、
ＣＣｌ3 、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＯＣ2 Ｈ5 、−Ｓ−ＣＨ
3 、−Ｓ−Ｃ2 Ｈ5 、フェニル又はＦからなる群から選
択される置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ5 −アルキ
ル、（ｂ）Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −ア
ルキニル又は、（ｃ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキルであ
り、Ｒ7 がＨであり、
Ｆ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニ
ル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル又はアリールであり、Ｒ3a
がＨであり、Ｒ3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4 −ア
ルキニル、Ｃ5 〜Ｃ6 −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ
3 、−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、−ＳＯ2 −ＣＨ3 、ＮＨ2 、−
Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 又は−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ
3 であり、Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ6
が（ａ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ3 、
ＣＣｌ3 、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＯＣ2 Ｈ5 、−Ｓ−ＣＨ
3 、−Ｓ−Ｃ2 Ｈ5 、フェニル又はＦからなる群から選
択される置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ5 −アルキ
ル、（ｂ）Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −ア
ルキニル又は、（ｃ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキルであ
り、Ｒ7 がＨであり、
【００１６】Ｒ8a及びＲ8bが独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＯＯＲ4a、ＯＣＯＲ4a、ＯＨ、アリール又は−
（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル、 （ｃ）ＯＲ22、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ2 、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ4 ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｈ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ22、 （ｉ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ3 、 （ｌ）−ＣＯ2 Ｒ4a、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、 （ｏ）−ＳＯ2 −ＮＲ4 Ｒ9 、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｑ）上で定義したアリール、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｒ22であり、 Ｘが単結合であり、ｒが１であるの化合物である。
（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル、 （ｃ）ＯＲ22、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ2 、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ4 ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｈ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ22、 （ｉ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ3 、 （ｌ）−ＣＯ2 Ｒ4a、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22、 （ｏ）−ＳＯ2 −ＮＲ4 Ｒ9 、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｑ）上で定義したアリール、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｒ22であり、 Ｘが単結合であり、ｒが１であるの化合物である。
【００１７】この実施態様のクラスとしては式（Ｉ）の
Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ
Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ
【化２４】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 、（ｄ）上で定義した−
ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｒ22、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22であり、Ｅが
単結合であり、ｒが１であり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ
3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、−Ｃ2 〜Ｃ6−
アルケニル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、−Ｃｌ、−
Ｆ、−ＮＯ2 、−ＣＦ３であり、Ｒ６ が−Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、−シクロプロピル、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケ
ニル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ8a及びＲ8bが
各々独立してＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＮＯ2 、
−ＮＲ4 Ｒ22、−ＯＣＨ3 、−ＮＲ4 ＣＯＯＲ22、−Ｃ
ｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ4a、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22アルキ
ル、ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、ＣＨ2 ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル）、ＮＲ4 ＣＯＲ22、ＣＯ2 Ｒ4a、−Ｆ、−
ＣＨ2 Ｐｈ、−ＣＯＮＲ4Ｒ22である化合物である。
ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｒ22、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22であり、Ｅが
単結合であり、ｒが１であり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ
3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、−Ｃ2 〜Ｃ6−
アルケニル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、−Ｃｌ、−
Ｆ、−ＮＯ2 、−ＣＦ３であり、Ｒ６ が−Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、−シクロプロピル、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケ
ニル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ8a及びＲ8bが
各々独立してＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＮＯ2 、
−ＮＲ4 Ｒ22、−ＯＣＨ3 、−ＮＲ4 ＣＯＯＲ22、−Ｃ
ｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ4a、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ22アルキ
ル、ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、ＣＨ2 ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル）、ＮＲ4 ＣＯＲ22、ＣＯ2 Ｒ4a、−Ｆ、−
ＣＨ2 Ｐｈ、−ＣＯＮＲ4Ｒ22である化合物である。
【００１８】サブクラスとしては式（Ｉ）のＲ1 が
（ａ）ＣＯＯＨ、
（ａ）ＣＯＯＨ、
【化２５】 （ｃ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、（ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ2
Ｒ22、（ｅ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ2 ＣＦ3 であり、Ｒ2a
Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、−Ｃｌ又はＦであり、Ｒ6 が−ｎ−プロピル、エチ
ル、−ｎ−ブチル、−トランス−２−ブテニル、ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−シクロ
プロピル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ8a及びＲ
8bが各々独立してＨ、−ＮＯ2 、−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキ
ル、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＮＨＣＨ3 、−Ｓ
（Ｏ）ｘ−Ｒ22、−Ｎ（ＣＨ3 ）2、−ＯＣＨ3 、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、Ｃ
ｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 、−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯＮ（Ｒ
4 ）2 、−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯ2 Ｒ4、−ＣＨ2 ＣＯＯＨ、
−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯＲ22、−ＯＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＨ、ＮＨ
Ｍｅ、ＣＨ2 Ｐｈである化合物である。
Ｒ22、（ｅ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ2 ＣＦ3 であり、Ｒ2a
Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、−Ｃｌ又はＦであり、Ｒ6 が−ｎ−プロピル、エチ
ル、−ｎ−ブチル、−トランス−２−ブテニル、ＣＨ2
ＣＨ2 ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−シクロ
プロピル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ8a及びＲ
8bが各々独立してＨ、−ＮＯ2 、−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキ
ル、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＣＨ3 、−ＮＨＣＨ3 、−Ｓ
（Ｏ）ｘ−Ｒ22、−Ｎ（ＣＨ3 ）2、−ＯＣＨ3 、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、Ｃ
ｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 、−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯＮ（Ｒ
4 ）2 、−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯ2 Ｒ4、−ＣＨ2 ＣＯＯＨ、
−Ｎ（Ｒ4 ）ＣＯＲ22、−ＯＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＨ、ＮＨ
Ｍｅ、ＣＨ2 Ｐｈである化合物である。
【００１９】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（１Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−１−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−１−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン、（４）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、
（５）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（６）
２−ｎ−ブチル−６−メチル−１−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、
（７）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オ
ン、（８）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル−８−メ
チル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン、（９）２−ｎ−ブチル−１−５−メチル−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル−５、７−ジ
メチル−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン、（１１）６−アミノ−２−
ｎ−ブチル−５−メチル−１−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（１
２）２−ｎ−ブチル−５−メチル−７−メチルアミノ−
１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（１Ｈ）−オン、（１３）１−［（２’−（Ｎ−ベン
ゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］
−２−ｎ−ブチル−５、７−ジメチルピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン及び（１４）２−ｎ
−ブチル−５、７−ジメチル−１−［（２’−（Ｎ−ト
リフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（１Ｈ）−オン、
る。 （１）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（１Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−１−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−１−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン、（４）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、
（５）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（６）
２−ｎ−ブチル−６−メチル−１−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、
（７）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オ
ン、（８）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル−８−メ
チル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン、（９）２−ｎ−ブチル−１−５−メチル−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル−５、７−ジ
メチル−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン、（１１）６−アミノ−２−
ｎ−ブチル−５−メチル−１−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（１
２）２−ｎ−ブチル−５−メチル−７−メチルアミノ−
１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（１Ｈ）−オン、（１３）１−［（２’−（Ｎ−ベン
ゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］
−２−ｎ−ブチル−５、７−ジメチルピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン及び（１４）２−ｎ
−ブチル−５、７−ジメチル−１−［（２’−（Ｎ−ト
リフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（１Ｈ）−オン、
【００２０】第２実施態様としては式（Ｉ）のＭがＣ原
子であり、Ｋが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｊ及びＬが一緒に
結合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができる化合物である。この実施
態様のクラス及びサブクラスは上述したものと同じであ
る。
子であり、Ｋが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｊ及びＬが一緒に
結合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができる化合物である。この実施
態様のクラス及びサブクラスは上述したものと同じであ
る。
【００２１】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−３−［２’−
（カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（４）
２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［４，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（５）２−ｎ−ブ
チル−７−イソプロピル−３−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（６）
６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（７）６−アセタミド−２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（８）２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（９）２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］−６−チオメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル−７−
カルボキシ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１１）２−ｎ−
ブチル−７−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（１２）２−ｎ−ブチル−６−
（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（１３）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−
（モルホリン−４−イル）カルバモイル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１４）２−ｎ−
ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１５）６−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１６）３−
［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン
−４−イル）］メチル−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）アミノピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（１７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−
（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）
ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、（１８）２−ｎ−ブチル
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（１９）６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ
−ｎ−ブチルオキシカルボニル］アミノ−２−プロピル
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２０）２−ｎ−ブチル−６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（２１）６−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（２２）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（２３）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベ
ンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピ
ル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（２４）６−（Ｎ−（ｐ−クロ
ロ）ベンゾイル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ｎ−プ
ロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（２５）６−（Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２
−ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２６）６−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−
［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン
−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２７）２−
ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２８）６−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プ
ロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（２９）６−（Ｎ−（ｐ−
クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−
ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（３０）６−（Ｎ
−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び（３
１）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ
−３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビ
フェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
る。 （１）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−３−［２’−
（カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（４）
２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［４，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（５）２−ｎ−ブ
チル−７−イソプロピル−３−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（６）
６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（７）６−アセタミド−２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（８）２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（９）２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］−６−チオメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル−７−
カルボキシ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１１）２−ｎ−
ブチル−７−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（１２）２−ｎ−ブチル−６−
（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（１３）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−
（モルホリン−４−イル）カルバモイル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１４）２−ｎ−
ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１５）６−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１６）３−
［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン
−４−イル）］メチル−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）アミノピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（１７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−
（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）
ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、（１８）２−ｎ−ブチル
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（１９）６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ
−ｎ−ブチルオキシカルボニル］アミノ−２−プロピル
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２０）２−ｎ−ブチル−６−
（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミ
ノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（２１）６−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（２２）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（２３）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベ
ンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピ
ル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（２４）６−（Ｎ−（ｐ−クロ
ロ）ベンゾイル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ｎ−プ
ロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（２５）６−（Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２
−ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２６）６−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−
［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン
−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２７）２−
ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２８）６−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プ
ロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（２９）６−（Ｎ−（ｐ−
クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−
ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（３０）６−（Ｎ
−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び（３
１）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ
−３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビ
フェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
【００２２】第３実施態様としては式（Ｉ）のＭがＣ原
子であり、ＫがＣ＝ＮＲ22であり、Ｊ及びＬが一緒に結
合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含有
する６員芳香族環を形成し、炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができる化合物である。この実施
態様のクラス及びサブクラスは上述したものと同じであ
る。
子であり、ＫがＣ＝ＮＲ22であり、Ｊ及びＬが一緒に結
合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含有
する６員芳香族環を形成し、炭素原子にはＲ7 、Ｒ8a及
びＲ8bで置換することができる化合物である。この実施
態様のクラス及びサブクラスは上述したものと同じであ
る。
【００２３】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミ
ン、（２）Ｎ−ベンジル２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン、（３）Ｎ−フェニル−５−アミノ
−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（４）Ｎ−メ
チル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６−イソプ
ロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
イミン、（５）Ｎ−ブチル２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン、（６）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−
［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（７）Ｎ−プロ
ピル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−イ
ル−カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、（８）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−
６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（９）Ｎ−ベン
ジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、
（１０）Ｎ−メチル３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ
−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン及び（１１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブ
チル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−［（２’−（Ｎ−トリフルオロメ
チルスルホニル−カルボキサミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン
る。 （１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミ
ン、（２）Ｎ−ベンジル２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン、（３）Ｎ−フェニル−５−アミノ
−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（４）Ｎ−メ
チル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６−イソプ
ロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
イミン、（５）Ｎ−ブチル２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン、（６）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−
［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−Ｎ−メチ
ル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（７）Ｎ−プロ
ピル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−イ
ル−カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、（８）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−
６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（９）Ｎ−ベン
ジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、
（１０）Ｎ−メチル３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ
−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン及び（１１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブ
チル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−［（２’−（Ｎ−トリフルオロメ
チルスルホニル−カルボキサミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン
【００２４】ビフェニルメチル置換基を含有する式
（Ｉ）の化合物を命名するには以下に示される化合物
（ｉ）に対して次の２つの名称が等価であると考えられ
ることは注意すべきである。
（Ｉ）の化合物を命名するには以下に示される化合物
（ｉ）に対して次の２つの名称が等価であると考えられ
ることは注意すべきである。
【化２６】 （１）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−
オン又は（２）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）［１，１’］ビ
フェニル−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−
オン又は（２）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）［１，１’］ビ
フェニル−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン
【００２５】２，３−二置換ピリド［２，３−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［４，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成及び反応性の一般
的再検討に対してはA.R.カトリツキー(Katritzky)等、
コンプレヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー、第３巻、第２０１頁（１９８４年）及びW.J.アーウ
ィン(Irwin) 等、アドバンシーズ イン ヘテロサイク
リック ケミストリー、第１０巻、第１４９頁（１９６
９年）参照。
［３，４−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［４，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成及び反応性の一般
的再検討に対してはA.R.カトリツキー(Katritzky)等、
コンプレヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー、第３巻、第２０１頁（１９８４年）及びW.J.アーウ
ィン(Irwin) 等、アドバンシーズ イン ヘテロサイク
リック ケミストリー、第１０巻、第１４９頁（１９６
９年）参照。
【００２６】図式で使用される略語 ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン −ＯＴｓ ｐ−トルエンスルホネート −ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホネート ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデカン ＦＡＢＭＳ 高速原子衝撃質量分光法 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥｔＡｃ 酢酸エチル ＨＯＡｃ 酢酸 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
０］ウンデカン ＦＡＢＭＳ 高速原子衝撃質量分光法 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥｔＡｃ 酢酸エチル ＨＯＡｃ 酢酸 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００２７】図式１は式（Ｉ）のＥが単結合である２−
置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの好ましい製造法である。適当に置換された
オルトアミノピリジンカルボン酸１を２当量の必要な塩
化アシルでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中トリエチ
ルアミンとジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に
０℃に於て処理する。次いでこの混合物を１１０℃に２
時間加熱した後過剰の炭酸アンモニウムを加える。任意
の回収ビスアミド２を塩基で処理することによってピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン３に変換することができる。図式１
置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの好ましい製造法である。適当に置換された
オルトアミノピリジンカルボン酸１を２当量の必要な塩
化アシルでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中トリエチ
ルアミンとジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に
０℃に於て処理する。次いでこの混合物を１１０℃に２
時間加熱した後過剰の炭酸アンモニウムを加える。任意
の回収ビスアミド２を塩基で処理することによってピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン３に変換することができる。図式１
【化２７】
【００２８】図式２は式ＩのＥが単結合である２，３−
二置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン（６）の一般製造方法を例示する。適当に置
換された２−アルキル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４を水素化ナトリウム及び適当なアルキルハロゲン化物
５（又は擬似ハロゲン化物、即ちＱは
二置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン（６）の一般製造方法を例示する。適当に置
換された２−アルキル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４を水素化ナトリウム及び適当なアルキルハロゲン化物
５（又は擬似ハロゲン化物、即ちＱは
【化２８】 等の適当な脱離基である）を用いてアルキル化する。ア
ルキル化物質６はＲ1 の保護基を脱保護するか所望のＲ
1 基に化学変換することによって所望の式（Ｉ）の化合
物に変換することができる。具体的にはＲ1がカルボキ
シｔ−ブチルエステル又はＮ−トリフェニルメチルテト
ラゾールである場合、６をＨＣｌ／ＭｅＯＨ又は酢酸で
処理すると所望のＲ1 カルボキシ又はテトラゾリル官能
基を得る。６のＲ1 がニトリルである場合、トリメチル
スズアジドと加熱するとテトラゾール官能基を得る。図式２
ルキル化物質６はＲ1 の保護基を脱保護するか所望のＲ
1 基に化学変換することによって所望の式（Ｉ）の化合
物に変換することができる。具体的にはＲ1がカルボキ
シｔ−ブチルエステル又はＮ−トリフェニルメチルテト
ラゾールである場合、６をＨＣｌ／ＭｅＯＨ又は酢酸で
処理すると所望のＲ1 カルボキシ又はテトラゾリル官能
基を得る。６のＲ1 がニトリルである場合、トリメチル
スズアジドと加熱するとテトラゾール官能基を得る。図式２
【化２９】 （ａ）Ｒ1 がｔ−ブチル又はトリフェニルメチルである
場合、酢酸又はＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理する。 （ｂ）Ｒ1 がＣ≡Ｎである場合（ＣＨ3 ）3 ＳｎＮ3 で
処理する。
場合、酢酸又はＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理する。 （ｂ）Ｒ1 がＣ≡Ｎである場合（ＣＨ3 ）3 ＳｎＮ3 で
処理する。
【００２９】反応図式３
【化３０】 より好適なアルキル化剤（９ａ及び９ｂ、反応図式３）
を含むベンジルハロゲン化物（５）は欧州特許出願第２
５３，３１０号及び同第２９１，９６９号に記載される
通り製造することができ、これらの引例を引用する。し
かしながらＮｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒交差結合反応
［E.ネギシ、T.タカハシ及びA.O.キング（King) Org.シ
ンセシス第６６巻、第６７頁（１９８７年）］を用いて
ビフェニル前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを製造する好まし
い方法を反応図式３に示す。反応図式３に示される通
り、４−ブロモトルエン（４ａ）をｔ−ＢｕＬｉで処理
した後、ＺｎＣｌ2 の溶液を添加すると有機亜鉛化合物
（６ａ）を得る。次いで化合物（６ａ）を７ａ又は７ｂ
とＮｉ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2 触媒の存在下で結合させる
と所望のビフェニル化合物８ａ又は８ｂ（ＰＰｈ3 ＝ト
リフェニルホスフィン）を得る。同様に、１−ヨード−
２−ニトロ−ベンゼン（７ｃ）を有機亜鉛化合物６ａと
Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 触媒［Ｃｌ2 Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2 を
（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ（２当量）と処理することによっ
て調製］の存在下で結合させるとビフェニル化合物８ｃ
を得る。次いでこれらの前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを欧
州特許出願第２５３，３１０号及び同第２９１，９６９
号に記載される方法に従って各々ハロメチルビフェニル
誘導体９ａ、９ｂ及び９ｃに変換する。
を含むベンジルハロゲン化物（５）は欧州特許出願第２
５３，３１０号及び同第２９１，９６９号に記載される
通り製造することができ、これらの引例を引用する。し
かしながらＮｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒交差結合反応
［E.ネギシ、T.タカハシ及びA.O.キング（King) Org.シ
ンセシス第６６巻、第６７頁（１９８７年）］を用いて
ビフェニル前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを製造する好まし
い方法を反応図式３に示す。反応図式３に示される通
り、４−ブロモトルエン（４ａ）をｔ−ＢｕＬｉで処理
した後、ＺｎＣｌ2 の溶液を添加すると有機亜鉛化合物
（６ａ）を得る。次いで化合物（６ａ）を７ａ又は７ｂ
とＮｉ（ＰＰｈ3 ）2 Ｃｌ2 触媒の存在下で結合させる
と所望のビフェニル化合物８ａ又は８ｂ（ＰＰｈ3 ＝ト
リフェニルホスフィン）を得る。同様に、１−ヨード−
２−ニトロ−ベンゼン（７ｃ）を有機亜鉛化合物６ａと
Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 触媒［Ｃｌ2 Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）2 を
（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ（２当量）と処理することによっ
て調製］の存在下で結合させるとビフェニル化合物８ｃ
を得る。次いでこれらの前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを欧
州特許出願第２５３，３１０号及び同第２９１，９６９
号に記載される方法に従って各々ハロメチルビフェニル
誘導体９ａ、９ｂ及び９ｃに変換する。
【００３０】第二フェニル環（Ｒ2a、 Ｒ2b＝水素）に更
に置換がある場合、Ｐｄ（Ｏ）触媒交差結合反応［J.K.
スチル（Stille) Angrew.Chem.Int.Ed.Engl.第２５巻、
第５０８頁（１９８６年）］を用いるビフェニル前駆体
８ｄ及び８ｅを製造する好ましい方法を反応図式３ａに
示す。反応図式３ａに示される通り、ｐ−トリルトリメ
チルスズ（６ａ）を７ｄ又は７ｅと還流トルエン中５モ
ル％のＰｄ（ＰＰｈ3）4 の存在下で結合させて所望の
ビフェニル化合物８ｄ及び８ｅを得る。表Ｉはこのプロ
トコールの合成利用を例示する。化合物８ｄ（Ｒ2 ＝Ｎ
Ｏ2 ）及び８ｅ（Ｒ2 ＝ＮＯ2 ）は接触水素添加、ジア
ゾ化及び塩化銅（Ｉ）による処理によって各々の塩化物
に変換することができる。フルオロアリールブロミドに
直接結合することによって得ることができないビフェニ
ルフルオリドは８ｄ（Ｒ2＝ＮＯ2 ）及び８ｅ（Ｒ2 ＝
ＮＯ2 ）から還元、ジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト塩の生成及び熱分解により製造した。次いでこれらの
前駆体８ｄ（Ｒ2 ＝ＮＯ2又はＦ又はＣｌ）及び８ｅ
（Ｒ2 ＝ＮＯ2 又はＦ又はＣｌ）を欧州特許出願第２５
３，３１０号及び同第２９２，９６９号に記載される方
法に従って各々ハロメチルビフェニル誘導体９ｄ及び９
ｅに変換する。
に置換がある場合、Ｐｄ（Ｏ）触媒交差結合反応［J.K.
スチル（Stille) Angrew.Chem.Int.Ed.Engl.第２５巻、
第５０８頁（１９８６年）］を用いるビフェニル前駆体
８ｄ及び８ｅを製造する好ましい方法を反応図式３ａに
示す。反応図式３ａに示される通り、ｐ−トリルトリメ
チルスズ（６ａ）を７ｄ又は７ｅと還流トルエン中５モ
ル％のＰｄ（ＰＰｈ3）4 の存在下で結合させて所望の
ビフェニル化合物８ｄ及び８ｅを得る。表Ｉはこのプロ
トコールの合成利用を例示する。化合物８ｄ（Ｒ2 ＝Ｎ
Ｏ2 ）及び８ｅ（Ｒ2 ＝ＮＯ2 ）は接触水素添加、ジア
ゾ化及び塩化銅（Ｉ）による処理によって各々の塩化物
に変換することができる。フルオロアリールブロミドに
直接結合することによって得ることができないビフェニ
ルフルオリドは８ｄ（Ｒ2＝ＮＯ2 ）及び８ｅ（Ｒ2 ＝
ＮＯ2 ）から還元、ジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト塩の生成及び熱分解により製造した。次いでこれらの
前駆体８ｄ（Ｒ2 ＝ＮＯ2又はＦ又はＣｌ）及び８ｅ
（Ｒ2 ＝ＮＯ2 又はＦ又はＣｌ）を欧州特許出願第２５
３，３１０号及び同第２９２，９６９号に記載される方
法に従って各々ハロメチルビフェニル誘導体９ｄ及び９
ｅに変換する。
【００３１】反応図式３ａ
【化３１】
【００３２】ビフェニル合成 表Ｉ
【化３２】
【００３３】図式４は２−置換ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示する
［A.ドルノウ(Dornow)等、Chem.Ber. 第９８巻、第１５
０５頁（１９６５年）、D.M.ムルレー(Mulrey)等、J.Or
g.Chem. 第２９巻、第２９０３頁（１９６４年）及びS.
G.コッチス(Cottis)等、J.Org.Chem. 第２６巻、第７９
頁（１９６１年）］。適当に置換された２−アミノニコ
チン酸アミド１０（対応するニトリルの部分加水分解に
よって製造）はアルキルオルトエステルで処理すると対
応する２−置換ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン１１を得る。この変換は他の異性体ピリ
ジンに使用することができる。図式４
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示する
［A.ドルノウ(Dornow)等、Chem.Ber. 第９８巻、第１５
０５頁（１９６５年）、D.M.ムルレー(Mulrey)等、J.Or
g.Chem. 第２９巻、第２９０３頁（１９６４年）及びS.
G.コッチス(Cottis)等、J.Org.Chem. 第２６巻、第７９
頁（１９６１年）］。適当に置換された２−アミノニコ
チン酸アミド１０（対応するニトリルの部分加水分解に
よって製造）はアルキルオルトエステルで処理すると対
応する２−置換ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン１１を得る。この変換は他の異性体ピリ
ジンに使用することができる。図式４
【化３３】
【００３４】図式５は２−置換ピリド［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示す
る。適当に置換された３−アミノイソニコチン酸１２を
アルキルイミデートエステル１３と反応させて２−置換
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１
４を得る。［A.デカット(deCat) 等、Chem.Abstr. 第５
０巻、第１２０６３頁（１９５６年）及びW.リード(Rie
d)等、Ann.Chem. 第７０７巻、第２５０頁（１９６７
年）］この方法もまた異性体２−アミノピリジンカルボ
ン酸に使用することができる。図式５
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示す
る。適当に置換された３−アミノイソニコチン酸１２を
アルキルイミデートエステル１３と反応させて２−置換
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１
４を得る。［A.デカット(deCat) 等、Chem.Abstr. 第５
０巻、第１２０６３頁（１９５６年）及びW.リード(Rie
d)等、Ann.Chem. 第７０７巻、第２５０頁（１９６７
年）］この方法もまた異性体２−アミノピリジンカルボ
ン酸に使用することができる。図式５
【化３４】
【００３５】図式６は２，３−二置換ピリド［２，３−
ｄ］、［３，２−ｄ］、［４，３−ｄ］又は［３、４−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を例
示する。［A.G.イスマイル(Ismail)等、J.Chem.Soc.C.
第２６１３頁（１９６７年）及びW.J.アーウィン(Irwi
n) 等、J.Chem.Soc.C. 第４２４０頁（１９６５年）］
適当に置換されたオルトアミノピリジンカルボン酸１５
はピリジン中２当量の酸塩化物あるいはＤＭＦのような
溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下で処理す
ると２−置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］
又は［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］［１，３］オキ
サジン−４−オン１６を加熱時に得る。これらをアルキ
ルアミン１７で処理してビスアミド１８あるいは環化ピ
リド−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１９を得ることが
できる。ビスアミド１８は順次オキシ塩化リンに溶解し
た際ピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変換するこ
とができる。図式６
ｄ］、［３，２−ｄ］、［４，３−ｄ］又は［３、４−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を例
示する。［A.G.イスマイル(Ismail)等、J.Chem.Soc.C.
第２６１３頁（１９６７年）及びW.J.アーウィン(Irwi
n) 等、J.Chem.Soc.C. 第４２４０頁（１９６５年）］
適当に置換されたオルトアミノピリジンカルボン酸１５
はピリジン中２当量の酸塩化物あるいはＤＭＦのような
溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下で処理す
ると２−置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］
又は［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］［１，３］オキ
サジン−４−オン１６を加熱時に得る。これらをアルキ
ルアミン１７で処理してビスアミド１８あるいは環化ピ
リド−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１９を得ることが
できる。ビスアミド１８は順次オキシ塩化リンに溶解し
た際ピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変換するこ
とができる。図式６
【化３５】
【００３６】図式７は１，２−二置換ピリド［２，３−
ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［３、４−ｄ］又は［４，
３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２０の製造を例
示する。適当に置換されたオルトアミノピリジンニトリ
ル２１は必要な酸塩化物を用いてアシル化することがで
きる。得られるアミド２２を適当なアルキルハロゲン化
物（又は擬似ハロゲン化物）２３と水素化ナトリウムの
存在下アルキル化することができる。次いで得られる第
三級アミド２４は塩基性過酸化水素を用いて転位／環化
させる。図式７
ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［３、４−ｄ］又は［４，
３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２０の製造を例
示する。適当に置換されたオルトアミノピリジンニトリ
ル２１は必要な酸塩化物を用いてアシル化することがで
きる。得られるアミド２２を適当なアルキルハロゲン化
物（又は擬似ハロゲン化物）２３と水素化ナトリウムの
存在下アルキル化することができる。次いで得られる第
三級アミド２４は塩基性過酸化水素を用いて転位／環化
させる。図式７
【化３６】
【００３７】図式８は１，２−二置換ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２５の製造方法を例
示する。適当に置換された２−アルキルアミノ−３−シ
アノピリジン２６は酸塩２７に加水分解することができ
る。塩化オキサリルと反応させるとイソチン２８を生じ
る。イソチンとイミデートエステルとの縮合により１，
２−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１
Ｈ）オン２５を得る［D.G.M.コッパラ(Coppala) 等、J.
Het.Chem. 第２２巻、第１９３頁（１９８５年）］。チ
オアミジンを用いると１−アルキル−２−アミノアルキ
ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
２９を得る。この化学は他の異性体ピリジンに利用する
ことができる。図式８
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２５の製造方法を例
示する。適当に置換された２−アルキルアミノ−３−シ
アノピリジン２６は酸塩２７に加水分解することができ
る。塩化オキサリルと反応させるとイソチン２８を生じ
る。イソチンとイミデートエステルとの縮合により１，
２−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１
Ｈ）オン２５を得る［D.G.M.コッパラ(Coppala) 等、J.
