JPH04330073A - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピリドピリミジノン類及び関連複素環類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は上昇した血圧及び欝血性心不全の
治療にアンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用である新
規な置換ピリドピリミジノン及び関連複素環化合物に関
する。従って本発明の置換ピリドピリミジノン化合物は
血圧降下剤として有用である。

【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧の発
生と維持並びに欝血性心不全に臨界的に関係していると
思われている。アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）である
オクタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の
血管の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中
に生産され、ＲＡＳの最終生産物である。ＡＩＩは細胞
膜上に存在する特異的受容体と相互作用することによっ
てその作用を示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡ
Ｓを調節する可能な方法の１つはアンギオテンシンＩＩ
受容体拮抗作用である。受容体を競合的に遮断してこの
ホルモンの作用を抑制するＡＩＩの数種のペプチド類縁
体が知られているが、それらの実験及び臨床応用は部分
的アゴニスト活性と経口吸収の不足によって制限されて
いる［Ｍ．アントナッチオ（Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ）Ｃ
ｌｉｎ　Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．　Ａ４．２７〜
４６頁（１９８２年）、Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン（Ｓ
ｔｒｅｅｔｅｎ）及びＧ．Ｈ．アンダーソン（Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）、Ｊｒ．ハンドブックス　　オブ　　ハイパ
ーテンション、クリニカル　　ファーマコロジー　　オ
ブ　　アンチハイパーテンシブ　　ドラッグス、Ａ．Ｅ
．ドイル（Ｄｏｙｌｅ）　編、第５巻、第２４６〜２７
１頁、エルセビアサイエンスパブリッシャ、アムステル
ダム、オランダ、１９８４年］。

【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡＩＩ拮抗
薬として記載されている。この化合物の具体例は米国特
許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９８号
、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８４７
号及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０２
８．８３４号、同第２４５．６３７号、同第２５３．３
１０号、同第２９１．９６９号、同第３２３．８４１号
及び同第３２４．３７７号及びＡ．Ｔ．チウ等［Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．第１５７巻
、第１３〜２１頁（１９８８年）］及びＰ．Ｃ．ウオン
グ（Ｗｏｎｇ）等、［Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
ａｐ．　第２４７巻、第１〜７頁（１９８８年）、ハイ
パーテンション、第１３巻、第４８９〜４９７頁（１９
８９年）］による論文に開示されているものである。米
国特許の全て、欧州特許出願第０２８．８３４号及び同
第２５３．３１０号及び２件の論文は一般的に低級アル
キル橋により置換フェニルに結合された置換イミダゾー
ル化合物を開示している。欧州特許出願第２４５．６３
７号は４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
［４，５−Ｃ］−ピリジン−６−カルボン酸の誘導体及
びその類縁体を血圧降下剤として開示している。

【０００４】本発明は欝血性心不全の治療及び上昇した
眼内圧の治療に血圧降下剤のようにアンギオテンシンＩ
Ｉ拮抗薬として有用である新規な置換ピリドピリミジノ
ン及び関連複素環化合物に関する。本発明の化合物は一
般式（Ｉ）：

【化１４】 〔式中ＭはＣ原子である。ＬはＣ又はＮであり、Ｋ又は
Ｊに結合した場合以下で定義される環を形成する。Ｊは
−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ２１である）であり、
ＫとＬは一緒に結合してＫのではない１個のＮ原子と５
個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原子に
はＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換することができる。 Ｋは−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ２１である）であ
り、ＪとＬは一緒に結合してＪのではない１個のＮ原子
と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し炭素原
子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換することができ
る。但しＪ又はＫの１個だけが−Ｃ（＝Ｙ）−である。

【０００５】Ｒ１　は（ａ）−ＣＯ２　Ｒ４　、（ｂ）
−ＳＯ３　Ｒ５　、（ｃ）−ＮＨＳＯ２　ＣＦ３　、（
ｄ）−ＰＯ（ＯＲ５　）２　、（ｅ）−ＳＯ２　−ＮＨ
−Ｒ９　、（ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ５、（ｇ）−Ｃ（ＯＨ
）（Ｒ９　）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５　）（ＯＲ５　）、
（ｈ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５　）−Ｒ９、（ｉ）以下で
定義される−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｊ）以
下で定義される−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリー
ル、（ｋ）−ＳＯ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｌ）−Ｃ
Ｈ２　ＳＯ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｍ）−ＣＯＮＨ
−ＳＯ２　Ｒ２２、（ｎ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２
　Ｒ２２、（ｏ）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２、（
ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２　−Ｒ２２、

【化１５】

【化１６】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２　ＣＦ３　、（ｕ）−ＳＯ
２　ＮＨ−ＣＮ、

【化１７】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ５　）（ＯＲ４　）、（ｙ）−ＳＯ
２　ＮＨＣＯＮＲ４　Ｒ２２、｛ヘテロアリールはＯ、
Ｎ又はＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原
子を任意に含有することができる置換されない、一置換
された又は二置換された５又は６員芳香族環であり、置
換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、
−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、−ＣＦ３　、ハロ（Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−Ｃ
Ｏ２　−（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＮＨ２　、
−ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１　
〜Ｃ４　−アルキル）２　からなる群から選択される基
である｝である。

【０００６】Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々独立して（ａ）Ｈ
、（ｂ）ハロゲン、（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）Ｎ
Ｏ２　、（ｄ）ＮＨ２　、（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
キルアミノ、（ｆ）ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）ア
ミノ、（ｇ）ＳＯ２　ＮＨＲ９　、（ｈ）ＣＦ３　、（
ｉ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｊ）Ｃ１　〜Ｃ６−
アルコキシ、（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル−Ｓ−、
（ｌ）Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、（ｍ）Ｃ２　〜Ｃ
６　−アルキニル、（ｎ）以下で定義されるアリール、
（ｏ）アリール（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、（ｐ）
Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルである。

【０００７】Ｒ３ａは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｄ
）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシ、（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　
−アルコキシアルキルである。 Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）
、（ｃ）ＮＯ２　、（ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、
（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アシルオキシ、（ｆ）Ｃ３　〜
Ｃ７　−シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アル
コキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ２　Ｒ４　、（ｉ）ヒドロキ
シ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、（ｊ）アリール（Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルキル）、（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
ルキルチオ、（ｌ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルスルフィ
ニル、（ｍ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルスルホニル、（
ｎ）ＮＨ２　、（ｏ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルアミノ
、（ｐ）ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）アミノ、（ｑ
）フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４　−アルキル−、（ｒ）−ＳＯ
２　−ＮＨＲ９　、（ｓ）以下で定義されるアリール、
（ｔ）フリル、（ｕ）ＣＦ３、（ｖ）Ｃ２　〜Ｃ６　−
アルケニル、（ｗ）Ｃ２　〜Ｃ６　−アルキニル、｛ア
リールはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｎ（Ｒ４　
）２　、ＣＯ２　Ｒ４　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、
Ｃ１　−Ｃ４　−アルコキシ、ＮＯ２　、ＣＦ３　、Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルキルチオ又はＯＨからなる群から選
択される１又は２個の置換基で任意に置換されたフェニ
ル又はナフチルである｝である。

【０００８】Ｒ４　はＨ、上で定義したアリール又は上
で定義したアリール又はヘテロアリールで任意に置換さ
れた直鎖又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキルである。 Ｒ４ａは上で定義したアリール又は上で定義したアリー
ルで任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　−
アルキルである。Ｒ５　はＨ、−Ｃ（Ｒ４　）Ｈ−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａである。Ｅは単結合、−ＮＲ１３（
ＣＨ２　）Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ（ＣＨ２　）Ｓ−（ｘは
０〜２であり、Ｓは０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−
、−Ｏ−、ＣＯ−である。Ｒ６　は（ａ）ハロ（Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルキル、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　、−
ＳＯ２　ＮＲ９　Ｒ１０、−Ｓ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
キル、−ＯＨ、−ＮＨ２　、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロア
ルキル、Ｃ３　〜Ｃ１０−アルケニルからなる群から選
択される１又は２個の置換基で任意に置換された上で定
義したアリール、（ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　
−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ５　−アルケニル又はＣ２　〜
Ｃ５　−アルキニル｛各々上で定義したアリール、Ｃ３
　〜Ｃ７　−シクロアルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ）、ＣＦ３　、ＣＦ２　ＣＦ３　、−ＮＨ２　、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＯＲ４　、−Ｎ（
Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２　、−ＮＨ−ＳＯ２　Ｒ
４　、−ＣＯＯＲ４　、−ＳＯ２　ＮＨＲ９　からなる
群から選択される置換基で任意に置換することができる
｝又は（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜
３個を含有することができる置換されない、一置換され
た又は二置換されたヘテロ芳香族５又は６員環｛置換基
は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　
〜Ｃ４　−アルコキシ、−ＣＦ３　、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、Ｆ）又はＮＯ２　からなる群から選択される基で
ある｝（ｄ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、（ｅ）
パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、（ｆ）Ｈで
ある。

【０００９】Ｒ７　は（ａ）Ｈ、（ｂ）直鎖又は分枝鎖
Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニ
ル又はＣ２　〜Ｃ６　−アルキニル、（ｃ）ハロ（Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又は（ｄ）ＣＦ３　である。

【００１０】Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して（ａ）Ｈ、（
ｂ）−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキ
シ、−Ｎ（Ｒ４　）２　、ＣＯＯＲ４　、−ＣＯＮ（Ｒ
４　）２　、−Ｏ−ＣＯＲ４　、−アリール、−ヘテロ
アリール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、−テトラゾール−５
−イル、−ＣＯＮＨＳＯ２　Ｒ２２、−ＳＯ２　ＮＨ−
ヘテロアリール、−ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２、−ＰＯ（
ＯＲ４　）２　、−ＰＯ（ＯＲ４　）Ｒ９　、−ＳＯ２
　ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）
１−４　Ｒ４　からなる群から選択される置換基で任意
に置換されたＣ１　〜Ｃ８　−アルキル、（ｃ）−ＣＯ
−アリール、（ｄ）−Ｃ３　〜Ｃ７−シクロアルキル、
（ｅ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｆ）−ＯＨ、（
ｇ）−ＯＲ２２、（ｈ）−Ｃ１　〜Ｃ４　−パーフルオ
ロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、（ｊ）−Ｃ
ＯＯＲ４　、（ｋ）−ＳＯ３　Ｈ、（ｌ）−ＮＲ４　Ｒ
２２、（ｍ）−ＮＲ４　ＣＯＲ２２、（ｎ）−ＮＲ４　
ＣＯＯＲ２２、（ｏ）−ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ９　、（ｐ
）−ＮＯ２　、（ｑ）−Ｎ（Ｒ４　）ＳＯ２　Ｒ２２、
（ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ９　、（ｔ）上で定義した−アリール
又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＮＨＳＯ２　ＣＦ３　
、（ｖ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｗ）−Ｓ
Ｏ２　ＮＨＣＯＲ２２、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ２　Ｒ２
２、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４　）２　、（ｚ）−ＰＯ（Ｏ
Ｒ４　）Ｒ４　、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、
（ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃ
ｃ）−ＣＯＲ４　、（ｄｄ）−ＳＯ２　ＮＨＣＮ、（ｅ
ｅ）−ＮＲ４　ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ２２、（ｆｆ）−Ｎ
Ｒ４　ＳＯ２　ＯＲ２２、（ｇｇ）−ＣＯＮＲ４　Ｒ２
２、

【化１８】 である。

【００１１】Ｒ９　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ５　−アルキル、
アリール又はアリールメチルである。Ｒ１０はＨ、Ｃ１
　〜Ｃ４　−アルキルである。Ｒ１１はＨ、Ｃ１　〜Ｃ
６　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ１　
〜Ｃ４　−アルコキシアルキル又は

【化１９】 である。Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　又は−ＣＯ２　Ｒ
４　である。Ｒ１３はＨ、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
）ＣＯ−、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、アリル、Ｃ３　
〜Ｃ６　−シクロアルキル、アリール又はアリールメチ
ルである。Ｒ１４はＨ、Ｃ１　〜Ｃ８　−アルキル、Ｃ
１　〜Ｃ８　−パーフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６　−
シクロアルキル、アリール又はアリールメチルである。 Ｒ１５はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ１６
はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シ
クロアルキル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ
１７は−ＮＲ９　Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ
２　、−ＮＨＣＳＮＨ２　、

【化２０】 である。Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１　〜Ｃ４　−
アルキルであるか又は一緒に結合して−（ＣＨ２　）ｑ
−（ｑは２又は３である）である。

【００１２】Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２　、−ＮＨ２　、−
ＯＨ又は−ＯＣＨ３　である。 Ｒ２１は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義
したヘテロアリール、（ｃ）上で定義したアリール、上
で定義したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４
　−アルキル）２　、−ＣＯ２　Ｒ４ａ、ハロ（Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＣＦ３　からなる群から選択される
置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ４　−アルキルで
ある。 Ｒ２２は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義
したヘテロアリール、（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロア
ルキル、（ｄ）上で定義したアリール、上で定義したヘ
テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
キル、−Ｏ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１
　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＣＦ３　、ハロ（Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、ＣＯ２　−
（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＮＨ２　、−ＮＨ（
Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−
アルキル）２　、−ＰＯ３　Ｈ２　、−ＰＯ（ＯＨ）（
Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ４　）
Ｒ９　からなる群から選択される置換基で任意に置換さ
れたＣ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｅ）パーフルオロ−
Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルである。

