JPH0725766B2 - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 天然の２−プロピル又は２−ブチル基以外の新規なＣ−
25置換基を有するある種のアベルメクチン誘導体は当業
界で公知であり欧州特許第0214731号に記載されてい
る。本化合物は４′−及び４″−位に新規な又は改良置
換基を含むかかる化合物の誘導体である。

アベルメクチン（以前にはＣ−076と呼ばれていた）と
いう名前は、ストレプトマイセス アベルミチリス（St
reptomyces aver-mitilis）のアベルメクチン産生株の
発酵ブイヨンから単離される一連の化合物及びその誘導
体を表わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は
米国特許第4,310,519号に詳細に記載されており、これ
を本明細書に引用する。アベルメクチン化合物は一連の
マクロライドであり各々の13位は４′−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって
置換されている。アベルメクチン化合物及び本発明のそ
の誘導体は、非常に高い駆虫活性及び抗寄生虫活性を有
する。

本発明は25位に新規なアルキル及びアルケニル置換基を
有し、４′−及び４″−位に既存のヒドロキシ置換基を
有する微生物で生産したアベルメクチン化合物を合成化
学反応によってかかる位置に別の置換基を有する誘導体
に変換したアベルメクチン誘導体に関する。従って本発
明の目的はかかる化合物を記載することである。更に本
発明の目的はかかる化合物の製造に有用な方法を記載す
ることである。更に別の目的はかかる化合物の駆虫剤、
殺虫剤及びダニ駆虫剤としての用途を記載することであ
る。他の目的は以下の記述から明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造式で最もよく表わされる。

［式中22,23位の破線は単結合を表わし、R₁は水素又は
ヒドロキシであるか、あるいは破線は二重結合を表わし
R₁は存在しない； R₂はα−分枝鎖C₃−C₈アルキル、アルケニル、アルコキ
シアルキル又はアルキルチオアルキル基;C₅−C₈シクロ
アルキル置換C₁−C₄アルキル基;C₃−C₈シクロアルキル
又はC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれもメチレン又は
１種以上のC₁−C₄アルキル基又はハロ原子で任意に置換
されてよい）；又は酸素又はイオウを含有する３〜６員
環の複素環（飽和されているか又は完全又は部分的に不
飽和であってよく、１種以上のC₁−C₄アルキル基又はハ
ロ原子で任意に置換されてよい）であり、但しR₂は２−
プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペ
ンテン−２−イル又は４−メチル−２−ペンテン−２−
イルではない； R₃は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルである； R₄は （４′及び４″位の破線はR₅がケトン、オキシム、ヒド
ラゾン、低級アルカノイルヒドラゾン又はセミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ′Ｎ−ジ低級
アルキルセミカルバゾンであるときR₅は二重結合でサッ
カライドの一部分に結合するか又はR₅がアミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモ
イルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ又は
N,N−ジ低級アルキルカルバモイルオキシであるときR₅
は単結合でサッカライドの一部分に結合することを示
す）である。］ 本発明の好ましい化合物は前述の構造式［式中22,23位
の破線は単結合を表わし、R₁は水素又はヒドロキシであ
るか、あるいは破線は二重結合を表わしR₁が存在しな
い； R₂はα分枝鎖C₃−C₈アルキル又はアルケニル基C₅−C₈シ
クロアルキル置換C₁−C₄アルキル基;C₃−C₈シクロアル
キル又はC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれもメチレン
又は１種以上のC₁−C₄アルキル基又はハロ原子で任意に
置換されてよい）である； R₃は水素である； R₄は （４′及び４″位の破線はR₅が二重結合で結合されR₅が
ケトン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾン
又はＮ−低級アルキルセミカルバゾン又はN,N−ジ低級
アルキルセミカルバゾンであることを示すか、又は４′
及び４″位の破線はR₅が単結合で結合されR₅がアミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カ
ルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキ
シ又はN,N−ジ低級アルキルカルバモイルオキシである
ことを示す）である。］ で表わされる。

最も好ましい化合物は 式中の22,23位の破線が単結合を表わし、R₁が水素又は
ヒドロキシであるか、あるいは破線が二重結合を表わし
R₁が存在せず； R₂が２−ペンチル、２−ヘキシル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、３−チオフェニル、１−
メチルチオエチルであり； R₃が水素であり； R₄が （４″位の破線はR₅が二重結合で結合されR₅がケトン、
低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾン、Ｎ−低
級アルキルセミカルバゾン又はN,N−ジ低級アルキルセ
ミカルバゾンであることを示すか、又は４″位の破線は
R₅が単結合で結合されR₅がアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又
は低級アルキルオキシカルボニルアミノであることを示
す）である化合物である。

更に本発明の好ましい化合物は次の化合物である； 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−オキソアベルメクチンA2a ４″−アミノ−25−シクロペンチル−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−４″−デオキシアベルメクチンA2a ４″−アセチルアミノ−25−シクロペンチル−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−デオキシアベルメクチ
ンA2a 25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンB1a 25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″−メチルアミ
ノアベルメクチンB1a ４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチンB2a ４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″,23−ジデオキシ−25−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンB2a 25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2aセミカルバ
ゾン 25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−25
−（１−メチルブチル）−22,23−ジヒドロ−４″−エ
ピ−メチルアミノアベルメクチンB1a 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−デオキシ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a
4″−アセチルヒドラゾン 25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−2
2,23−ジヒドロ−25−（３−チオフェニル）アベルメク
チンB1a4″−（N4,N4−ジメチルセミカルバゾン） 25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−2
2,23−ジヒドロ−４″−メトキシカルボニルアミノ−25
−（１−メチルチオエチル）アベルメクチンB1a 本発明で用いられる「低級アルキル」という用語は、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を表わすものとする。

「低級アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキ
ソキシ等を含むものとする。

「低級アルカノイル」という用語は、２〜６個の炭素原
子を有するアルカノイル基例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等を含むも
のとする。

「カルバモイル」という用語は、アミノカルボニル基
（H₂NCO−）を含むものとする。

「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を含むものとする。

上記構造式は立体化学を明確にせずに示されている。し
かしながら、かかる化合物を製造するために用いられる
合成操作の過程では、かかる操作の生成物は立体異性体
の混合物であることができる。特に13及び23位での立体
異性体は、α−又はβ−のように表わすことができ、そ
れぞれかかる基が分子全体の平面の下又は上にあること
を示している。各々の場合のα及びβ両配置は本発明の
範囲内に包含されるものとする。