Het.Chem. 第２２巻、第１９３頁（１９８５年）］。チ
オアミジンを用いると１−アルキル−２−アミノアルキ
ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
２９を得る。この化学は他の異性体ピリジンに利用する
ことができる。図式８
【化３７】
【００３８】２，３−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン３０（Ｅ＝Ｏ、Ｓ又はＮ）の
製造方法を図式９に例示する。適当なピリミジン−２，
３−ジオン又はその誘導体３１とアミノアルデヒド３２
の縮合によりピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオン３
３を得る。［E.スターク(Stark) 等、テトラヘドロン第
２９巻、第２２０９頁（１９７３年）］。複素環をアル
キルハロゲン化物（又は擬似ハロゲン化物）で水素化ナ
トリウムの存在下でアルキル化すると２−置換ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン３０を得
る。［A.スリニヴァソン(Srinivason)等、J.Org.Chem.
第４３巻、第８２８頁（１９７８年）］。図２で記載し
た通りＤＭＦ中で３０をアルキル化すると所望の２、３
−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン（Ｉ）を得る。図式９
ミジン−４（１Ｈ）−オン３０（Ｅ＝Ｏ、Ｓ又はＮ）の
製造方法を図式９に例示する。適当なピリミジン−２，
３−ジオン又はその誘導体３１とアミノアルデヒド３２
の縮合によりピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオン３
３を得る。［E.スターク(Stark) 等、テトラヘドロン第
２９巻、第２２０９頁（１９７３年）］。複素環をアル
キルハロゲン化物（又は擬似ハロゲン化物）で水素化ナ
トリウムの存在下でアルキル化すると２−置換ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン３０を得
る。［A.スリニヴァソン(Srinivason)等、J.Org.Chem.
第４３巻、第８２８頁（１９７８年）］。図２で記載し
た通りＤＭＦ中で３０をアルキル化すると所望の２、３
−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン（Ｉ）を得る。図式９
【化３８】
【００３９】図式１０はオルトアミノピリジンカルボン
酸３５からイミデートエステル（Ｅ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ又は
Ｃ）と結合させて２，３−二置換ピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を記載す
る。得られた複素環は次に通常の方法でアルキル化して
所望の２、３−二置換ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン３４を得る。図１０
酸３５からイミデートエステル（Ｅ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ又は
Ｃ）と結合させて２，３−二置換ピリド［３，４−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を記載す
る。得られた複素環は次に通常の方法でアルキル化して
所望の２、３−二置換ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン３４を得る。図１０
【化３９】
【００４０】図式１１はＮ−アルキル、２，３−二置換
ピリド［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］又は［２，３
−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリジン−４（３Ｈ）−イミ
ン３６の製造方法を例示する。適当に保護された２、３
−二置換ピリド［４，３−ｄ］、［３，４−ｄ］、
［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン３７をロウエッソン試薬で処理して対応する
チオン３８を得る。チオンをアミンと適当な溶媒（例え
ばベンゼン、ＤＭＦ）中高温で縮合させると所望の複素
環３６を得る［T.チマイト(Zimaitg) 等、Indian J.Che
m.15B.第７５０〜７５１頁（１９７７年）及びL.レグラ
ンド(Legrand) 等、Bull.Chem.Soc.Fr. 第１４１１頁
（１９７５年）］。図式１１
ピリド［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］又は［２，３
−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリジン−４（３Ｈ）−イミ
ン３６の製造方法を例示する。適当に保護された２、３
−二置換ピリド［４，３−ｄ］、［３，４−ｄ］、
［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン３７をロウエッソン試薬で処理して対応する
チオン３８を得る。チオンをアミンと適当な溶媒（例え
ばベンゼン、ＤＭＦ）中高温で縮合させると所望の複素
環３６を得る［T.チマイト(Zimaitg) 等、Indian J.Che
m.15B.第７５０〜７５１頁（１９７７年）及びL.レグラ
ンド(Legrand) 等、Bull.Chem.Soc.Fr. 第１４１１頁
（１９７５年）］。図式１１
【化４０】
【００４１】Ｒ1 が−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ22（Ｒ22＝アル
キル、アリール又はヘテロアリール）である式Ｉの化合
物は図式１２に示される通り対応するカルボン酸誘導体
３９から製造することができる。図式２で記載した通り
得たカルボン酸３９を還流塩化チオニル又は好適には塩
化オキサリル及び触媒量のジメチルホルムアミドで低温
に於て処理することによって対応する酸塩化物に変換す
ることができる［Ａ．Ｗ．ブルグスタラー(Burgstahle
r) 、Ｌ．Ｏ．ワイゲル(Weigel)及びＣ．Ｇ．シャエフ
ァ(Shaefer) 、合成、第７６７頁（１９７６年）］。次
いで酸塩化物をＲ 22ＳＯ2 ＮＨ2 のアルカリ金属塩で処
理して所望のアシルスルホンアミド４０を生成させるこ
とができる。またこれらのアシルスルホンアミドはカル
ボン酸からＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物中間
体を用いて製造することができる［Ｆ．Ｊ．ブラウン(B
rown) 等、欧州特許出願第１９９５４３号、Ｋ．Ｌ．シ
ェパード(Shepard) 及びＷ．ハルツェンコ(Halczenko)
J.Het.Chem. 第１６巻、第３２１頁（１９７９年）］。
好適にはカルボン酸をアシル−イミダゾール中間体に変
換することができ次に適当なアリール又はアルキルスル
ホンアミド及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）で
処理して所望のアシルスルホンアミド４３を得る［Ｊ．
Ｔ．ドラモンド(Drummond)及びＧ．ジョンソン(Johnso
n) 、テトラヘドロンLett. 第２９巻、第１６５３頁
（１９８８年）］。
キル、アリール又はヘテロアリール）である式Ｉの化合
物は図式１２に示される通り対応するカルボン酸誘導体
３９から製造することができる。図式２で記載した通り
得たカルボン酸３９を還流塩化チオニル又は好適には塩
化オキサリル及び触媒量のジメチルホルムアミドで低温
に於て処理することによって対応する酸塩化物に変換す
ることができる［Ａ．Ｗ．ブルグスタラー(Burgstahle
r) 、Ｌ．Ｏ．ワイゲル(Weigel)及びＣ．Ｇ．シャエフ
ァ(Shaefer) 、合成、第７６７頁（１９７６年）］。次
いで酸塩化物をＲ 22ＳＯ2 ＮＨ2 のアルカリ金属塩で処
理して所望のアシルスルホンアミド４０を生成させるこ
とができる。またこれらのアシルスルホンアミドはカル
ボン酸からＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物中間
体を用いて製造することができる［Ｆ．Ｊ．ブラウン(B
rown) 等、欧州特許出願第１９９５４３号、Ｋ．Ｌ．シ
ェパード(Shepard) 及びＷ．ハルツェンコ(Halczenko)
J.Het.Chem. 第１６巻、第３２１頁（１９７９年）］。
好適にはカルボン酸をアシル−イミダゾール中間体に変
換することができ次に適当なアリール又はアルキルスル
ホンアミド及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）で
処理して所望のアシルスルホンアミド４３を得る［Ｊ．
Ｔ．ドラモンド(Drummond)及びＧ．ジョンソン(Johnso
n) 、テトラヘドロンLett. 第２９巻、第１６５３頁
（１９８８年）］。
【００４２】Ｒ1 がＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22である式Ｉの化
合物は図式１３に示される通り製造することができる。
ニトロ化合物例えば８ｃ（図式３で記載した通り製造）
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族ジアゾニウム
クロリド塩に変換することができ、次にこれを二酸化イ
オウと銅（II）塩の存在下で反応させて対応するアリー
ルスルホニルクロリド４１を生成させることができる
［Ｈ．ミアワイン(Meerwein)、Ｇ．ディットマー(Dittm
ar) 、Ｒ．ゴールナー(Gollner) 、Ｋ．ハフナー(Hafne
r)、Ｆ．メンシュ(Mensch)及びＯ．スタイホート(Steif
ort)、Chem.Ber.第９０巻、第８４１頁（１９５７
年）、Ａ．Ｊ．プリンセン(Prinsen)及びＨ．サーホン
テイン(Cerfontain)、レキュエイル第８４巻、第２４頁
（１９６５年）、Ｅ．Ｅ．ギルバート(Gilbert) 、合
成、第３頁（１９６９年）、本明細書に引用する］。ス
ルホニルクロリドを水溶液又は不活性有機溶媒中アンモ
ニア［Ｆ．Ｈ．バ−グハイム(Bergheim)及びＷ．ベーカ
ー(Baker) 、J.Amer.Chem.Soc.第６６巻（１９４４
年）、第１４５９頁］又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
［Ｅ．Ｈ．ハントレス(Huntress)及びＪ．Ｓ．アウテン
リート(Autenrieth)、J.Amer.Chem.Soc.第６３巻（１９
４１年）、第３４４６頁、Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．
Ｈ．カーテン(Carten)、J.Amer.Chem.Soc.第６２巻、
（１９４０年）第５１１頁］と反応させてスルホンアミ
ド４２を生成させることができる。次いでスルホンアミ
ドを好適にはトリフェニルメチルクロリド及びトリエチ
ルアミンと反応させてトリフェニルメチル基で保護して
４３を得ることができる。ベンジルブロミド４４は図式
１６に示される通りスルホンアミド４３から製造するこ
とができ次いで適当な複素環化合物のアルカリ金属塩と
反応させて重要なスルホンアミド４５を生成させること
ができる。スルホンアミド４５はまた芳香族スルホニル
クロリド４８からアンモニアで処理することによって製
造することができる。更に４８は図式１４に示される通
りアリールアミン４７から製造することができる。４８
を適当なアシルクロリド（又はアシル−イミダゾール又
は他のアシル化剤）と反応させると所望のアシルスルホ
ンアミド４６を生成させることができる。
合物は図式１３に示される通り製造することができる。
ニトロ化合物例えば８ｃ（図式３で記載した通り製造）
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族ジアゾニウム
クロリド塩に変換することができ、次にこれを二酸化イ
オウと銅（II）塩の存在下で反応させて対応するアリー
ルスルホニルクロリド４１を生成させることができる
［Ｈ．ミアワイン(Meerwein)、Ｇ．ディットマー(Dittm
ar) 、Ｒ．ゴールナー(Gollner) 、Ｋ．ハフナー(Hafne
r)、Ｆ．メンシュ(Mensch)及びＯ．スタイホート(Steif
ort)、Chem.Ber.第９０巻、第８４１頁（１９５７
年）、Ａ．Ｊ．プリンセン(Prinsen)及びＨ．サーホン
テイン(Cerfontain)、レキュエイル第８４巻、第２４頁
（１９６５年）、Ｅ．Ｅ．ギルバート(Gilbert) 、合
成、第３頁（１９６９年）、本明細書に引用する］。ス
ルホニルクロリドを水溶液又は不活性有機溶媒中アンモ
ニア［Ｆ．Ｈ．バ−グハイム(Bergheim)及びＷ．ベーカ
ー(Baker) 、J.Amer.Chem.Soc.第６６巻（１９４４
年）、第１４５９頁］又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
［Ｅ．Ｈ．ハントレス(Huntress)及びＪ．Ｓ．アウテン
リート(Autenrieth)、J.Amer.Chem.Soc.第６３巻（１９
４１年）、第３４４６頁、Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．
Ｈ．カーテン(Carten)、J.Amer.Chem.Soc.第６２巻、
（１９４０年）第５１１頁］と反応させてスルホンアミ
ド４２を生成させることができる。次いでスルホンアミ
ドを好適にはトリフェニルメチルクロリド及びトリエチ
ルアミンと反応させてトリフェニルメチル基で保護して
４３を得ることができる。ベンジルブロミド４４は図式
１６に示される通りスルホンアミド４３から製造するこ
とができ次いで適当な複素環化合物のアルカリ金属塩と
反応させて重要なスルホンアミド４５を生成させること
ができる。スルホンアミド４５はまた芳香族スルホニル
クロリド４８からアンモニアで処理することによって製
造することができる。更に４８は図式１４に示される通
りアリールアミン４７から製造することができる。４８
を適当なアシルクロリド（又はアシル−イミダゾール又
は他のアシル化剤）と反応させると所望のアシルスルホ
ンアミド４６を生成させることができる。
【００４３】Ｒ1 を−ＳＯ2 ＮＨＲ22（Ｒ22はヘテロア
リールである）として有する化合物は図式１４に示され
る通り芳香族スルホニルクロリド４８を適当なヘテロア
リールアミンと反応させて４９を得ることによって製造
することができる。スルホニルクロリド４８は上で示し
たのと同じ化学を用いて製造することができる。スルホ
ニルクロリド４８はこの種類の化合物の合成に好適な中
間体であることができる。芳香族スルホニルクロリドは
また芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ5 又はＰ
ＯＣｌ3 と反応させることによって製造することができ
る［Ｃ．Ｍ．スーター(Suter) 、ザ オーガニック ケ
ミストリー オブ サルファ、ジョンウィリー＆サン
ズ、第４５９頁（１９４４年）］。芳香族スルホン酸前
駆体は芳香族環をクロロスルホン酸でクロロスルホン化
することによって製造することができる［Ｅ．Ｈ．ハン
トレス及びＦ．Ｈ．カーテン、J.Amer.Chem.Soc.第６２
巻、第５１１頁（１９４０年）］。
リールである）として有する化合物は図式１４に示され
る通り芳香族スルホニルクロリド４８を適当なヘテロア
リールアミンと反応させて４９を得ることによって製造
することができる。スルホニルクロリド４８は上で示し
たのと同じ化学を用いて製造することができる。スルホ
ニルクロリド４８はこの種類の化合物の合成に好適な中
間体であることができる。芳香族スルホニルクロリドは
また芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ5 又はＰ
ＯＣｌ3 と反応させることによって製造することができ
る［Ｃ．Ｍ．スーター(Suter) 、ザ オーガニック ケ
ミストリー オブ サルファ、ジョンウィリー＆サン
ズ、第４５９頁（１９４４年）］。芳香族スルホン酸前
駆体は芳香族環をクロロスルホン酸でクロロスルホン化
することによって製造することができる［Ｅ．Ｈ．ハン
トレス及びＦ．Ｈ．カーテン、J.Amer.Chem.Soc.第６２
巻、第５１１頁（１９４０年）］。
【００４４】図式１２
【化４１】 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの１つはＮであり他のものはＣである。 ＊別法 ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ2 、還流 （ii）Ｒ22ＳＯ2 ＮＨ- Ｍ+ （ＭはＮａ又はＬｉであ
る） ｂ）（ｉ）（ＣＯＣｌ）2 −ＤＭＦ、−２０℃ （ii）Ｒ22ＳＯ2 ＮＨ- Ｍ+ ｃ）（ｉ）Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピリ
ジニウムクロリド／水性ＮａＯＨ （ii）Ｒ22ＳＯ2 ＮＨ- Ｍ+
る） ｂ）（ｉ）（ＣＯＣｌ）2 −ＤＭＦ、−２０℃ （ii）Ｒ22ＳＯ2 ＮＨ- Ｍ+ ｃ）（ｉ）Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピリ
ジニウムクロリド／水性ＮａＯＨ （ii）Ｒ22ＳＯ2 ＮＨ- Ｍ+
【００４５】図式１３
【化４２】 図式１３（続き） ａ．（ｉ）Ｈ2 ／Ｐｄ−ｃ （ii）ＮａＮＯ2 −ＨＣｌ (iii) ＳＯ2 、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ2 ｂ． ＮＨ3 又は（ＮＨ4 ）2 ＣＯ3 ｃ． （Ｃ6 Ｈ5 ）3 ＣＣｌ、Ｅｔ3 Ｎ、ＣＨ2 Ｃｌ
2 、２５℃ ｄ． Ｎ−ブロモスクシンイミド ｅ． Ｒ22ＣＯＣｌ又はＲ22ＣＯ−Ｉｍ又は他のアシ
ル化剤
2 、２５℃ ｄ． Ｎ−ブロモスクシンイミド ｅ． Ｒ22ＣＯＣｌ又はＲ22ＣＯ−Ｉｍ又は他のアシ
ル化剤
【００４６】図式１４
【化４３】
【００４７】図式１５
【化４４】 ａ．（ｉ）ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル、−７８℃ （ii）Ｍｅ3 ＳｎＣｌ ｂ．（ｉ）ＮａＮＯ2 ／ＨＣｌ （ii）ＳＯ2 、ＣｕＣｌ2 Ｃ． Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 、トルエン、還流又は
（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ2、ＤＭＦ、９０℃
（ＰＰｈ3 ）2 ＰｄＣｌ2、ＤＭＦ、９０℃
【００４８】ビアリールスルホンアミド５０及び５１
（図式１３では４３として記載）は図式１５に示される
通り、適当なアリール−有機スズ前駆体のパラジウム
（Ｏ）触媒交差結合反応を用いても製造することができ
る［Ｊ．Ｋ．スチル(Stille)、ピュアAppl.Chem.第５７
巻、第１７７１頁（１９８５年）、Ｔ．Ｒ．バイエリー
(Baiely)、テトラヘドロンLett. 第２７巻、第４４０７
頁（１９８６年）、Ｄ．Ａ．ウィッドウソン及びＹ．
Ｚ．ザング(Zhang) 、テトラヘドロン第４２巻、第２１
１１頁（１９８６年）］。芳香族前駆体５３から得られ
る有機スズ化合物５２［Ｓ．Ｍ．メールレイン(Moerlei
n)、Ｊ．オルガノメタリックChem. 第３１９巻、第２９
頁（１９８７年）］はアリールスルホンアミド５４及び
５５と触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 又は（ＰＰｈ3 ）
2 ＰｄＣｌ2 を用いて結合させてビアリールスルホンア
ミド５０及び５１を得ることができる。同様にベンジル
ブロミド５６もまた図式１６に示される通りＰｄ（Ｏ）
触媒交差結合反応を用いる適当な有機スズ化合物前駆体
５７から製造することができる。
（図式１３では４３として記載）は図式１５に示される
通り、適当なアリール−有機スズ前駆体のパラジウム
（Ｏ）触媒交差結合反応を用いても製造することができ
る［Ｊ．Ｋ．スチル(Stille)、ピュアAppl.Chem.第５７
巻、第１７７１頁（１９８５年）、Ｔ．Ｒ．バイエリー
(Baiely)、テトラヘドロンLett. 第２７巻、第４４０７
頁（１９８６年）、Ｄ．Ａ．ウィッドウソン及びＹ．
Ｚ．ザング(Zhang) 、テトラヘドロン第４２巻、第２１
１１頁（１９８６年）］。芳香族前駆体５３から得られ
る有機スズ化合物５２［Ｓ．Ｍ．メールレイン(Moerlei
n)、Ｊ．オルガノメタリックChem. 第３１９巻、第２９
頁（１９８７年）］はアリールスルホンアミド５４及び
５５と触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 又は（ＰＰｈ3 ）
2 ＰｄＣｌ2 を用いて結合させてビアリールスルホンア
ミド５０及び５１を得ることができる。同様にベンジル
ブロミド５６もまた図式１６に示される通りＰｄ（Ｏ）
触媒交差結合反応を用いる適当な有機スズ化合物前駆体
５７から製造することができる。
【００４９】図式１６
【化４５】 ａ．ｔ−ＢｕＭｅ2 Ｓｉ−Ｃｌ／イミダゾール、ＤＭＦ ｂ．ｔ−ＢｕＬｉ、−７８℃、Ｍｅ3 ＳｎＣｌ ｃ．フッ化テトラブチルアンモニウム ｄ．ＣＢｒ4 ／Ｐｈ3 Ｐ
【００５０】図式１７
【化４６】 図式１７（続き） ａ．（ｉ）ＥｔＯＣＯＣｌ／Ｅｔ3 Ｎ、ＴＨＦ、０℃ （ii）ＮａＢＨ4 (iii)ＣＣｌ4 又はＣＢｒ4 ／ＰＰｈ3 ｂ． ＡｃＳＫ ｃ． ＳＯ2 Ｃｌ2 ｄ． Ｃｌ2 、ＡｃＯＨ、Ｈ2 Ｏ又は、 （ｉ）ＳＯ2 Ｃｌ2 （ii）酸化 ｅ． Ｒy ＮＨ2 又は （ｉ）ＮＨ3 （ii）アシル化 ｆ． Ｍｇ
【００５１】Ｒ1 ＝ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22及び−Ｃ
Ｈ2 ＳＯ2 ＮＨＲ22を有する化合物は図式１７に示され
る通り製造することができる。重要な前駆体アリール−
メタンスルホニルクロリド５８は対応するベンジルクロ
リド６０とマグネシウムから得られるアリールメチルマ
グネシウムクロリド５９の反応からあるいはアリールメ
チルチオアセテート６１（ベンジルブロミド６２から製
造）を塩素で微量の水の存在下で酸化して製造すること
ができる［バグナイ(Bagnay)及びドランシュ(Dransch)
、Chem.Ber. 第９３巻、第７８４頁（１９６０
年）］。またアリール−メチルチオアセテート６１をス
ルフリルクロリドで酢酸無水物の存在下で酸化してアリ
ールメチルスルフィニルクロリドを生成させることがで
き［Ｓ．テア(Thea)及びＧ．セバスコ(Cevasco) 、Tet.
Lett. 第２８巻、第５１９３頁（１９８７年）］、これ
を更に適当な酸化剤で酸化してスルホニルクロリド５８
を得ることができる。化合物６３及び６４はスルホニル
クロリド５８を適当なアミンと反応させることによって
得ることができる。
Ｈ2 ＳＯ2 ＮＨＲ22を有する化合物は図式１７に示され
る通り製造することができる。重要な前駆体アリール−
メタンスルホニルクロリド５８は対応するベンジルクロ
リド６０とマグネシウムから得られるアリールメチルマ
グネシウムクロリド５９の反応からあるいはアリールメ
チルチオアセテート６１（ベンジルブロミド６２から製
造）を塩素で微量の水の存在下で酸化して製造すること
ができる［バグナイ(Bagnay)及びドランシュ(Dransch)
、Chem.Ber. 第９３巻、第７８４頁（１９６０
年）］。またアリール−メチルチオアセテート６１をス
ルフリルクロリドで酢酸無水物の存在下で酸化してアリ
ールメチルスルフィニルクロリドを生成させることがで
き［Ｓ．テア(Thea)及びＧ．セバスコ(Cevasco) 、Tet.
Lett. 第２８巻、第５１９３頁（１９８７年）］、これ
を更に適当な酸化剤で酸化してスルホニルクロリド５８
を得ることができる。化合物６３及び６４はスルホニル
クロリド５８を適当なアミンと反応させることによって
得ることができる。
【００５２】化合物（Ｒ1 ＝−ＮＨＳＯ2 ＮＨＲ22）は
図式１８に記載される通り適当な第一アミンをスルファ
ミド６５と反応させて製造することができる［Ｓ．Ｄ．
マクダーモット(McDermott) 及びＷ．Ｊ．スピラン(Spi
llane)、合成、第１９２頁（１９８３年）］。化合物６
５は対応するＮ−ｔ−ブチルスルファミド６６から無水
トリフルオロ酢酸で処理した後得ることができる［Ｊ．
Ｄ．カット(Catt)及びＷ．Ｌ．マチア(Matier)、J.Org.
Chem.第３９巻、第５６６頁（１９７４年）］。Ｎ−ｔ
−ブチルスルファミド６６は芳香族アミン６７（図式１
４の通り製造）をｔ−ブチルスルファモイルクロリドと
反応させて製造することができる［Ｗ．Ｌ．マチア、
Ｗ．Ｔ．コマー(Comer) 及びＤ．ダイッチマン(Deitchm
an) 、J.Med.Chem. 第１５巻、第５３８頁（１９７２
年）］。図式１８
図式１８に記載される通り適当な第一アミンをスルファ
ミド６５と反応させて製造することができる［Ｓ．Ｄ．
マクダーモット(McDermott) 及びＷ．Ｊ．スピラン(Spi
llane)、合成、第１９２頁（１９８３年）］。化合物６
５は対応するＮ−ｔ−ブチルスルファミド６６から無水
トリフルオロ酢酸で処理した後得ることができる［Ｊ．
Ｄ．カット(Catt)及びＷ．Ｌ．マチア(Matier)、J.Org.
Chem.第３９巻、第５６６頁（１９７４年）］。Ｎ−ｔ
−ブチルスルファミド６６は芳香族アミン６７（図式１
４の通り製造）をｔ−ブチルスルファモイルクロリドと
反応させて製造することができる［Ｗ．Ｌ．マチア、
Ｗ．Ｔ．コマー(Comer) 及びＤ．ダイッチマン(Deitchm
an) 、J.Med.Chem. 第１５巻、第５３８頁（１９７２
年）］。図式１８
【化４７】
【００５３】更に式１のＲ8a又はＲ8bがニトロである化
合物の官能基化は次の経路（図式１９）により得ること
ができる。６８のニトロ基はパラジウム／炭素により水
素で還元してアミン６９に還元することができる。次い
でアミンを酸塩化物でアシル化して塩基性条件下でアミ
ドを得ることができる。アミンのクロロホーメートによ
るアシル化は水素化ナトリウムの存在下で良好に行なわ
れてアニリニウムアニオンを生成させる。このアニオン
をクロロホーメートと急速に反応させてカーバメート７
０を得る。カーバメートを分離し次いでリチニウムヘキ
サエチルジシラジドで脱プロトン化しアルキル化して
Ｎ，Ｎ−ジアルキル化カーバメート７１を得ることがで
きる。またこの方法はまずアニリニウムアニオンを予め
生成させこれをアシル化し次いでこの位置のまま脱プロ
トンし、ヨウ化Ｒ4 基でアルキル化して７１を得ること
によってワンポットで行なうことができる。アミン６９
はイソシアネートと徐々に反応させて尿素７２を得る。
トリ置換尿素７３は第二アミンのマグネシウム塩で処理
することによってベンジルカーバメート７０（Ｒ22＝ベ
ンジル）から製造することができる。トリ置換尿素はリ
チウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトンしヨウ化Ｒ
4 でアルキル化して７４を得ることによってＮ−アルキ
ル化することができる。更にアミンは当業者によく知ら
れた化学方法によって他の基に誘導化又は変換すること
ができる。
合物の官能基化は次の経路（図式１９）により得ること
ができる。６８のニトロ基はパラジウム／炭素により水
素で還元してアミン６９に還元することができる。次い
でアミンを酸塩化物でアシル化して塩基性条件下でアミ
ドを得ることができる。アミンのクロロホーメートによ
るアシル化は水素化ナトリウムの存在下で良好に行なわ
れてアニリニウムアニオンを生成させる。このアニオン
をクロロホーメートと急速に反応させてカーバメート７
０を得る。カーバメートを分離し次いでリチニウムヘキ
サエチルジシラジドで脱プロトン化しアルキル化して
Ｎ，Ｎ−ジアルキル化カーバメート７１を得ることがで
きる。またこの方法はまずアニリニウムアニオンを予め
生成させこれをアシル化し次いでこの位置のまま脱プロ
トンし、ヨウ化Ｒ4 基でアルキル化して７１を得ること
によってワンポットで行なうことができる。アミン６９
はイソシアネートと徐々に反応させて尿素７２を得る。
トリ置換尿素７３は第二アミンのマグネシウム塩で処理
することによってベンジルカーバメート７０（Ｒ22＝ベ
ンジル）から製造することができる。トリ置換尿素はリ
チウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトンしヨウ化Ｒ
4 でアルキル化して７４を得ることによってＮ−アルキ
ル化することができる。更にアミンは当業者によく知ら
れた化学方法によって他の基に誘導化又は変換すること
ができる。
【００５４】図式１９
【化４８】 図式１９（続き）
【化４９】
【００５５】これらの合成に用いられる保護基は後の反
応条件と適合し得るように選択されることは当業者には
理解されるであろう。最終的にはこれらは除去されて式
（Ｉ）の有効化合物を生成する。具体的にはカルボキシ
ルとしてのＲ1 はしばしばｔ−ブチルエステルとして保
護され最後の工程でトリフルオロ酢酸で処理して除去さ
れる。水性酢酸を一晩使用する方法はトリチル保護基を
除去してＲ1 テトラゾール基を遊離させるために好適で
ある。
応条件と適合し得るように選択されることは当業者には
理解されるであろう。最終的にはこれらは除去されて式
（Ｉ）の有効化合物を生成する。具体的にはカルボキシ
ルとしてのＲ1 はしばしばｔ−ブチルエステルとして保
護され最後の工程でトリフルオロ酢酸で処理して除去さ
れる。水性酢酸を一晩使用する方法はトリチル保護基を
除去してＲ1 テトラゾール基を遊離させるために好適で
ある。
【００５６】本発明の化合物は発明の範囲内でもある種
々の無機酸及び有機酸及び塩基と塩を形成する。このよ
うな塩としてはアンモニウム塩ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩カルシウム及びマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、アミノ酸例えばアルギニン、リシンとの塩等があ
る。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、メタン−スルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩を調製することもできる。無毒性の生理的に使用
し得る塩は例えば生成物を分離又は精製するのに好まし
いが他の塩も有用である。塩は生成物の遊離酸又は遊離
塩基形を１当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶の溶
媒又は媒質中で又は後で真空下又は凍結乾燥により除去
される水のような溶媒中で反応させるか又は存在する塩
のカチオンを適当なイオン交換樹脂で別のカチオンに交
換するといった常法によって生成させることができる。
々の無機酸及び有機酸及び塩基と塩を形成する。このよ
うな塩としてはアンモニウム塩ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩カルシウム及びマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、アミノ酸例えばアルギニン、リシンとの塩等があ
る。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、メタン−スルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩を調製することもできる。無毒性の生理的に使用
し得る塩は例えば生成物を分離又は精製するのに好まし
いが他の塩も有用である。塩は生成物の遊離酸又は遊離
塩基形を１当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶の溶
媒又は媒質中で又は後で真空下又は凍結乾燥により除去
される水のような溶媒中で反応させるか又は存在する塩
のカチオンを適当なイオン交換樹脂で別のカチオンに交
換するといった常法によって生成させることができる。
【００５７】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜上に存在する特異的受容体
と相互作用することによってその作用を示す。本発明に
記載される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬とし
て働く。ＡII拮抗薬を同定し、その効能を試験管内で定
量するために次の２種のリガンド−受容体結合検定を確
立した。
血管収縮物質であり、細胞膜上に存在する特異的受容体
と相互作用することによってその作用を示す。本発明に
記載される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬とし
て働く。ＡII拮抗薬を同定し、その効能を試験管内で定
量するために次の２種のリガンド−受容体結合検定を確
立した。
【００５８】ウサギ大動脈膜調製試料を用いる受容体結
合体検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５Ｍスクロース、
pH７．４緩衝液（５０ml）に浮遊し、ホモジナイズし次
に遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、
上清を４℃に於て２０．０００rpm で３０分間遠心分離
した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミ
ンと０．２mg／mlバシトラシンを含有する５０mMトリス
−５mMＭｇＣｌ2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、浮遊液を
１００本の検定管に用いた。スクリーニングに試験され
る試料は２回の実験で行なった。膜調製試料（０．２５
ml）に125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII
［ニューイングランドヌクレアから入手］（１０μl 、
２０．０００cpm ）を試験試料を存在させて又は存在さ
せずに加えこの混合物を３７℃で９０分間温置した。次
にこの混合物を氷冷５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ、
pH７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（Ｇ
Ｆ／Ｂホワットマン２．４″直径）で濾過した。フィル
ターをシンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬し、
パッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカ
ウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結合した
全125I-Sar1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンIIの５０％置
換を得る潜在的ＡII拮抗体の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII
拮抗薬のような化合物の効能の尺度として示した。
合体検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５Ｍスクロース、
pH７．４緩衝液（５０ml）に浮遊し、ホモジナイズし次
に遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、
上清を４℃に於て２０．０００rpm で３０分間遠心分離
した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミ
ンと０．２mg／mlバシトラシンを含有する５０mMトリス
−５mMＭｇＣｌ2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、浮遊液を
１００本の検定管に用いた。スクリーニングに試験され
る試料は２回の実験で行なった。膜調製試料（０．２５
ml）に125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII
［ニューイングランドヌクレアから入手］（１０μl 、
２０．０００cpm ）を試験試料を存在させて又は存在さ
せずに加えこの混合物を３７℃で９０分間温置した。次
にこの混合物を氷冷５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ、
pH７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（Ｇ
Ｆ／Ｂホワットマン２．４″直径）で濾過した。フィル
ターをシンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬し、
パッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカ
ウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結合した
全125I-Sar1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンIIの５０％置
換を得る潜在的ＡII拮抗体の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII
拮抗薬のような化合物の効能の尺度として示した。
【００５９】ウシ副腎皮質調製試料を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００個の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ（５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジ
ナイズした。ホモジネートを２０．０００rpm で１５分
間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液［フェニル
メタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）
を含有するＮａ2 ＨＰＯ4 （１０mM）−ＮａＣｌ（１２
０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）］に浮遊させ
た。（化合物のスクリーニングには一般に２回の実験の
検定管を用いる）。膜調製試料（０．５ml）に３Ｈ−ア
ンギオテンシンII（５０mM）（１０μl ）を試験試料を
存在させて又は存在させずに加え、この混合物を３７℃
で１時間温置した。次いでこの混合物をトリス緩衝液
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホ
ワットマン２．４″直径）で濾過した。フィルターをシ
ンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬しパッカード
２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを
用いて放射能を計数した。特異的に結合した全3 Ｈ−ア
ンギオテンシンIIの５０％置換を得る潜在的ＡII拮抗体
の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗薬のような化合物の効
能の尺度として示した。
組織（１００個の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ（５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジ
ナイズした。ホモジネートを２０．０００rpm で１５分
間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液［フェニル
メタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）
を含有するＮａ2 ＨＰＯ4 （１０mM）−ＮａＣｌ（１２
０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）］に浮遊させ
た。（化合物のスクリーニングには一般に２回の実験の
検定管を用いる）。膜調製試料（０．５ml）に３Ｈ−ア
ンギオテンシンII（５０mM）（１０μl ）を試験試料を
存在させて又は存在させずに加え、この混合物を３７℃
で１時間温置した。次いでこの混合物をトリス緩衝液
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホ
ワットマン２．４″直径）で濾過した。フィルターをシ
ンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬しパッカード
２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを
用いて放射能を計数した。特異的に結合した全3 Ｈ−ア
ンギオテンシンIIの５０％置換を得る潜在的ＡII拮抗体
の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗薬のような化合物の効
能の尺度として示した。
【００６０】上述の方法を用いて本発明の代表的な化合
物を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μＭの活性を示す
ことが見い出され、これによって本発明の化合物の有効
なＡII拮抗薬としての有用性が証明、確認された。
物を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μＭの活性を示す
ことが見い出され、これによって本発明の化合物の有効
なＡII拮抗薬としての有用性が証明、確認された。
【００６１】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は以下に記載される方法を用いて評価することが
できる。雄のチャールスリバースプラグーダウレーラッ
ト（３００〜３７５ｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０mg／kg、腹腔内）で麻酔し気管にＰＥ２０５
管をカニューレ挿入した。ステンレススチール穿刺針
（厚さ１．５mm、長さ１５０mm）を右眼の眼窩及び脊柱
に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベン
チレーター（速度−１分当たり６０行程、体積−体重１
００ｇ当り１．１cc）に入れた。右の頚動脈を結紮し、
左右両方の迷走神経を切断し、左頚動脈にＰＥ５０管を
薬剤投与のためにカニューレ挿入し、体温を直腸温度探
査子からインプットされる恒温に制御される加熱パッド
によって３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
脈管内）１５分後にプロプラノロール（１mg／kg脈管
内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬を静脈内又
は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代表的に
５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で投与し、
試験化合物だけに全て３０分後に活性を示した。各アン
ギオテンシンII攻撃に対して平均動脈血圧の変化を記録
しアンギオテンシンII応答の阻害％を計算した。
下作用は以下に記載される方法を用いて評価することが
できる。雄のチャールスリバースプラグーダウレーラッ
ト（３００〜３７５ｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０mg／kg、腹腔内）で麻酔し気管にＰＥ２０５
管をカニューレ挿入した。ステンレススチール穿刺針
（厚さ１．５mm、長さ１５０mm）を右眼の眼窩及び脊柱
に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベン
チレーター（速度−１分当たり６０行程、体積−体重１
００ｇ当り１．１cc）に入れた。右の頚動脈を結紮し、
左右両方の迷走神経を切断し、左頚動脈にＰＥ５０管を
薬剤投与のためにカニューレ挿入し、体温を直腸温度探
査子からインプットされる恒温に制御される加熱パッド
によって３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
脈管内）１５分後にプロプラノロール（１mg／kg脈管
内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬を静脈内又
は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代表的に
５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で投与し、
試験化合物だけに全て３０分後に活性を示した。各アン
ギオテンシンII攻撃に対して平均動脈血圧の変化を記録
しアンギオテンシンII応答の阻害％を計算した。
【００６２】従って本発明の化合物は高血圧症の治療に
有用である。これらの化合物はまた急性及び慢性欝血性
心不全の治療にも有効である。これらの化合物はまた続
発性高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アル
ドステロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病
性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性
腎臓病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療に及び片頭痛、レイノー病、ルミナール
過形成の治療に有用であり、アテローム性動脈硬化過程
を最少限にすることを予期することができる。本発明の
化合物のこれらの及び類似の疾病に対する適用は当業者
に明らかであろう。
有用である。これらの化合物はまた急性及び慢性欝血性
心不全の治療にも有効である。これらの化合物はまた続
発性高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アル
ドステロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病
性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性
腎臓病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療に及び片頭痛、レイノー病、ルミナール
過形成の治療に有用であり、アテローム性動脈硬化過程
を最少限にすることを予期することができる。本発明の
化合物のこれらの及び類似の疾病に対する適用は当業者
に明らかであろう。
【００６３】本発明の化合物はまた上昇した眼内圧を治
療するのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典
型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等と
して典型的な眼製剤でこのような治療を必要としている
患者に投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬製剤は典型的には本発明の化合物約０．
１〜１５重量％好適には０．５〜２重量％を含有する。
療するのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典
型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等と
して典型的な眼製剤でこのような治療を必要としている
患者に投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬製剤は典型的には本発明の化合物約０．
１〜１５重量％好適には０．５〜２重量％を含有する。
【００６４】高血圧症及び上述した臨床症状の治療に
は、本発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤
又はエリキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋
肉内投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として
使用することができる。本発明の化合物は最適の医薬効
能を得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動
物及びヒト）に投与することができる。投与量は個々の
患者に対して病気の種類及び程度、患者の体重、患者に
よって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が認
めるであろう他の要因によって異なるが、投薬量範囲は
一般に患者１人当たり１日約１〜１０００mgであり１回
又は数回で投与することができる。好適には投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０mg更に好適には
患者１人当たり１日約２．５〜７５mgである。
は、本発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤
又はエリキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋
肉内投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として
使用することができる。本発明の化合物は最適の医薬効
能を得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動
物及びヒト）に投与することができる。投与量は個々の
患者に対して病気の種類及び程度、患者の体重、患者に
よって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が認
めるであろう他の要因によって異なるが、投薬量範囲は
一般に患者１人当たり１日約１〜１０００mgであり１回
又は数回で投与することができる。好適には投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０mg更に好適には
患者１人当たり１日約２．５〜７５mgである。
【００６５】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤と併用して投
与することもできる。具体的には本発明の化合物はアミ
ロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロ
ロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナ
ミンアセテート及びクリプテナミンタンネート、デセル
ピジン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒ
ドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メ
トラゾン、メトプロロール、ターテート、メチルクロチ
アジド、メチルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、
ミノキシジル、パーギリンヒドロクロリド、ポリチアジ
ド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィアセ
ルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ニトロプルシ
ドナトリウム、スピロノラクトン、チモロールマレエー
ト、トリクロルメチアジド、トリメトファンカムシレー
ト、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、ト
リアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、
シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキ
シリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプ
リル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナ
ラプリラット、ホシノプリルナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプ
リル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフル
シナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン等並びにその混合物及び組合わせ
と併用して投与することができる。
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤と併用して投
与することもできる。具体的には本発明の化合物はアミ
ロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロ
ロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナ
ミンアセテート及びクリプテナミンタンネート、デセル
ピジン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒ
ドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メ
トラゾン、メトプロロール、ターテート、メチルクロチ
アジド、メチルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、