【００１３】Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合、（ｂ）−Ｃ
Ｏ−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−Ｓ−、（ｅ）−Ｎ（Ｒ１
３）−、（ｆ）−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、（ｇ）−Ｎ（Ｒ
１５）ＣＯ−、（ｈ）−ＯＣＨ２−、（ｉ）−ＣＨ２　
Ｏ−、（ｊ）−ＳＣＨ２　−、（ｋ）−ＣＨ２　Ｓ−、
（ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９　）（Ｒ１０）、（ｍ）−ＮＲ９
　ＳＯ２　−、（ｎ）−ＳＯ２　ＮＲ９　−、（ｏ）−
Ｃ（Ｒ９　）（Ｒ１０）ＮＨ−、（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−
、（ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、（ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ
）−ＣＦ＝ＣＨ−、（ｔ）−ＣＨ２　ＣＨ２　−、（ｕ
）−ＣＦ２　ＣＦ２　−、

【化２１】 （ｗ）−Ｃ（ＯＲ１４）Ｈ−、（ｘ）−Ｃ（ＯＣＯＲ１
６）Ｈ−、（ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ１７）−、又は

【化２２
】 である。ｒは１又は２である。｝及びその医薬的に使用
し得る塩を有する。

【００１４】式（Ｉ）の化合物の１実施態様はＭがＣ原
子であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｋ及びＬが一緒に
結合してＫのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ７　、Ｒ８
ａ及びＲ８ｂで置換することができ、Ｒ１　が（ａ）−
ＣＯＯＨ、

【化２３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＦ３　、（ｄ）上で定義した
−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した
−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−Ｓ
Ｏ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＨ２　ＳＯ２　
ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
２、（ｉ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２２、（ｊ
）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２、（ｋ）−ＮＨＣＯ
ＮＨＳＯ２　−Ｒ２２であり、

【００１５】Ｒ２ａがＨ
であり、Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ
６　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ２　
〜Ｃ６　−アルキニル又はアリールであり、Ｒ３ａがＨ
であり、Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ
４　−アルキル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　
〜Ｃ４　−アルキニル、Ｃ５　〜Ｃ６　−シクロアルキ
ル、−ＣＯＯＣＨ３　、−ＣＯＯＣ２　Ｈ５　、−ＳＯ
２　−ＣＨ３　、ＮＨ２　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
ルキル）２　又は−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＨ３　であり、Ｅ
が単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ６　が（ａ）Ｃ
３　〜Ｃ５　−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３　、ＣＣ
ｌ３　、−Ｏ−ＣＨ３　、−ＯＣ２　Ｈ５　、−Ｓ−Ｃ
Ｈ３　、−Ｓ−Ｃ２　Ｈ５　、フェニル又はＦからなる
群から選択される置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ
５　−アルキル、（ｂ）Ｃ２　〜Ｃ５　−アルケニル又
はＣ２　〜Ｃ５　−アルキニル又は、（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ
５　−シクロアルキルであり、Ｒ７　がＨであり、

【００１６】Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立して（ａ）Ｈ （ｂ）ＣＯＯＲ４ａ、ＯＣＯＲ４ａ、ＯＨ、アリール又
は−（ＣＨ２　）１−４　Ｒ４　で任意に置換されたＣ
１　〜Ｃ８　−アルキル、 （ｃ）ＯＲ２２、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ２　、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ４　）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２、（ｇ）−
ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、 （ｈ）−ＮＲ４　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、（ｉ）−
ＮＲ４　Ｒ２２、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ３　、 （ｌ）−ＣＯ２　Ｒ４ａ、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、（ｎ）−Ｓ（Ｏ
）ｘ−Ｒ２２、 （ｏ）−ＳＯ２　−ＮＲ４　Ｒ９　、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ４　）ＳＯ２　Ｒ２２、（ｑ）上で定義
したアリール、 （ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−Ｎ（Ｒ
４　）ＳＯ２　Ｎ（Ｒ４　）Ｒ２２であり、Ｘが単結合
であり、ｒが１であるの化合物である。

【００１７】この実施態様のクラスとしては式（Ｉ）の
Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ

【化２４】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　−ＣＦ３　、（ｄ）上で定義し
た−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ２　
ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
２であり、Ｅが単結合であり、ｒが１であり、Ｒ２ａ、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々Ｈ、−Ｃ１　〜Ｃ６　
−アルキル、−Ｃ２　〜Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２　〜
Ｃ６　−アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２　、−Ｃ
Ｆ３であり、Ｒ６　　が−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、
−シクロプロピル、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２ＣＦ３　
、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ３　、−Ｃ２　〜Ｃ５　−ア
ルケニル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ８ａ及び
Ｒ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
、−ＮＯ２　、−ＮＲ４　Ｒ２２、−ＯＣＨ３　、−Ｎ
Ｒ４　ＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ、−ＣＨ２　ＣＯＯＲ４ａ
、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２アルキル、ＮＲ４　ＣＯＮＲ４
　Ｒ２２、ＣＨ２　ＯＣＯ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
）、ＮＲ４　ＣＯＲ２２、ＣＯ２　Ｒ４ａ、−Ｆ、−Ｃ
Ｈ２　Ｐｈ、−ＣＯＮＲ４Ｒ２２である化合物である。

【００１８】サブクラスとしては式（Ｉ）のＲ１　が（
ａ）ＣＯＯＨ、

【化２５】 （ｃ）−ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２、（ｄ）−ＣＯＮＨＳ
Ｏ２　Ｒ２２、（ｅ）−ＮＨＳＯ２　ＣＦ２　ＣＦ３　
であり、Ｒ２ａ　　Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々Ｈ
、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、−Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６　が−ｎ−プロピル、エチル、−ｎ−ブチル、−ト
ランス−２−ブテニル、ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ３　、−
ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ３　、−シクロプロピル
、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが
各々独立してＨ、−ＮＯ２　、−Ｃ１〜Ｃ４　−アルキ
ル、−ＮＨ２　、−ＮＨＣＯＣＨ３　、−ＮＨＣＨ３　
、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、−Ｎ（ＣＨ３　）２、−ＯＣ
Ｈ３　、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３　、−ＣＨ２　Ｏ
ＣＯＣＨ３　、Ｃｌ、−ＣＨ２　ＣＯＯＣＨ３　、−Ｎ
（Ｒ４　）ＣＯＮ（Ｒ４　）２　、−Ｎ（Ｒ４　）ＣＯ
２　Ｒ４、−ＣＨ２　ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ４　）ＣＯＲ
２２、−ＯＣＨ３　、ＣＨ２　ＯＨ、ＮＨＭｅ、ＣＨ２
　Ｐｈである化合物である。

【００１９】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（１Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−１−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（
１Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オ
ン、（４）２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［３，４−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（５）
２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［４，３−
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（６）２−ｎ−ブ
チル−６−メチル−１−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（７）６−アミ
ノ−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（８）２−ｎ
−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル−８−メチル］ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（９）２−
ｎ−ブチル−１−５−メチル−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［
３，４−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（１０）
２−ｎ−ブチル−５、７−ジメチル−１−［（２’−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
、（１１）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−５−メチル−
１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（１Ｈ）−オン、（１２）２−ｎ−ブチル−５−メチ
ル−７−メチルアミノ−１−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（１３）１
−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェ
ン−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５、７−ジ
メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン及び（１４）２−ｎ−ブチル−５、７−ジメチル−
１−［（２’−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルカ
ルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、

【００２０】第２実施態様としては式（Ｉ）のＭがＣ原
子であり、Ｋが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｊ及びＬが一緒に
結合してＪのではない１個のＮ原子と５個のＣ原子を含
有する６員芳香族環を形成し炭素原子にはＲ７　、Ｒ８
ａ及びＲ８ｂで置換することができる化合物である。こ
の実施態様のクラス及びサブクラスは上述したものと同
じである。

【００２１】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−３−［２’−（
カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，
２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（４）２−ｎ
−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、（５）２−ｎ−ブチル−
７−イソプロピル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（６）６−アミ
ノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（７）６−ア
セタミド−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（８）
２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（９
）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６−チオメチ
ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
、（１０）２−ｎ−ブチル−７−カルボキシ−３−［（
２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン、（１１）２−ｎ−ブチル−７−（Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイル）アミノ−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１
２）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１３）２−ｎ−
ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−イル）カルバモ
イル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１
４）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（
１５）６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１
６）３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）
ビフェン−４−イル）］メチル−２−ｎ−ブチル−６−
（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）
アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（１７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２
’−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミ
ド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ
］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１８）２−ｎ−ブ
チル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（１９）６−［Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカルボニル］アミノ−２−プロ
ピル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２０）２−ｎ−ブチル−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２１）６−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン、（２２）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−
ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、（２３）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ
−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（
２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン、（２４）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイ
ル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン、（２５）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピ
ル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（２６）６−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−［（２’−（Ｎ−ベ
ンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル
］−２−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２７）２−ｎ−ブチル−６−（
Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ
−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２８）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２
’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン、（２９）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル
−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン、（３０）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピ
ル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン及び（３１）６−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−［（２’−（Ｎ−
ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチ
ル］−２−ｎ−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、

【００２２】第３実施態様とし
ては式（Ｉ）のＭがＣ原子であり、ＫがＣ＝ＮＲ２２で
あり、Ｊ及びＬが一緒に結合してＪのではない１個のＮ
原子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、
炭素原子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換すること
ができる化合物である。この実施態様のクラス及びサブ
クラスは上述したものと同じである。

【００２３】このサブクラスの具体例は次の化合物であ
る。 （１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン
、（２）Ｎ−ベンジル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］−５−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、（３）Ｎ−フェニル−５−アミノ−
２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（４）Ｎ−メチ
ル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６−イソプロ
ピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イ
ミン、（５）Ｎ−ブチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン
、（６）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（Ｎ−
イソプロピルカルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３
−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−イミン、（７）Ｎ−プロピル２−ｎ−ブチル
−６−［Ｎ−（モルホリン−４−イル−カルバモイル）
−Ｎ−メチル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（８）Ｎ
−メチル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミ
ン、（９）Ｎ−ベンジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−イミン、（１０）Ｎ−メチル３−［（２’−（Ｎ
−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メ
チル］−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノピリド［２，３−ｄ
］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン及び（１１）Ｎ−メ
チル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２’−（Ｎ−
トリフルオロメチルスルホニル−カルボキサミド）ビフ
ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−イミン

【００２４】ビフェニルメチル置換基を含有する式（Ｉ
）の化合物を命名するには以下に示される化合物（ｉ）
に対して次の２つの名称が等価であると考えられること
は注意すべきである。

【化２６】 （１）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−［（２’−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オ
ン又は（２）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−［（２
’−（テトラゾール−５−イル）［１，１’］ビフェニ
ル−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン

【００２５】２，３−二置換ピリド［２，３−ｄ］又は
［３，４−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［４，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成及び反応性の一般
的再検討に対してはＡ．Ｒ．カトリツキー（Ｋａｔｒｉ
ｔｚｋｙ）等、コンプレヘンシブ　　ヘテロサイクリッ
ク　　ケミストリー、第３巻、第２０１頁（１９８４年
）及びＷ．Ｊ．アーウィン（Ｉｒｗｉｎ）　等、アドバ
ンシーズ　　イン　　ヘテロサイクリック　　ケミスト
リー、第１０巻、第１４９頁（１９６９年）参照。

【００２６】図式で使用される略語 ＤＭＡＰ　　　　　　　　ジメチルアミノピリジン−Ｏ
Ｔｓ　　　　　　　　ｐ−トルエンスルホネート−ＯＴ
ｆ　　　　　　　　トリフルオロメタンスルホネートＤ
ＭＦ　　　　　　　　　　ジメチルホルムアミドＤＢＵ
　　　　　　　　　　１，８−ジアザビシクロ［５，４
，０］ウンデカン ＦＡＢＭＳ　　　　　　高速原子衝撃質量分光法ＴＨＦ
　　　　　　　　　　テトラヒドロフランＤＭＳＯ　　
　　　　　　ジメチルスルホキシドＥｔＡｃ　　　　　
　　　酢酸エチル ＨＯＡｃ　　　　　　　　酢酸 ＴＦＡ　　　　　　　　　　トリフルオロ酢酸

【００２
７】図式１は式（Ｉ）のＥが単結合である２−置換ピリ
ド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［３，４−ｄ
］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの
好ましい製造法である。適当に置換されたオルトアミノ
ピリジンカルボン酸１を２当量の必要な塩化アシルでジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）中トリエチルアミンとジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に０℃に於て処
理する。次いでこの混合物を１１０℃に２時間加熱した
後過剰の炭酸アンモニウムを加える。任意の回収ビスア
ミド２を塩基で処理することによってピリミジン−４（
３Ｈ）−オン３に変換することができる。 図式１

【化２７】

【００２８】図式２は式ＩのＥが単結合である２，３−
二置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［
３，４−ｄ］又は［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（６）の一般製造方法を例示する。適当に置換
された２−アルキル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４
を水素化ナトリウム及び適当なアルキルハロゲン化物５
（又は擬似ハロゲン化物、即ちＱは

【化２８】 等の適当な脱離基である）を用いてアルキル化する。ア
ルキル化物質６はＲ１　の保護基を脱保護するか所望の
Ｒ１　基に化学変換することによって所望の式（Ｉ）の
化合物に変換することができる。具体的にはＲ１がカル
ボキシｔ−ブチルエステル又はＮ−トリフェニルメチル
テトラゾールである場合、６をＨＣｌ／ＭｅＯＨ又は酢
酸で処理すると所望のＲ１　カルボキシ又はテトラゾリ
ル官能基を得る。６のＲ１　がニトリルである場合、ト
リメチルスズアジドと加熱するとテトラゾール官能基を
得る。 図式２