出発物質の製造 アベルメクチンは放線菌ストレプトマイセスアベルミチ
リスの微生物発酵生産物である。微生物は、ほとんどの
炭素鎖の構造ブロックとして酢酸塩及びプロピオン酸塩
を使用し、次いで微生物の酵素で更に修飾して完全なア
ベルメクチン分子を得る。しかしながら炭素Ｃ−25及び
この炭素の２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩
又はプロピオン酸塩単位に由来せず、各々アミノ酸Ｌ−
バリン及びＬ−イソロイシンに由来することは知られて
いる。我々は学説に縛られるものではないが、これらの
アミノ酸は対応する２−ケト酸に脱アミノ化され次に脱
炭酸されて２−メチル酪酸及び２−メチルプロピオン酸
を得ることが提案されている。次いでこれらの酸は直接
アベルメクチン構造に組み込まれ２−プロピル及び２−
ブチルＣ−25置換基が得られる。また他の酸例えばシク
ロペンタン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２
−メチルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸を多
量にS.アベルミチリスの発酵ブイヨンに添加すると微生
物が置換基としてこれらの酸を受け取り新しいＣ−25置
換基の形でこれらの酸を含むアベルメクチンを少量生成
させることが見い出された。そこでこれらの新規なアベ
ルメクチン誘導体の４″位における改良、特にアミノ含
有基の導入がかかる化合物の駆虫活性及び殺虫活性を増
大させることを見い出した。

本化合物の出発物質は、欧州特許出願第0214731号に開
示されているものの中にあり、次の構造を有する： （式中R₁及びR₂は上で定義した通りであり； R₃は水素又はメチルであり； R₄は であり、 R₅はヒドロキシである） 化合物の製造 上記化合物を本発明の化合物に変換するために用いられ
る反応は反応の個々の位置又は製造される個々の置換基
に依存して異なる。

反応が所望の位置でのみ起こることを確実にするために
反応性ヒドロキシ基を保護することがしばしば有効であ
る。所望の反応の後に保護基が除去される。非常に有用
な保護基は、三置換シリル基、詳しくはトリアルキルシ
リル、最も詳しくはｔ−ブチル−ジメチルシリル基であ
る。保護は一般に５−ヒドロキシ基において未保護化合
物を非プロトン性溶媒例えば塩化メチレン、トルエン、
ベンゼン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等に混合し、保護基のシリルハロゲン化物
である保護試薬を加えることによって行なわれる。好ま
しい試薬は塩化tert−ブチルジメチルシリルである。ま
た副反応を最小にするために反応の過程で遊離される酸
ハロゲン化物と反応させる塩基を反応混合液中に含有さ
せる。好ましいアミンはイミダゾール、ピリジン又はト
リエチルアミノンである。塩基は遊離されるハロゲン化
水素の量に対して等モル量が必要とされるが；一般に数
当量のアミンが使用される。反応は０℃から反応混合物
の還流温度までの温度で攪拌され1/2〜16時間で完結す
る。

保護基はメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
でほぼ室温において２時間まで又はTHF中HF−ピリジン
の混合液で室温において６〜48時間処理することによっ
て除去される。

他の保護基例えば種々のアシル基は製造に容易に使用さ
れ、かかる基の除去は当業者の知識の範囲内で十分であ
る ４′又は４″位にヒドロキシを有するモノサッカライド
およびジサッカライド化合物は４′又は４″ケト化合物
次いで４′又は４″アミノ化合物に変換することができ
る。

第１工程ではアベルメクチン出発物質は４′又は４″位
で対応するケト化合物に酸化される。操作中５位におけ
るヒドロキシ基の存在はかかるヒドロキシ基も酸化され
ないように保護されることを必要とする。23−ヒドロキ
シ基は反応性が低く７−ヒドロキシ基は極めて非反応性
で不活性であり、保護される必要がない。保護中間体を
製造するために用いられる操作は上述されている。酸化
反応は、不活性溶媒例えば塩化メチレン中、酸化剤とし
て塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメ
チルスルホキシドを用いて行なわれる。更にＮ−クロロ
スクシンイミド及びジメチルスルフィドを使用すること
ができる。反応は塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸
無水物及びジメチルスルホキシド（又は他の酸化試薬）
を塩化メチレンに−50〜−80℃に冷却しながら溶解し、
酸化されるアベルメクチン化合物の塩化メチレン溶液を
滴下することによって進行する。滴下は15分から１時間
にわたって行なわれ次に１〜15分間にわたってトリエチ
ルアミンが滴下される。次に反応混合液を1/2〜１時間
室温に温めておく。４′又は４″‐ケト化合物は当業者
に公知の手法を用いて単離される。

次の工程では、４′又は４″‐ケト化合物は置換されな
いアミノ化合物を製造するためにアミノ化される。反応
はアミノ化及び還元試薬としてアンモニウム塩及びナト
リウムシアノボロヒドリドを用いてメタノールような不
活性溶媒中−25〜＋10℃で行なわれる。反応は15分から
２時間で完結し、生成物４″−デオキシ−４″アミノ化
合物（又は対応する４′化合物）を当業者に公知の手法
を用いて単離される。適当なアンモニウム塩は酢酸塩、
プロピオン酸塩、安息香酸塩等である。酢酸塩が好まし
い。

前述のアミノ化反応の変更として、アンモニウム塩の代
わりにアルキルアンモニウム塩を用いて直接モノアルキ
ル置換化合物を製造することができる。かかる反応に上
述と同じ試薬、塩及び反応条件を使用することができ
る。

置換基がアシル官能基である新しく生成されるアミノ基
の置換反応は不活性溶媒中塩基の存在下アシル化試薬を
用いて行なわれる。好ましいアシル化試薬は低級アルカ
ノイル無水物、低級アルカノイルハロゲン化物、置換ベ
ンゼンスルホニルクロリド、低級アルキルスルホニルク
ロリド等である。反応は反応の過程で生成される酸を中
和するためにピリジン又はトリエチルアミンのような非
反応性塩基の存在下で塩化メチレンのような不活性溶媒
中で行なわれる。反応温度は−10〜25℃であり、反応は
５分から１時間で完結する。生成物は公知の手法を用い
て単離される。

４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノ化合物（又は対
応する４′−化合物）を製造する反応は、ホルムアルデ
ヒドのアルキル化反応条件及びメタノール中ナトリウム
ボロヒドリドのような還元剤を用いて行なわれる。この
反応は、反応を促進させる酢酸のような酸を少量存在さ
せ過剰の水性ホルムアルデヒドを用いて水性媒質中で行
なわれる。この反応は−10〜＋10℃で行なわれ、メタノ
ール中４″−デオキシ−４″−アミノ−アベルメクチン
化合物の溶液はアルキル化試薬混合液に30〜60分間にわ
たって滴下され、公知の手法を用いて生成物が単離され
る。米国特許第4,427,663号参照。

４″又は４′ヒドロキシを４″又は４′ケトに選択酸化
してさらに４″又４′はケトはアミノと反応しアミノ化
合物を製造するという種々の４″又は４′誘導体、例え
ばケト、アミノ及び置換アミノを生成する反応もまたム
ロツイクによる米国特許第4,427,663号に詳述される。

４″又は４′イミノ化合物はまた４″又は４′ケト化合
物から適当に置換されたセミカルバジド、アシル又はス
ルホニルヒドラジン等と反応させることによって製造さ
れる。反応は非反応性溶媒中20〜80℃で30分から48時間
行なわれる。生成物は当業者に公知の手法を用いて単離
される。

