JPH02212491A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

天然の２−プロピル又は２−ブチル基以外の新規なＣ−
２５置換基を有するある種のアベルメクチン誘導体は当
業界で公知であり欧州特許第０２１４７３１号に記載さ
れている１本化合物は４′−及び４＃−位に新規な又は
改良Ｒ排藁を含むかかる化合物の誘導体である。 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれていた）
という名前は、ストレプトマイ−ｔ＝Ｘアベルミチリス
（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒ−ｍ　１ｔｉ
ｌｉｓ）のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから単
離される一連の化合物及びその誘導体を表わすのに用い
られる。上記培養株の形態的特性は米国特許第４，３１
０，５１９号に詳細に記載されており、これを本明細書
に引用する。アベルメクチン化合物は一連のマクロライ
ドであり各々の１３位は４′（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって置換されて
いる。アベルメクチン化合物及び本発明のその誘導体は
、非常に高い駆虫活性及び抗寄生虫活性を有する。 本発明は２５位に新規なアルキル及びアルケニル置換基
を有し、４′−及び４″−位に既存のヒドロキシ置換基
を有する微生物で生産したアベルメクチン化合物を合成
化学反応によってかかる位置に別の置換基を有する誘導
体に変換したアベルメクチン誘導体に関する。従って本
発明の目的はかかる化合物を記載することである。更に
本発明の目的はかかる化合物の製造に有用な方法を記載
することである。更に別の目的はかかる化合物の駆虫剤
、殺虫剤及びダニ駆虫剤としての用途を記載することで
ある。他の目的は以下の記述から明らかになるであろう
。 本発明の化合物は次の構造式で最もよく表わされる。 Ｒ１ ＯＲ。 〔式中２２．２３位の破線は単結合を表わし、Ｒ１は水
素又はヒドロキシであるか、あるいは破線は二重結合を
表わしＲ１は存在しない； Ｒ２はα−分枝鎖Ｃ，−Ｃ，アルキル、アルケニル、ア
ルコキシアルキル又はアルキルチオアルキル基：Ｃ，−
〇、シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基Ｈｃ、−
ｃ、シクロアルキル又はＣ，−Ｃ，シクロアルケニル基
（いずれもメチレン又は１種以上のＣ，−Ｃ４アルキル
基又はハロ原子で任意に置換されてよい）；又は酸素又
はイオウを含有する３〜６員環の複素環（飽和されてい
るか又は完全又は部分的に不飽和であってよく、１種以
上のＣ，−Ｃ４アルキル基又はハロ原子で任意に置換さ
れてよい）であり、但し　Ｒ３は２−プロピル、２−ブ
チル、２−ブテン−２−イル。 ２−ペンテン−２−イル又は４−メチル−２−ペンテン
−２−イルではない； Ｒ３は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルである
； Ｒ４は （４′及び４′位の破線はＲ６がケトン、オキシム、ヒ
ドラゾン、低級アルカノイルヒドラゾン又はセミカルバ
ゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルセミカルバゾンであるときＲ６は二重結合で
サツカライドの一部分に結合するか又はＲ１がアミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カ
ルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキ
シ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルオキシ、低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキ
シカルボニルオキシであるときＲ１は単結合でサツカラ
イドの一部分に結合することを示す）である、］ 本発明の好ましい化合物は前述の構造式

【式中２２．．
２３位の破線は単結合を表わし、Ｒ８は、水素又はヒド
ロキシであるか、あるいは破線は二重結合を表わしＲ１
が存在しない； Ｒ１は　α分枝鎖Ｃ，−Ｃ，アルキル又はアルケニル基
、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル置換Ｃニー０４アルキル基
；Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル又はＣ，−Ｃ，シクロアル
ケニル基（いずれもメチレン又は１種以上のＣ□−０４
アルキル基又はハロ原子で任意に置換されてよい）であ
る； Ｒ１は水素である； Ｒ４は （４′及び４′位の破線はＲ５が二重結合で結合されＲ
３がケトン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバ
ゾン又はＮ−低級アルキルセミカルバゾン又はＮ、Ｎ−
ジ低級アルキルセミカルバゾンであることを示すか、又
は４′及び４１位の破線はＲ６が単結合で結合されＲ６
がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル
アミノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイルオキシ又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
オキシであることを示す）である、］ で表わされる。 最も好ましい化合物は 式中の２２．２３位の破線が単結合を表わし、Ｒ１が水
素又はヒドロキシであるか、あるいは破線が二重結合を
表わしＲ１が存在せず；Ｒ１が２−ペンチル、２−ヘキ
シル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、３−チオフェニル、１−メチルチオエチルであり； Ｒ１が水素であり； Ｒ９が （４′位の破線はＲ，が二重結合で結合されＲ５がケト
ン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾン、Ｎ
−低級アルキルセミカルバゾン又はＮ、Ｎ−ジ低級アル
キルセミカルバゾンであることを示すか、又は４“位の
破線はＲ６が単結合で結合されＲ３がアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ又は低級アルキルオキシカルボニルアミノである
ことを示す）である化合物である。 更に本発明の好ましい化合物は次の化合物である； ２５−シクロペンチルー２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４１−オキソアベルメクチンＡ２ａ ４′−アミノ−２５−シクロペンチルー２５−デー（１
−メチルプロピル）−４′−デオキシアベルメクチンＡ
２ａ ４′−アセチルアミノ−２５−シクロペンチル−２５−
デー（１−メチルプロピル）−４１−デオキシアベルメ
クチンＡ２ａ ２５−シクロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−４１−デオキシ−４１−エビ−メチルアミノアベル
メクチンＢ１ａ２５−シクロブチル−２５−デー（１−
メチルプロピル）−４１−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロ−４′−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ ４′−アセチルアミノ−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４１−デオキシ−２５−（１−メチルペンチル）
アベルメクチンＢ２ａ４１−アセチルアミノ−２５−デ
ー（１−メチルプロピル）−４’　、２３−ジデオキシ
−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａ ２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）−４１−オキソアベルメクチンＢ２ａセミ
カルバゾン ２５−デー（１−メチルプロピル）−４′デオキシ−２
５−（１−メチルブチル）−２２，２３−ジヒドロ−４
１−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ ２５−シクロヘキシル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４１−デオキシ−２２゜２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ４’−アセチルヒドラゾン ２５−デー（１−メチルプロピル）−４’デオキシ−２
２，２３−ジヒドロ−２５−（３−チオフェニル）アベ
ルメクチン　Ｂｌａ４’　−（Ｎ４．Ｎ４−ジメチルセ
ミカルバゾン） ２５−デー（１−メチルプロピル）−４“デオキシ−２
２，２３−ジヒドロ−４′−メトキシカルボニルアミノ
−２５−（１−メチルチオエチル）アベルメクチンＢｌ
ａ 本発明で用いられる「低級アルキル」という用語は、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を表わすものとする。 ｒ低級アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキ
ソキシ等を含むものとする。 「低級アルカノイル」という用語は、２〜６個の炭素原
子を有するアルカノイル基例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等を含むも
のとする。 ｒカルバモイル」という用語は、アミノカルボニル基（
Ｈ，ＮＧＯ−）を含むものとする。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を含むものとする。 上記構造式は立体化学を明確にせずに示されている。し
かしながら、かかる化合物を製造するために用いられる
合成操作の過程では、かかる操作の生成物は立体異性体
の混合物であることができる。特に１３及び２３位での
立体異性体は、α−又はβ−のように表わすことができ
、それぞれかかる基が分子全体の平面の下又は上にある
ことを示している。各々の場合のα及びβ両配置は本発
明の範囲内に包含されるものとする。 番見蔓ｉ件聚直 アベルメクチンは放線菌ストレプトマイセスアベルミチ
リスの微生物発酵生産物である。微生物は、はとんどの
炭素鎖の構造ブロックとして酢酸塩及びプロピオン酸塩
を使用し、次いで微生物の酵素で更に修飾して完全なア
ベルメクチン分子を得る。しかしながら炭素Ｃ−２５及
びこの炭素の２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸
塩又はプロピオン酸塩単位に由来せず、各々アミノ酸し
−バリン及びＬ−イソロイシンに由来することは知られ
ている。我々は学説に縛られるものではないが、これら