【化２９】 （ａ）Ｒ１　がｔ−ブチル又はトリフェニルメチルであ
る場合、酢酸又はＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理する。 （ｂ）Ｒ１　がＣ≡Ｎである場合（ＣＨ３　）３　Ｓｎ
Ｎ３　で処理する。

【００２９】反応図式３

【化３０】 より好適なアルキル化剤（９ａ及び９ｂ、反応図式３）
を含むベンジルハロゲン化物（５）は欧州特許出願第２
５３，３１０号及び同第２９１，９６９号に記載される
通り製造することができ、これらの引例を引用する。し
かしながらＮｉ（Ｏ）又はＰｄ（Ｏ）触媒交差結合反応
［Ｅ．ネギシ、Ｔ．タカハシ及びＡ．Ｏ．キング（Ｋｉ
ｎｇ）　Ｏｒｇ．シンセシス第６６巻、第６７頁（１９
８７年）］を用いてビフェニル前駆体８ａ、８ｂ及び８
ｃを製造する好ましい方法を反応図式３に示す。反応図
式３に示される通り、４−ブロモトルエン（４ａ）をｔ
−ＢｕＬｉで処理した後、ＺｎＣｌ２　の溶液を添加す
ると有機亜鉛化合物（６ａ）を得る。次いで化合物（６
ａ）を７ａ又は７ｂとＮｉ（ＰＰｈ３　）２　Ｃｌ２　
触媒の存在下で結合させると所望のビフェニル化合物８
ａ又は８ｂ（ＰＰｈ３　＝トリフェニルホスフィン）を
得る。同様に、１−ヨード−２−ニトロ−ベンゼン（７
ｃ）を有機亜鉛化合物６ａとＰｄ（ＰＰｈ３　）４　触
媒［Ｃｌ２　Ｐｄ（ＰＰｈ３　）２　を（ｉ−Ｂｕ）２
ＡｌＨ（２当量）と処理することによって調製］の存在
下で結合させるとビフェニル化合物８ｃを得る。次いで
これらの前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを欧州特許出願第２
５３，３１０号及び同第２９１，９６９号に記載される
方法に従って各々ハロメチルビフェニル誘導体９ａ、９
ｂ及び９ｃに変換する。

【００３０】第二フェニル環（Ｒ２ａ、　Ｒ２ｂ＝水素
）に更に置換がある場合、Ｐｄ（Ｏ）触媒交差結合反応
［Ｊ．Ｋ．スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）　Ａｎｇｒｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．第２５巻、第５０８
頁（１９８６年）］を用いるビフェニル前駆体８ｄ及び
８ｅを製造する好ましい方法を反応図式３ａに示す。反
応図式３ａに示される通り、ｐ−トリルトリメチルスズ
（６ａ）を７ｄ又は７ｅと還流トルエン中５モル％のＰ
ｄ（ＰＰｈ３）４　の存在下で結合させて所望のビフェ
ニル化合物８ｄ及び８ｅを得る。表Ｉはこのプロトコー
ルの合成利用を例示する。化合物８ｄ（Ｒ２　＝ＮＯ２
　）及び８ｅ（Ｒ２　＝ＮＯ２　）は接触水素添加、ジ
アゾ化及び塩化銅（Ｉ）による処理によって各々の塩化
物に変換することができる。フルオロアリールブロミド
に直接結合することによって得ることができないビフェ
ニルフルオリドは８ｄ（Ｒ２＝ＮＯ２　）及び８ｅ（Ｒ
２　＝ＮＯ２　）から還元、ジアゾニウムテトラフルオ
ロボレート塩の生成及び熱分解により製造した。次いで
これらの前駆体８ｄ（Ｒ２　＝ＮＯ２又はＦ又はＣｌ）
及び８ｅ（Ｒ２　＝ＮＯ２　又はＦ又はＣｌ）を欧州特
許出願第２５３，３１０号及び同第２９２，９６９号に
記載される方法に従って各々ハロメチルビフェニル誘導
体９ｄ及び９ｅに変換する。

【００３１】反応図式３ａ

【化３１】

【００３２】ビフェニル合成　　表Ｉ

【化３２】

【００３３】図式４は２−置換ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示する
［Ａ．ドルノウ（Ｄｏｒｎｏｗ）等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ
．　第９８巻、第１５０５頁（１９６５年）、Ｄ．Ｍ．
ムルレー（Ｍｕｌｒｅｙ）等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
　第２９巻、第２９０３頁（１９６４年）及びＳ．Ｇ．
コッチス（Ｃｏｔｔｉｓ）等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
　第２６巻、第７９頁（１９６１年）］。適当に置換さ
れた２−アミノニコチン酸アミド１０（対応するニトリ
ルの部分加水分解によって製造）はアルキルオルトエス
テルで処理すると対応する２−置換ピリド［２、３−ｄ
］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１を得る。この変換
は他の異性体ピリジンに使用することができる。 図式４

【化３３】

【００３４】図式５は２−置換ピリド［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する別法を例示する
。適当に置換された３−アミノイソニコチン酸１２をア
ルキルイミデートエステル１３と反応させて２−置換ピ
リド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４
を得る。［Ａ．デカット（ｄｅＣａｔ）　等、Ｃｈｅｍ
．Ａｂｓｔｒ．　第５０巻、第１２０６３頁（１９５６
年）及びＷ．リード（Ｒｉｅｄ）等、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．　第７０７巻、第２５０頁（１９６７年）］この方法
もまた異性体２−アミノピリジンカルボン酸に使用する
ことができる。 図式５

【化３４】

【００３５】図式６は２，３−二置換ピリド［２，３−
ｄ］、［３，２−ｄ］、［４，３−ｄ］又は［３、４−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を例
示する。［Ａ．Ｇ．イスマイル（Ｉｓｍａｉｌ）等、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．　第２６１３頁（１９６７年
）及びＷ．Ｊ．アーウィン（Ｉｒｗｉｎ）　等、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．　第４２４０頁（１９６５年）］
適当に置換されたオルトアミノピリジンカルボン酸１５
はピリジン中２当量の酸塩化物あるいはＤＭＦのような
溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下で処理す
ると２−置換ピリド［２，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］
又は［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］［１，３］オキ
サジン−４−オン１６を加熱時に得る。これらをアルキ
ルアミン１７で処理してビスアミド１８あるいは環化ピ
リド−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１９を得ることが
できる。ビスアミド１８は順次オキシ塩化リンに溶解し
た際ピリドピリミジン−４（３Ｈ）−オンに変換するこ
とができる。 図式６

【化３５】

【００３６】図式７は１，２−二置換ピリド［２，３−
ｄ］又は［３，２−ｄ］又は［３、４−ｄ］又は［４，
３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２０の製造を例
示する。適当に置換されたオルトアミノピリジンニトリ
ル２１は必要な酸塩化物を用いてアシル化することがで
きる。得られるアミド２２を適当なアルキルハロゲン化
物（又は擬似ハロゲン化物）２３と水素化ナトリウムの
存在下アルキル化することができる。次いで得られる第
三級アミド２４は塩基性過酸化水素を用いて転位／環化
させる。 図式７

【化３６】

【００３７】図式８は１，２−二置換ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン２５の製造方法を例
示する。適当に置換された２−アルキルアミノ−３−シ
アノピリジン２６は酸塩２７に加水分解することができ
る。塩化オキサリルと反応させるとイソチン２８を生じ
る。イソチンとイミデートエステルとの縮合により１，
２−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ
）オン２５を得る［Ｄ．Ｇ．Ｍ．コッパラ（Ｃｏｐｐａ
ｌａ）　等、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．　第２２巻、第１
９３頁（１９８５年）］。チオアミジンを用いると１−
アルキル−２−アミノアルキルピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（１Ｈ）−オン２９を得る。この化学は他
の異性体ピリジンに利用することができる。 図式８

【化３７】

【００３８】２，３−二置換ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン３０（Ｅ＝Ｏ、Ｓ又はＮ）の
製造方法を図式９に例示する。適当なピリミジン−２，
３−ジオン又はその誘導体３１とアミノアルデヒド３２
の縮合によりピリド［２，３−ｄ］ピリミジンジオン３
３を得る。［Ｅ．スターク（Ｓｔａｒｋ）　等、テトラ
ヘドロン第２９巻、第２２０９頁（１９７３年）］。複
素環をアルキルハロゲン化物（又は擬似ハロゲン化物）
で水素化ナトリウムの存在下でアルキル化すると２−置
換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
３０を得る。［Ａ．スリニヴァソン（Ｓｒｉｎｉｖａｓ
ｏｎ）等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　第４３巻、第８２
８頁（１９７８年）］。図２で記載した通りＤＭＦ中で
３０をアルキル化すると所望の２、３−二置換ピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｉ）を得
る。 図式９

【化３８】

【００３９】図式１０はオルトアミノピリジンカルボン
酸３５からイミデートエステル（Ｅ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＣ
）と結合させて２，３−二置換ピリド［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを製造する方法を記載する
。得られた複素環は次に通常の方法でアルキル化して所
望の２、３−二置換ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン３４を得る。 図１０

【化３９】

【００４０】図式１１はＮ−アルキル、２，３−二置換
ピリド［４，３−ｄ］又は［３，４−ｄ］又は［２，３
−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリジン−４（３Ｈ）−イミ
ン３６の製造方法を例示する。適当に保護された２、３
−二置換ピリド［４，３−ｄ］、［３，４−ｄ］、［２
，３−ｄ］又は［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン３７をロウエッソン試薬で処理して対応するチオ
ン３８を得る。チオンをアミンと適当な溶媒（例えばベ
ンゼン、ＤＭＦ）中高温で縮合させると所望の複素環３
６を得る［Ｔ．チマイト（Ｚｉｍａｉｔｇ）　等、Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．１５Ｂ．第７５０〜７５１頁
（１９７７年）及びＬ．レグランド（Ｌｅｇｒａｎｄ）
　等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．　第１４１
１頁（１９７５年）］。 図式１１

【化４０】

【００４１】Ｒ１　が−ＣＯＮＨＳＯ２　Ｒ２２（Ｒ２
２＝アルキル、アリール又はヘテロアリール）である式
Ｉの化合物は図式１２に示される通り対応するカルボン
酸誘導体３９から製造することができる。図式２で記載
した通り得たカルボン酸３９を還流塩化チオニル又は好
適には塩化オキサリル及び触媒量のジメチルホルムアミ
ドで低温に於て処理することによって対応する酸塩化物
に変換することができる［Ａ．Ｗ．ブルグスタラー（Ｂ
ｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ）　、Ｌ．Ｏ．ワイゲル（Ｗｅｉ
ｇｅｌ）及びＣ．Ｇ．シャエファ（Ｓｈａｅｆｅｒ）　
、合成、第７６７頁（１９７６年）］。次いで酸塩化物
をＲ２２ＳＯ２　ＮＨ２　のアルカリ金属塩で処理して
所望のアシルスルホンアミド４０を生成させることがで
きる。またこれらのアシルスルホンアミドはカルボン酸
からＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物中間体を用
いて製造することができる［Ｆ．Ｊ．ブラウン（Ｂｒｏ
ｗｎ）　等、欧州特許出願第１９９５４３号、Ｋ．Ｌ．
シェパード（Ｓｈｅｐａｒｄ）　及びＷ．ハルツェンコ
（Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ）　Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．　第
１６巻、第３２１頁（１９７９年）］。 好適にはカルボン酸をアシル−イミダゾール中間体に変
換することができ次に適当なアリール又はアルキルスル
ホンアミド及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）で
処理して所望のアシルスルホンアミド４３を得る［Ｊ．
Ｔ．ドラモンド（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ）及びＧ．ジョンソ
ン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、テトラヘドロンＬｅｔｔ．　
第２９巻、第１６５３頁（１９８８年）］。

【００４２】Ｒ１　がＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２である式
Ｉの化合物は図式１３に示される通り製造することがで
きる。 ニトロ化合物例えば８ｃ（図式３で記載した通り製造）
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族ジアゾニウム
クロリド塩に変換することができ、次にこれを二酸化イ
オウと銅（ＩＩ）塩の存在下で反応させて対応するアリ
ールスルホニルクロリド４１を生成させることができる
［Ｈ．ミアワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）、Ｇ．ディット
マー（Ｄｉｔｔｍａｒ）　、Ｒ．ゴールナー（Ｇｏｌｌ
ｎｅｒ）　、Ｋ．ハフナー（Ｈａｆｎｅｒ）、Ｆ．メン
シュ（Ｍｅｎｓｃｈ）及びＯ．スタイホート（Ｓｔｅｉ
ｆｏｒｔ）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．第９０巻、第８４１頁
（１９５７年）、Ａ．Ｊ．プリンセン（Ｐｒｉｎｓｅｎ
）及びＨ．サーホンテイン（Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ）、
レキュエイル第８４巻、第２４頁（１９６５年）、Ｅ．
Ｅ．ギルバート（Ｇｉｌｂｅｒｔ）　、合成、第３頁（
１９６９年）、本明細書に引用する］。スルホニルクロ
リドを水溶液又は不活性有機溶媒中アンモニア［Ｆ．Ｈ
．バ−グハイム（Ｂｅｒｇｈｅｉｍ）及びＷ．ベーカー
（Ｂａｋｅｒ）　、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
第６６巻（１９４４年）、第１４５９頁］又は乾燥粉末
炭酸アンモニウム［Ｅ．Ｈ．ハントレス（Ｈｕｎｔｒｅ
ｓｓ）及びＪ．Ｓ．アウテンリート（Ａｕｔｅｎｒｉｅ
ｔｈ）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第６３巻（
１９４１年）、第３４４６頁、Ｅ．Ｈ．ハントレス及び
Ｆ．Ｈ．カーテン（Ｃａｒｔｅｎ）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．第６２巻、（１９４０年）第５１１頁
］と反応させてスルホンアミド４２を生成させることが
できる。次いでスルホンアミドを好適にはトリフェニル
メチルクロリド及びトリエチルアミンと反応させてトリ
フェニルメチル基で保護して４３を得ることができる。 ベンジルブロミド４４は図式１６に示される通りスルホ
ンアミド４３から製造することができ次いで適当な複素
環化合物のアルカリ金属塩と反応させて重要なスルホン
アミド４５を生成させることができる。スルホンアミド
４５はまた芳香族スルホニルクロリド４８からアンモニ
アで処理することによって製造することができる。更に
４８は図式１４に示される通りアリールアミン４７から
製造することができる。４８を適当なアシルクロリド（
又はアシル−イミダゾール又は他のアシル化剤）と反応
させると所望のアシルスルホンアミド４６を生成させる
ことができる。