更にアベルメクチンの反応は化学文献に記載され、フィ
シャーM.H.,ムロツィクH.（1984年）マクロライド様抗
生物質のアベルメクチン系、オムラS.（編集）マクロラ
イド アンチバイオチックス、アカデミックプレス、ニ
ューヨーク、553−606頁及びダビエスH.G.,グリーンR.
H.（1986年）アベルメクチン類とミルベマイシン、Nat.
Prod.Rep.第３巻87−121頁により再検討されている。

5,4′又は４″にアシル官能基を有する本化合物は、ア
ベルメクチン化合物のかかる位置における種々のヒドロ
キシ基をアシル化することによって製造される。特に５
−ヒドロキシ、４′−ヒドロキシ又は４″−ヒドロキシ
基をアシル化剤と反応させて適当にアシル化された誘導
体を製造することができる。かかる化合物は適当な反応
性中間体例えば酸塩化物、無水物、塩化カルバモイル等
を用いて製造される。かかる反応に対する反応条件は、
一般に当業者によく知られており、さらにムロツィク等
による米国特許第4,201,861号にも開示されている。

22,23−二重結合化合物をウイルキンソン均一触媒、ト
リフェニルホスフィンロジウムクロリドによって還元さ
れた22,23−単結合化合物に変換させることはチャバラ
等による米国特許第4,199,569号に記載されている。

本発明の新規な化合物はヒト及び動物の衛生上並びに農
業上において駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤、ダニ
駆虫剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する。

実施例 10 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2a −78℃で攪拌した乾燥塩化メチレン1.2ml中塩化オキサ
リル0.0195mlを含む溶液に、乾燥塩化メチレン0.6mlに
溶解した乾燥ジメチルスルホキシド0.0319mlを５分間で
加えた。次に乾燥塩化メチレン1.5mlに溶解した５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチル
プロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチ
ンB2a 210mgの溶液を−78℃に温度を維持しながら10分
にわたって加えた。乾燥トリエチルアミン0.15mlを加え
たた時反応混合液をこの温度で45分間攪拌した。更に混
合液を−78℃で更に５分間攪拌し、次に冷却浴を取り除
き、反応混合液を室温に戻しておいた。水を添加した
後、反応生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗
し、乾燥し、真空中で濃縮して黄色発泡体を得た。シリ
カゲル薄層クロマトグラフィーはこれを３種の生成物の
混合物として示し、75:25の塩化メチレン：酢酸エチル
溶媒混合液を用いる分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーで単離した。生成物は質量及びNMRスペクトルによ
り５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１
−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−
４″,23−ジオキソアベルメクチンB2a、５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベ
ルメクチンB2a及び５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチ
ルペンチル）−23−オキソアベルメクチンB2aとして同
定された。

実施例 11 ４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−
25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−25
−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a 室温で攪拌したメタノール2.55ml中５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメク
チンB2a 197mgと酢酸アンモニウム179mgの溶液にMeOH
0.5ml中ナトリウムシアノボロヒドリド19mgの溶液を加
えた。30分後反応混合液を希重炭酸ナトリウム水溶液30
mlに加え、生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して淡色のガ
ラス状物質を得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーにより精製して４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンB2aの２種の４″−エピマーを得、分取用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーで分離し、質量及びNMRスペ
クトルにより確認された。

実施例 12 ４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオ
キシ−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a 塩化メチレン0.5ml中４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−５−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）アベル
メクチンB2a 56mgの溶液を酢酸無水物0.007mlで実施例
３で詳述した操作に従い処理して４″−アセチルアミノ
−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１
−メチルプロピル）−４″−デオキシ−25−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンB2aを得、これは質量及びN
MRスペクトルにより確認された。

実施例 13 ４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチンB2a メタノール0.200ml中４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）
アベルメクチンB2a 15mgの溶液とメタノール0.500ml中
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物7mgの溶液を実施例７
で詳述した通り反応させて４″−アセチルアミノ−25−
デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−25−
（１−メチルペンチル）−アベルメクチンB2aを得、NMR
及び質量スペクトルにより同定された。

実施例 14 ４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオ
キシ−25−（１−メチルペンチル）−23−Ｏ−（フェノ
キシチオノカルボニル）アベルメクチンB2a 試験管で４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンB2a 50mg、ピリジン15滴、及びフェニルクロロチ
オノカルボネート３滴の溶液を窒素雰囲気下室温で１晩
磁気的に攪拌した。次に水を加え、この溶液をエーテル
で抽出した。エーテル抽出液を繰り返し水洗した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、濃い油状
物質を得た。これを塩化メチレンに溶解し、分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーで精製して４″−アセチル
アミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ
−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−25−（１
−メチルペンチル）−23−Ｏ−（フェノキシチオノカル
ボニル）−アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペク
トルで確認された。

実施例 15 ４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″,23−
ジデオキシ−25−（１−メチルペンチル）−アベルメク
チンB2a トルエン3.5ml中４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″−デオキシ−25−（１−メチルペンチル）−
23−Ｏ−（フェノキシチオノカルボニル）アベルメクチ
ンB2a 50mg、水素化トリブチルスズ0.2ml及び2,2′−ア
ゾビス（２−メチルプロピオニトリル）10mgを含む溶液
を窒素下で２時間還流した。次に溶媒のほとんどを窒素
気流下で蒸発させて、残留物を塩化メチレンに溶解し
た。この溶液をまず塩化メチレンを用いてシリカゲル25
gのカラムにより過してスズ化合物を洗い流し、次に
生成物をEtOAcで溶離し、EtOAc溶液を真空中で濃縮して
淡色の油状物質を得た。分取用シリカゲル層クロマトグ
ラフィーで精製して４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−４″,23−ジデオキシ−25−（１−メチルペン
チル）−アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペクト
ルにより確認された。

実施例 16 ４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″,23−ジデオキシ−25−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンB2a テトラヒドロフラン14.0ml、ピリジン4.0ml及び市販のH
F−ピリジン2.0ml（フッ化水素70％とピリジン30％から
なる、アルドリッヒケミカル製）を混合して製造した無
水フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン混合液2.
0ml中４″−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″,23−ジデオキシ−25−（１−メチルペンチル）−
アベルメクチンB2a33mgの溶液を室温で２日間保持し
た。次いでこの反応混合液を希重炭酸ナトリウム水溶液
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して４″−アセチルアミ
ノ−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″,23−ジデ
オキシ−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2
aをガラス状物質として得、UV、質量及びNMRスペクトル
により確認された。

実施例 17 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2aセミカルバゾン メタノール1.2ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチ
ルペンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2aの溶液
にセミカルバジド塩酸塩120mg、次にピリジン0.6mlを加
えた。反応混合液を室温で24時間攪拌し、次に真空中で
濃縮して固形の残留物を得た。これを５％塩化アンモニ
ウム水溶液8mlで溶解し、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出液を濃縮して油状物質を得、次に分取用
シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−te
rt−ブチル−ジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプ
ロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソ
アベルメクチンB2aセミカルバゾンを得、質量及びNMRス
ペクトルにより確認された。