のアミノ酸は対応する２−ケト酸に脱アミノ化され次に
脱炭酸されて２−メチル酪酸及び２−メチルプロピオン
酸を得ることが提案されている。次いでこれらの酸は直
接アベルメクチン横進に組み込まれ２−プロピル及び２
−ブチルＣ−２５１１換基が得られる。また他の酸例え
ばシクロペンタン酸、シクロ酪醜、２−メチルペンタン
酸、２−メチルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン
酸を多量にＳ、アベルミチリスの発酵ブイヨンに添加す
ると微生物が置換基としてこれらの酸を受は取り新しい
Ｃ−２５置換基の形でこれらの酸を含むアベルメクチン
を少量生成させることが見い出された。そこでこれらの
新規なアベルメクチン誘導体の４１位における改良、特
にアミノ含有基の導入がかかる化合物の駆虫活性及び殺
虫活性を増大させることを見い出した。 本化合物の出発物質は、欧州特許出願第０２１４７３１
号に開示されているものの中にあり、次の構造を有する
： Ｒ１ （式中Ｒ１及びＲ２は上で定義した通りであり； Ｒ１は水素又はメチルでありン Ｒ４は であり、 Ｒ６はヒドロキシである） 化１つＩ欠聚彦。 上記化合物を本発明の化合物に変換するために用いられ
る反応は反応の個々の位置又は製造される個々の置換基
に依存して異なる。 反応が所望の位置でのみ起こることを確実にするために
反応性ヒドロキシ基を保護することがしばしば有効であ
る。所望の反応の後に保護基が除去される。非常に有用
な保護基は、三置換シリル基、詳しくはトリアルキルシ
リル、最も詳しくはｔ−ブチル−ジメチルシリル基であ
る。保護は一般に５−ヒドロキシ基において未保護化合
物を非プロトン性溶媒例えば塩化メチレン、トルエン、
ベンゼン。 酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等に混合し、保護基のシリルハロゲン化物である保護
試薬を加えることによって行なわれる。好ましい試薬は
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。また副反
応を最小にするために反応の過程で遊離される酸ハロゲ
ン化物と反応させる塩基を反応混合液中に含有させる。 好ましいアミンはイミダゾール、ピリジン又はトリエチ
ルアミンである。塩基は遊離されるハロゲン化水素の址
に対して等モル量が必要とされるが；一般に数当量のア
ミンが使用される０反応は０℃から反応混合物の還流温
度までの温度で撹拌され１／２〜１６時間で完結する。 保護基はメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
でほぼ室温において２時間まで又はＴＨＦ中ＨＦ−ピリ
ジンの混合液で室温において６〜４８時間処理すること
によって除去される。 他の保護基例えば種々のアシル基は製造に容易に使用さ
れ、かかる基の除去は当業者の知識の範囲内で十分であ
る。 ４′又は４′位にヒドロキシを有するモノサンカライド
およびジサッカライド化合物は４′又は４′ケト化合物
次いで４′又は４′アミノ化合物に変換することができ
る。 第１工程ではアベルメクチン出発物質は４′又は４′位
で対応するケト化合物に酸化される。操作中５位におけ
るヒドロキシ基の存在はかかるヒドロキシ基も酸化され
ないように保護されることを必要とする。２３−ヒドロ
キシ基は反応性が低く７−ヒドロキシ基は極めて非反応
性で不活性であり、保護される必要がない、保護中間体
を製造するために用いられる操作は上述されている。酸
化反応は、不活性溶媒−例えば塩化メチレン中、酸化剤
として塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物及び
ジメチルスルホキシドを用いて行なわれる。更にＮ−ク
ロロスクシンイミド及びジメチルスルフィドを使用する
ことができる０反応は塩化オキサリル又はトリフルオロ
酢酸無水物及びジメチルスルホキシド（又は他の酸化試
薬）を塩化メチレンに−５０〜−８０℃に冷却しながら
溶解し、酸化されるアベルメクチン化合物の塩化メチレ
ン溶液を滴下することによって進行する１滴下は１５分
から１時間にわたって行なわれ次に１〜１５分間にわた
ってトリエチルアミンが滴下される１次に反応混合液を
１／２〜１時間室温に温めておく、４′又は４′−ケト
化合物は当業者に公知の手法を用いて単離される。 次の工程では、４′又は４′−ケト化合物は置換されな
いアミノ化合物を製造するために７ミノ化される０反応
はアミノ化及び還元試薬としてアンモニウム塩及びナト
リウムシアノボロヒドリドを用いてメタノールような不
活性溶媒中−２５〜＋１０℃で行なわれる。 反応は１５分から２時間で完結し、生成物４′−デオキ
シ−４′アミノ化合物（又は対応する４′化合物）を当
業者に公知の手法を用いて単離される。適当なアンモニ
ウム塩は酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩等である
。酢酸塩が好ましい。 前述のアミノ化反応の変更として、アンモニウム塩の代
わりにアルキルアンモニウム塩を用いて直接モノアルキ
ル置換化合物を製造することができる。かかる反応に上
述と同じ試薬、塩及び反応条件を使用することができる
。 置換基がアシル官能基である新しく生成されるアミノ基
の置換反応は不活性溶媒中塩基の存在下アシル化試薬を
用いて行なわれる。 好ましいアシル化試薬は低級アルカノイル無水物、低級
アルカノイルハロゲン化物、置換ベンゼンスルホニルク
ロリド、低級アルキルスルホニルクロリド等である１反
応は反応の過程で生成される酸を中和するためにピリジ
ン又はトリエチルアミンのような非反応性塩基の存在下
で塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわれる０反
応温度は一１０〜２５℃であり、反応は５分から１時間
で完結する。生成物は公知の手法を用いて単離される。 ４′−デオキシ−４１−ジメチルアミノ化合物（又は対
応する４′−化合物）を製造する反応は、ホルムアルデ
ヒドのアルキル化反応条件及びメタノール中ナトリウム
ボロヒドリドのような還元剤を用いて行なわれる。この
反応は、反応を促進させる酢酸のような酸を少量存在さ
せ過剰の水性ホルムアルデヒドを用いて水性媒質中で行
なわれる。この反応は一１０〜＋１０℃で行なわれ、メ
タノール中４′−デオキシ−４１−アミノ−アベルメク
チン化合物の溶液はアルキル化試薬混合液に３０〜６０
分間にわたって滴下され、公知の手法を用いて生成物が
単離される。米国特許筒４，４２７，６６３号参照。 ４′又は４′ヒドロキシを４′又は４′ケトに選択酸化
してさらに４′又は４′ケトはアミノと反応しアミノ化
合物を製造するという種々の４′又は４′誘導体、例え
ばケト、アミノ及び置換アミノを生成する反応もまたム
ロライクによる米国特許筒４，４２７，６６３号に詳述
される。 ４′又は４′イミノ化合物はまた４″又は４′ケト化合
物から適当に置換されたセミカルバジド、アシル又はス
ルホニルヒドラジン等と反応させることによって製造さ
れる０反応は非反応性溶媒中２０〜８０℃で３０分から
４８時間行なわれる。生成物は当業者に公知の手法を用
いて単離される。 更にアベルメクチンの反応は化学文献に記載され、フィ
シャーＭ、Ｈ，，ムロツィク　Ｈｌ（１９８４年）マク
ロライド様抗生物質のアベルメクチン系、オムラ　Ｓ、
（ＪｉＧｉ集）マクロライド　アンチバイオチックス、
アカデミツクプレス、ニューヨーク、５５３−６０６頁
及びダビエスＨ，Ｇ、、グリーンＲ，Ｈ。 （１９８６年）アベルメクチン類とミルベマイシン、　
Ｎａｔ、　Ｐｒｏｄ、　Ｒｅｐ、第３巻８７−１２１頁
により再検討されている。 ５．４′又は４″′にアシル官能基を有する本化合物は
、アベルメクチン化合物のかかる位置における種々のヒ
ドロキシ基をアシル化することによって製造される。特
に５−ヒドロキシ、４′−ヒドロキシ又は４′−ヒドロ
キシ基をアシル化剤と反応させて適当にアシル化された
誘導体を製造することができる。かかる化合物は適当な
反応性中間体例えば酸塩化物、無水物、塩化カルバモイ
ル等を用いて製造される。かかる反応に対する反応条件
は、一般に当業者によく知られており、さらにムロライ
ク等による米国特許筒４．２０１．８６”１号にも開示
されている。 ２２．２３−二重結合化合物をウィルキンソン均一触媒
、トリフェニルホスフィンロジウムクロリドによって還
元された２２．２３−単結合化合物に変換させることは
チャパラ等による米国特許第４．１．９９，５６９号に
記載されている。 本発明の新規な化合物はヒト及び動物の衛生上並びに農
業上において駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤、ダニ
駆虫剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する。 一般に寄生虫症と称される病気又は病気群は動物宿主が
蝙虫として知られる寄生虫に感染することによる。寄生
虫症は家畜例えばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イ
ヌ、ネコ及び家禽において広範且つ深刻な経済的問題で
ある。螺出類の中で線虫と称される群の螺出は広範且つ
しばしば深刻に多種の動物に感染を引き起こす。上に挙
げた動物に感染する最も普通の属の線虫は針虫（Ｈａａ
ｍｏｎｃｈｕｓ）属、毛様線虫（Ｔ　ｒｉｃｈｏｓｔｒ
ｏｎｇｙｌｕｓ）属、オステルタジア（Ｏｓｔａｒｔａ
ｇｉａ）属、ネマトディルス（Ｎｅｗ＋ａｔｏｄｉｒｕ
ｓ）属、クーペリア（Ｃｏｏｐａｒｉｓ　）属、蛸虫（
Ａ　５ｃａｒｉｓ）属、ブノストムム（Ｂｕｎｏｓｔｏ
ｍｕｍ）属、オエソファゴストムム（Ｏｅｓｏｐｈａｇ
ｏｓｔｏ　ｍ　ｕ　ｍ　）属、カベルチア（Ｃｈａｂｅ
ｒｔｉａ）属、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）属、ストロ
ンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）属、トリコネマ（Ｔ
ｒｉｃｈｏｎｅｍａ）属、ディクチオカウルス（１１ｉ
ｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）属、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌ
ａｒｉａ）属、へテラキス（ｌｌｅｔｅｒａｋｉｓ　）
属、トキソカラ（Ｔ　ｏｘｏｃａｒａ）属、アスカリゾ
イア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）属、嫡出（Ｏｘｙｕｒｉｓ
）属、鉤虫（ＡｎｃｙｌｏｓｔｏＩＩｌａ）属、有鉤虫
（Ｕｎｃｉｎａｎｉａ）属、トキサス力リス（Ｔ　ｏｘ
ａｓｃａｒｉｓ）属、及びバラスカリス（Ｐａｒａｓｃ
ａｒｉｓ）属である。これらのうちのある種類例えばネ
マトディルス属、クーペリア属及びオスファゴストムム
属は主として腸管を攻撃し、別の種類例えば針虫属及び
オステルタジア属はより広く胃内に見られ、更に別の種
類例えばディクチオカウルス属は肺に見られる。更に別