【００４３】Ｒ１　を−ＳＯ２　ＮＨＲ２２（Ｒ２２は
ヘテロアリールである）として有する化合物は図式１４
に示される通り芳香族スルホニルクロリド４８を適当な
ヘテロアリールアミンと反応させて４９を得ることによ
って製造することができる。スルホニルクロリド４８は
上で示したのと同じ化学を用いて製造することができる
。スルホニルクロリド４８はこの種類の化合物の合成に
好適な中間体であることができる。芳香族スルホニルク
ロリドはまた芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ
５　又はＰＯＣｌ３　と反応させることによって製造す
ることができる［Ｃ．Ｍ．スーター（Ｓｕｔｅｒ）　、
ザ　　オーガニック　　ケミストリー　　オブ　　サル
ファ、ジョンウィリー＆サンズ、第４５９頁（１９４４
年）］。芳香族スルホン酸前駆体は芳香族環をクロロス
ルホン酸でクロロスルホン化することによって製造する
ことができる［Ｅ．Ｈ．ハントレス及びＦ．Ｈ．カーテ
ン、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第６２巻、第５
１１頁（１９４０年）］。

【００４４】図式１２

【化４１】 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの１つはＮであり他のものはＣである。 ＊別法 ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ２　、還流 （ｉｉ）Ｒ２２ＳＯ２　ＮＨ−　Ｍ＋　（ＭはＮａ又は
Ｌｉである） ｂ）（ｉ）（ＣＯＣｌ）２　−ＤＭＦ、−２０℃（ｉｉ
）Ｒ２２ＳＯ２　ＮＨ−　Ｍ＋ ｃ）（ｉ）Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピリ
ジニウムクロリド／水性ＮａＯＨ （ｉｉ）Ｒ２２ＳＯ２　ＮＨ−　Ｍ＋

【００４５】図式１３

【化４２】 図式１３（続き） ａ．（ｉ）Ｈ２　／Ｐｄ−ｃ （ｉｉ）ＮａＮＯ２　−ＨＣｌ （ｉｉｉ）　ＳＯ２　、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ２ｂ．　　
　　ＮＨ３　又は（ＮＨ４　）２　ＣＯ３ｃ．　　　　
（Ｃ６　Ｈ５　）３　ＣＣｌ、Ｅｔ３　Ｎ、ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　、２５℃ ｄ．　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミドｅ．　　　　Ｒ
２２ＣＯＣｌ又はＲ２２ＣＯ−Ｉｍ又は他のアシル化剤

【００４６】図式１４

【化４３】

【００４７】図式１５

【化４４】 ａ．（ｉ）ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル、−７８℃（ｉｉ）
Ｍｅ３　ＳｎＣｌ ｂ．（ｉ）ＮａＮＯ２　／ＨＣｌ （ｉｉ）ＳＯ２　、ＣｕＣｌ２ Ｃ．　　　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３　）４　、トルエン、
還流又は（ＰＰｈ３　）２　ＰｄＣｌ２、ＤＭＦ、９０
℃

【００４８】ビアリールスルホンアミド５０及び５１
（図式１３では４３として記載）は図式１５に示される
通り、適当なアリール−有機スズ前駆体のパラジウム（
Ｏ）触媒交差結合反応を用いても製造することができる
［Ｊ．Ｋ．スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）、ピュアＡｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．第５７巻、第１７７１頁（１９８５年）、Ｔ
．Ｒ．バイエリー（Ｂａｉｅｌｙ）、テトラヘドロンＬ
ｅｔｔ．　第２７巻、第４４０７頁（１９８６年）、Ｄ
．Ａ．ウィッドウソン及びＹ．Ｚ．ザング（Ｚｈａｎｇ
）　、テトラヘドロン第４２巻、第２１１１頁（１９８
６年）］。芳香族前駆体５３から得られる有機スズ化合
物５２［Ｓ．Ｍ．メールレイン（Ｍｏｅｒｌｅｉｎ）、
Ｊ．オルガノメタリックＣｈｅｍ．　第３１９巻、第２
９頁（１９８７年）］はアリールスルホンアミド５４及
び５５と触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３　）４　又は（ＰＰ
ｈ３　）２　ＰｄＣｌ２　を用いて結合させてビアリー
ルスルホンアミド５０及び５１を得ることができる。同
様にベンジルブロミド５６もまた図式１６に示される通
りＰｄ（Ｏ）触媒交差結合反応を用いる適当な有機スズ
化合物前駆体５７から製造することができる。

【００４９】図式１６

【化４５】 ａ．ｔ−ＢｕＭｅ２　Ｓｉ−Ｃｌ／イミダゾール、ＤＭ
Ｆｂ．ｔ−ＢｕＬｉ、−７８℃、Ｍｅ３　ＳｎＣｌｃ．
フッ化テトラブチルアンモニウム ｄ．ＣＢｒ４　／Ｐｈ３　Ｐ

【００５０】図式１７

【化４６】 図式１７（続き） ａ．（ｉ）ＥｔＯＣＯＣｌ／Ｅｔ３　Ｎ、ＴＨＦ、０℃
（ｉｉ）ＮａＢＨ４ （ｉｉｉ）ＣＣｌ４　又はＣＢｒ４　／ＰＰｈ３ｂ．　
　　　　　ＡｃＳＫ ｃ．　　　　　　ＳＯ２　Ｃｌ２ ｄ．　　　　　　Ｃｌ２　、ＡｃＯＨ、Ｈ２　Ｏ又は、
（ｉ）ＳＯ２　Ｃｌ２ （ｉｉ）酸化 ｅ．　　　　　　Ｒｙ　ＮＨ２　又は （ｉ）ＮＨ３ （ｉｉ）アシル化 ｆ．　　　　　　Ｍｇ

【００５１】Ｒ１　＝ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２
及び−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨＲ２２を有する化合物は図
式１７に示される通り製造することができる。重要な前
駆体アリール−メタンスルホニルクロリド５８は対応す
るベンジルクロリド６０とマグネシウムから得られるア
リールメチルマグネシウムクロリド５９の反応からある
いはアリールメチルチオアセテート６１（ベンジルブロ
ミド６２から製造）を塩素で微量の水の存在下で酸化し
て製造することができる［バグナイ（Ｂａｇｎａｙ）及
びドランシュ（Ｄｒａｎｓｃｈ）　、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ
．　第９３巻、第７８４頁（１９６０年）］。またアリ
ール−メチルチオアセテート６１をスルフリルクロリド
で酢酸無水物の存在下で酸化してアリールメチルスルフ
ィニルクロリドを生成させることができ［Ｓ．テア（Ｔ
ｈｅａ）及びＧ．セバスコ（Ｃｅｖａｓｃｏ）　、Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ．　第２８巻、第５１９３頁（１９８７年
）］、これを更に適当な酸化剤で酸化してスルホニルク
ロリド５８を得ることができる。化合物６３及び６４は
スルホニルクロリド５８を適当なアミンと反応させるこ
とによって得ることができる。

【００５２】化合物（Ｒ１　＝−ＮＨＳＯ２　ＮＨＲ２
２）は図式１８に記載される通り適当な第一アミンをス
ルファミド６５と反応させて製造することができる［Ｓ
．Ｄ．マクダーモット（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ）　及びＷ
．Ｊ．スピラン（Ｓｐｉｌｌａｎｅ）、合成、第１９２
頁（１９８３年）］。化合物６５は対応するＮ−ｔ−ブ
チルスルファミド６６から無水トリフルオロ酢酸で処理
した後得ることができる［Ｊ．Ｄ．カット（Ｃａｔｔ）
及びＷ．Ｌ．マチア（Ｍａｔｉｅｒ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．第３９巻、第５６６頁（１９７４年）］。Ｎ−
ｔ−ブチルスルファミド６６は芳香族アミン６７（図式
１４の通り製造）をｔ−ブチルスルファモイルクロリド
と反応させて製造することができる［Ｗ．Ｌ．マチア、
Ｗ．Ｔ．コマー（Ｃｏｍｅｒ）　及びＤ．ダイッチマン
（Ｄｅｉｔｃｈｍａｎ）　、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　
第１５巻、第５３８頁（１９７２年）］。 図式１８

【化４７】

【００５３】更に式１のＲ８ａ又はＲ８ｂがニトロであ
る化合物の官能基化は次の経路（図式１９）により得る
ことができる。６８のニトロ基はパラジウム／炭素によ
り水素で還元してアミン６９に還元することができる。 次いでアミンを酸塩化物でアシル化して塩基性条件下で
アミドを得ることができる。アミンのクロロホーメート
によるアシル化は水素化ナトリウムの存在下で良好に行
なわれてアニリニウムアニオンを生成させる。このアニ
オンをクロロホーメートと急速に反応させてカーバメー
ト７０を得る。カーバメートを分離し次いでリチニウム
ヘキサエチルジシラジドで脱プロトン化しアルキル化し
てＮ，Ｎ−ジアルキル化カーバメート７１を得ることが
できる。またこの方法はまずアニリニウムアニオンを予
め生成させこれをアシル化し次いでこの位置のまま脱プ
ロトンし、ヨウ化Ｒ４　基でアルキル化して７１を得る
ことによってワンポットで行なうことができる。アミン
６９はイソシアネートと徐々に反応させて尿素７２を得
る。 トリ置換尿素７３は第二アミンのマグネシウム塩で処理
することによってベンジルカーバメート７０（Ｒ２２＝
ベンジル）から製造することができる。トリ置換尿素は
リチウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトンしヨウ化
Ｒ４　でアルキル化して７４を得ることによってＮ−ア
ルキル化することができる。更にアミンは当業者によく
知られた化学方法によって他の基に誘導化又は変換する
ことができる。

【００５４】図式１９

【化４８】 図式１９（続き）

【化４９】

【００５５】これらの合成に用いられる保護基は後の反
応条件と適合し得るように選択されることは当業者には
理解されるであろう。最終的にはこれらは除去されて式
（Ｉ）の有効化合物を生成する。具体的にはカルボキシ
ルとしてのＲ１　はしばしばｔ−ブチルエステルとして
保護され最後の工程でトリフルオロ酢酸で処理して除去
される。水性酢酸を一晩使用する方法はトリチル保護基
を除去してＲ１　テトラゾール基を遊離させるために好
適である。

【００５６】本発明の化合物は発明の範囲内でもある種
々の無機酸及び有機酸及び塩基と塩を形成する。このよ
うな塩としてはアンモニウム塩ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩カルシウム及びマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン、アミノ酸例えばアルギニン、リシンとの塩等がある
。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２　Ｓ
Ｏ４　、Ｈ３　ＰＯ４　、メタン−スルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスル
ホン酸との塩を調製することもできる。無毒性の生理的
に使用し得る塩は例えば生成物を分離又は精製するのに
好ましいが他の塩も有用である。塩は生成物の遊離酸又
は遊離塩基形を１当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不
溶の溶媒又は媒質中で又は後で真空下又は凍結乾燥によ
り除去される水のような溶媒中で反応させるか又は存在
する塩のカチオンを適当なイオン交換樹脂で別のカチオ
ンに交換するといった常法によって生成させることがで
きる。

【００５７】アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な
動脈血管収縮物質であり、細胞膜上に存在する特異的受
容体と相互作用することによってその作用を示す。本発
明に記載される化合物は受容体に於てＡＩＩの競合拮抗
薬として働く。ＡＩＩ拮抗薬を同定し、その効能を試験
管内で定量するために次の２種のリガンド−受容体結合
検定を確立した。

【００５８】ウサギ大動脈膜調製試料を用いる受容体結
合体検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５ｍＭトリス−０．２５Ｍスクロース
、ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍｌ）に浮遊し、ホモジナイ
ズし次に遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾
過し、上清を４℃に於て２０．０００ｒｐｍ　で３０分
間遠心分離した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血
清アルブミンと０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含有す
る５０ｍＭトリス−５ｍＭＭｇＣｌ２　緩衝液３０ｍｌ
に再浮遊させ、浮遊液を１００本の検定管に用いた。ス
クリーニングに試験される試料は２回の実験で行なった
。膜調製試料（０．２５ｍｌ）に１２５　Ｉ−Ｓａｒ１
　Ｉｌｅ８　−アンギオテンシンＩＩ［ニューイングラ
ンドヌクレアから入手］（１０μｌ　、２０．０００ｃ
ｐｍ　）を試験試料を存在させて又は存在させずに加え
この混合物を３７℃で９０分間温置した。次にこの混合
物を氷冷５０ｍＭトリス−０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．
４（４ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／
Ｂホワットマン２．４″直径）で濾過した。フィルター
をシンチレーション反応混液（１０ｍｌ）に浸漬し、パ
ッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を計数した。特異的に結合した全
１２５Ｉ−Ｓａｒ１　Ｉｌｅ８　−アンギオテンシンＩ
Ｉの５０％置換を得る潜在的ＡＩＩ拮抗体の阻害濃度（
ＩＣ５０）をＡＩＩ拮抗薬のような化合物の効能の尺度
として示した。