実施例 17a ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2aをセミカルバジド塩酸塩の
代わりに４−メチルセミカルバジド塩酸塩又は4,4−ジ
メチルセミカルバジド塩酸塩を用い実施例17で詳述した
操作に従って反応させると、対応する５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメ
クチンB2a（４−メチルセミカルバゾン）及び５−Ｏ−t
ert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプ
ロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソ
アベルメクチンB2a（4,4−ジメチルセミカルバゾン）を
得た。

実施例 18 25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2aセミカルバ
ゾン ５−Ｏ−tert−ブチル−ジメチルシリル−25−デ−（１
−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−
４″−オキソアベルメクチンB2aセミカルバゾン55mgを
実施例16で詳述したフッ化水素−ピリジン−テトラヒド
ロフラン溶液0.6mlで脱保護して25−デ−（１−メチル
プロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキ
ソアベルメクチンB2aセミカルバゾンを得、質量及びNMR
スペクトルにより確認された。

実施例 18a ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2a（４−メチルセミカルバゾ
ン）又は５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ
−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチ
ル）−４″−オキソアベルメクチンB2a（4,4−ジメチル
セミカルバゾン）を実施例16で詳述した通り脱保護する
と、対応する25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメクチン
B2a（４−メチルセミカルバゾン）又は25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2a（4,4−ジメチルセミカルバ
ゾン）誘導体を得た。

実施例 19 25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）アベルメクチンB2a4″−ケトキシム テトラヒドロフラン2.0ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメクチン
B2a 100mgとＯ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシル
アミン0.1mlの溶液を室温で３日間保持した。反応混合
液を真空中で濃縮して油状残留物を得た。これを精製せ
ずに実施例16で詳述した操作に従って脱保護した。分取
用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して25−デ−
（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）
アベルメクチンB2a4″−ケトキシムを得、質量及びNMR
スペクトルにより確認された。

実施例 20 25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2aアセチルヒ
ドラゾン メタノール1.2ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチ
ルペンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2a200mg、
アセチルヒドラジド35mg、氷酢酸25ml及びピリジン100m
lを室温で18時間攪拌した。次いで塩化メチレンを反応
混合液に加え、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄、乾燥、真空中で濃縮して淡色のガラス状物質
を得た。これを精製せずに実施例16で詳述した脱保護工
程に使用した。粗生成物を分取用シリカゲル層クロマト
グラフィーで精製して25−デ−（１−メチルプロピル）
−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメ
クチンB2aアセチルヒドラゾンを得、質量及びNMRスペク
トルにより確認された。

実施例 21 ４″−Ｏ−ピバロイル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−25−（１−メチルペンチル）−アベルメクチンB2
a 塩化メチレン2.5ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メ
チルペンチル）アベルメクチンB2a 100mg、４−ジメチ
ルアミノピリジン50mg及びジイソプロピルエチルアミン
50mgの溶液を氷浴中で塩化メチレン0.5ml中塩化ピバロ
イル36mgの溶液を加えながら攪拌した。氷浴温度で１時
間後、反応混合液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を
重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄、乾燥、真空中で
濃縮して淡色のガラス状物質を得た。これを精製せずに
実施例16で詳述した脱保護工程に使用した。粗生成物を
分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して４″
−Ｏ−ピバロイル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
25−（１−メチルペンチル）−アベルメクチンB2aを
得、質量及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 22 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−アベルメ
クチンB2a ０℃で攪拌した塩化メチレン5.5ml中５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a220m
g、４−ジメチルアミノピリジン107mg及びジイソプロピ
ルエチルアミン0.15mlの溶液に、塩化メチレン2.2ml中
ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート130mgの溶液を
添加した。０℃で20分後反応混合液をエーテル40mlで希
釈し、５％リン酸カリウム−塩基性水溶液、水及び塩化
ナトリウム飽和溶液で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で乾燥して淡色の発泡体を得た。分取用
シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−Ｏ−（４
−ニトロフェノキシカルボニル）アベルメクチンB2aを
得、質量及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 23 ４″−アミノカルボニルオキシ−５−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25
−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a エーテル7ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−2
5−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）−４″−Ｏ−（４−ニトロフェノキシカルボニ
ル）アベルメクチンB2a 120mgの溶液をアンモニア気流
で処理し、室温で18時間放置した。次にこの反応混合液
を真空中室温で濃縮しエーテルで溶解し、水及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で濃縮して淡色の発泡体を得た。溶媒として
塩化メチレン中１〜10％酢酸エチルを用いる分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーで精製すると、４″−アミ
ノカルボニルオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メ
チルペンチル）−アベルメクチンB2aを得、質量及びNMR
スペクトルにより確認された。

実施例 24 ４″−アミノカルボニルオキシ−25−デ−（１−メチル
プロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチ
ンB2a ４″−アミノカルボニルオキシ−５−Ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25
−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2aを実施例1
6で記載した通り脱保護すると、４″−アミノカルボニ
ルオキシ−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１
−メチルペンチル）アベルメクチンB2aを得、質量及びN
MRスペクトルにより確認された。

実施例 25 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メト
キシメチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a 塩化メチレン1.0ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メ
チルペンチル）アベルメクチンB2a 295mg、ジイソプロ
ピルエチルアミン0.16ml及びクロロメチルメチルエーテ
ル0.025mlの溶液を室温で20時間保持した。次いでこの
溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶
液、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して淡色の発泡体を
得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製し
て５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メ
トキシメチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2aを得、質量
及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 26 ４″−Ｏ−メトキシメチル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2
a ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メト
キシメチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2aをフッ化水
素−ピリジン−テトラヒドロフラン混合液で実施例16の
操作に従い脱保護して４″−Ｏ−メトキシメチル−25−
デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペクトルに
より確認された。

実施例 27 25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）アベルメクチンB2aモノサッカライド ２−プロパノール9.9ml中25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2a
500mg及び硫酸0.1mlを含む溶液を室温で16時間保持し
た。次にクロロホルム125mlを加え、この溶液を重炭酸
ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄、乾燥、真空中で濃
縮して黄色発泡体を得た。ベンゼン−酢酸エチル溶媒混
合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーに
より精製して25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）アベルメクチンB2aモノサッカ
ライドを得、質量及びNMRスペクトルにより確認され
た。

実施例 28 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベル
メクチンB2aモノサッカライド 無水ジメチルホルムアミド1.0ml中25−デ−（１−メチ
ルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメク
チンB2aモノサッカライドにイミダゾール50mgと塩化ter
t−ブチルジメチルシリル50mgとを実施例４の操作に従
い反応させて５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25
−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペン
チル）アベルメクチンB2aモノサッカライドを得た。

実施例 29 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）−４″
−オキソアベルメクチンB2aモノサッカライド 塩化メチレン中で５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチル
ペンチル）アベルメクチンB2aモノサッカライド45mgに
塩化オキサル0.009ml及びジメチルスルホキシド0.015ml
とを実施例５の操作に従って反応させて５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−25−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベ
ルメクチンB2aモノサッカライドを得た。