ミノキシジル、パーギリンヒドロクロリド、ポリチアジ
ド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィアセ
ルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ニトロプルシ
ドナトリウム、スピロノラクトン、チモロールマレエー
ト、トリクロルメチアジド、トリメトファンカムシレー
ト、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、ト
リアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、
シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキ
シリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプ
リル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナ
ラプリラット、ホシノプリルナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプ
リル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフル
シナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン等並びにその混合物及び組合わせ
と併用して投与することができる。
【００６６】典型的にはこれらの併用剤の個々の日用量
はこれらが単独で投与された場合の疾病に対して最小で
勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧められる
投薬量までの範囲とすることができる。
はこれらが単独で投与された場合の疾病に対して最小で
勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧められる
投薬量までの範囲とすることができる。
【００６７】これらの併用剤を具体的に説明すると、１
日２．５〜２５０mgで臨床上有効な本発明のアンギオテ
ンシンII拮抗薬の１種を次の１日当たりで示した投与量
範囲の化合物：ヒドロクロロチアジド（１５〜２００m
g）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタク
リン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノール（２
０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０m
g）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）と１日０．５〜２５０mgのレ
ベルで有効に混合することができる。更にヒドロクロロ
チアジド（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０m
g）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００m
g）又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチ
モロールマレエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオ
テンシンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロ
ロチアジド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６
０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５〜
２５０mg）の３種薬剤の組合わせは高血圧患者の血圧を
制御するのに有効な組合わせである。勿論これらの投与
量範囲は日用量に分けるために必要に応じて単位に基づ
いて調整することができ上述した通り投与量は病気の種
類及び程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因によ
り異なる。
日２．５〜２５０mgで臨床上有効な本発明のアンギオテ
ンシンII拮抗薬の１種を次の１日当たりで示した投与量
範囲の化合物：ヒドロクロロチアジド（１５〜２００m
g）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタク
リン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノール（２
０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０m
g）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）と１日０．５〜２５０mgのレ
ベルで有効に混合することができる。更にヒドロクロロ
チアジド（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０m
g）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００m
g）又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチ
モロールマレエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオ
テンシンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）又はヒドロクロ
ロチアジド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６
０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５〜
２５０mg）の３種薬剤の組合わせは高血圧患者の血圧を
制御するのに有効な組合わせである。勿論これらの投与
量範囲は日用量に分けるために必要に応じて単位に基づ
いて調整することができ上述した通り投与量は病気の種
類及び程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因によ
り異なる。
【００６８】典型的にはこれらの併用剤は以下で述べる
医薬組成物に処方することができる。式（Ｉ）の化合物
又は化合物の混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１
００mgは生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合
剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と受け入れられた医薬実
施により要求される単位投薬形として配合される。これ
らの組成物又は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適
当な投薬量を得るような量である。
医薬組成物に処方することができる。式（Ｉ）の化合物
又は化合物の混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１
００mgは生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合
剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と受け入れられた医薬実
施により要求される単位投薬形として配合される。これ
らの組成物又は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適
当な投薬量を得るような量である。
【００６９】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は、次の結合剤例えばトラガカントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカモ
ノ油又はチェリーである。投薬単位形がカプセルである
場合、上の種類のほかに脂肪油のような液体担体を含有
させることができる。他の種々の材料は被覆剤としてさ
もなければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存
在させることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖
又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキ
シルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤と
してメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又
はオレンジ香味剤を含有させることができる。
る補助剤の具体例は、次の結合剤例えばトラガカントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカモ
ノ油又はチェリーである。投薬単位形がカプセルである
場合、上の種類のほかに脂肪油のような液体担体を含有
させることができる。他の種々の材料は被覆剤としてさ
もなければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存
在させることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖
又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキ
シルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤と
してメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又
はオレンジ香味剤を含有させることができる。
【００７０】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【００７１】次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであるが本
明細書に添えられた特許請求の範囲で示した発明を限定
するものとして解釈すべきではない。1 ＨＮＭＲスペク
トルは全てバリアンＸＬ−３００フーリエー変換分光計
で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからの低
磁場（１ミリオンに対する部分）として記録した。質量
スペクトルはラーウェイ．ニュージャージーのメルクア
ンドカンパニー質量スペクトル装置から得た。分析用Ｔ
ＬＣはＥ．Ｍ．メルク前被覆シリカプレート（ガラスに
０．２５mm、キーゼルゲル６０Ｆ254 ）で行ないＵＶは
可視した。クロマトグラフィーは全てＥ．Ｍ．メルクシ
リカゲルで行なった。反応は全て乾燥窒素雰囲気下当業
者に標準の条件下で実施した。尚、以下の実施例におい
て、実施例７及び８は参考例である。
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであるが本
明細書に添えられた特許請求の範囲で示した発明を限定
するものとして解釈すべきではない。1 ＨＮＭＲスペク
トルは全てバリアンＸＬ−３００フーリエー変換分光計
で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからの低
磁場（１ミリオンに対する部分）として記録した。質量
スペクトルはラーウェイ．ニュージャージーのメルクア
ンドカンパニー質量スペクトル装置から得た。分析用Ｔ
ＬＣはＥ．Ｍ．メルク前被覆シリカプレート（ガラスに
０．２５mm、キーゼルゲル６０Ｆ254 ）で行ないＵＶは
可視した。クロマトグラフィーは全てＥ．Ｍ．メルクシ
リカゲルで行なった。反応は全て乾燥窒素雰囲気下当業
者に標準の条件下で実施した。尚、以下の実施例におい
て、実施例７及び８は参考例である。
【００７２】中間体の製造 ２−シアノ−４’−メチルビフェニル −７８℃に於て乾燥エーテル（１５０ml）中ｐ−ブロモ
トルエン（３０ｇ）の溶液にペンタン中ｔ−ＢｕＬｉ溶
液（１．７Ｍ）（２１０ml）を滴下漏斗を用いて１．５
時間かけて徐々に加えた。次に浴を取り除き、混合物を
室温で更に２時間攪拌した。フラスコの内容物をエーテ
ル中ＺｎＣｌ2 （１Ｍ）（１８０ml）と乾燥ＴＨＦ（３
６０ml）の予め混合した溶液に室温に於て徐々に（カニ
ューレを用いて）加えた。この混合物をこの温度で２時
間攪拌し次にスラリーを乾燥ＴＨＦ（３００ml）中２−
ブロモベンゾニトリル（２１．３ｇ）とＮｉＣｌ2 （Ｐ
ｈ3 Ｐ）2（２．１ｇ）の溶液に加えた。室温で一晩攪
拌した後（１８時間）この混合物を攪拌しながら氷冷１
Ｎ ＨＣｌ（１５００ml）にゆっくり注ぎ入れた。有機
層を分離し水相をエーテルで抽出した（３００mlずつで
３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次にＭ
ｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を半固形
物として得た（３４ｇ）。この物質を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１２）で溶離するシリカゲルフラッシュカラ
ムで精製して所望のニトリルを低融点固形物として得た
（２８ｇ、８８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４２
（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ+ ＋１）。固形物として得た
（２８ｇ、８８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４２
（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ+ ＋１）。
トルエン（３０ｇ）の溶液にペンタン中ｔ−ＢｕＬｉ溶
液（１．７Ｍ）（２１０ml）を滴下漏斗を用いて１．５
時間かけて徐々に加えた。次に浴を取り除き、混合物を
室温で更に２時間攪拌した。フラスコの内容物をエーテ
ル中ＺｎＣｌ2 （１Ｍ）（１８０ml）と乾燥ＴＨＦ（３
６０ml）の予め混合した溶液に室温に於て徐々に（カニ
ューレを用いて）加えた。この混合物をこの温度で２時
間攪拌し次にスラリーを乾燥ＴＨＦ（３００ml）中２−
ブロモベンゾニトリル（２１．３ｇ）とＮｉＣｌ2 （Ｐ
ｈ3 Ｐ）2（２．１ｇ）の溶液に加えた。室温で一晩攪
拌した後（１８時間）この混合物を攪拌しながら氷冷１
Ｎ ＨＣｌ（１５００ml）にゆっくり注ぎ入れた。有機
層を分離し水相をエーテルで抽出した（３００mlずつで
３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次にＭ
ｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を半固形
物として得た（３４ｇ）。この物質を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１２）で溶離するシリカゲルフラッシュカラ
ムで精製して所望のニトリルを低融点固形物として得た
（２８ｇ、８８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４２
（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ+ ＋１）。固形物として得た
（２８ｇ、８８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４２
（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ+ ＋１）。
【００７３】トリメチルスタンニルアジド 水（３リッター）中ＮａＮ3 （１．２kg、１８．５モ
ル）の濃縮溶液にジオキサン（４００ml）中塩化トリメ
チルスズ（６００ｇ、３モル）の溶液を３回に分けて激
しく攪拌して加えた。瞬間的に沈殿が生成した。室温で
一晩攪拌した後この混合物を濾過した。残留物を水洗
し、吸引して次に真空中でＰ2 Ｏ5 により乾燥した。収
量５４１ｇ（８８％）、ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃
ル）の濃縮溶液にジオキサン（４００ml）中塩化トリメ
チルスズ（６００ｇ、３モル）の溶液を３回に分けて激
しく攪拌して加えた。瞬間的に沈殿が生成した。室温で
一晩攪拌した後この混合物を濾過した。残留物を水洗
し、吸引して次に真空中でＰ2 Ｏ5 により乾燥した。収
量５４１ｇ（８８％）、ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃
【００７４】５−［２−（４’−メチルビフェニル）］
テトラゾール トルエン（２．３リッター）中２−シアノ−４’−メチ
ルビフェニル（３９０ｇ、２．０２モル）の溶液にトリ
メチルスズアジド（５２５ｇ、２．５５モル）を室温で
加えた。この混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、
濾過、トルエンで洗浄し漏斗で吸引乾燥した。沈殿をト
ルエン（３．５リッター）に再懸濁させＴＨＦ（２５０
ml）を加えた。無水ＨＣｌを室温に於て中程度の速度で
吹き込み澄明な溶液を得た（４５分）。ＨＣｌガスの添
加を攪拌しながらもう２０分間続けると白色沈殿が生成
した。この反応混合物を一晩攪拌した。固形生成物を濾
過し、トルエン次にエーテルで洗浄し、次に真空下で乾
燥した（２５０ｇ）。（収率５３％）ｍ．ｐ．１５２〜
１５４℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４０
（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５
（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。 （ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
テトラゾール トルエン（２．３リッター）中２−シアノ−４’−メチ
ルビフェニル（３９０ｇ、２．０２モル）の溶液にトリ
メチルスズアジド（５２５ｇ、２．５５モル）を室温で
加えた。この混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、
濾過、トルエンで洗浄し漏斗で吸引乾燥した。沈殿をト
ルエン（３．５リッター）に再懸濁させＴＨＦ（２５０
ml）を加えた。無水ＨＣｌを室温に於て中程度の速度で
吹き込み澄明な溶液を得た（４５分）。ＨＣｌガスの添
加を攪拌しながらもう２０分間続けると白色沈殿が生成
した。この反応混合物を一晩攪拌した。固形生成物を濾
過し、トルエン次にエーテルで洗浄し、次に真空下で乾
燥した（２５０ｇ）。（収率５３％）ｍ．ｐ．１５２〜
１５４℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．４０
（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５
（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。 （ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【００７５】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４’−メチルビフェニル）］テトラゾールＣＨ2 Ｃｌ
2 （４リッター）中５−［２−（４’−メチルビフェニ
ル）］テトラゾール２５０ｇ（１．０６モル）の混濁溶
液にトリフェニルメチルクロリド（３１０ｇ、１．１１
モル）を室温で加えた。この反応混合物を攪拌し、トリ
エチルアミン（１９０ml、１３８ｇ、１．３６モル）を
滴下した。添加後この混合物を還流下で９０分間攪拌し
た。この溶液を室温に冷却し、水洗（１リッターずつで
２回）、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、シリカゲル栓で濾過し、
回転蒸発により固形物に濃縮した。これをトルエンから
結晶化して生成物をオフホワイト固形物として得た（４
２５ｇ、８４％）。ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃、1 Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．９
−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，１２
Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）。 ５（ｍ，１２Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）。
（４’−メチルビフェニル）］テトラゾールＣＨ2 Ｃｌ
2 （４リッター）中５−［２−（４’−メチルビフェニ
ル）］テトラゾール２５０ｇ（１．０６モル）の混濁溶
液にトリフェニルメチルクロリド（３１０ｇ、１．１１
モル）を室温で加えた。この反応混合物を攪拌し、トリ
エチルアミン（１９０ml、１３８ｇ、１．３６モル）を
滴下した。添加後この混合物を還流下で９０分間攪拌し
た。この溶液を室温に冷却し、水洗（１リッターずつで
２回）、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、シリカゲル栓で濾過し、
回転蒸発により固形物に濃縮した。これをトルエンから
結晶化して生成物をオフホワイト固形物として得た（４
２５ｇ、８４％）。ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃、1 Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．９
−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，１２
Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）。 ５（ｍ，１２Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）。
【００７６】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４’−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾール ＣＣｌ4 （４．０リッター）中Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４’−メチルビフェニル）］テトラゾー
ル（４２５ｇ、０．８９モル）の溶液に新しく開けたＮ
９モル）とジベンゾイルパーオキシド（２２ｇ、０．０
８９モル）を加えた。この混合液を２時間還流し、室温
に冷却し濾過した。濾液を真空中で濃縮して濃厚な油状
物を得た。この油状物にエーテル（２．０リッタ−）を
加えると澄明な溶液を得、これを結晶化、濾過して白色
固形物を得た（３６７ｇ、７４％）。ｍ．ｐ．１３７〜
１３９．５℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．３８
（ｓ，２Ｈ）、６．９−８．０（ｍ，２３Ｈ）。
（４’−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾール ＣＣｌ4 （４．０リッター）中Ｎ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４’−メチルビフェニル）］テトラゾー
ル（４２５ｇ、０．８９モル）の溶液に新しく開けたＮ
９モル）とジベンゾイルパーオキシド（２２ｇ、０．０
８９モル）を加えた。この混合液を２時間還流し、室温
に冷却し濾過した。濾液を真空中で濃縮して濃厚な油状
物を得た。この油状物にエーテル（２．０リッタ−）を
加えると澄明な溶液を得、これを結晶化、濾過して白色
固形物を得た（３６７ｇ、７４％）。ｍ．ｐ．１３７〜
１３９．５℃、1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．３８
（ｓ，２Ｈ）、６．９−８．０（ｍ，２３Ｈ）。
【００７７】２−アルキル−ピリドピリミジン−４（１
Ｈ）−オンの製造
Ｈ）−オンの製造
【実施例１】２−ｎ−ブチルピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン 室温に於て乾燥ＤＭＦ１５ml中２−アミノニコチン酸
３．５ｇ（２５ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン
７．５ｇ（７５ミリモル）次に塩化バレリル６．２７ｇ
（５２ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃に２
サン）は出発物質が極性の小さいベンゾキサジンに変換
したことを示した。ＮＨ4 ＣＯ3 １０．０ｇを熱反応混
合液に注意して加えた。この混合物を冷却し真空中で濃
縮した。残留物をＥｔＯＡｃ１００mlと水５０mlに溶解
した。相を分離し、水相をＥｔＡｃ２５mlずつで２回再
抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ4 ＣＯ3 （２５ml
ずつで２回）と食塩水（２５mlで１回）で洗浄しＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮した。
残留物を９５：５：０．０１ ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4 ＯＨで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して褐色固形物０．３３６ｇを得
た。固形物を０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液６mlに溶解し１０
０℃に１時間加熱した。この溶液を室温に冷却し２Ｍ
ＨＣｌで酸性にして白色沈殿０．１８ｇ（０．８ミリモ
ル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、１．４７（ｍ，２
Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，
７．５Ｈｚ）、５．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ）、８．５８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）、９．０１（ｍ，
１Ｈ）。
ミジン−４（１Ｈ）−オン 室温に於て乾燥ＤＭＦ１５ml中２−アミノニコチン酸
３．５ｇ（２５ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン
７．５ｇ（７５ミリモル）次に塩化バレリル６．２７ｇ
（５２ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃に２
サン）は出発物質が極性の小さいベンゾキサジンに変換
したことを示した。ＮＨ4 ＣＯ3 １０．０ｇを熱反応混
合液に注意して加えた。この混合物を冷却し真空中で濃
縮した。残留物をＥｔＯＡｃ１００mlと水５０mlに溶解
した。相を分離し、水相をＥｔＡｃ２５mlずつで２回再
抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ4 ＣＯ3 （２５ml
ずつで２回）と食塩水（２５mlで１回）で洗浄しＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃縮した。
残留物を９５：５：０．０１ ＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4 ＯＨで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して褐色固形物０．３３６ｇを得
た。固形物を０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液６mlに溶解し１０
０℃に１時間加熱した。この溶液を室温に冷却し２Ｍ
ＨＣｌで酸性にして白色沈殿０．１８ｇ（０．８ミリモ
ル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、１．４７（ｍ，２
Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，
７．５Ｈｚ）、５．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ）、８．５８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）、９．０１（ｍ，
１Ｈ）。
【００７８】
【実施例２】２−ｎ−ブチルピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノピリジン−２−カルボン酸１．５ｇ（１１．
７ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。粗生
成物をＥｔＡｃ／ヘキサンから再結晶して淡黄色の固形
物０．７９ｇ（３．８９ミリモル）を得た、収率３３
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９４（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．
８４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２９，８．３６
Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、
８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ）、１２．３８
（ｂｓ，１Ｈ）。
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノピリジン−２−カルボン酸１．５ｇ（１１．
７ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。粗生
成物をＥｔＡｃ／ヘキサンから再結晶して淡黄色の固形
物０．７９ｇ（３．８９ミリモル）を得た、収率３３
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９４（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．
８４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２９，８．３６
Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、
８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ）、１２．３８
（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７９】
【実施例３】２−ｎ−ブチルピリド［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸１０ｇ（７．２
ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。中間体
ビスアミドを水酸化ナトリウムで処理し、次にpH４〜５
に酸性にすると淡黄色固形物０．３９ｇ（１．９ミリモ
ル）を得た、収率２６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４
７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。 ｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸１０ｇ（７．２
ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。中間体
ビスアミドを水酸化ナトリウムで処理し、次にpH４〜５
に酸性にすると淡黄色固形物０．３９ｇ（１．９ミリモ
ル）を得た、収率２６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４
７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。 ｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】２，３−ジアルキル−ピリドピリミジン−
４（３Ｈ）−オンの製造
４（３Ｈ）−オンの製造
【実施例４】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン乾燥ＤＭＦ０．５ml中８０％ＮａＨ／油
１６．５mg（０．５５ミリモル）の懸濁液に乾燥ＤＭＦ
中２−ブチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１
Ｈ）−オン０．１ｇ（５．０ミリモル）の溶液を０℃に
於て加えた。水素発生が完了した後ＤＭＦ０．５ml中Ｎ
−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル）］テトラゾール０．２５ｇ（０．４８ミ
リモル）の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応
混合物を真空中で濃縮し、水１０mlとＥｔＡｃ１０mlに
分配した。相を分離し水相をＥｔＡｃで再抽出した（５
mlずつで３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し（１
０mlで１回）、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。この溶液を濾過
し真空中で濃縮し、残留物を４０％ＥｔＡｃ／ヘキサン
で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して生成物０．０５８ｇ（０．０９ミリモ
ル）を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、
（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．
０（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２０−
７．３８（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，３
Ｈ）、７．９０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１
Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）。 （ｄ，１Ｈ）。
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン乾燥ＤＭＦ０．５ml中８０％ＮａＨ／油
１６．５mg（０．５５ミリモル）の懸濁液に乾燥ＤＭＦ
中２−ブチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１
Ｈ）−オン０．１ｇ（５．０ミリモル）の溶液を０℃に
於て加えた。水素発生が完了した後ＤＭＦ０．５ml中Ｎ
−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル）］テトラゾール０．２５ｇ（０．４８ミ
リモル）の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応
混合物を真空中で濃縮し、水１０mlとＥｔＡｃ１０mlに
分配した。相を分離し水相をＥｔＡｃで再抽出した（５
mlずつで３回）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し（１
０mlで１回）、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。この溶液を濾過
し真空中で濃縮し、残留物を４０％ＥｔＡｃ／ヘキサン
で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して生成物０．０５８ｇ（０．０９ミリモ
ル）を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、
（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．
０（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２０−
７．３８（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，３
Ｈ）、７．９０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１
Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）。 （ｄ，１Ｈ）。
【００８１】
【実施例５】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン Ｎ2 下０℃に於て乾燥ＤＭＦ１mlに溶解した２−ｎ−ブ
チルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オ
ン０．１ｇ（０．５ミリモル）の溶液にトルエン中リチ
ウムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液０．５ml（０．
５２ミリモル）を加えた。この溶液を３０分間攪拌し、
次に乾燥ＤＭＦ１mlに溶解したＮ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール０．２９ｇ（０．５７ミリモル）の溶液で処理
した。この溶液を室温に温め一晩攪拌し真空中で濃縮し
た。残留物をＥｔＡｃ１０mlと水１０mlに分配した。相
を分離し水相をＥｔＡｃで抽出した（５mlずつで３
回）。合わせた有機抽出液を水（５mlずつで２回）と食
塩水（１０mlで１回）で洗浄しＭｇＳＯ4 で乾燥した。
この溶液を濾過し真空中で濃縮した。残留物を６０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物０．１６９
ｇ（０．２４ミリモル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３２
（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３４（ｂｓ，２Ｈ）、
６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．００及び７．０８（ＡＢ，
４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１−７．３５（ｍ，１
２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．１７，８．４Ｈｚ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、
８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．８６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ）。 ｚ）。
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン Ｎ2 下０℃に於て乾燥ＤＭＦ１mlに溶解した２−ｎ−ブ
チルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オ
ン０．１ｇ（０．５ミリモル）の溶液にトルエン中リチ
ウムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液０．５ml（０．
５２ミリモル）を加えた。この溶液を３０分間攪拌し、
次に乾燥ＤＭＦ１mlに溶解したＮ−トリフェニルメチル
−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニル）］テト
ラゾール０．２９ｇ（０．５７ミリモル）の溶液で処理
した。この溶液を室温に温め一晩攪拌し真空中で濃縮し
た。残留物をＥｔＡｃ１０mlと水１０mlに分配した。相
を分離し水相をＥｔＡｃで抽出した（５mlずつで３
回）。合わせた有機抽出液を水（５mlずつで２回）と食
塩水（１０mlで１回）で洗浄しＭｇＳＯ4 で乾燥した。
この溶液を濾過し真空中で濃縮した。残留物を６０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物０．１６９
ｇ（０．２４ミリモル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３２
（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３４（ｂｓ，２Ｈ）、
６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．００及び７．０８（ＡＢ，
４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１−７．３５（ｍ，１
２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．１７，８．４Ｈｚ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、
８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．８６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ）。 ｚ）。
【００８２】
【実施例６】２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（Ｎ−ト
リフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン０．２ｇ（１．０ミリモル）を上記実施
例４の通りアルキル化するとクロマトグラフィー処理後
黄色油状物０．１６ｇ（０．２２ミリモル）を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（ｔ，３Ｈ）、
１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６
９（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｂｓ，２Ｈ）、６．８９−
６．９９（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２
２−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、
７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．
６９（ｄ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，２Ｈ）。
リフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン０．２ｇ（１．０ミリモル）を上記実施
例４の通りアルキル化するとクロマトグラフィー処理後
黄色油状物０．１６ｇ（０．２２ミリモル）を得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（ｔ，３Ｈ）、
１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６
９（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｂｓ，２Ｈ）、６．８９−
６．９９（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２
２−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、
７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．
６９（ｄ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，２Ｈ）。
【００８３】脱保護２，３−ジアルキル−ピリドピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オンの製造
ジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【実施例７】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 酢酸０．９ml、水０．３ml及びＴＨＦ０．３mlの混合液
−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶
液を４５分間加熱還流した。この反応混合物を真空中で
濃縮し残留物を７０：３０：１のＥｔＡｃ：ヘキサン：
酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製してガラス状物３０．４mg（０．０６８
ミリモル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．
８３（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２（ｍ，２
Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、５．３２（ｂｓ，２Ｈ）、７．０１
（ｓ，８Ｈ）、７．３２−７．５５（ｍ，８Ｈ）、７．
８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ）、８．７５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．９，４．４Ｈｚ）、９．４（ｂｓ，１
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 酢酸０．９ml、水０．３ml及びＴＨＦ０．３mlの混合液
−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶
液を４５分間加熱還流した。この反応混合物を真空中で
濃縮し残留物を７０：３０：１のＥｔＡｃ：ヘキサン：
酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製してガラス状物３０．４mg（０．０６８
ミリモル）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．
８３（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２（ｍ，２
Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、５．３２（ｂｓ，２Ｈ）、７．０１
（ｓ，８Ｈ）、７．３２−７．５５（ｍ，８Ｈ）、７．
８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ）、８．７５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．９，４．４Ｈｚ）、９．４（ｂｓ，１
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
【００８４】
【実施例８】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを上記
実施例７の通り加水分解すると５０：１０：３０：１の
ＥｔＡｃ：ＭｅＯＨ：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：０．
９１（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、５．４７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０−
７．３（ｍ，９Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ，８
Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを上記
実施例７の通り加水分解すると５０：１０：３０：１の
ＥｔＡｃ：ＭｅＯＨ：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後
標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：０．
９１（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、５．４７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０−
７．３（ｍ，９Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ，８
Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
【００８５】
【実施例９】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを実施
例６で記載した様に加水分解すると７０：２９：１のＥ
ｔＡｃ：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した後標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：０．８２（ｔ，３
Ｈ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．
６９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、５．３７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，８
Ｈ）、７．４２−７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを実施
例６で記載した様に加水分解すると７０：２９：１のＥ
ｔＡｃ：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した後標記化合物を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：０．８２（ｔ，３
Ｈ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．
６９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、５．３７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，８
Ｈ）、７．４２−７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ+ ＋１）。
【００８６】
【実施例１０】本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物 Ａ．１カプセル当り有効成分５０mgを含有する乾燥充填カプセル剤 成分 用量／カプセル（mg） ２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テトラゾール−５− イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３ −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ５０ ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo. １） ２００ ２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンはNo. ６０の粉末に
粉砕することができ次にラクトースとステアリン酸マグ
ネシウムをこの粉末にNo. ６０ブロッティングクロスに
より通過させることができる。次に合わせた成分を約１
０分間混合し、No. １の乾燥ゼラチンカプセルに充填す
ることができる。
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンはNo. ６０の粉末に
粉砕することができ次にラクトースとステアリン酸マグ
ネシウムをこの粉末にNo. ６０ブロッティングクロスに
より通過させることができる。次に合わせた成分を約１
０分間混合し、No. １の乾燥ゼラチンカプセルに充填す
ることができる。
【００８７】Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５
mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶性セル
ロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１m
g）を含有する。
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５
mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶性セル
ロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１m
g）を含有する。
【００８８】Ｃ．併用錠剤 典型的な併用錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５
０mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶性セ
ルロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１
mg）からなる。
な利尿剤を含有し２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５
０mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶性セ
ルロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１
mg）からなる。
【００８９】Ｄ．坐薬 直腸投与に典型的な坐薬製剤は２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン（０．０８〜１．０mg）、ジナトリウムカル
シウムエデテート（０．２５〜０．５mg）及びポリエチ
レングリコール（７７５〜１６００mg）を含有させるこ
とができる。他の坐薬製剤は例えばジナトリウムカルシ
ウムエデテートをブチル化ヒドロキシトルエン（０．０
４〜０．０８mg）にポリエチレングリコールをサポシア
(Suppocire) Ｌ．ウェコビー(Wecobee) ＦＳウェコビー
Ｍ．ウィテプソールス(Witepsols) 等の水素化植物油
（６７５〜１４００mg）に置き換えて調製することがで
きる。更にこれらの坐薬製剤は他の血圧降下剤及び／又
は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような他の有効
成分を例えば上記Ｃで記載した医薬的に有効な量で含む
こともできる。
［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン（０．０８〜１．０mg）、ジナトリウムカル
シウムエデテート（０．２５〜０．５mg）及びポリエチ
レングリコール（７７５〜１６００mg）を含有させるこ
とができる。他の坐薬製剤は例えばジナトリウムカルシ
ウムエデテートをブチル化ヒドロキシトルエン（０．０
４〜０．０８mg）にポリエチレングリコールをサポシア
(Suppocire) Ｌ．ウェコビー(Wecobee) ＦＳウェコビー
Ｍ．ウィテプソールス(Witepsols) 等の水素化植物油
（６７５〜１４００mg）に置き換えて調製することがで
きる。更にこれらの坐薬製剤は他の血圧降下剤及び／又
は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような他の有効
成分を例えば上記Ｃで記載した医薬的に有効な量で含む
こともできる。
【００９０】Ｅ．注射剤 典型的な注射用製剤は２−Ｎ−ブチル−３−［（２’−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、二塩基性リン酸ナトリウム無水物（１１．４mg）、
ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注射用水（１．
０ml）を含有する。このような注射用製剤はまた他の血
圧降下剤及び／又は利尿薬及び／又はアンギオテンシン
変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤
のような他の有効成分の医薬的に有効な量を含むことも
できる。
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、二塩基性リン酸ナトリウム無水物（１１．４mg）、
ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注射用水（１．
０ml）を含有する。このような注射用製剤はまた他の血
圧降下剤及び／又は利尿薬及び／又はアンギオテンシン
変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤
のような他の有効成分の医薬的に有効な量を含むことも
できる。
フロントページの続き (72)発明者 ステフェン イー．デラスズロ アメリカ合衆国，07716 ニュージャーシ ィ，アトランティック ハイランズ，モン マウス アヴェニュー 178 (72)発明者 ウィリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 トマス エフ．ワルシュ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，マリオン アヴ ェニュー 127 (56)参考文献 特開 平３−44377（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中ＭはＣ原子である。ＬはＣ又はＮであり、Ｋ又は
Ｊに結合した場合以下で定義される環を形成する。Ｊは
−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、Ｋ
とＬは一緒に結合してＫのではない１個のＮ原子と５個
のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭素原子に
はＲ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。Ｋは−
Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ21である）であり、Ｊと
Ｌは一緒に結合してＪのではない１個のＮ原子と５個の
Ｃ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭素原子には
Ｒ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができる。但しＪと
Ｋの１つだけが−Ｃ（＝Ｙ）−である。 Ｒ1 は（ａ）−ＣＯ2 Ｒ4 ， （ｂ）−ＳＯ3 Ｒ5 ， （ｃ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ， （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ5 ）2 ， （ｅ）−ＳＯ2 −ＮＨ−Ｒ9 ， （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ5 ， （ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ9 ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ5 ）
（ＯＲ5 ）， （ｈ）−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ9 ）（ＯＲ5 ） （ｋ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22， （ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22， （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22， （ｎ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22， （ｏ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22， （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22， 【化２】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2 ＣＦ3 ， （ｕ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ， 【化３】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ5 ）（ＯＲ4 ）， （ｙ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＮＲ4 Ｒ22， Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）ＮＨ2 、 （ｅ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミノ、 （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ9 、 （ｈ）ＣＦ3 、 （ｉ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、 （ｊ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、 （ｋ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル−Ｓ−、 （ｌ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、 （ｍ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、 （ｎ）以下で定義されるアリール、 （ｏ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、 （ｐ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキルである。 Ｒ3aは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、 （ｄ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、 （ｅ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシアルキルである。 Ｒ3bは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ2 、 （ｄ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、 （ｅ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ4 、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、 （ｊ）アリール（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、 （ｋ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル、 （ｍ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル、 （ｎ）ＮＨ2 、 （ｏ）Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）アミノ、 （ｑ）フルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル−、 （ｒ）−ＳＯ2 −ＮＨＲ9 、 （ｓ）以下で定義されるアリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）ＣＦ3 、 （ｖ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、 （ｗ）Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル、 ｛アリールはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｎ（Ｒ
4 ）2 、ＣＯ2 Ｒ4 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルチオ又はＯＨからなる群から選択される１又は２個の
置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルであ
る｝である。 Ｒ4 はＨ、上で定義したアリール又は上で定義したアリ
ールで任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −ア
ルキルである。 Ｒ4aは上で定義したアリール又は上で定義したアリール
で任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキ
ルである。 Ｒ5 はＨ、−ＣＨ（Ｒ4 ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4aであ
る。 Ｅは単結合、−ＮＲ13（ＣＨ2 ）s −、−Ｓ（Ｏ）x
（ＣＨ2 ）s −（ｘは０〜２であり、ｓは０〜５であ
る）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−である。 Ｒ6 は（ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、−ＮＯ2 、
−ＣＦ3 、−ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ10、−Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ4 −ア
ルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2 、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキ
ル、Ｃ3 〜Ｃ10−アルケニルからなる群から選択される
１又は２個の置換基で任意に置換されたフェニル又はナ
フチルである。 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ
5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキニル｛各々上で
定義したアリール、Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、ハロ
（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、ＣＦ3 、ＣＦ2 ＣＦ3 、−Ｎ
Ｈ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−ＯＲ4 、−
Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−ＮＨ−ＳＯ2 Ｒ4 、
−ＣＯＯＲ4 、−ＳＯ2 ＮＨＲ9 からなる群から選択さ
れる置換基で任意に置換することができる｝又は （ｄ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、 （ｅ）パーフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、 （ｆ）Ｈである。 Ｒ7 は（ａ）Ｈ、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ
6 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ6 −アルキニル、 （ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又は （ｄ）ＣＦ3 である。 Ｒ8a及びＲ8bは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキ
シ、−Ｎ（Ｒ4 ）2 、ＣＯＯＲ4 、−ＣＯＮ（Ｒ4 ）
2 、−Ｏ−ＣＯＲ4 、−アリール、−Ｓ（Ｏ）x −
Ｒ22、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ
22、−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、−Ｐ
Ｏ（ＯＲ4 ）Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ10ＣＯ
ＯＲ22、−（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 からなる群から選択され
る置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −アルキル、 （ｃ）−ＣＯ−アリール、 （ｄ）−Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、 （ｅ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｆ）−ＯＨ、 （ｇ）−ＯＲ22、 （ｈ）−Ｃ1 〜Ｃ4 −パーフルオロアルキル、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）x −Ｒ22、 （ｊ）−ＣＯＯＲ4 、 （ｋ）−ＳＯ3 Ｈ、 （ｌ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｍ）−ＮＲ4 ＣＯＲ22、 （ｎ）−ＮＲ4 ＣＯＯＲ22、 （ｏ）−ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ9 、 （ｐ）−ＮＯ2 、 （ｑ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ22Ｒ9 、 （ｔ）上で定義した−アリール、 （ｕ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｗ）−ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ22、 （ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ22、 （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ4 ）2 、 （ｚ）−ＰＯ（ＯＲ4 ）Ｒ4 、 （ａａ）−テトラゾール−５−イル、 （ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｃｃ）−ＣＯＲ4 、 （ｄｄ）−ＳＯ2 ＮＨＣＮ、 （ｅｅ）−ＮＲ4 ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ22、 （ｆｆ）−ＮＲ4 ＳＯ2 ＯＲ22、 （ｇｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 【化４】 である。Ｒ9 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル、アリール又
はアリールメチルである。 Ｒ10はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルである。 Ｒ11はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルケ
ニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシアルキル又は 【化５】 である。 Ｒ12は−ＣＮ、−ＮＯ2 又は−ＣＯ2 Ｒ4 である。 Ｒ13はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）ＣＯ−、Ｃ1 〜Ｃ
6 −アルキル、アリル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキル、
アリール又はアリールメチルである。 Ｒ14はＨ、Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 −パーフ
ルオロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキル、アリー
ル又はアリールメチルである。 Ｒ15はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルである。 Ｒ16はＨ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロ
アルキル、アリール又はアリールメチルである。 Ｒ17は−ＮＲ9 Ｒ10、−ＯＲ10、−ＮＨＣＯＮＨ2 、−
ＮＨＣＳＮＨ2 、 【化６】 である。 Ｒ18及びＲ19は独立してＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであるか
又は一緒に結合して−（ＣＨ2 ）q −（ｑは２又は３で
ある）である。 Ｒ20はＨ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ又は−ＯＣＨ3
である。 Ｒ21は（ａ）上で定義したアリール、 （ｃ）上で定義したアリール、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−Ｎ
Ｈ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル）2 、−ＣＯ2 Ｒ4a、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
Ｉ）、−ＣＦ3 からなる群から選択される置換基で任意
に置換されたＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。 Ｒ22は（ａ）上で定義したアリール、 （ｃ）Ｃ3 〜Ｃ7 −シクロアルキル、 （ｄ）上で定義したアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 −アルキル、−Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−Ｓ
（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、−ＣＦ3 、ハロ（Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ
1 〜Ｃ4 −アルキル）、−ＮＨ2 、−ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）2 、−Ｐ
Ｏ3 Ｈ2 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル）、−ＰＯ（ＯＲ4 ）Ｒ9 からなる群から選択される
置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、 （ｅ）パーフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルである。 Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−ＣＯ−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）−Ｎ（Ｒ13）−、 （ｆ）−ＣＯＮ（Ｒ15）−、 （ｇ）−（Ｒ15）ＮＣＯ−、 （ｈ）−ＯＣＨ2 −、 （ｉ）−ＣＨ2 Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ2 −、 （ｋ）−ＣＨ2 Ｓ−、 （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ9 ）（Ｒ10）、 （ｍ）−ＮＲ9 ＳＯ2 −、 （ｎ）−ＳＯ2 ＮＲ9 −、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ9 ）（Ｒ10）ＮＨ−、 （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ2 ＣＨ2 −、 （ｕ）−ＣＦ2 ＣＦ2 −、 【化７】 （ｗ）−Ｃ（ＯＲ14）Ｈ−、 （ｘ）−Ｃ（ＯＣＯＲ16）Ｈ−、 （ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ17）−、又は 【化８】 である。ｒは１又は２である（但し、２−ｎ−ブチル−
３−〔（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン及び２−ｎ−ブチル−３−〔（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル〕ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ンを除く）〕で表わされる化合物及びその医薬的に使用
し得る塩。 - 【請求項２】 ＭがＣ原子でありＪが−Ｃ（Ｏ）−であ
り、Ｋ及びＬが一緒に結合してＫのではない１個のＮ原
子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭
素原子にはＲ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができ、
Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化９】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｆ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｉ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｊ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22であり、 Ｒ2aがＨであり、 Ｒ2bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル又は
アリールであり、 Ｒ3aがＨであり、 Ｒ3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキニル、Ｃ
5 〜Ｃ6 −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 、−ＳＯ2 −ＣＨ3 、ＮＨ2 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル）2又は−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 であり Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ6 が（ａ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ
3 、ＣＣｌ3 、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＯＣ2 Ｈ5 、−Ｓ−Ｃ
Ｈ3 、−Ｓ−Ｃ2 Ｈ5 、フェニル又はＦからなる群から
選択される置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ5 −アル
キル、 （ｂ）Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキ
ニル又は （ｃ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキルであり、 Ｒ7 がＨであり、 Ｒ8a及びＲ8bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ4a、ＯＣＯＲ4a、ＯＨ、アリール又は−