【００５９】ウシ副腎皮質調製試料を用いる受容体検定
ウシ副腎皮質をＡＩＩ受容体源として選択した。秤量し
た組織（１００個の検定管に０．１ｇを必要とする）を
トリスＨＣｌ（５０ｍＭ）ｐＨ７．７緩衝液に浮遊させ
ホモジナイズした。ホモジネートを２０．０００ｒｐｍ
　で１５分間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液
［フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（
０．１ｍＭ）を含有するＮａ２　ＨＰＯ４　（１０ｍＭ
）−ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（
５ｍＭ）］に浮遊させた。（化合物のスクリーニングに
は一般に２回の実験の検定管を用いる）。膜調製試料（
０．５ｍｌ）に３Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（５０ｍＭ
）（１０μｌ　）を試験試料を存在させて又は存在させ
ずに加え、この混合物を３７℃で１時間温置した。次い
でこの混合物をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈し、ガラ
ス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホワットマン２．４″直径
）で濾過した。フィルターをシンチレーション反応混液
（１０ｍｌ）に浸漬しパッカード２６６０トリカーブ液
体シンチレーションカウンターを用いて放射能を計数し
た。特異的に結合した全３　Ｈ−アンギオテンシンＩＩ
の５０％置換を得る潜在的ＡＩＩ拮抗体の阻害濃度（Ｉ
Ｃ５０）をＡＩＩ拮抗薬のような化合物の効能の尺度と
して示した。

【００６０】上述の方法を用いて本発明の代表的な化合
物を評価し、少なくともＩＣ５０＜５０μＭの活性を示
すことが見い出され、これによって本発明の化合物の有
効なＡＩＩ拮抗薬としての有用性が証明、確認された。

【００６１】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は以下に記載される方法を用いて評価することが
できる。雄のチャールスリバースプラグーダウレーラッ
ト（３００〜３７５ｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し気管にＰＥ２
０５管をカニューレ挿入した。ステンレススチール穿刺
針（厚さ１．５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）を右眼の眼窩及
び脊柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデン
トベンチレーター（速度−１分当たり６０行程、体積−
体重１００ｇ当り１．１ｃｃ）に入れた。右の頚動脈を
結紮し、左右両方の迷走神経を切断し、左頚動脈にＰＥ
５０管を薬剤投与のためにカニューレ挿入し、体温を直
腸温度探査子からインプットされる恒温に制御される加
熱パッドによって３７℃に維持した。次にアトロピン（
１ｍｇ／ｋｇ脈管内）１５分後にプロプラノロール（１
ｍｇ／ｋｇ脈管内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮
抗薬を静脈内又は経口投与した。次にアンギオテンシン
ＩＩを代表的に５、１０、１５、３０、４５及び６０分
間隔で投与し、試験化合物だけに全て３０分後に活性を
示した。各アンギオテンシンＩＩ攻撃に対して平均動脈
血圧の変化を記録しアンギオテンシンＩＩ応答の阻害％
を計算した。

【００６２】従って本発明の化合物は高血圧症の治療に
有用である。これらの化合物はまた急性及び慢性欝血性
心不全の治療にも有効である。これらの化合物はまた続
発性高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アル
ドステロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病
性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性
腎臓病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療に及び片頭痛、レイノー病、ルミナール
過形成の治療に有用であり、アテローム性動脈硬化過程
を最少限にすることを予期することができる。本発明の
化合物のこれらの及び類似の疾病に対する適用は当業者
に明らかであろう。

【００６３】本発明の化合物はまた上昇した眼内圧を治
療するのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典
型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等と
して典型的な眼製剤でこのような治療を必要としている
患者に投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬製剤は典型的には本発明の化合物約０．
１〜１５重量％好適には０．５〜２重量％を含有する。

【００６４】高血圧症及び上述した臨床症状の治療には
、本発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又
はエリキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉
内投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使
用することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能
を得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物
及びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患
者に対して病気の種類及び程度、患者の体重、患者によ
って続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が認め
るであろう他の要因によって異なるが、投薬量範囲は一
般に患者１人当たり１日約１〜１０００ｍｇであり１回
又は数回で投与することができる。好適には投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０ｍｇ更に好適に
は患者１人当たり１日約２．５〜７５ｍｇである。

【００６５】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャンネル遮断剤と併用して投
与することもできる。具体的には本発明の化合物はアミ
ロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロ
ロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナ
ミンアセテート及びクリプテナミンタンネート、デセル
ピジン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒ
ドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メ
トラゾン、メトプロロール、ターテート、メチルクロチ
アジド、メチルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、
ミノキシジル、パーギリンヒドロクロリド、ポリチアジ
ド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィアセ
ルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ニトロプルシ
ドナトリウム、スピロノラクトン、チモロールマレエー
ト、トリクロルメチアジド、トリメトファンカムシレー
ト、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、ト
リアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、
シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキ
シリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプ
リル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナ
ラプリラット、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル
、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリ
ル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシ
ナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、
ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン
、ニトレンジピン等並びにその混合物及び組合わせと併
用して投与することができる。

【００６６】典型的にはこれらの併用剤の個々の日用量
はこれらが単独で投与された場合の疾病に対して最小で
勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧められる
投薬量までの範囲とすることができる。

【００６７】これらの併用剤を具体的に説明すると、１
日２．５〜２５０ｍｇで臨床上有効な本発明のアンギオ
テンシンＩＩ拮抗薬の１種を次の１日当たりで示した投
与量範囲の化合物：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０ｍｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００ｍｇ）、
エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロリド（５〜
２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０ｍｇ）、プロプラノ
ール（２０〜４８０ｍｇ）、チモロールマレエート（５
〜６０ｍｇ）、メチルドパ（６５〜２０００ｍｇ）、フ
ェロジピン（５〜６０ｍｇ）、ニフェジピン（５〜６０
ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜６０ｍｇ）と１日０．
５〜２５０ｍｇのレベルで有効に混合することができる
。更にヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）とア
ミロリド（５〜２０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシン
ＩＩ拮抗薬（３〜２００ｍｇ）又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００ｍｇ）とチモロールマレエート（５〜
６０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬（０
．５〜２５０ｍｇ）又はヒドロクロロチアジド（１５〜
２００ｍｇ）とニフェジピン（５〜６０ｍｇ）と本発明
のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬（０．５〜２５０ｍｇ）
の３種薬剤の組合わせは高血圧患者の血圧を制御するの
に有効な組合わせである。勿論これらの投与量範囲は日
用量に分けるために必要に応じて単位に基づいて調整す
ることができ上述した通り投与量は病気の種類及び程度
、患者の体重、特別の食事及び他の要因により異なる。

【００６８】典型的にはこれらの併用剤は以下で述べる
医薬組成物に処方することができる。式（Ｉ）の化合物
又は化合物の混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１
００ｍｇは生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と受け入れられた医薬
実施により要求される単位投薬形として配合される。こ
れらの組成物又は製剤中有効物質の量は指示した範囲の
適当な投薬量を得るような量である。

【００６９】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は、次の結合剤例えばトラガカントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカモ
ノ油又はチェリーである。投薬単位形がカプセルである
場合、上の種類のほかに脂肪油のような液体担体を含有
させることができる。他の種々の材料は被覆剤としてさ
もなければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存
在させることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖
又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキ
シルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤と
してメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又
はオレンジ香味剤を含有させることができる。

【００７０】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。

【００７１】次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであるが本
明細書に添えられた特許請求の範囲で示した発明を限定
するものとして解釈すべきではない。１　ＨＮＭＲスペ
クトルは全てバリアンＸＬ−３００フーリエー変換分光
計で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからの
低磁場（１ミリオンに対する部分）として記録した。質
量スペクトルはラーウェイ．ニュージャージーのメルク
アンドカンパニー質量スペクトル装置から得た。分析用
ＴＬＣはＥ．Ｍ．メルク前被覆シリカプレート（ガラス
に０．２５ｍｍ、キーゼルゲル６０Ｆ２５４　）で行な
いＵＶは可視した。クロマトグラフィーは全てＥ．Ｍ．
メルクシリカゲルで行なった。反応は全て乾燥窒素雰囲
気下当業者に標準の条件下で実施した。

【００７２】中間体の製造 ２−シアノ−４’−メチルビフェニル −７８℃に於て乾燥エーテル（１５０ｍｌ）中ｐ−ブロ
モトルエン（３０ｇ）の溶液にペンタン中ｔ−ＢｕＬｉ
溶液（１．７Ｍ）（２１０ｍｌ）を滴下漏斗を用いて１
．５時間かけて徐々に加えた。次に浴を取り除き、混合
物を室温で更に２時間攪拌した。フラスコの内容物をエ
ーテル中ＺｎＣｌ２　（１Ｍ）（１８０ｍｌ）と乾燥Ｔ
ＨＦ（３６０ｍｌ）の予め混合した溶液に室温に於て徐
々に（カニューレを用いて）加えた。この混合物をこの
温度で２時間攪拌し次にスラリーを乾燥ＴＨＦ（３００
ｍｌ）中２−ブロモベンゾニトリル（２１．３ｇ）とＮ
ｉＣｌ２　（Ｐｈ３　Ｐ）２（２．１ｇ）の溶液に加え
た。室温で一晩攪拌した後（１８時間）この混合物を攪
拌しながら氷冷１Ｎ　　ＨＣｌ（１５００ｍｌ）にゆっ
くり注ぎ入れた。有機層を分離し水相をエーテルで抽出
した（３００ｍｌずつで３回）。合わせた有機層を水、
食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４　で乾燥した。溶媒を
除去して粗生成物を半固形物として得た（３４ｇ）。こ
の物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：１２）で溶離する
シリカゲルフラッシュカラムで精製して所望のニトリル
を低融点固形物として得た（２８ｇ、８８％）。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３　）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．２−７
．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋
　＋１）。固形物として得た（２８ｇ、８８％）。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３　）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．２−
７．８（ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９４（Ｍ
＋　＋１）。

【００７３】トリメチルスタンニルアジド水（３リッタ
ー）中ＮａＮ３　（１．２ｋｇ、１８．５モル）の濃縮
溶液にジオキサン（４００ｍｌ）中塩化トリメチルスズ
（６００ｇ、３モル）の溶液を３回に分けて激しく攪拌
して加えた。瞬間的に沈殿が生成した。室温で一晩攪拌
した後この混合物を濾過した。残留物を水洗し、吸引し
て次に真空中でＰ２　Ｏ５　により乾燥した。収量５４
１ｇ（８８％）、ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃

【００７４
】５−［２−（４’−メチルビフェニル）］テトラゾー
ル トルエン（２．３リッター）中２−シアノ−４’−メチ
ルビフェニル（３９０ｇ、２．０２モル）の溶液にトリ
メチルスズアジド（５２５ｇ、２．５５モル）を室温で
加えた。この混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、
濾過、トルエンで洗浄し漏斗で吸引乾燥した。沈殿をト
ルエン（３．５リッター）に再懸濁させＴＨＦ（２５０
ｍｌ）を加えた。無水ＨＣｌを室温に於て中程度の速度
で吹き込み澄明な溶液を得た（４５分）。ＨＣｌガスの
添加を攪拌しながらもう２０分間続けると白色沈殿が生
成した。この反応混合物を一晩攪拌した。固形生成物を
濾過し、トルエン次にエーテルで洗浄し、次に真空下で
乾燥した（２５０ｇ）。（収率５３％）ｍ．ｐ．１５２
〜１５４℃；１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：２．４
０（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（
ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。

【００７５】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４
’−メチルビフェニル）］テトラゾール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　（４リッター）中５−［２−（４’−メ
チルビフェニル）］テトラゾール２５０ｇ（１．０６モ
ル）の混濁溶液にトリフェニルメチルクロリド（３１０
ｇ、１．１１モル）を室温で加えた。この反応混合物を
攪拌し、トリエチルアミン（１９０ｍｌ、１３８ｇ、１
．３６モル）を滴下した。添加後この混合物を還流下で
９０分間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水洗（１
リッターずつで２回）、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、シリカ
ゲル栓で濾過し、回転蒸発により固形物に濃縮した。こ
れをトルエンから結晶化して生成物をオフホワイト固形
物として得た（４２５ｇ、８４％）。ｍ．ｐ．１６６〜
１６８℃、１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：２．２８
（ｓ，３Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、７．
２−７．５（ｍ，１２Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）。

【００７６】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４
’−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＣｌ４
　（４．０リッター）中Ｎ−トリフェニルメチル−５−
［２−（４’−メチルビフェニル）］テトラゾール（４
２５ｇ、０．８９モル）の溶液に新しく開けたＮ−ブロ
モスクシンイミド（１５９ｇ、０．８９モル）とジベン
ゾイルパーオキシド（２２ｇ、０．０８９モル）を加え
た。この混合液を２時間還流し、室温に冷却し濾過した
。濾液を真空中で濃縮して濃厚な油状物を得た。 この油状物にエーテル（２．０リッタ−）を加えると澄
明な溶液を得、これを結晶化、濾過して白色固形物を得
た（３６７ｇ、７４％）。ｍ．ｐ．１３７〜１３９．５
℃、１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：４．３８（ｓ，
２Ｈ）、６．９−８．０（ｍ，２３Ｈ）。