実施例 30 ４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−
25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペ
ンチル）−４″−デオキソアベルメクチンB2aモノサッ
カライド メタノール3.0ml中で５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メ
チルペンチル）−４″−オキソアベルメクチンB2aモノ
サッカライド170mgを酢酸アンモニウム180mg及びナトリ
ウムシアノボロヒドリド20mgと実施例11の操作に従って
反応させると４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
（１−メチルペンチル）−４″−デオキソアベルメクチ
ンB2aモノサッカライドの２種の４″−エピマーを得、
分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで単離し、質量
及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 31 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−N,N−ジメチルアミノ−25−デ−（１−メチル
プロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチ
ンB2aモノサッカライド メタノール0.7ml中４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４″−デオキシ−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンB2aモノサッカライド45mg、氷酢酸0.4ml、37％ホ
ルムアルデヒド水溶液0.5mlを含む溶液を室温で30分間
攪拌し、次に氷浴で冷却し、ナトリウムボロヒドリド13
0mgを５〜10分毎に10mgずつ加えた。次いで反応混合液
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、生成物をエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を希重炭酸ナトリウム
水溶液及び水で洗浄、乾燥、真空中で濃縮してガラス状
物質を得た。酢酸エチルを用いて分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで精製すると５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシ−４″−N,N−ジメチル
アミノ−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−
メチルペンチル）アベルメクチンB2aモノサッカライド
を得、質量及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 32 ４″−デオキシ−４″−N,N−ジメチルアミノ−25−デ
−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンB2aモノサッカライド ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−N,N−ジメチルアミノ−25−デ−（１−メチル
プロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメクチ
ンB2aモノサッカライドをフッ化水素−ピリジン−テト
ラヒドロフラン混合液で実施例16の操作に従って脱保護
して４″−デオキシ−４″−N,N−ジメチルアミノ−25
−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペン
チル）アベルメクチンB2aモノサッカライドを得、質量
及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 33 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−メトキシカルボニルアミノ−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンB2a 塩化メチレン2.5ml中４″−アミノ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４″−デオキシ−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベル
メクチンB2a 206mg及びジイソプロピルエチルアミン0.1
4mlの溶液を氷浴中でメチルクロロホルマート17μを
添加しながら攪拌した。15分後氷浴を取り除き、反応混
合液を室温で24時間放置した。次いで塩化メチレンを追
加し、この溶液を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して淡色
の発泡体を得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
ーで精製して５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−
４″−デオキシ−４″−メトキシカルボニルアミノ−25
−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペン
チル）アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペクトル
により確認された。

実施例 34 ４″−デオキシ−４″−メトキシカルボニルアミノ−25
−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペン
チル）アベルメクチンB2a メタノール2.0ml中５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−４″−メトキシカルボニルアミノ
−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチル
ペンチル）アベルメクチンB2a 150mgの溶液をメタノー
ル5.0ml中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物70mgの溶液
と室温で30分間実施例７で記載した通り反応させて４″
−デオキシ−４″−メトキシカルボニルアミノ−25−デ
−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペクトルに
より確認された。

一般に寄生虫症と称される病気又は病気群は動物宿主が
蠕虫として知られる寄生虫に感染することによる。寄生
虫症は家畜例えばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イ
ヌ、ネコ及び家禽において広範且つ深刻な経済的問題で
ある。蠕虫類の中で線虫と称される群の蠕虫は広範且つ
しばしば深刻に多種の動物に感染を引き起こす。上に挙
げた動物に感染する最も普通の属の線虫は針虫（Haemon
chus）属、毛様線虫（Trichostrongylus）属、オステル
タジア（Ostertagia）属、ネマトディルス（Nematodiru
s）属、クーペリア（Cooperia）属、蛔虫（Ascaris）
属、ブノストムム（Bunostomum）属、オエソファゴスト
ムム（Oesophagostomum）属、カベルチア（Chabertia）
属、鞭虫（Trichuris）属、ストロンギルス（Strongylu
s）属、トリコネマ（Trichonema）属、ディクチオカウ
ルス（Dictyocaulus）属、カピラリア（Capillaria）
属、ヘテラキス（Heterakis）属、トキソカラ（Toxocar
a）属、アスカリディア（Ascaridia）属、蟯虫（Oxyuri
s）属、鉤虫（Ancylostoma）属、有鉤虫（Uncinania）
属、トキサスカリス（Toxascaris）属、及びパラスカリ
ス（Parascaris）属である。これらのうちのある種類例
えばネマトディルス属、クーペリア属及びオスファゴス
トムム属は主として腸管を攻撃し、別の種類例えば針虫
属及びオステルタジア属はより広く胃内に見られ、更に
別の種類例えばディクオチオカウルス属は肺に見られ
る。更に別の寄生虫は体の他の組織や器官例えば心臓及
び血管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蠕虫病とし
て知られる寄生虫感染症は貧血、栄養失調、虚弱、体重
減少、腸管壁や他の組織や器管の著しい損傷等を招き、
治療せずに放置した場合には、感染した宿主の死をもた
らす。本発明の水素化アベルメクチン化合物は、これら
の寄生虫に対して予想外に高い活性を持ち、またイヌに
おけるジロフィラリア（Dirofilaria）、げっ歯類動物
におけるネマトスピロイデス（Nemato-Spiroides）、シ
ファシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuri
s）、動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えばマダニ、
ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、羊におけるキンバエ
（Lucilia sp.）、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼虫即
ちウシにおけるヒフバエ（Hypoderma sp.）、ウマにお
けるウマバエ（Gastrophilus）、げっ歯類動物における
ウジムシ（Cuterebra sp.）に対する活性も持ってい
る。

本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用
である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては鉤虫
属、ネアター（Neator）属、蛔虫属、ストロンギロイデ
ス（Stron-gyloides）属、旋毛虫（Trichinella）属、
カピラリア属、鞭虫属及び蟯虫（Enterobius）属があ
る。他の医薬的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃
腸管外組織及び器管において見られるものとしてはフィ
ラリア性蠕虫例えばブケレリア（Wuchereria）属、ブル
ギア（Brugia）属、オンコセルカ（Onchocerca）属及び
ロア（Loa）属、ドラクヌクルス（Dracunuculus）属並
びに腸内蠕虫ストロンギロイデス属及び旋毛虫属の腸管
外時期がある。本化合物はまた 人に寄生する節足動
物、咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病害虫に対
しても有用である。

本発明の化合物はまた家庭内病害虫例えばゴキブリ、ブ
ラテラ種（Blatella sp.）、イガ、チネオラ種（Tineol
a sp.）、ヒメマルカツブシムシ、アッタゲヌス（Attag
enus sp.）及びイエバエムスカ ドメスチカ（Musca do
mestica）にも効力がある。