（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル、 （ｃ）ＯＲ22、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ2 、 （ｆ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｈ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ22、 （ｉ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ3 、 （ｌ）−ＣＯ2 Ｒ4a、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）x −Ｒ22、 （ｏ）−ＳＯ2 −ＮＲ4 Ｒ9 （ｐ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｑ）上で定義したアリール、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｒ22であり、 Ｘが単結合であり、 ｒが１である 請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （１）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−
カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド−
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、 （２）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、 （３）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、 （４）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、 （５）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、 （６）２−ｎ−ブチル−６−メチル−１−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−
オン、 （７）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−
オン、 （８）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル−８−メチ
ル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−
オン及び （９）２−ｎ−ブチル−１−５−メチル−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−
オン、 （１０）２−ｎ−ブチル−５，７−ジメチル−１−
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１
Ｈ）−オン、 （１１）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−５−メチル−１
−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン、 （１２）２−ｎ−ブチル−５−メチル−７−メチルアミ
ノ−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（１Ｈ）−オン、 （１３）１−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−
５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−（１Ｈ）−オン及び （１４）２−ｎ−ブチル−５，７−ジメチル−１−
［（２’−（Ｎ−トリフルオロメチル］スルホニルカル
ボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ＭがＣ原子であり、 Ｋが−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｊ及びＬが一緒に結合してＪのではない１個のＮ原子と
５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭素原
子にはＲ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができ、Ｒ1
が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化１０】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｆ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｉ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｊ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22であり、 Ｒ2aがＨであり、 Ｒ2bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル又は
アリールであり、 Ｒ3aがＨであり、 Ｒ3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキニル、Ｃ
5 〜Ｃ6 −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 、−ＳＯ2 −ＣＨ3 、ＮＨ2 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル）2又は−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ6 が（ａ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ
3 、ＣＣｌ3 、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＯＣ2 Ｈ5 、−Ｓ−Ｃ
Ｈ3 、−Ｓ−Ｃ2 Ｈ5 、フェニル又はＦからなる群から
選択される置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ5 アルキ
ル、 （ｂ）Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキ
ニル又は （ｃ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキルであり、 Ｒ7 がＨであり、 Ｒ8a及びＲ8bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ4a、ＯＣＯＲ4a、ＯＨ、アリール又は−
（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル、 （ｃ）−ＯＲ22、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ2 、 （ｆ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｈ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ22、 （ｉ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ3 、 （ｌ）−ＣＯ2 Ｒ4a、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）x −Ｒ22、 （ｏ）−ＳＯ2 −ＮＲ4 Ｒ9 、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｑ）上で定義したアリール、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｒ22であり、 Ｘが単結合であり ｒが１である 請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化１１】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22であり、 Ｅが単結合であり、 ｒが１であり、 Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ6 −ア
ルキル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −ア
ルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ2 、−ＣＦ3 であり、 Ｒ6 が−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−シクロプロピル、−
ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−
Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル、−シクロプロピルメチルであ
り、 Ｒ8a及びＲ8bが各々独立してＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、−ＮＯ2 、−ＮＲ4Ｒ22、−ＯＣＨ3 、−ＮＲ4 Ｃ
ＯＯＲ22、−Ｃｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ4a、−Ｓ（Ｏ）x
−Ｒ22−アルキル、ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、ＣＨ2 ＯＣ
Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ＮＲ4 ＣＯＲ22、ＣＯ2
Ｒ4a、−Ｆ、−ＣＨ2 Ｐｈ、−ＣＯＮＲ4Ｒ22である請
求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 （１）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−
カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （３）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、 （４）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （５）２−ｎ−ブチル−７−イソプロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、 （６）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （７）６−アセタミド−２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、 （８）２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （９）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル−６−チオメ
チルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （１０）２−ｎ−ブチル−７−カルボキシ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、 （１１）２−ｎ−ブチル−７−（Ｎ−イソプロピルカル
バモイル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （１２）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （１３）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４
−イル）カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−
［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン、 （１４）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−３−［（２’−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （１５）６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （１６）３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）］メチル−２−ｎ−ブチル−
６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジ
ル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン、 （１７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−
（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）
ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］−
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （１９）６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカ
ルボニル］アミノ−２−プロピル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２０）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２１）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ
−２−ｎ−プロピル−３−［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２２）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）ア
ミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２３）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ
−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （２４）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−イ
ソブチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （２５）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキ
シカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、 （２６）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）ア
ミノ−３−［２’−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピル
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−［２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２８）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ
−２−ｎ−ブロピル−３−［２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２９）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ
−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、 （３０）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキ
シカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン及び （３１）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）ア
ミノ−３−［２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）
ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン からなる群から選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 ＭがＣ原子であり、ＫがＣ＝ＮＲ22であ
り、Ｊ及びＬが一緒に結合してＪのではない１個のＮ原
子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭
素原子にはＲ7 、Ｒ8a及びＲ8bで置換することができ、
Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化１２】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 、 （ｆ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｉ）−ＣＨ2 ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22、 （ｊ）−ＮＨＳＯ2 ＮＨＣＯ−Ｒ22、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2 −Ｒ22であり、 Ｒ2aがＨであり、 Ｒ2bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ6 −アルキニル又は
アリールであり、 Ｒ3aがＨであり、 Ｒ3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、
Ｃ2 〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキニル、Ｃ
5 〜Ｃ6 −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ3 、−ＣＯＯ
Ｃ2 Ｈ5 、−ＳＯ2 −ＣＨ3 、ＮＨ2 、−Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキル）2又は−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＨ3 であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ6 が（ａ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ
3 、ＣＣｌ3 、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＯＣ2 Ｈ5 、−Ｓ−Ｃ
Ｈ3 、−Ｓ−Ｃ2 Ｈ5 、フェニル又はＦからなる群から
選択される置換基で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ5 アルキ
ル、 （ｂ）Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル又はＣ2 〜Ｃ5 −アルキ
ニル又は （ｃ）Ｃ3 〜Ｃ5 −シクロアルキルであり、 Ｒ7 がＨであり、 Ｒ8a及びＲ8bが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ4a、ＯＣＯＲ4a、ＯＨ、アリール又は−
（ＣＨ2 ）1-4 Ｒ4 で任意に置換されたＣ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル、 （ｃ）−ＯＲ22、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ2 、 （ｆ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22、 （ｇ）−ＣＯＮ4 Ｒ22、 （ｈ）−ＮＲ4 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ22、 （ｉ）−ＮＲ4 Ｒ22、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ3 、 （ｌ）−ＣＯ2 Ｒ4a、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）x −Ｒ22、 （Ｏ）−ＳＯ2 −ＮＲ4 Ｒ9 、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ22、 （ｑ）上で定義したアリール、 （ｒ）−ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、 （ｓ）−Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｒ22であり、 Ｘが単結合であり、 ｒが１である 請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 が（ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ） 【化１３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＦ3 、 （ｅ）−ＳＯ2 ＮＨ−ＣＯ−Ｒ22、 （ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2 Ｒ22であり、 Ｅが単結合であり、 ｒが１であり、 Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a及びＲ3bが各々Ｈ、−Ｃ1 〜Ｃ6 −ア
ルキル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −アルケニル、−Ｃ2 〜Ｃ6 −ア
ルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ2 、−ＣＦ3 であり、 Ｒ6 が−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−シクロプロピル、−
ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＦ3 、−
Ｃ2 〜Ｃ5 −アルケニル、−シクロプロピルメチルであ
り、 Ｒ8a及びＲ8bが各々独立してＨ、−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、−ＮＯ2 、−ＮＲ4Ｒ22、−ＯＣＨ3 、−ＮＲ4 Ｃ
ＯＯＲ22、−Ｃｌ、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ4a、−Ｓ（Ｏ）x
−Ｒ22−アルキル、ＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ22、ＣＨ2 ＯＣ
Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ＮＲ4 ＣＯＲ22、ＣＯ2
Ｒ4a、−Ｆ、−ＣＨ2 Ｐｈ、−ＣＯＮＲ4Ｒ22である 請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 （１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （２）Ｎ−ベンジル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （３）Ｎ−フェニル−５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３
−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （４）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
−６−イソプロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン、 （５）Ｎ−ブチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、 （６）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （７）Ｎ−プロピル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モル
ホリン−４−イル−カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミ
ノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−イミン、 （８）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロ
ピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （９）Ｎ−ベンジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、 （１０）Ｎ−メチル３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ
−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−イミン及び （１１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプ
ロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
［（２’−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル−カル
ボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン からなる群から選択される請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 医薬的に使用し得る担体及び請求項１
記載の化合物の医薬的に有効な量を包含している高血圧
症の治療に有用な医薬組成物。
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