【００７７】２−アルキル−ピリドピリミジン−４（１
Ｈ）−オンの製造

【実施例１】２−ｎ−ブチルピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン 室温に於て乾燥ＤＭＦ１５ｍｌ中２−アミノニコチン酸
３．５ｇ（２５ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン
７．５ｇ（７５ミリモル）次に塩化バレリル６．２７ｇ
（５２ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃に２
時間加熱した。ＴＬＣ（７５％ＥｔＡｃ／ヘキサン）は
出発物質が極性の小さいベンゾキサジンに変換したこと
を示した。ＮＨ４　ＣＯ３　１０．０ｇを熱反応混合液
に注意して加えた。この混合物を冷却し真空中で濃縮し
た。 残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌと水５０ｍｌに溶解した
。相を分離し、水相をＥｔＡｃ２５ｍｌずつで２回再抽
出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４　ＣＯ３　（２５
ｍｌずつで２回）と食塩水（２５ｍｌで１回）で洗浄し
ＭｇＳＯ４　で乾燥した。この溶液を濾過し真空中で濃
縮した。残留物を９５：５：０．０１　　ＣＨＣｌ３　
：ＭｅＯＨ：ＮＨ４　ＯＨで溶離するシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーで精製して褐色固形物０
．３３６ｇを得た。固形物を０．５Ｍ　　ＮａＯＨ溶液
６ｍｌに溶解し１００℃に１時間加熱した。この溶液を
室温に冷却し２Ｍ　　ＨＣｌで酸性にして白色沈殿０．
１８ｇ（０．８ミリモル）を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ
）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２
．８２（ｔ，２Ｈ，７．５Ｈｚ）、５．１（ｂｓ，１Ｈ
）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，７．８Ｈｚ）
、８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）、
９．０１（ｍ，１Ｈ）。

【００７８】

【実施例２】２−ｎ−ブチルピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノピリジン−２−カルボン酸１．５ｇ（１１．
７ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。粗生
成物をＥｔＡｃ／ヘキサンから再結晶して淡黄色の固形
物０．７９ｇ（３．８９ミリモル）を得た、収率３３％
。１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：０．９４（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．
８４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２９，８．３６
Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、８
．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ）、１２．３８（
ｂｓ，１Ｈ）。

【００７９】

【実施例３】２−ｎ−ブチルピリド［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４（１Ｈ）−オン ３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸１０ｇ（７．２
ミリモル）を用いて上記実施例１と同様の方法。中間体
ビスアミドを水酸化ナトリウムで処理し、次にｐＨ４〜
５に酸性にすると淡黄色固形物０．３９ｇ（１．９ミリ
モル）を得た、収率２６％。１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　
ＯＤ）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．
４７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ
）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。

【００８０】２，３−ジアルキル−ピリドピリミジン−
４（３Ｈ）−オンの製造

【実施例４】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　乾燥ＤＭＦ０．５ｍｌ中８０％ＮａＨ／
油１６．５ｍｇ（０．５５ミリモル）の懸濁液に乾燥Ｄ
ＭＦ中２−ブチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン０．１ｇ（５．０ミリモル）の溶液を０
℃に於て加えた。水素発生が完了した後ＤＭＦ０．５ｍ
ｌ中Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロ
モメチルビフェニル）］テトラゾール０．２５ｇ（０．
４８ミリモル）の溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後
、反応混合物を真空中で濃縮し、水１０ｍｌとＥｔＡｃ
１０ｍｌに分配した。相を分離し水相をＥｔＡｃで再抽
出した（５ｍｌずつで３回）。合わせた有機相を食塩水
で洗浄し（１０ｍｌで１回）、ＭｇＳＯ４　で乾燥した
。この溶液を濾過し真空中で濃縮し、残留物を４０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して生成物０．０５８ｇ（
０．０９ミリモル）を油状物として得た。１　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３　）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．３７
（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，
２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．０（ｍ
，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．３８
（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７
．９０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ）、９
．００（ｄ，１Ｈ）。

【００８１】

【実施例５】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリ
フェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　 Ｎ２　下０℃に於て乾燥ＤＭＦ１ｍｌに溶解した２−ｎ
−ブチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）
−オン０．１ｇ（０．５ミリモル）の溶液にトルエン中
リチウムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液０．５ｍｌ
（０．５２ミリモル）を加えた。この溶液を３０分間攪
拌し、次に乾燥ＤＭＦ１ｍｌに溶解したＮ−トリフェニ
ルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニル
）］テトラゾール０．２９ｇ（０．５７ミリモル）の溶
液で処理した。この溶液を室温に温め一晩攪拌し真空中
で濃縮した。残留物をＥｔＡｃ１０ｍｌと水１０ｍｌに
分配した。相を分離し水相をＥｔＡｃで抽出した（５ｍ
ｌずつで３回）。合わせた有機抽出液を水（５ｍｌずつ
で２回）と食塩水（１０ｍｌで１回）で洗浄しＭｇＳＯ
４　で乾燥した。 この溶液を濾過し真空中で濃縮した。残留物を６０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物０．１６９
ｇ（０．２４ミリモル）を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１
．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３４（ｂｓ，２Ｈ
）、６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．００及び７．０８（Ａ
Ｂ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１−７．３５（ｍ
，１２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．１７，８．４Ｈｚ）、７．９３（ｍ，１Ｈ
）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．８６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ）。

【００８２】

【実施例６】２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（Ｎ−ト
リフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　 ２−ｎ−ブチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（
１Ｈ）−オン０．２ｇ（１．０ミリモル）を上記実施例
４の通りアルキル化するとクロマトグラフィー処理後黄
色油状物０．１６ｇ（０．２２ミリモル）を得た。１　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：０．９１（ｔ，３Ｈ）、
１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６
９（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｂｓ，２Ｈ）、６．８９−
６．９９（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２
２−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、
７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．
６９（ｄ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，２Ｈ）。

【００８３】脱保護２，３−ジアルキル−ピリドピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オンの製造

【実施例７】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン　　酢酸０
．９ｍｌ、水０．３ｍｌ及びＴＨＦ０．３ｍｌの混合液
中２−ｎ−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルメ
チル−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オンの溶液を４５分間加熱還流した。この反応混合物を
真空中で濃縮し残留物を７０：３０：１のＥｔＡｃ：ヘ
キサン：酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製してガラス状物３０．４ｍｇ（
０．０６８ミリモル）を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）：０．８３（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１
．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１
（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３２（ｂｓ，２Ｈ
）、７．０１（ｓ，８Ｈ）、７．３２−７．５５（ｍ，
８Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．
５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ）、８．７
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，４．４Ｈｚ）、９．４（
ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋　＋１
）。

【００８４】

【実施例８】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド［
３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン　　２−ｎ
−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド［３
，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを上記実施例
７の通り加水分解すると５０：１０：３０：１のＥｔＡ
ｃ：ＭｅＯＨ：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカゲルに
よるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後標記化
合物を得た。１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ）：０．９
１（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４０（ｍ，２Ｈ
）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）、５．４７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０−７．
３（ｍ，９Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ，８Ｈ）、７
．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）。ＦＡ
ＢＭＳ：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋　＋１）。

【００８５】

【実施例９】２−ｎ−ブチル−３−（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド［
３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン　　２−ｎ
−ブチル−３−（２’−（Ｎ−トリフェニルテトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルピリド［３
，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを実施例６で
記載した様に加水分解すると７０：２９：１のＥｔＡｃ
：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した後標記化合物を得た。 １　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ）：０．８２（ｔ，３Ｈ
、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６
９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ
）、５．３７（ｂｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，８Ｈ）、
７．４２−７．６１（ｍ，８Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４
３８（Ｍ＋　＋１）。

【００８６】

【実施例１０】 本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物Ａ．１カ
プセル当り有効成分５０ｍｇを含有する乾燥充填カプセ
ル剤成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
用量／カプセル（ｍｇ）２−ｎ−ブチル−３−［（２’
−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１４９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１　　　　カプセル（サイズＮｏ．　１）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２００２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンはＮｏ．　６
０の粉末に粉砕することができ次にラクトースとステア
リン酸マグネシウムをこの粉末にＮｏ．　６０ブロッテ
ィングクロスにより通過させることができる。次に合わ
せた成分を約１０分間混合し、Ｎｏ．　１の乾燥ゼラチ
ンカプセルに充填することができる。

【００８７】Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５
ｍｇ）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、微晶性
セルロース（８２ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム
（１ｍｇ）を含有する。

【００８８】Ｃ．併用錠剤 典型的な併用錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し２−ｎ−ブチル−３−［（２’−テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５
０ｍｇ）、ゲル化前デンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、微晶
性セルロース（８２ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウ
ム（１ｍｇ）からなる。

【００８９】Ｄ．坐薬 直腸投与に典型的な坐薬製剤は２−ｎ−ブチル−３−［
（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（０．０８〜１．０ｍｇ）、ジナトリウムカル
シウムエデテート（０．２５〜０．５ｍｇ）及びポリエ
チレングリコール（７７５〜１６００ｍｇ）を含有させ
ることができる。他の坐薬製剤は例えばジナトリウムカ
ルシウムエデテートをブチル化ヒドロキシトルエン（０
．０４〜０．０８ｍｇ）にポリエチレングリコールをサ
ポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）　Ｌ．ウェコビー（Ｗｅ
ｃｏｂｅｅ）　ＦＳウェコビーＭ．ウィテプソールス（
Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ）　等の水素化植物油（６７５〜１
４００ｍｇ）に置き換えて調製することができる。更に
これらの坐薬製剤は他の血圧降下剤及び／又は利尿剤及
び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又はカ
ルシウムチャンネル遮断剤のような他の有効成分を例え
ば上記Ｃで記載した医薬的に有効な量で含むこともでき
る。