本発明の化合物はまた貯蔵穀物中の昆虫性病害虫例えば
甲虫種（Tribolium sp.）、ゴミムシダマシ種（Tenebri
o sp.）及び農業植物の昆虫性病害虫例えばクモダニ、
（ハダニ種（Tetranychus sp.））、アリマキ、（アシ
ルチオシフォン種（Acyrthiosiphon sp.））；移動性直
翅類例えばバッタや植物組織中に生息する昆虫の未成熟
期のものに対しても有用である。本発明の化合物は農業
上重要なことである土中の線虫や植物の寄生虫例えばメ
ロイドジネ種（Meloidogyne spp.）の制御のための線虫
撲滅剤として有用である。

これらの化合物は哺乳動物に対して駆虫剤として用いる
場合には単位投薬形例えばカプセル剤、大型丸剤若しく
は錠剤として又は液剤飲薬として経口投与することがで
きる。飲薬は通常有効成分を沈殿防止剤例えばベントナ
イト及び湿潤剤又は賦形剤と同様なものと共に水に溶
解、懸濁若しくは分散させたものである。また飲薬は消
泡剤も含む。飲薬製剤は、一般に薬0.001〜0.5重量％の
有効化合物を含む。好ましい飲薬処方は0.01〜0.1重量
％を含有するものである。カプセル剤及び大型丸剤は有
効成分を賦形剤例えばデンプン、タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はリン酸二カルシウムと混合したものを
包含する。

アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与する
ことが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有する
カプセル剤、大型丸剤若しくは錠剤が通常用いられる。
これらの投薬形は有効成分を適当な微粉砕された賦形
剤、充填材、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等
と緊密且つ一様に混合して製造する。かかる単位投薬処
方は駆虫剤の総重量及び含有量が治療される宿主動物の
型、感染の程度及び型並びに宿主の重量に依存して広く
種々変わり得る。

有効化合物を動物の飼料を通じて投与する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるか、トップドレッシングと
して用いるか、出来上がった食物にペレット剤の形で加
えて用いるか、又は任意に別途に与えるかする。この代
わりに本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反芻胃
内、筋肉内、気管内又は皮下注射により動物に投与する
ことができるが、この場合は有効成分は液体媒体賦形剤
中に溶解又は分散される。非経口投与の場合、有効物質
は使用し得る賦形剤、好ましくは各種植物油例えば落花
生油、綿実油等と適当に混和される。他の非経口賦形剤
として例えばソルケタール、グリセリンホルマールを用
いた有機製剤及び水性非経口製剤も用いられる。１種又
は複数種の有効モノサッカライド又はアグリコンアベル
メクチン化合物は投与用非経口製剤に溶解又は懸濁され
る；かかる製剤は一般に0.005〜５重量％の有効化合物
を含む。

本発明の駆虫剤はその主たる用途が蠕虫病の治療及び／
又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄生虫
例えばマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬み型昆虫
によって引き起こされる家畜及び家禽の病気にも有用で
ある。またヒトを含む他の動物に生じる寄生虫病の治療
にも有効である。最良の結果を得るための最適使用量は
勿論用いられる個々の化合物、治療される動物の種類及
び寄生虫感染又は侵襲の型と程度による。一般に良い結
果は、本発明の新規化合物を経口投与する場合で、動物
の体重1kg当たり約0.001〜10mgで得られ、この総服用量
は一回又は比較的短い期間例えば１〜５日にわたって分
割して投与される。本発明の好ましい化合物の場合、動
物における前記寄生虫の優れた制御は一回の服用量が体
重1kg当たり約0.025〜0.5mgを投与することによって得
られる。繰り返し治療は、再感染を治療するために必要
なとき行なわれる寄生虫の種類及び用いられる農業技術
による。これらの物質を動物に投与する技術は家畜治療
界において知られている。

本明細書で記載した化合物が動物の飼料の一成分として
又は飲料水中に溶解若しくは懸濁した状態で投与される
ときには、１種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又
は賦形剤中によく分散した組成物が与えられる。不活性
媒体とは駆虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与できる
ものを意味する。好ましくは飼料投与の場合の媒体はそ
の動物の飼料の成分である又は成分にしてよいものが好
ましい。

好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス又は添加物を含み動物に直接与えるか飼
料に直接若しくは中間的に希釈又は調合してから添加す
るのに適していることが好ましい。かかる組成物に適す
る代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸留酒製造
用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残留
物、すり潰したカキ殻、小売ショート、糖密の可溶成
分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード、荒び
き大豆、砕いた石灰石等がある。有効アベルメクチン化
合物は、研削、攪拌、粉砕若しくはタンブリング（tumb
ling）のような攪拌混合手段により媒体全体に十分に分
散される。約0.005〜2.0重量％の有効化合物を含む組成
物は特にプレミックス飼料として好ましい。飼料添加物
は動物に直接与えられ、約0.0002〜0.3重量％の有効化
合物を含む。

かかる添加物は、最終的に有効化合物の濃度が寄生虫病
の治療及び抑制に望ましい有効化合物濃度になるように
動物の飼料に加えられる。望ましい有効化合物濃度は前
記に挙げた因子、並びに用いられる個々のアベルメクチ
ン誘導体により種々異なるであろうが、本発明の化合物
は所望の抗寄生虫効果を達成するために通常飼料中の濃
度が0.00001〜0.002％の範囲で与えられる。

本発明の化合物を使用する場合、個々のアベルメクチン
成分を製造してそのままの形で使用することができる。
また一方、個々のアベルメクチン成分を２種以上混合し
て用いることもできるし、本発明の化合物とは関係のな
い他の有効化合物と混合して用いることもできる。

本発明の化合物はまた成育過程又は貯蔵中の農作物に損
傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。この
化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法により成育
過程又は貯蔵中の農作物に施され、かかる農業上の病害
虫から保護する。

本発明がより十分に理解されるように、以下に実施例を
挙げるが、これらは本発明を限定すると解釈されるもの
ではない。

以下の実施例において製造されるアベルメクチン誘導体
は、一般には結晶性固体としてではなく無定形固体とし
て分離される。従ってこれらは質量分析、核磁気共鳴等
の手段によって分析的に確認される。無定形であるた
め、これらの化合物ははっきりした融点によって確認さ
れることはないが、用いられたクロマトグラフィー的及
び分析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示
す。

実施例 １ 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−オキソアベルメクチンA2a −78℃で攪拌した乾燥CH₂Cl₂1.2mlの中塩化オキサリル
0.0195mlを含む溶液に、乾燥CH₂Cl₂0.6mlに溶解した乾
燥ジメチルスルホキシド0.0319mlを５分間の間に添加し
た。次に乾燥CH₂Cl₂1.5mlに溶解した25−シクロペンチ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチンA2
a 183mgの溶液を温度を−78℃に維持しながら10分間に
わたって添加した。乾燥トリエチルアミン0.15mlを加え
た時反応混合液をこの温度で45分間攪拌した。混合液を
−78℃で更に５分間攪拌し、次に冷却浴を取り除き、反
応混合液を室温に戻しておいた。水を添加した後、反応
生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥
し、真空中で濃縮して黄色発泡体を得た。シリカゲル薄
層クロマトグラフィーは３種の生成物の混合物として示
され、これらを75:25の塩化メチレン：酢酸エチル溶媒
混合液を用いる分取用シリカゲル層クロマトグラフィー
によって分離した。生成物は質量及びNMRスペクトルに
より25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″,23−ジオキソ−アベルメクチンA2a、25−シ
クロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″
−オキソアベルメクチンA2a及び25−シクロペンチル−2
5−デ−（１−メチルプロピル）−23−オキソアベルメ
クチンA2aとして同定された。