の寄生虫は体の他の組織や器官例えば心臓及び血管、皮
下及びリンパ組織等に存在する。！Ｉｌｌ虫病として知
られる寄生虫感染症は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少
。 腸管壁や他の組織や器官の著しい損傷等を招き、治療せ
ずに数計した場合には、感染した宿主の死をもたらす０
本発明の水素化アベルメグチン化合物は、これらの寄生
虫に対して予想外に高い活性を持ち、またイヌにおける
ジロフィラリア（Ｄ　１ｒｏｆｉｌａｒｉａ）　、げっ
書類動物におけるネマトスピロイデス（Ｎ　ｅｗ＋ａｔ
ｏ−ｓｐＬｒｏｉｄｅｓ）　、シフアジア（Ｓｙｐｈａ
ｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐｉｅｕｌｕｒｉｓ）
、動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えばマダニ、ダニ
。 シラミ、ノミ、クロバエ、羊におけるキンバエ（Ｌｕｃ
ｉｌｉａ　ｓｐ、）　、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼
虫即ちウシにおけるヒフバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　ｓ
ｐ、）　、ウマにおけるウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉ
ｌｕｓ）、げっ書類動物におけるウジムシ（Ｃｕｔａｒ
ｅｂｒａ　ｓｐ　、　）に対する活性も持っている。 本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用
である１人の胃腸管に寄生する普通の属としては鉤虫属
、ネアター（Ｎｅａｔｏｒ）属、姐虫属、ストロンギロ
イデス（Ｓｔｒｏｎ−ｇｙｌｏｉｄａｇ）属、旋毛虫（
Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）属、カビラリア属、鞭虫属及
び嫡出（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属がある。他の医薬
的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃腸管外組織及
び器官において見られるものとしてはフィラリア性幅虫
例えばブケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）属、プルギ
ア（Ｂ　ｒｕｇｉａ）属、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃ
ｅｒｃａ　）属及びロア（Ｌｏａ）属、ドラクヌクルス
（Ｄ　ｒａｃｕｎｕｃｕｉｕｓ）属並びに腸内嬬虫スト
ロンギロイデス属及び旋毛主属の腸管外時期がある０本
化合物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人
を悩ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。 本発明の化合物はまた家庭内病害虫例えばゴキブリ、ブ
ラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａ　　Ｂｐ、）、イガ、チネ
オラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、）　、ヒメマルカツブ
シムシ、アッタゲヌス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓｓｐ、）及
びイエバエムスカ　ドメスチ力（Ｍｕｓｃａｄｏｍｅｓ
ｔｉｃａ）にも効力がある。 本発明の化合物はまた貯蔵穀物中の昆虫性病害虫例えば
甲虫種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、）、ゴミムシダマ
シ種（Ｔｅｎｓｂｒｉｏ　ｓｐ、）及び農業植物の昆虫
性病害虫例えばクモダニ、（ハダニ種（Ｔｓｔｒａｎｙ
ｃｈｕｓ　ｓｐ、））、アリマキ、（アシルチオシフオ
ン種（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　ｓｐ、）　）　
；移動性直翅類例えばバッタや植物組織中に生息する昆
虫の未成熟期のものに対しても有用である０本発明の化
合物は農業上重要なことである土中の線虫や植物の寄生
虫例えばメロイドシネ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｓ
ｐｐ、）の制御のための線虫撲滅剤として有用である。 これらの化合物は哺乳動物に対して駆虫剤として用いる
場合には単位投薬形例えばカプセル剤、犬型丸剤若しく
は錠剤として又は液剤飲薬として経口投与することがで
きる。飲薬は通常有効成分を沈殿防止剤例えばベントナ
イト及び湿潤剤又は賦形剤と同様なものと共に水に溶解
、懸濁若しくは分散させたものである。また飲薬は消泡
剤も含む、飲薬製剤は、一般に薬０．００１〜０．５重
量％の有効化合物を含む、好ましい飲薬処方は０．０１
〜０．１　重量％を含有するものである。カプセル剤及
び大型丸網は有効成分を賦形剤例えばデンプン、タルク
、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムと
混合したものを包含する。 アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与する
ことが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有する
カプセル剤、大型丸剤若しくは錠剤が通常用いられる。 これらの投薬形は有効成分を適当な微粉砕された賦形剤
、充填材、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
緊密且つ一様に混合して製造する。かかる単位投薬処方
は駆虫剤の総重量及び含有量が治療される宿主動物の型
、感染の程度及び型並びに宿主の重量に依存して広く種
々変わり得る。 有効化合物を動物の飼料を通じて投与する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるか、トップドレッシングと
して用いるか、出来上がった食物にベレット剤の形で加
えて用いるか、又は任意に別途に与えるかする。この代
わりに本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反射胃
内、筋肉内、気管内又は皮下注射により動物に投与する
ことができるが、この場合は有効成分は液体媒体賦形剤
中に溶解又は分散される。非経口投与の場合、有効物質
は使用し得る賦形剤、好ましくは各種植物油例えば落花
生油、綿実油等と適当に混和される。他の非経日賦形剤
として例えばツルケタール、グリセリンホルマールを用
いた有機製剤及び水性非経口製剤も用いられる。１種又
は複数種の有効モノサッカライド又はアグリコンアベル
メクチン化合物は投与用非経口製剤に溶解又は懸濁され
る；がかる製剤は一般に０．００５〜５重量％の有効化
合物を含む。 本発明の駆虫剤はその主たる用途が嬬虫病の治療及び／
又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄生虫
例えばマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬み型昆虫
によって引き起こされる家畜及び家禽の病気にも有用で
ある。またヒトを含む他の動物に生じる寄生虫病の治療
にも有効である。最良の結果を得・々ための最適使用量
は勿論用いられる個々の化合物、治療される動物の種類
及び寄生虫感染又は侵襲の型と程度による。一般に良い
結果は、本発明の新規化合物を経口投与する場合で、動
物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜Ｌｏｎｇで得られ
、この総服用量は一回又は比較的短い期間例えば１〜５
日にわたって分割して投与される０本発明の好ましい化
合物の場合、動物における前記寄生虫の優れた制御は一
回の服用量が体重１ｋｇ当たり約０．０２５〜Ｑ、５ｍ
ｇ投与することによって得られる。繰り返し治療は、再
感染を治療するために必要なとき行なわれ寄生虫の種類
及び用いられる農業技術による。これらの物質を動物に
投与する技術は家畜治療界において知られている。 本明細書で記載した化合物が動物の飼料の一成分として
又は飲料水中に溶解若しくは懸濁した状態で投与される
ときには、１種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又
は賦形剤中によく分散した組成物が与えられる。不活性
媒体とは駆虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与できる
ものを意味する。好ましくは飼料投与の場合の媒体はそ
の動物の飼料の成分である又は成分にしてよいものが好
ましい。 好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス又は添加物を含み動物に直接与えるか飼
料に直接若しくは中間的に希釈又は調合してから添加す
るのに適していることが好ましい、かかる組成物に適す
る代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸留酒製造
用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残留
物、すり潰したカキ殻、小麦ショート、糖密の可溶成分
、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード、荒びき
大豆、砕いた石灰石等がある。有効アベルメクチン化合
物は、研削、撹拌、粉砕若しくはタンプリング（ｔｕ■
ｂｌｉｎｇ）のような撹拌混合手段により媒体全体に十
分に分散される。約０．００５〜２．０重量％の有効化
合物を含む組成物は特にプレミックス飼料として好まし
い、飼料添加物は動物に直接与えられ、約０．０００２
〜０．３重量％の有効化合物を含む。 かかる添加物は、最終的に有効化合物の濃度が寄生虫病
の治療及び抑制に望ましい有効化合物濃度になるように
動物の飼料に加えられる。望ましい有効化合物濃度は前
記に挙げた因子、並びに用いられる個々のアベルメクチ
ン誘導体により種々異なるであろうが、本発明の化合物
は所望の抗寄生虫効果を達成するために通常飼料中の濃
度が０．００００１゜〜０．００２％の範囲で与えられ
る。 本発明の化合物を使用する場合１個々のアベルメクチン
成分を製造してそのままの形で使用することができる。 また一方、個々のアベルメクチン成分を２種以上混合し
て用いることもできるし、本発明の化合物とは関係のな
い他の有効化合物と混合して用いることもできる。 本発明の化合物はまた成育過程又は貯蔵中の農作物に損
傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。この
化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法により成育