【００９０】Ｅ．注射剤 典型的な注射用製剤は２−Ｎ−ブチル−３−［（２’−
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
、二塩基性リン酸ナトリウム無水物（１１．４ｍｇ）、
ベンジルアルコール（０．０１ｍｌ）及び注射用水（１
．０ｍｌ）を含有する。このような注射用製剤はまた他
の血圧降下剤及び／又は利尿薬及び／又はアンギオテン
シン変換酵素阻害剤及び／又はカルシウムチャンネル遮
断剤のような他の有効成分の医薬的に有効な量を含むこ
ともできる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 〔式中ＭはＣ原子である。ＬはＣ又はＮであり、Ｋ又は
   Ｊに結合した場合以下で定義される環を形成する。Ｊは
   −Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ２１である）であり、
   ＫとＬは一緒に結合してＫのではない１個のＮ原子と５
   個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭素原子
   にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換することができる
   。Ｋは−Ｃ（＝Ｙ）−（ＹはＯ又はＮＲ２１である）で
   あり、ＪとＬは一緒に結合してＪのではない１個のＮ原
   子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、炭
   素原子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換することが
   できる。但しＪとＫの１つだけが−Ｃ（＝Ｙ）−である
   。Ｒ１　は（ａ）−ＣＯ２　Ｒ４　，（ｂ）−ＳＯ３　
   Ｒ５　，（ｃ）−ＮＨＳＯ２　ＣＦ３　，（ｄ）−ＰＯ
   （ＯＲ５　）２　，（ｅ）−ＳＯ２　−ＮＨ−Ｒ９　，
   （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ５　，（ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ９
   　）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５　）（ＯＲ５　），（ｈ）−
   Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ９　）（ＯＲ５　）（ｉ）以下で定義さ
   れる−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール，（ｊ）以下で定
   義される−ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール，（
   ｋ）−ＳＯ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２，（ｌ）−ＣＨ２　
   ＳＯ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２，（ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ
   ２　Ｒ２２，（ｎ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２，（ｏ）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２，（ｐ）−
   ＮＨＣＯＮＨＳＯ２　−Ｒ２２， 【化２】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２　ＣＦ３　，（ｕ）−ＳＯ
   ２　ＮＨ−ＣＮ， 【化３】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ５　）（ＯＲ４　），（ｙ）−ＳＯ
   ２　ＮＨＣＯＮＲ４　Ｒ２２，｛ヘテロアリールはＯ，
   Ｎ又はＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原
   子を任意に含有することができる置換されない、一置換
   された又は二置換された５又は６員芳香族環であり、置
   換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、
   −Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、−ＣＦ３　、ハロ（Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−Ｃ
   Ｏ２　−（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＮＨ２　、
   −ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１　
   〜Ｃ４　−アルキル）２　からなる群から選択される基
   である｝である。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々独立して（ａ
   ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）
   ＮＯ２　、（ｄ）ＮＨ２　、（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
   ルキルアミノ、（ｆ）ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）
   アミノ、（ｇ）ＳＯ２　ＮＨＲ９　、（ｈ）ＣＦ３　、
   （ｉ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｊ）Ｃ１　〜Ｃ６
   　−アルコキシ、（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル−Ｓ
   −、（ｌ）Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、（ｍ）Ｃ２　
   〜Ｃ６　−アルキニル、（ｎ）以下で定義されるアリー
   ル、（ｏ）アリール（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、（
   ｐ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキルである。Ｒ３ａは
   （ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｃ）
   Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｄ）Ｃ１　〜Ｃ６　−ア
   ルコキシ、（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アルコキシアルキル
   である。Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、Ｆ）、（ｃ）ＮＯ２　、（ｄ）Ｃ１〜Ｃ６　−アル
   キル、（ｅ）Ｃ１　〜Ｃ６　−アシルオキシ、（ｆ）Ｃ
   ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルコキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ２　Ｒ４　、（ｉ）ヒ
   ドロキシ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、（ｊ）アリー
   ル（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、（ｋ）Ｃ１　〜Ｃ４
   　−アルキルチオ、（ｌ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルス
   ルフィニル、（ｍ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルスルホニ
   ル、（ｎ）ＮＨ２　、（ｏ）Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
   アミノ、（ｐ）ジ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）アミノ
   、（ｑ）フルオロ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル−、（ｒ
   ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ９　、（ｓ）以下で定義されるア
   リール、（ｔ）フリル、（ｕ）ＣＦ３　、（ｖ）Ｃ２　
   〜Ｃ６　−アルケニル、（ｗ）Ｃ２　〜Ｃ６　−アルキ
   ニル、｛アリールはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
   Ｎ（Ｒ４　）２　、ＣＯ２　Ｒ４　、Ｃ１　〜Ｃ４　−
   アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ
   ３　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキルチオ又はＯＨからなる
   群から選択される１又は２個の置換基で任意に置換され
   たフェニル又はナフチルである｝である。Ｒ４　はＨ、
   上で定義したアリール又は上で定義したアリール又はヘ
   テロアリールで任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１　
   〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ４ａは上で定義したアリ
   ール又は上で定義したアリールで任意に置換された直鎖
   又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ５　は
   Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４　）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａである
   。 Ｅは単結合、−ＮＲ１３（ＣＨ２　）ｓ　−、−Ｓ（Ｏ
   ）ｘ　（ＣＨ２　）ｓ　−（ｘは０〜２であり、ｓは０
   〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−で
   ある。Ｒ６　は（ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−
   Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４　−アルキ
   ル、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　、−ＳＯ２　ＮＲ９　Ｒ１
   ０、−Ｓ−Ｃ１　〜Ｃ４　−　　アルキル、−ＯＨ、−
   ＮＨ２　、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキル、Ｃ３　〜
   Ｃ１０−アルケニルからなる群から選択される１又は２
   個の置換基で任意に置換された上で定義したアリール。 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ２
   〜Ｃ５　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ５　−アルキニル
   ｛各々上で定義したアリール、Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロ
   アルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、ＣＦ３　、Ｃ
   Ｆ２　ＣＦ３　、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　
   −アルキル）、−ＯＲ４　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
   ルキル）２　、−ＮＨ−ＳＯ２　Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４
   　、−ＳＯ２　ＮＨＲ９　からなる群から選択される置
   換基で任意に置換することができる｝又は（ｃ）Ｎ、Ｏ
   、Ｓからなる群から選択される１〜３個を含有すること
   ができる置換されない、一置換された又は二置換された
   複素芳香族５又は６員環｛置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ
   １　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキシ
   、−ＣＦ３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又はＮＯ２　
   からなる群から選択される基である｝（ｄ）Ｃ３〜Ｃ７
   　−シクロアルキル、（ｅ）パーフルオロ−Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルキル、（ｆ）Ｈである。Ｒ７　は（ａ）Ｈ、
   （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ２
   　〜Ｃ６　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ６　−アルキニ
   ル、（ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又は（ｄ）ＣＦ
   ３　である。Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して（ａ）Ｈ、（
   ｂ）−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルコキ
   シ、−Ｎ（Ｒ４　）２　、ＣＯＯＲ４　、−ＣＯＮ（Ｒ
   ４　）２　、−Ｏ−ＣＯＲ４　、−アリール、ヘテロア
   リール、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２、−テトラゾール−５
   −イル、−ＣＯＮＨＳＯ２　Ｒ２２、−ＳＯ２　ＮＨ−
   ヘテロアリール、−ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２、−ＰＯ（
   ＯＲ４　）２　、−ＰＯ（ＯＲ４　）Ｒ９　、−ＳＯ２
   　ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２　
   ）１−４　Ｒ４　からなる群から選択される置換基で任
   意に置換されたＣ１　〜Ｃ８　−アルキル、（ｃ）−Ｃ
   Ｏ−アリール、（ｄ）−Ｃ３　〜Ｃ７　−シクロアルキ
   ル、（ｅ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（ｆ）−ＯＨ
   、（ｇ）−ＯＲ２２、（ｈ）−Ｃ１　〜Ｃ４　−パーフ
   ルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２、（ｊ
   ）−ＣＯＯＲ４　、（ｋ）−ＳＯ３　Ｈ、（ｌ）−ＮＲ
   ４　Ｒ２２、（ｍ）−ＮＲ４　ＣＯＲ２２、（ｎ）−Ｎ
   Ｒ４　ＣＯＯＲ２２、（ｏ）−ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ９　
   、（ｐ）−ＮＯ２　、（ｑ）−Ｎ（Ｒ４　）ＳＯ２　Ｒ
   ２２、（ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−
   ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ９　、（ｔ）上で定義した−ア
   リール又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＮＨＳＯ２　Ｃ
   Ｆ３　、（ｖ）−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｗ
   ）−ＳＯ２　ＮＨＣＯＲ２２、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ２
   　Ｒ２２、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４　）２　、（ｚ）−Ｐ
   Ｏ（ＯＲ４　）Ｒ４　、（ａａ）−テトラゾール−５−
   イル、（ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）
   、（ｃｃ）−ＣＯＲ４　、（ｄｄ）−ＳＯ２　ＮＨＣＮ
   、（ｅｅ）−ＮＲ４　ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ２２、（ｆｆ
   ）−ＮＲ４　ＳＯ２　ＯＲ２２、（ｇｇ）−ＣＯＮＲ４
   　Ｒ２２、 【化４】 である。Ｒ９　はＨ、Ｃ１　〜Ｃ５　−アルキル、アリ
   ール又はアリールメチルである。Ｒ１０はＨ、Ｃ１　〜
   Ｃ４　−アルキルである。Ｒ１１はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルコキシアルキル又は 【化５】 である。Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　又は−ＣＯ２　Ｒ
   ４　である。Ｒ１３はＨ、（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
   ）ＣＯ−、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、アリル、Ｃ３　
   〜Ｃ６　−シクロアルキル、アリール又はアリールメチ
   ルである。Ｒ１４はＨ、Ｃ１　〜Ｃ８　−アルキル、Ｃ
   １　〜Ｃ８　−パーフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６　−
   シクロアルキル、アリール又はアリールメチルである。 Ｒ１５はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキルである。Ｒ１６
   はＨ、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　−シ
   クロアルキル、アリール又はアリールメチルである。Ｒ
   １７は−ＮＲ９　Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ
   ２　、−ＮＨＣＳＮＨ２　、 【化６】 である。Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１　〜Ｃ４　−
   アルキルであるか又は一緒に結合して−（ＣＨ２　）ｑ
   　−（ｑは２又は３である）である。Ｒ２０はＨ、−Ｎ
   Ｏ２　、−ＮＨ２　、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３　である。 Ｒ２１は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で定義
   したヘテロアリール、（ｃ）上で定義したアリール、上
   で定義したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−Ｎ
   Ｈ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４
   　−アルキル）２　、−ＣＯ２　Ｒ４ａ、ハロ（Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＣＦ３　からなる群から選択される
   置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ４−アルキルであ
   る。Ｒ２２は（ａ）上で定義したアリール、（ｂ）上で
   定義したヘテロアリール、（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ７　−シク
   ロアルキル、（ｄ）上で定義したアリール、上で定義し
   たヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１　〜Ｃ４　−
   アルキル、−Ｏ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｓ（
   Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＣＦ３　、ハロ（Ｃｌ
   、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ２　、−ＣＯ２　Ｈ、−ＣＯ
   ２　−（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＮＨ２　、−
   ＮＨ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ
   ４　−アルキル）２　、−ＰＯ３　Ｈ２　、−ＰＯ（Ｏ
   Ｈ）（Ｏ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ
   ４　）Ｒ９　からなる群から選択される置換基で任意に
   置換されたＣ１　〜Ｃ６　−アルキル、（ｅ）パーフル
   オロ−Ｃ１　〜Ｃ４−アルキルである。Ｘは（ａ）炭素
   −炭素単結合（ｂ）−ＣＯ−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−
   Ｓ−、（ｅ）−Ｎ（Ｒ１３）−、（ｆ）−ＣＯＮ（Ｒ１
   ５）−、（ｇ）−（Ｒ１５）ＮＣＯ−、（ｈ）−ＯＣＨ
   ２　−、（ｉ）−ＣＨ２　Ｏ−、（ｊ）−ＳＣＨ２　−
   、（ｋ）−ＣＨ２　Ｓ−、（ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９　）（
   Ｒ１０）、（ｍ）−ＮＲ９　ＳＯ２　−、（ｎ）−ＳＯ
   ２　ＮＲ９　−、（ｏ）−Ｃ（Ｒ９　）（Ｒ１０）ＮＨ
   −、（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、（
   ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、（ｔ）−
   ＣＨ２　ＣＨ２　−、（ｕ）−ＣＦ２　ＣＦ２　−、 【化７】 （ｗ）−Ｃ（ＯＲ１４）Ｈ−、（ｘ）−Ｃ（ＯＣＯＲ１
   ６）Ｈ−、（ｙ）−Ｃ（＝ＮＲ１７）−、又は【化８】 である。ｒは１又は２である〕。で表わされる化合物及
   びその医薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】　　ＭがＣ原子でありＪが−Ｃ（Ｏ）−で
   あり、Ｋ及びＬが一緒に結合してＫのではない１個のＮ
   原子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し、
   炭素原子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換すること
   ができ、Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化９】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＦ３　、（ｄ）上で定義した
   −ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した
   −ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−Ｓ
   Ｏ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＨ２　ＳＯ２　
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２、（ｉ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２２、（ｊ
   ）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２、（ｋ）−ＮＨＣＯ
   ＮＨＳＯ２　−Ｒ２２であり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ６　−ア
   ルキニル又はアリールであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ４　−ア
   ルキニル、Ｃ５　〜Ｃ６　−シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ３　、−ＣＯＯＣ２　Ｈ５　、−ＳＯ２　−ＣＨ３
   　、ＮＨ２　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２又
   は−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＨ３　でありＥが単結合、−Ｏ−
   又は−Ｓ−であり、Ｒ６　が（ａ）Ｃ３　〜Ｃ５　−シ
   クロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３　、ＣＣｌ３　、−Ｏ−Ｃ
   Ｈ３　、−ＯＣ２　Ｈ５　、−Ｓ−ＣＨ３　、−Ｓ−Ｃ
   ２　Ｈ５　、フェニル又はＦからなる群から選択される
   置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ５　−アルキル、
   （ｂ）Ｃ２　〜Ｃ５　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ５　
   −アルキニル又は（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ５　−シクロアルキ
   ルであり、Ｒ７　がＨであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立
   して（ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＯＯＲ４ａ、ＯＣＯＲ４ａ、Ｏ
   Ｈ、アリール又は−（ＣＨ２　）１−４　Ｒ４　で任意
   に置換されたＣ１　〜Ｃ８　−アルキル、（ｃ）ＯＲ２
   ２、（ｄ）−ＯＨ、（ｅ）−ＮＯ２　、（ｆ）−ＮＲ４
   　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＯＮＲ４　Ｒ２２
   、（ｈ）−ＮＲ４　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、（ｉ）
   −ＮＲ４　Ｒ２２、（ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、（
   ｋ）−ＣＦ３　、（ｌ）−ＣＯ２　Ｒ４ａ、（ｍ）上で
   定義した−ＣＯ−アリール、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ
   ２２、（ｏ）−ＳＯ２　−ＮＲ４　Ｒ９（ｐ）−Ｎ（Ｒ
   ４　）ＳＯ２　Ｒ２２、（ｑ）上で定義したアリール、
   （ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−Ｎ（Ｒ
   ４　）ＳＯ２　Ｎ（Ｒ４　）Ｒ２２であり、Ｘが単結合
   であり、ｒが１である 請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　（１）２−ｎ−ブチル−１−［（２’
   −カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド−［
   ２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（２）２
   −ｎ−ブチル−１−［（２’−（テトラゾール−５−イ
   ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ
   ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブ
   チル−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
   ジン−４−（１Ｈ）−オン、（４）２−ｎ−ブチル−１
   −［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
   −イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４
   −（１Ｈ）−オン、（５）２−ｎ−ブチル−１−［（２
   ’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
   メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ
   ）−オン、（６）２−ｎ−ブチル−６−メチル−１−［
   （２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（
   １Ｈ）−オン、（７）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−１
   −［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
   −イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   −（１Ｈ）−オン、（８）２−ｎ−ブチル−１−［（２
   ’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
   メチル−８−メチル］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
   −４−（１Ｈ）−オン及び（９）２−ｎ−ブチル−１−
   ５−メチル−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
   フェン−４−イル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリ
   ミジン−４−（１Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル
   −５，７−ジメチル−１−（２’−（テトラゾール−５
   −イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３
   −ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、（１１）６−ア
   ミノ−２−ｎ−ブチル−５−メチル−１−［（２’−（
   テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
   ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
   、（１２）２−ｎ−ブチル−５−メチル−７−メチルア
   ミノ−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
   ジン−４（１Ｈ）−オン、（１３）１−［（２’−（Ｎ
   −ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メ
   チル］−２−ｎ−ブチル−５，７−ジメチルピリド［２
   ，３−ｄ］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン及び（１４
   ）２−ｎ−ブチル−５，７−ジメチル−１−［（２’−
   （Ｎ−トリフルオロメチル］スルホニルカルボキサミド
   ）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］
   ピリミジン−４（１Ｈ）−オンからなる群から選択され
   る請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　ＭがＣ原子であり、Ｋが−Ｃ（Ｏ）−
   であり、Ｊ及びＬが一緒に結合してＪのではない１個の
   Ｎ原子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し
   、炭素原子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換するこ