実施例 1a 出発物質として25−シクロペンチル−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−アベルメクチンA2aの代わりに次の表
の化合物1a）〜5a）を用い、実施例１で詳述された操作
に従い反応させたとき、各々新規化合物1b）〜5b）を得
た。

出発物質の表 1a） 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチ
ルプロピル）−アベルメクチンA2a 2a） 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）アベルメクチンA2a 3a） 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）アベルメクチンA2a 4a） 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−
メチルプロピル）アベルメクチンA2a 5a） 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）アベルメクチンA2a 反応生成物の表 1b） 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチ
ルプロピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 2b） 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチン
A2a 3b） 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 4b） 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−
メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 5b） 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチン
A2a 実施例 ２ ４″−アミノ−25−シクロペンチル−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−４″−デオキソアベルメクチンA2a 室温で攪拌したメタノール2.55ml中25−シクロペンチル
−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−オキソアベ
ルメクチンA2a 175mg及び酢酸アンモニウム179mgの溶液
に、MeOH 0.5ml中ナトリウムシアノボロヒドリド19mgの
溶液を加えた。30分後反応混合液を希重炭酸ナトリウム
水溶液30mlに加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で濃縮
して淡色のガラス状物質を得た。分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーにより精製して４″−アミノ−25−シ
クロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″
−デオキシアベルメクチンA2aの２種の４″−エピマー
を得、分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで分離
し、質量及びNMRスペクトルにより確認された。

実施例 2a 出発物質として25−シクロペンチル−25−デ−（１−メ
チルプロピル）−４″−オキソアベルメクチンA2aの代
わりに次の表の化合物1b）〜5b）を用い、実施例２で詳
述した操作に従って反応させたとき、各々新規化合物1
c）〜5c）を得た。

出発物質の表 1b） 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチ
ルプロピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 2b） 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチン
A2a 3b） 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 4b） 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−
メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチンA2a 5b） 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−オキソアベルメクチン
A2a 反応生成物の表 1c） ４″−アミノ−25−（チエン−３−イル）−25−
デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシアベルメ
クチンA2a 2c） ４″−アミノ−25−（シクロヘキシ−３−エニ
ル）−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキ
シアベルメクチンA2a 3c） ４″−アミノ−25−シクロヘキシル−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−デオキシアベルメクチ
ンA2a 4c） ４″−アミノ−25−（１−メチルチオエチル）−
25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシアベ
ルメクチンA2a 5c） ４″−アミノ−25−（２−メチルシクロプロピ
ル）−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキ
シアベルメクチンA2a 実施例 ３ ４″−アセチルアミノ−25−シクロペンチル−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−デオキシアベルメクチ
ンA2a 塩化メチレン0.5ml中４″−アミノ−25−シクロペンチ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ
アベルメクチンA2a 50mgの溶液を酢酸無水物0.007mlと
室温で１時間反応させた。次にこの反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄
し、また乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得、質
量スペクトルと¹H−NMRスペクトルにより４″−アセチ
ルアミノ−25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチル
プロピル）−４″−デオキシアベルメクチンA2aとして
確認された。

実施例 ４ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチンB1
a 無水ジメチルホルムアミド1.0ml中25−シクロブチル−2
5−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチンB1a 10
0mg、イミダゾール48mg及び塩化tert−ブチルジメチル
シリル48mgを室温で50分間攪拌した。次に反応混合液を
氷冷却水5mlに注ぎ入れ水相をエーテル25mlで４回抽出
した。有機相を水で２回、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色
発泡体を得た。粗生成物を90:10〜70:30の塩化メチレ
ン：酢酸エチル溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）アベルメクチンB1aを無定形発泡体として得、¹H
−NMR及び質量スペクトルにより確認された。

実施例 ５ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−オキソア
ベルメクチンB1a −60℃で攪拌した乾燥塩化メチレンCH₂Cl₂ 0.5ml中塩化
オキサリル0.009mlを含む溶液に乾燥塩化メチレン0.5ml
に溶解した乾燥ジメチルスルホキシド0.015mlを15分間
で加えた。次に乾燥塩化メチレン0.5mlに溶解した５−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチル−
25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチンB1a 4
6.5mgの溶液を−60℃に温度を維持しながら15分間にわ
たって加えた。乾燥トリエチルアミン0.065mlを加えた
時この反応混合液をこの温度で30分間攪拌した。混合液
を更に−60℃で５分間攪拌し、次に冷却浴を取り除き、
反応混合液を室温に戻しておいた。水を添加した後、反
応生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥し、真空中で濃縮して黄色発泡体を得た。これは質量
及びNMRスペクトルにより５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプ
ロピル）−４″−オキソアベルメクチンB1aとして同定
され、精製せずに次の化学反応に使用した。

実施例 ６ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチ
ル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ
−４″−メチルアミノアベルメクチンB1a メタノール30ml中氷酢酸2.6mlの溶液に、この溶液のpH
が9.0を呈するまで０℃においてメチルアミンガスで処
理した。この溶液0.5mlに、メタノール0.5mlに溶解した
５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デー（１−
メデルプロピル）−25−シクロブチル−４″−オキソア
ベルメクチンB1a 44.5mgを加え、反応混合液を室温で１
時間攪拌した後、メタノール0.25ml中ナトリウムシアノ
ボロヒドリド3.5mgの溶液を10分にわたって滴下した。5
0分後反応混合液を炭酸ナトリウム冷却水溶液1.5mlに注
ぎ入れ生成物をエーテルで抽出した。生成物を水洗し乾
燥し真空中で濃縮して黄色発泡体を得た。この時点で粗
生成物の薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メ
チレン：酢酸エチル85:15）は数スポットを示した。次
に塩化メチレン：酢酸エチル溶媒混合液を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチル−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−４″−エピ
−メチルアミノアベルメクチンB1aを主生成物として淡
色の発泡体の形で得、これを質量及びNMRスペクトルに
より確認した。この反応混合液から少量の５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−25−シクロブチル−25−デ−
（１−メチルプロピル）−４″−エピアベルメクチンB1
a及び５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−シク
ロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デ
オキシ−４″−メチルアミノアベルメクチンB1aも得ら
れた。