過程又は貯蔵中の農作物に施され、かかる農業上の病害
虫から保護する。 本発明がより十分に理解されるように、以下に実施例を
挙げるが、これらは本発明を限定すると解釈されるもの
ではない。 以下の実施例において製造されるアベルメクチン誘導体
は、一般には結晶性固体としてではなく無定形固体とし
て分離される。従ってこれらは質量分析、核磁気共鳴等
の手段によって分析的に確認される。無定形であるため
、これらの化合物ははっきりした融点によって確認され
ることはないが、用いられたクロマトグラフィー的及び
分析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示す。 ス１濠りよ ２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４２−オキソアベルメクチンＡ　２　ａ −７８℃で撹拌した乾燥ＣＨ，ＣＱ２１．．２ｍΩ中塩
化オキサリル０．０１９５ｍＱを含む溶液に、乾燥ＣＨ
２ＣＱ、０．６ｍｆｌに溶解した乾燥ジメチルスルホキ
シド０．０３１９ｍＱを５分間の間に添加した０次に乾
燥ＣＨ，ＣＱ２１．５■Ωに溶解した２５−シクロペン
チル−２５−デー（１−メチルプロピル）アベルメクチ
ンＡ２ａ　　１８３ｍｇの溶液を温度を一７８℃に維持
しながら１０分間にわたって添加した。乾燥トリエチル
アミン０．１５ｍＱを加えた時反応混合液をこの温度で
４５分間撹拌した。混合液を一７８℃で更に５分間撹拌
し、次に冷却浴を取り除き、反応混合液を室温に戻して
おいた。水を添加した後、反応生成物を塩化メチレンで
抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し、真空中で濃縮して黄
色発泡体を得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィーは
３種の生成物の混合物として示され、これらを７５：２
５の塩化メチレン：酢酸エチル溶媒混合液を用いる分取
用シリカゲル層クロマトグラフィーによって分離した。 生成物は質量及びＮＭＲスペクトルにより２５−シクロ
ペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４’　
、２３−ジオキソ−アベルメクチンＡ２ａ、２５−シク
ロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４′
−オキソアベルメクチンＡ　２　ａ及び２５−シクロペ
ンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２３−オ
キソアベルメクチンＡ　２　ａとして同定された。 去ＪＬ［二Ｌａ 出発物質として２５−シクロペンチル−２５−デー（１
−メチルプロピル）−アベルメクチンＡ２ａの代わりに
次の表の化合物ｌａ）〜５ａ）を用い、実施例１で詳述
された操作に従い反応させたとき、各々新規化合物１ｂ
）〜５ｂ）を得た。 出発物質の表 １ａ）２５−（チエノー３−イル）−２５−デー（１−
メチルプロピル）アベル メクチンＡ２ａ ２ａ）２５−（シクロヘキシ−３−エニル）−２５−デ
ー（１−メチルプロピル） アベルメクチンＡ２ａ ３ａ）　　２５−シクロへキシル−２５−デー（１−メ
チルプロピル）アベルメクチ ンＡ　２　ａ ４ａ）２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デー（
１−メチルプロピル）ア ベルメクチンＡ２ａ ２５−（２−メチルシクロプロピル） −２５−デー（１−メチルプロピル）アベルメクチンＡ
２ａ 反応生成物の表 １ｂ）２５−（チエノー３−イル）−２５＝デー（１−
メチルプロピル）−４′ −オキソアベルメクチンＡ２ａ ２５−（シクロヘキシ−３−エニル） −２５−デー（１−メチルプロピル）−４′−オキソア
ベルメクチンＡ２ａ ２５−シクロへキシル−２５−デー （１−メチルプロピル）−４５−オキ ソアベルメクチンＡ２ａ ２５−　（１−メチルチオエチル）− ２５−デー（１−メチルプロピル）− ４′−オキソアベルメクチンＡ２ａ ２５−（２−メチルシクロプロピル） −２５−デー（１−メチルプロピル）−４１−オキソア
ベルメクチンＡ２ａ 実施例２ ５ｂ） ２ｂ） ３ｂ） ４ｂ） ５ａ） ４′−アミノ−２５−シクロペンチル−２５−デー（１
−メチルプロピル）−４′デオキシアベルメクチンＡ　
２　ａ 室温で撹拌したメタノール２．５５＋ａＱ中２５−シク
ロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４１
−オキソアベルメクチンＡ２ａ　　１７５ｇ＊ｇ及び酢
酸アンモニウム１７９ｍｇの溶液に、ＭｅＯＨ０，５ｍ
Ｑ中ナトナトリウムシアノボロヒドリド１９の溶液を加
えた。３０分後反応混合液を積重炭酸ナトリウム水溶液
３０ｍｇに加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しｍ濃縮して淡 色のガラス状物質を得た１分取用シリカゲル層クロマト
グラフィーにより精製して４′アミノ−２５−シクロペ
ンチルー２５−デー（１−メチルプロピル）−４１−デ
オキシアベルメクチンＡ２ａの２種の４１−エピマーを
得、分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで分離し、
質量及びＮＭＲスペクトルによす確認された。 去１」Ｌ」」− 出発物質として２５−シクロペンチル−２５−デー（１
−メチルプロピル）−４′−オキソアベルメクチンＡ２
ａの代わりに次の表の化合物１ｂ）〜５ｂ）を用い、実
施例２で詳述した操作に従って反応させたとき、各々新
規化合物１ｃ）〜５ｃ）を得た。 出発物質の表 １ｂ）　　　２５−（チエノー３−イル）−２５−デー
（１−メチルプロピル）−４１ オキソアベルメクチンＡ　２　ａ ２ｂ）　　　２５−（シクロヘキシ−３−エニル）−２
５−デー（１−メチルプロピル）−４′−オキソアベル
メクチンＡ　２　ａ３ｂ）　　２５−シクロへキシル−
２５−デー（１−メチルプロピル）−４１−オキ ソアベルメクチンＡ２ａ ４ｂ）２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デー（
１−メチルプロピル）− ４１−オキソアベルメクチンＡ２ａ ５ｂ）　　　２５−（２−メチルシクロプロピル）−２
５−デー（１−メチルプロピル）−４１−オキソアベル
メクチンＡ２ａ 反応生成物の表 １ｃ）　　４’−アミノ−２５−（チエノー３−イル）
−２５−デー（１−メチルプ ロピル）−４１−デオキシアベルメク チンＡ２ａ ２ｃ）　　４’−アミノ−２５−（シクロヘキシ−３−
エニル）−２５−デー（１− メチルプロピル）−４１−デオキシア ベルメクチンＡ２ａ ３ｃ）　　４’−アミノ−２５−シクロヘキシル−２５
−デー（１−メチルプロピ ル）−４１−デオキシアベルメクチン ２ａ ４ｃ）　４′−アミノ−２５−（１−メチルチオエチル
）−２５−デー（１−メチ ルプロピル）−４′−デオキシアベル メクチンＡ２ａ ５ｃ）　　４’−アミノ−２５−（２−メチルシクロプ
ロピル）−２５−デー（１− メチルプロピル）−４１−デオキシア ベルメクチンＡ２ａ 去】Ｕ九工敷 ４′−アセチルアミノ−２５−シクロペンチル−２５−
デー（１−メチルプロピル）−４′−デオキシアベルメ
クチンＡ　２　ａ塩化メチレン０．５ｍＱ中４′−アミ
ノー２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプ
ロピル）−４１−デオキシアベルメクチンＡ２ａ５Ｑｍ
ｇの溶液を酢酸無水物０．００７Ｉｎと室温で１時間反
応させた。次にこの反応混合液を酢酸エチルで希釈し、
積重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、また乾燥し、
真空中で濃縮して白色発泡体を得、質量スペクトルと”
Ｈ−ＮＭＲのスペクトルにより４′−アセチルアミノ−
２５−シクロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４１−デオキシアベルメクチンＡ２ａとして確認
された。 去ｆｆ１ ５０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−シクロ
ブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）アベルメク
チンＢｌａ 無水ジメチルホルムアミド１．０ａｉＱ中２５−シクロ
ブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）アベルメク
チンＢｌａ　　１００ｍｇ、イミダゾール４８ｍｇ及び
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４８ｍｇを室温で
５０分間撹拌した０次に反応混合液を水冷却水５ｍＱに
注ぎ入れ水相をエーテル２５ｍＱで４回抽出した。有機
相を水で２回、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得
た。 粗生成物を９０：１０〜７０：３０の塩化メチレン：酢
酸エチル溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−２５−シクロブチル−２５−デー（１−メチルプ
ロピル）アベルメクチンＢｌａを無定形発泡体として得
、１Ｈ−ＮＭＲ及び質量スペクトルにより確認された。 失１涜り旦 ５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−シク
ロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４１−
オキソアベルメクチンＢｌａ −６０℃で撹拌した乾燥塩化メチレン ＣＨ２ＣＱ２０．５ｍＱ中塩化オキサリル０．００９ｍ
Ａを含む溶液に乾燥塩化メチレン０．５＠ｆｌに溶解し
た乾燥ジメチルスルホキシド０．０１５＋＊Ｑを１５分
間で加えた１次に乾燥塩化メチレン０．５ｍｇに溶解し
た５−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−シ
クロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）アベル
メクチンＢｌａ　　４６．５ｍｇの溶液を一６０℃に温
度を維持しながら１５分間にわたって加えた。乾燥トリ
エチルアミン０．０６５ｍｆｆ１を加えた時この反応混
合液をこの温度で３０分間撹拌した。混合液を更に一６
０℃で５分間撹拌し１次に冷却浴を取り除き、反応混合
液を室温に戻しておいた。水を添加した後、反応生成物
を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し、真
空中で濃縮して黄色発泡体を得た。これは質量及びＮＭ
Ｒスペクトルにより５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリル−２５−シクロブチル−２５−デー（１−メチル
プロピル）−４′オキソアベルメクチンＢｌａとして同