   とができ、Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化１０】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＦ３　、（ｄ）上で定義した
   −ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した
   −ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−Ｓ
   Ｏ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＨ２　ＳＯ２　
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２、（ｉ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２２、（ｊ
   ）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２、（ｋ）−ＮＨＣＯ
   ＮＨＳＯ２　−Ｒ２２であり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ６　−ア
   ルキニル又はアリールであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ４　−ア
   ルキニル、Ｃ５　〜Ｃ６　−シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ３　、−ＣＯＯＣ２　Ｈ５　、−ＳＯ２　−ＣＨ３
   　、ＮＨ２　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２又
   は−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＨ３　であり、Ｅが単結合、−Ｏ
   −又は−Ｓ−であり、Ｒ６　が（ａ）Ｃ３　〜Ｃ５　−
   シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３　、ＣＣｌ３　、−Ｏ−
   ＣＨ３　、−ＯＣ２　Ｈ５　、−Ｓ−ＣＨ３　、−Ｓ−
   Ｃ２　Ｈ５　、フェニル又はＦからなる群から選択され
   る置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ５　アルキル、
   （ｂ）Ｃ２　〜Ｃ５　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ５　
   −アルキニル又は（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ５　−シクロアルキ
   ルであり、Ｒ７　がＨであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立
   して （ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＯＯＲ４ａ、ＯＣＯＲ４ａ、ＯＨ、
   アリール又は−（ＣＨ２　）１−４　Ｒ４　で任意に置
   換されたＣ１　〜Ｃ８　−アルキル、（ｃ）−ＯＲ２２
   、（ｄ）−ＯＨ、（ｅ）−ＮＯ２　、（ｆ）−ＮＲ４　
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、
   （ｈ）−ＮＲ４　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、（ｉ）−
   ＮＲ４　Ｒ２２、（ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、（ｋ
   ）−ＣＦ３　、（ｌ）−ＣＯ２　Ｒ４ａ、（ｍ）上で定
   義した−ＣＯ−アリール、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２
   ２、（ｏ）−ＳＯ２　−ＮＲ４　Ｒ９　、（ｐ）−Ｎ（
   Ｒ４　）ＳＯ２　Ｒ２２、（ｑ）上で定義したアリール
   、（ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−Ｎ（
   Ｒ４　）ＳＯ２　Ｎ（Ｒ４　）Ｒ２２であり、Ｘが単結
   合でありｒが１である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ、【化１１
   】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　−ＣＦ３　、（ｄ）上で定義し
   た−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ２　
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２であり、Ｅが単結合であり、ｒが１であり、Ｒ２ａ、
   Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々Ｈ、−Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルキル、−Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、−Ｃ２　
   〜Ｃ６　−アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２　、−
   ＣＦ３　であり、Ｒ６　が−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
   、−シクロプロピル、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ
   ３　、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ３　、−Ｃ２　〜Ｃ５　
   −アルケニル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ８ａ
   及びＲ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル、−ＮＯ２　、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３　、−
   ＮＲ４　ＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ、−ＣＨ２　ＣＯＯＲ４
   ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２−アルキル、ＮＲ４　ＣＯ
   ＮＲ４　Ｒ２２、ＣＨ２　ＯＣＯ（Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
   ルキル）、ＮＲ４　ＣＯＲ２２、ＣＯ２　Ｒ４ａ、−Ｆ
   、−ＣＨ２　Ｐｈ、−ＣＯＮＲ４Ｒ２２である請求項４
   記載の化合物。
6. 【請求項６】　　（１）２−ｎ−ブチル−３−［（２’
   −カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２
   ，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２）２−
   ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル
   ）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］
   ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル
   −３−［（２’−カルボキシビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
   ン、（４）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾ
   ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
   ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（５）
   ２−ｎ−ブチル−７−イソプロピル−３−［（２’−（
   テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
   ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
   、（６）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−
   （テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
   ン、（７）６−アセタミド−２−ｎ−ブチル−３−［（
   ２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
   ）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オン、（８）２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−［
   （２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３
   Ｈ）−オン、（９）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（
   テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
   −６−チオメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、（１０）２−ｎ−ブチル−７−カルボ
   キシ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
   ジン−４（３Ｈ）−オン、（１１）２−ｎ−ブチル−７
   −（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ−３−［（
   ２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
   ）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オン、（１２）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソブ
   チルオキシカルボニル）アミノ−３−［（２’−（テト
   ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
   リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（
   １３）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−
   イル）カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−［（
   ２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
   メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
   −オン、（１４）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロ
   ピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−３−［
   （２’−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
   ）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オン、（１５）６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
   ル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２
   ’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
   メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
   −オン、（１６）３−［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスル
   ホンアミド）ビフェン−４−イル）］メチル−２−ｎ−
   ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ
   −ベンジル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
   ４（３Ｈ）−オン、（１７）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ
   −イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−［（２’−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル
   カルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド
   ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１
   ８）２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，
   ２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１９）６−
   ［Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカルボニル］ア
   ミノ−２−プロピル−３−［（２’−（テトラゾール−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，
   ３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２０）２−
   ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシ
   カルボニル）アミノ−３−［２’−（テトラゾール−５
   −イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２
   −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２１）６−（
   Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロ
   ピル−３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
   ン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
   ン−４（３Ｈ）−オン、（２２）６−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−
   ［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３
   Ｈ）−オン、（２３）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾ
   イル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−
   ３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
   −イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、（２４）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベ
   ンゾイル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ｎ−プロピル
   −３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
   ４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−
   ４（３Ｈ）−オン、（２５）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−
   Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ−プ
   ロピル−３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミ
   ジン−４（３Ｈ）−オン、（２６）６−（Ｎ−ベンゾイ
   ル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−［２’−（Ｎ−ベ
   ンゾイル−スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］−２−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
   ン−４（３Ｈ）−オン、（２７）２−ｎ−ブチル−６−
   （Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミ
   ノ−３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
   −４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
   −４（３Ｈ）−オン、（２８）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
   −ブタノイル）アミノ−２−ｎ−ブロピル−３−［２’
   −（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
   チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、（２９）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−
   Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［
   ２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
   ）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
   ）−オン、（３０）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−イソ
   ブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル−
   ３−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
   −イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン及び（３１）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
   −ｎ−ペンチル）アミノ−３−［２’−（Ｎ−ベンゾイ
   ルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−２
   −ｎ−プロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（
   ３Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項５記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　ＭがＣ原子であり、ＫがＣ＝ＮＲ２２
   であり、Ｊ及びＬが一緒に結合してＪのではない１個の
   Ｎ原子と５個のＣ原子を含有する６員芳香族環を形成し
   、炭素原子にはＲ７　、Ｒ８ａ及びＲ８ｂで置換するこ
   とができ、Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ、 【化１２】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＦ３　、（ｄ）上で定義した
   −ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）上で定義した
   −ＣＨ２　ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｆ）−Ｓ
   Ｏ２　ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＨ２　ＳＯ２　
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２、（ｉ）−ＣＨ２　ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２２、（ｊ
   ）−ＮＨＳＯ２　ＮＨＣＯ−Ｒ２２、（ｋ）−ＮＨＣＯ
   ＮＨＳＯ２　−Ｒ２２であり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ６　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ６　−ア
   ルキニル又はアリールであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３
   ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
   ル、Ｃ２　〜Ｃ４　−アルケニル、Ｃ２　〜Ｃ４　−ア
   ルキニル、Ｃ５　〜Ｃ６　−シクロアルキル、−ＣＯＯ
   ＣＨ３　、−ＣＯＯＣ２　Ｈ５　、−ＳＯ２　−ＣＨ３
   　、ＮＨ２　、−Ｎ（Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル）２又
   は−ＮＨ−ＳＯ２　ＣＨ３　であり、Ｅが単結合、−Ｏ
   −又は−Ｓ−であり、Ｒ６　が（ａ）Ｃ３　〜Ｃ５　−
   シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３　、ＣＣｌ３　、−Ｏ−
   ＣＨ３　、−ＯＣ２　Ｈ５　、−Ｓ−ＣＨ３　、−Ｓ−
   Ｃ２　Ｈ５　、フェニル又はＦからなる群から選択され
   る置換基で任意に置換されたＣ１　〜Ｃ５　アルキル、
   （ｂ）Ｃ２　〜Ｃ５　−アルケニル又はＣ２　〜Ｃ５　
   −アルキニル又は（ｃ）Ｃ３　〜Ｃ５　−シクロアルキ
   ルであり、Ｒ７　がＨであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立
   して （ａ）Ｈ、（ｂ）ＣＯＯＲ４ａ、ＯＣＯＲ４ａ、ＯＨ、
   アリール又は−（ＣＨ２　）１−４　Ｒ４　で任意に置
   換されたＣ１　〜Ｃ８　−アルキル、（ｃ）−ＯＲ２２
   、（ｄ）−ＯＨ、（ｅ）−ＮＯ２　、（ｆ）−ＮＲ４　
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２、（ｇ）−ＣＯＮ４　Ｒ２２、（
   ｈ）−ＮＲ４　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２、（ｉ）−Ｎ
   Ｒ４　Ｒ２２、（ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、（ｋ）
   −ＣＦ３　、（ｌ）−ＣＯ２　Ｒ４ａ、（ｍ）上で定義
   した−ＣＯ−アリール、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２
   、（Ｏ）−ＳＯ２　−ＮＲ４　Ｒ９　、（ｐ）−Ｎ（Ｒ
   ４　）ＳＯ２　Ｒ２２、（ｑ）上で定義したアリール、
   （ｒ）−ＮＲ４　ＣＯＮＲ４　Ｒ２２、（ｓ）−Ｎ（Ｒ
   ４　）ＳＯ２　Ｎ（Ｒ４　）Ｒ２２であり、Ｘが単結合
   であり、ｒが１である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ１　が（ａ）−ＣＯＯＨ、（ｂ）【
   化１３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２　−ＣＦ３　、（ｄ）上で定義し
   た−ＳＯ２　ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ２　
   ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２、（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２　Ｒ２
   ２であり、Ｅが単結合であり、ｒが１であり、Ｒ２ａ、
   Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々Ｈ、−Ｃ１　〜Ｃ６　
   −アルキル、−Ｃ２　〜Ｃ６　−アルケニル、−Ｃ２　
   〜Ｃ６　−アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＮＯ２　、−
   ＣＦ３　であり、Ｒ６　が−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル
   、−シクロプロピル、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ
   ３　、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＦ３　、−Ｃ２　〜Ｃ５　
   −アルケニル、−シクロプロピルメチルであり、Ｒ８ａ
   及びＲ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１　〜Ｃ４　−アル
   キル、−ＮＯ２　、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３　、−
   ＮＲ４　ＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ、−ＣＨ２　ＣＯＯＲ４
   ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２−アルキル、ＮＲ４　ＣＯ
   ＮＲ４　Ｒ２２、ＣＨ２　ＯＣＯ（Ｃ１　〜Ｃ４　−ア
   ルキル）、ＮＲ４　ＣＯＲ２２、ＣＯ２　Ｒ４ａ、−Ｆ
   、−ＣＨ２　Ｐｈ、−ＣＯＮＲ４Ｒ２２である請求項７
   記載の化合物。
9. 【請求項９】　　（１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３
   −［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
   −イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−イミン、（２）Ｎ−ベンジル２−ｎ−ブチル
   −３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
   −４−イル）メチル］−５−メチルピリド［３，４−ｄ
   ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（３）Ｎ−フェニ
   ル−５−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（テ
   トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
   ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン
   、（４）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（
   テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
   ］−６−イソプロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
   −４（３Ｈ）−イミン、（５）Ｎ−ブチル２−ｎ−ブチ
   ル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
   ン−４−イル）メチル］−５−（Ｎ−イソプロピルカル
   バモイル）アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−イミン、（６）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−
   ６−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−Ｎ−メ
   チル］アミノ−３−［（２’−（テトラゾール−５−イ
   ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ
   ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン、（７）Ｎ−プロピ
   ル２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−イル
   −カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−［（２’
   −（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
   チル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   イミン、（８）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−
   イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−
   ３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
   ４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
   ４（３Ｈ）−イミン、（９）Ｎ−ベンジル６−（Ｎ−ベ
   ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ｎ
   −ブチル−３−［（２’−（テトラゾール−５−イル）
   ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピ
   リミジン−４（３Ｈ）−イミン、（１０）Ｎ−メチル３
   −［（２’−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェ
   ン−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−
   イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノピ
   リド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミン及
   び（１１）Ｎ−メチル２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソ
   プロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
   ［（２’−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル−カル
   ボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］ピリド［２
   ，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−イミンからなる群
   から選択される請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　医薬的に使用し得る担体及び請求項
    １記載の化合物の医薬的に有効な量を包含している高血
    圧症の治療に有用な医薬組成物。
11. 【請求項１１】　　請求項１記載の化合物の医薬的に有
    効な量を治療を必要としている患者に投与することを特
    徴とする高血圧症の治療方法。