実施例 ７ 25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンB1a メタノール0.200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピ
ル）−４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベ
ルメクチンB1a 14mgの溶液とメタノール0.500ml中ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物7mgの溶液を混合し、室温
で45分間攪拌し、次に希炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入
れた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、95:5の塩化メチレ
ン：メタノールの溶媒混合液を用いる分取用シリカゲル
薄層クロマトグラフィーで精製して25−シクロブチル−
25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−
４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンB1aを得、NMR
及び質量スペクトルにより確認された。

実施例 ８ 25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″−メチルアミ
ノアベルメクチンB1a ベンゼン6.0ml中で25−シクロブチル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−４″−デオキシ−４″−メチルアミ
ノアベルメクチンB1a 100mgと塩化トリス（トリフェニ
ルホスフィン）ロジウム（Ｉ）20mgの溶液を水素雰囲気
下室温で18時間攪拌した。次に この混合液をN₂気流下
で濃縮乾固し、残留物を溶媒として9:1のCH₂Cl₂−MeOH
を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製
した。主バンドを抽出し、質量及びNMRスペクトルによ
り25−シクロブチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″−メチルア
ミノアベルメクチンB1aとして確認された。

実施例 ９ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−25−デ−（１−
メチルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベル
メクチンB2a 無水ジメチルホルムアミド1.0ml中25−デ−（１−メチ
ルプロピル）−25−（１−メチルペンチル）アベルメク
チンB2a100mg、イミダゾール48mg及び塩化tert−ブチル
ジメチルシリル48mgの溶液を実施例４で記載した操作に
従って反応させて５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
−25−デ−（１−メチルプロピル）−25−（１−メチル
ペンチル）アベルメクチンB2aを得、質量及びNMRスペク
トルにより確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＦＪ 9454−4Ｃ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中22,23位の破線は単結合を表わし、R₁は水素又は
   ヒドロキシであるか、あるいは破線は二重結合を表わ
   し、R₁は存在しない。 R₂はα−分枝鎖C₃−C₈アルキル、アルケニル、アルコキ
   シアルキル又はアルキルチオアルキル基;C₅−C₈シクロ
   アルキル置換C₁−C₄アルキル基;C₃−C₈シクロアルキル
   又はC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれもメチレン又は
   １種以上のC₁−C₄アルキル基又はハロ原子で任意に置換
   されてよい）；又は酸素又はイオウを含有する３〜６員
   環の複素環（飽和されているか又は完全又は部分的に不
   飽和であってよく、１種以上のC₁−C₄アルキル基又はハ
   ロ原子で任意に置換されてよい）であり、但しR₂は２−
   プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペ
   ンテン−２−イル又は４−メチル−２−ペンテン−２−
   イルではない;R₃は水素、低級アルキル又は低級アルカ
   ノイルである。； R₄は （４′及び４″位の破線は二重結合を示し、R₅はケト
   ン、オキシム、ヒドラゾン、低級アルカノイルヒドラゾ
   ン、セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン
   又はN,N−ジ低級アルキルセミカルバゾンである；又は
   ４′及び４″位の破線は単結合を示し、R₅はアミノ、低
   級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカ
   ノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カル
   バモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ
   又はN,N−ジ低級アルキルカルバモイルオキシである）
   である。］を有する化合物。
2. 【請求項２】22,23位の破線が単結合を表わし、R₁が水
   素又はヒドロキシであるか、あるいは破線が二重結合を
   表わし、R₁が存在せず； R₂がα分枝鎖C₃−C₈アルキル又はアルケニル基;C₅−C₈
   シクロアルキル置換C₁−C₄アルキル基;C₃−C₈シクロア
   ルキル又はC₅−C₈シクロアルケニル基（いずれもメチレ
   ン又は１種以上のC₁−C₄アルキル基又はハロ原子で任意
   に置換されてよい）であり； R₃が水素であり； R₄が （４′及び４″位の破線はR₅が二重結合で結合され、R₅
   がケトン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾ
   ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン又はN,N−ジ低級
   アルキルセミカルバゾンであることを示すか、又は４′
   及び４″位の破線はR₅が単結合で結合され、R₅がアミ
   ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
   アルカノイルアミノ、低級アルキルオキシカルボニルア
   ミノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモ
   イルオキシ又はN,N−ジ低級アルキルカルバモイルオキ
   シであることを示す）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】22,23位の破線が単結合を表わし、R₁が水
   素又はヒドロキシであるか、或いは破線が二重結合を表
   わし、R₁が存在せず； R₂が２−ペンチル、２−ヘキシル、シクロブチル、シク
   ロペンチル、シクロヘキシル、３−チオフェニル、１−
   メチルチオエチルであり； R₃が水素であり； R₄が （４″位の破線はR₅が二重結合で結合され、R₅がケト
   ン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾン、Ｎ
   −低級アルキルセミカルバゾン又はN,N−ジ低級アルキ
   ルセミカルバゾンであることを示すか、又は４″位の破
   線はR₅が単結合で結合され、R₅がアミノ、低級アルキル
   アミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノであることを
   示す）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】25−シクロブチル−25−デ−（１−メチル
   プロピル）−４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミ
   ノアベルメクチンB1a
5. 【請求項５】25−シクロブチル−25−デ−（１−メチル
   プロピル）−４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″
   −メチルアミノアベルメクチンB1a
6. 【請求項６】４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メ
   チルプロピル）−４″−デオキシ−25−（１−メチルペ
   ンチル）アベルメクチンB1a
7. 【請求項７】４″−アセチルアミノ−25−デ−（１−メ
   チルプロピル）−４″,23−ジデオキシ−25−（１−メ
   チルペンチル）アベルメクチンB2a
8. 【請求項８】25−デ−（１−メチルプロピル）−25−
   （１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメクチン
   B1aセミカルバゾン
9. 【請求項９】25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−
   デオキシ−25−（１−メチルブチル）−22,23−ジヒド
   ロ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンB1a
10. 【請求項１０】25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メ
    チルプロピル）−４″−デオキシ−22,23−ジヒドロア
    ベルメクチンB1a4″−アセチルヒドラゾン
11. 【請求項１１】25−デ−（１−メチルプロピル）−４″
    −デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−（３−チオフェニ
    ル）アベルメクチンB1a4″−（N4,N4−ジメチル−セミ
    カルバゾン）
12. 【請求項１２】４″−メトキシカルボニルアミノ−25−
    シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−
    ４″−デオキシアベルメクチンB1a
13. 【請求項１３】５位にヒドロキシ基を有する出発物質を
    アシル化することを特徴とする５位にアシル官能基を有
    する請求項１記載の化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】対応する出発物質の22,23−二重結合を
    ウィルキンソン均一触媒、トリフェニルホスフィンロジ
    ウムクロリドで選択還元することを特徴とする22,23位
    が単結合であり、R₁が水素である請求項１記載の化合物
    の製造方法。
15. 【請求項１５】４′又は４″ヒドロキシ基をケトンに選
    択酸化し次いでケトン官能基をアミノ化することを特徴
    とするR₅がケトン又はアミノ官能基である請求項１記載
    の化合物の製造方法。