定され、精製せずに次の化学反応に使用した。 失遣」Ｌ炙 ５−○−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−シク
ロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４′−
デオキシ−４“−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ メタノール３０＠Ｑ中氷酢酸２　、６　ｍ　Ｑの溶液に
この溶液のｐＨが９．０を呈するまで０℃においてメチ
ルアミンガスで処理した。この溶液０．５ｍｆｆに、メ
タノール０．５ｍｇに溶解した５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）
−２５−シクロブチル−４１−オキソアベルメクチンＢ
ｌａ　　４４．５ｍｇを加え、反応混合液を室温で１時
間撹拌した後、メタノール０．２５ｍＡ中ナトリウムシ
アノボロヒドリド３．５ｍｇの溶液を１０分にわたって
滴下した。５０分後反応混合液を炭酸ナトリウム冷水溶
液１．５ｍｇに注ぎ入れ生成物をエーテルで抽出した。 生成物を水洗し乾燥し真空中で濃縮して黄色発泡体を得
た。この時点で粗生成物の薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル８５：１５）は数
スポットを示した。次に塩化メチレン：酢酸エチル溶媒
混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２
５−シクロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル）
−４′−デオキシ−４１−二ピーメチルアミノアベルメ
クチンＢｌａを主生成物として淡色の発泡体の形で得、
これを質量及びＮＭＲスペクトルにより確認した。この
反応混合液から少量の５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２５−シクロブチル−２５−デー（１−メチ
ルプロピル）−４１−二ピアベルメクチンＢｌａ及び５
−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２５−シクロブチル
−２５−デー（１−メチルプロピル）−４′−デオキシ
−４＃−メチルアミノアベルメクチンＢｌａも得られた
。 大蓋１−１ ２５−シクロブチル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−４′−デオキシ−４″−エピーメチルアミノアベル
メクチンＢｌａメタノール０．２００ｍＱ中５−０−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２５−シクロブチル−２５−
デー（１−メチルプロピル）−４’　−デオキシ−４１
−エピ−メチルアミノアベルメクチン８１ａ１４ｍｇの
溶液とメタノール０．５００ｍＱ中ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物７ｍｇの溶液を混合し、室温で４５分間撹
拌し、次に希炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。生成
物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮し、９５：５の塩化メチレン：メ
タノールの溶媒混合液を用いる分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで精製して２５−シクロブチル−２５
−デー（１−メチルプロピル）−４′−デオキシ−４１
−二ビーメチルアミノアベルメクチンＢｌａを得、ＮＭ
Ｒ及び質量スペクトルにより確認された。 ス１ｍ旦 ２５−シフ弓ブチルー２５−デー（１−メチルプロピル
）−４’−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４１−メ
チルアミノアベルメクチンＢｌａ ベンゼン６．０ｖｓＡ中で２５−シクロブチル−２５−
デー（１−メチルプロピル）−４′−デオキシ−４１−
メチルアミノアベルメクチンＢｌａ　　１００ｍｇと塩
化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）２
０ｍｇの溶液を水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した０
次にこの混合液をＮ、気流下で濃縮乾固し、残留物を溶
媒として９：１のＣＨ，ＣＱ。 −ＭａＯＨを用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーで精製した。主バンドを抽出し、質量及びＮＭＲス
ペクトルにより２５−シクロブチル−２５−デー（１−
メチルプロピル）−４１−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロ−４′−メチルアミノアベルメクチンＢｌａとして
確認された。 ス１ｊＬ主 ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）アベルメクチン２ａ 無水ジメチルホルムアミド１　、０ｗＩ２中２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）アベルメクチンＢ２ａ１００ｍｇ、イミダゾール４８
　ｍ　ｇ及び塩化ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル４８
　ｍ　ｇの溶液を実施例４で記載した操作に従って反応
させて５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５
−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペ
ンチル）アベルメクチンＢ２ａを得、質量及びＮＭＲス
ペクトルにより確認された。 ス１」−り隻 ５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）−４＃−オキソアベルメクチンＢ２ａ −７８℃で撹拌した乾燥塩化メチレン１．２ｍΩｍΩ中
津化オキサリル０．０９５■Ωを含む溶液に、乾燥塩化
メチレン０．６ｍＱに溶解した乾燥ジメチルスルホキシ
ド０．０３１９ｍΩを５分間で加えた。次に乾燥塩化メ
チレン１．５ｍ１２に溶解した５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）
−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ　２
　ａ　　２１０ｍｇの溶液を＝７８℃に温度を維持しな
がら１０分にわたって加えた。乾燥トリエチルアミン０
．１５ｍｇを加えた時反応混合液をこの温度で４５分間
撹拌した。更に混合液を一７８℃で更に５分間撹拌し１
次に冷却浴を取り除き、反応混合液を室温に戻しておい
た。水を添加した後、反応生成物を塩化メチレンで抽出
し、抽出液を水洗し、乾燥し、真空中で濃縮して黄色発
泡体を得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィーはこれ
を３種の生成物の混合物として示し、７５：２５の塩化
メチレン：酢酸エチル溶媒混合液を用いる分取用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーで単離した。生成物は質量及
びＮＭＲスペクトルにより５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２
５−（１−メチルペンチル）−４’　、２３−ジオキソ
アベルメクチチン８２ａ、５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２
５−（１−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメク
チンＢ２ａ及び５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−
メチルペンチル）−２３−オキソアベルメクチンＢ２ａ
として同定された。 去ｍ ４′−アミノ−５−０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４′−デオキ
シ−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２
ａ 室温で撹拌したメタノール２．５５＋ｗＱ中５−Ｏ−ｔ
ａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メチ
ルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）−４′−
オキソアベルメクチンＢ　２　ａ　　１９７＋ａｇと酢
酸アンモニウム１７９ｍｇの溶液にＭｅＯＨ０，５ｍ１
２中ナトリウムシアノボロヒドリド１９　ｍ　ｇの溶液
を加えた。３０分後反応混合液を積重炭酸ナトリウム水
溶液３０ｍＡに加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。 抽出液を洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃
縮して淡色のガラス状物質を得た０分取用シリカゲル層
クロマトグラフィーにより精製して４′アミノ−５−○
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−
メチルプロピル）−４′−デオキシ−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンＢ２ａの２種の４１−エピ
マーを得、分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで分
離し、質量及びＮＭＲスペクトルにより確認された。 去Ｕ ４′−アセチルアミノ−５−０−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−２５−デー（１−メチルプロビル）−４１
−デオキシ−２５−（１−メチルペンチル）アベルメク
チンＢ２ａ塩化メチレン０　、５　ｍ　Ｑ中４１−アミ
ノ−５−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−デー
（１−メチルプロピル）−４′−デオキシ−２５−（１
−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａ　　５６醜ｇ
の溶液を酢酸無水物０．００７■Ｑで実施例３で詳述し
た操作に従い処理して４′−アセチルアミノ−５−０−
ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メ
チルプロピル）−４１−デオキシ−２５−（１−メチル
ペンチル）アベルメクチンＢ２ａを得、これは質量及び
ＮＭＲスペクトルにより確認された。 寒遼ｘｉ止 ４′−アセチルアミノ−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４１−デオキシ−２５−１−メチルペンチルアベ
ルメクチン８２ａメタノール０．２００ｍＱ中４１−ア
セチルアミノ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
５−デー（１−メチルプロピル）−４’−デオキシ−２
５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ　２　ａ
　　１５ｍｇの溶液とメタノール０．５００＋Ｑ中ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物７ｍｇの溶液を実施例７で
詳述した通り反応させて４′−アセチルアミノ−２５−
デー（１−メチルプロピル）−４１−デオキシ−２５−
（１−メチルペンチル）−アベルメクチンＢ２ａを得、
ＮＭＲ及びａ量スペクトルにより同定された。 実施例　１４ ４′−アセチルアミノ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４５
−デオキシ−２５−（１−メチルペンチル）−２３−〇
−（フェノキシチオノカルボニル）アベルメクチン２ａ 試験管で４１−アセチルアミノ−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−４１−デオキシ−２５−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチンＢ２ａ　　５０醜ｇ、ピリジン１５滴、及
びフェニルクロロチオノカルボネート３滴の溶液を窒素
雰囲気上室温で一晩磁気的に撹拌した０次に水を加え、
この溶液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を繰り
返し水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮して、濃い油状物質を得た。これを塩化メチレンに
溶解し、分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製
して４″−アセチルアミノ−５０−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４
′−デオキシ−２５−（１−メチルペンチル）−２３−
０−（フェノキシチオノカルボニル）−アベルメクチン
Ｂ２ａを得、質量及びＮＭＲスペクトルで確認された。 去１１−１旦 ４＃−アセチルアミノ−５−０−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルー２５−デー（１−メチルプロピル）−４’
　、２３−ジデオキシ−２５−（１−メチルペンチル）
−アベルメクチン８２ａ トルエン３．５ｍＱ中４１−アセチルアミノー５−０−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メ
チルプロピル）−４′−デオキシ−２５−（１−メチル
ペンチル）−２３−０−（フェノキシチオノカルボニル
）アベルメクチンＢ　２　ａ　　５０ｍｇ、水素化トリ
ブチルスズ０．２ｍｇ及び２，２′−アゾビス（２−メ
チルプロピオニトリル）１０ｍｇを含む溶液を窒素下で
２時間還流した。 次に溶媒のほとんどを窒素気流下で蒸発させて、残留物
を塩化メチレンに溶解した。この溶液をまず塩化メチレ
ンを用いてシリカゲル２５ｇのカラムによりｐ過してス
ズ化合物を洗い流し１次に生成物をＥｔＯＡＱで溶離し
、ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮して淡色の油状物質を
得た。分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製し
て４′−アセチルアミノ−５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４
１２３−ジデオキシ−２５−（１−メチルペンチル）−
アベルメクチンＢ２ａを得、質量及びＮＭＲスペクトル
により確認された。 末適舅−Ｌ１ ４“−アセチルアミノ−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４’　、２３−ジデオキシ−２５−（１−メチル
ペンチル）アベルメクチンＢ２ａ テトラヒドロフラン１４．０■０．ピリジン４．０ｍｇ
及び市販のＨＦ−ピリジン２．０ｒｎＱ（フッ化水素７
０％とピリジン３０％からなる。アルドリッヒケミカル
製）を混合して製造した無水フッ化水素−ピリジン−テ
トラヒドロフラン混合液２．０ｙａＱ中４１−アセチル
アミノ−５−０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２
５−デー（１−メチルプロピル）−４’、２３−ジデオ
キシ−２５−（１−メチルペンチル）−アベルメクチン
Ｂ２ａ３３　ｍ　ｇの溶液を室温で２日間保持した０次
いでこの反応混合液を精微炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出して４′−アセチルアミノ−２
５−デー（１−メチルプロピル）−４’　、２３−ジデ
オキシ−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチン
Ｂ２ａをガラス状物質として得、ＵＶ、質量及びＮＭＲ
スペクトルにより確認された。 去１」−Ｌヱ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）−４’−オキソアベルメクチンＢ２ａセミカルバゾン メタノール１．２ｍＱ中５−〇−ｔｓｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５
−（１−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメクチ
ンＢ２ａの溶液にセミカルバジド塩酸塩１２０ｍｇ、次
にピリジン０．６＋ｎＱを加えた。反応混合液を室温で
２４時間撹拌し、次に真空中で濃縮して固形の残留物を
得た。これを５％塩化アンモニウム水溶液８ｍＱで溶解
し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を濃
縮して油状物質を得、次に分取用シリカゲル層クロマト
グラフィーで精製して５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチル−ジメ
チルシリル−２５−デー（１−メチルプロビル）−２５
−（１−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメクチ
ンＢ２ａセミカルバゾンを得、質量及びＮＭＲスペクト
ルにより確認された。 大差ｍ ５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）−４５−オキソアベルメクチンＢ２ａをセミカルバジ
ド塩酸塩の代わりに４−メチルセミカルバジド塩酸塩又
は４．４−ジメチルセミカルバジド塩酸塩を用い実施例
１７で詳述した操作に従って反応させると、対応する５
　−０−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル−２５
−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペ
ンチル）−４１−オキソアベルメクチンＢ２ａ（４−メ
チルセミカルバゾン）及び５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（ニーメチルプロピル）−２
５−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメク
チンＢ２ａ　　（４，４−ジメチルセミカルバゾン）を
得た。 失１１−Ｌ炙 ２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）−４１−オキソアベルメクチン８２ａセミ
カルバゾン ５−０−ｔａｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−２５−デ
ー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチ
ル）−４′−オキソアベルメクチンＢ２ａセミカルバゾ
ン５５ｍｇを実施例１６で詳述したフッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン溶液０．６＋ａ１２で脱保護し
て２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メ
チルペンチル）−４′−オキソアベルメクチンＢ２ａセ
ミカルバゾンを得、貿旦及びＮＭＲスペクトルにより確
認された。 去ｊ７ｉｉｉ１８ａ ５−０−　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル−２
５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチル
ペンチル）−４１−オキソアベルメクチンＢ２ａ（４−
メチルセミカルバゾン）又は５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−
２５−（１−メチルペンチル）−４５−オキソアベルメ
クチンＢ２ａ（４，４−ジメチルセミカルバゾン）を実
施例１６で詳述した通り脱保護すると、対応する２５−
デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペン
チル）−４１−オキソアベルメクチンＢ２ａ（４−メチ
ルセミカルバゾン）又は２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−２５−（１−メチルペンチル）−４１−オキソア
ベルメクチン８２ａ（４，４−ジメチルセミカルバゾン
）誘導体を得た。 スｍ影 ２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンＢ２ａ４′−ケトキシム テトラヒドロフラン２．０＋＋＋Ｑ中５−〇−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロ
ピル）−２５−（１−メチルペンチル）−４＃−オキソ
アベルメクチンＢ　２　ａ　　１００ｔａｇとＯ−（ト
リメチルシリルーヒドロキシルアミン０．１＊Ｑの溶液
を室温で３日間保持した。反応混合液を真空中で濃縮し
て油状残留物を得た．これを精製せずに実施例１６で詳
述した操作に従って脱保護した。分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで精製して２５−デー（１−メチルプ
ロピル）−　２　５−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチン８２ａ４“−ケトキシムを得、質量及びＮＭ　Ｒ
スペクトルにより確認された。 ス１進ー側立 ２５−デー（１−メチルプロピル）−　２　５　−（ｌ
−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメクチンＢ２
ａアセチルヒドラゾン メタノール１．２ｍ＋Ｑ中５ー０ーｔａｒｔーブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２
５−　（１−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメ
クチンＢ２ａ２００ｍｇ、アセチルヒドラジド３５１１
Ｋ、氷酢酸２５ｍＡ及びピリジン１００ｍＱを室温で１
８時間撹拌した。次いで塩化メチレンを反応混合液に加
え、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄、
乾燥、真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得た。こ
れを精製せずに実施例１６で詳述した脱保護工程に使用
した。粗生成物を分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
ーで精製して２５−デー（１−メチルプロピル）−２５
−（１−メチルペンチル）−４′−オキソアベルメクチ
ンＢ２ａアセチルヒドラゾンを得、質量及びＮＭＲスペ
クトルにより確認された。 去１」［」づ。 ４′−〇−ピバロイルー２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−２５−（１−メチルペンチル）−アベルメクチン
Ｂ２ａ 塩化メチレン２．５ｍＱ中５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２
５−（１−メチルペンチル）アベルメクチン８２ａ　ｌ
ｏｏｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン５Ｑｍｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン５０ｍｇの溶液を水浴中で塩
化メチレン０．５ｍＭ中塩化ピバロイル３６ｍｇの溶液
を加えながら撹拌した。水浴温度で１時間後、反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を重炭酸ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄、乾燥、真空中で濃縮して淡色の
ガラス状物質を得た。これを精製せずに実施例１６で詳
述した脱保護工程に使用した。粗生成物を分取用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーで精製して４″１−０−ピバ
ロイル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（
１−メチルペンチル）−アベルメクチンＢ２ａを得、質
量及びＮＭＲスペクトルにより確認された。 去１に玄主 ５　０　　ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デ
ー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチ
ル）　−４’　−０−（４ニトロフエノキシカルボニル
）−アベルメクチンＢ２ａ ０℃で撹拌した塩化メチレン５．５履悲中５−Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メチル
プロピル）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメク
チンＢ２ａ２２０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１
０７ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１５ｍｆ
ｆ１の溶液に、塩化メチレン２．２ｍＱ中　ｐ−ニトロ
フェニルクロロホルマート１３０ｍｇの溶液を添加した
。０℃で２０分後反応混合液をエーテル４０ｍＱで希釈
し。 ５％リン酸カリウム−塩基性水溶液、水及び塩化ナトリ
ウム飽和溶液で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で乾燥して淡色の発泡体を得た６分取用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロ
ピル）−２５−（１−メチルペンチル）　−４’　−Ｑ
−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アベルメクチン
Ｂ２ａを得、質量及びＮＭＲスペクトルにより確認され
た。 χ薯１−圀互 ４′−アミノカルボニルオキシ−５−０−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２
ミ ニ−チル７　ｍ　Ｑ中５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−
（１−メチルペンチル）−４’　−０−（４−ニトロフ
ェノキシカルボニル）アベルメクチンＢ　２　ａ　　１
２０ｍｇの溶液をアンモニア気流で処理し、室温で１８
時間放置した。次にこの反応混合液を真空中室温で濃縮
しエーテルで溶解し、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して
淡色の発泡体を得た。溶媒として塩化メチ１２９１〜１
０％酢酸エチルを用いる分取用シリカゲル層クロマトグ
ラフィーで精製すると、４′−アミノカルボニルオキシ
−５−０−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−２５−
デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペン
チル）アベルメクチンＢ２ａを得、質量及びＮＭＲスペ
クトルにより確認された。 末應］−Ｌ± ４′−アミノカルボニルオキシ−２５−デー（１−メチ
ルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンＢ２ａ ４′−アミノカルボニルオキシ−５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−２５−（１−−メチルペンチル）アベルメクチンＢ
２ａを実施例１６で記載した通り脱保護すると、４′ア
ミノカルボニルオキシ−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ
２ａを得、質量及びＮＭＲスペクトルにより確認された
。 実施例　２５ ５−０−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−４’　−０
−メトキシメチル−２５−デー（１−メチルプロピル）
−２５−（１−メチルペンチル　アベルメクチンＢ２ａ 塩化メチレン１．ＯｍＱ中５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２
５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａ２９
５ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍα及び
クロロメチルメチルエーテル０．０２５ｍｊＬの溶液を
室温で２０時間保持した０次いでこの溶液を塩化メチレ
ンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空中で濃縮して淡色の発泡体を得た。分取用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔａｒｔ
−ブチルジメチルシリル−４′−〇−メトキシメチルー
２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチン８２ａを得、質量及びＮＭ
Ｒスペクトルにより確認された。 去ｍ灸 ４′−〇−メトキシメチルー２５−デー（１−メチルプ
ロピル）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチ
ンＢ２ａ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′−〇−
メトキシメチルー２５−デー（１−メチルプロピル）−
２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａを
フッ化水素−ビリジン−テトラヒドロフラン混合液で実
施例１６の操作に従い脱保護して４’　−０−メトキシ
メチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（
１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａを得、質量
及びＮＭＲスペクトルにより確認された。 犬１」ヨ炎Ｉ ２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンＢ２ａモノサッカライド ２−プロパツール９．９＋Ｑ中２５−デー（１−メチル
プロピル）　−２５−（１−メチルペンチル）アベルメ
クチンＢ　２　ａ　　５００＋＋＋ｇ及び硫酸０．１ｍ
Ｑを含む溶液を室温で１６時間保持した。次にクロロホ
ルム１２５ｍＡを加え、この溶液を重炭酸ナトリウム飽
和水溶液及び水で洗浄、乾燥、真空中で１縮して黄色発
泡体を得た。ベンゼン−酢酸エチル溶媒混合液を用いて
分取用シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製して
２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンＢ２ａモノサッカライドを
得、質量及びＮＭＲスペクトルにより確認された。 去１」二影旦 ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）アベルメクチンＢ２ａモノサッカライド 無水ジメチルホルムアミド１．ＯｍＱ中２５−デー（１
−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチン８２ａモノサッカライドにイミダゾール５
０ｍｇと塩化ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル５０ｍｇ
とを実施例４の操作に従い反応させて５−Ｏ−ｔａｒｔ
−ブチルジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロ
ピル）−２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチン
８２ａモノサツカライドを得た。 大通１−影１ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２５−デー
（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル
）−４１−オキソアベルメクチン８２ａモノサツカライ
ド 塩化メチレン中で５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１
−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａモノサッカラ
イド４５ｍｇに塩化オキサル０．００９ｍ！及びジメチ
ルスルホキシド０．０１５脂ａとを実施例５の操作に従
って反応させて５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−
メチルペンチル）−４′−オキソアベルメクチンＢ２ａ
モノサッカライドを得た。 来１あ一屯主 ４′−アミノ−５−０−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２５−デー（］７−メチルプロピル）−２５
−（１−メチルペンチル）−４′−デオ・キシアベルメ
クチンＢ２ａモノサッカライド メタノール３．０ｍ＜１中で５　０−ｔａｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−２５−デー（１−メチルプロピル）−
２５−（１−メチルペンチル）−４１−オキソアベルメ
クチンＢ２ａモノサッカライド１７０　ｍ　ｇを酢酸ア
ンモニウム１８０ｍｇ及びナトリウムシアノボロヒドリ
ド２０■ｇと実施例１１の操作に従って反応させると４
＃−アミノ−５０ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−２
５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチル
ペンチル）−４１−デオキシアベルメクチン８２ａモノ
サツカライドの２種の４１−エピマーを得１分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーで単離し、質量及びＮＭＲ
スペクトルにより確認された。 失１」−１よ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′−デオ
キシ−４’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２５−デー（１
−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチンＢ２ａモノサッカライド メタノール０．１ｍＱｍ在中−アミノー５−Ｏ−ｔａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デオキシ−２５−デ
ー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンＢ２ａモノサッカライド４５ｍｇ、
氷酢酸０．４ｍｇ、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．
５＋＊ｆｌを含む溶液を室温で３０分間撹拌し１次に水
浴で冷却し、ナトリウムボロヒドリド１３０ｍｇを５〜
１０分毎に１０ｍｇずつ加えた０次いで反応混合液を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、生成物をエーテル
で抽出した。エーテル抽出液を冷型炭酸ナトリウム水溶
液及び水で洗浄、乾燥、蕩湊土で濃縮してガラス状物質
を得た。酢酸エチルを用いて分取用シリカゲル層クロマ
トグラフィーで精製すると５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリ°ルー４′−デオキシ−４′Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−
（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａモノサッ
カライドを得、質量及びＮＭＲスペクトルにより確認さ
れた。 犬１！二止え ４′−デオキシ−４’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２５
−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペ
ンチル）アベルメクチンＢ２ａモノサッカライド ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′−デオ
キシ−４’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２５−デー（１
−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）ア
ベルメクチンＢ２ａモノサッカライドをフッ化水素−ビ
リジン−テトラヒドロフラン混合液で実施例１６の操作
に従って脱保護して４′−デオキシ−４’−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ−２５−デー（１−メチルプロピル）　−
２５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａモ
ノサンカライドを得、質量及びＮＭＲスペクトルにより
確認された。 叉迩１−支止 ５−Ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−４５−デオ
キシ−４１−メトキシカルボニルアミノ−２５−デー（
１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチル）
アベルメクチンＢ２ａ 塩化メチレン２．５ｍＱ中４１−アミノー５−Ｏｔａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−４′−デオキシ−２５−デ
ー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルペンチ
ル）アベルメクチンＢ　２　ａ　　２０６ｍｇ及びジイ
ソプロピルエチルアミン０．１４ｍｆｉの溶液を水浴中
でメチルクロロホルマート１７μＱを添加しながら撹拌
した。１５分複水浴を取り除き。 反応混合液を室温で２４時間放置した。次いで塩化メチ
レンを追加し、この溶液を水及び塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮
して淡色の発泡体を得た。分取用シリカゲル層クロマト
グラフィーで精製して５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４′−デオキシ−４１−メトキシカルボニル
アミノ−２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（
１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａを得、質量
及びＮＭＲスペクトルにより確認された。 去ＩＬＬ引 ４′−デオキシ−４１−メトキシカルボニルアミノ−２
５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチル
ペンチル）アベルメクメタノール２．０ｔａＱ中５−Ｏ
−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルー４１−デオキシ−
４′−メトキシカルボニルアミノ−２５−デー（１−メ
チルプロピル）　−２５−（１−メチルペンチル）アベ
ルメクチンＢ２ａ　　１５０ｍｇの溶液をメタノール５
．０園α中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７０ｍｇの
溶液と室温で３０分間実施例７で記載した通り反応させ
て４′−デオキシ−４′−メトキシカルボニルアミノ−
２５−デー（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチ
ルペンチル）アベルメクチンＢ２ａを得、質量及びＮＭ
Ｒスペクトルにより確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中２２、２３位の破線は単結合を表わ し、Ｒ＿１は水素又はヒドロキシであるか、あるいは破
   線は二重結合を表わしＲ＿１は存在しない。 Ｒ＿２はα−分枝鎖Ｃ＿３−Ｃ＿８アルキル、アルケニ
   ル、アルコキシ又はアルキルチオアルキル基；Ｃ＿５−
   Ｃ＿８シクロアルキル置換Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基；
   Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル又はＣ＿５−Ｃ＿８シク
   ロアルケニル基（いずれもメチレン又は１種以上のＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基又はハロ原子で任意に置換されて
   よい）；又は酸素又はイオウを含有する３〜６員環の複
   素環 （飽和されているか又は完全又は部分的に 不飽和であってよく、１種以上のＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基又はハロ原子で任意に置換されてよい）であり、但
   しＲ＿２は２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２
   −イル、２−ペンテン−２−イル又は４−メチル−２−
   ペンテン−２−イルではない； Ｒ＿３は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルであ
   る。； Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （４′及び４″位の破線は二重結合を示し、Ｒ＿５はケ
   トン、オキシム、ヒドラゾン、低級アルカノイルヒドラ
   ゾン、セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾ
   ン又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルセミカルバゾンである；
   又は４′および４″位の破線は単結合を示し、Ｒ＿５は
   アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
   低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルア
   ミノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモ
   イルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルオキ
   シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級
   アルコキシカルボニルオキシである）である。］を有す
   る化合物。 ２、２２、２３位の破線が単結合を表わ し、Ｒ＿１が水素又はヒドロキシであるか、あるいは破
   線が二重結合を表わしＲ＿１が存在せず； Ｒ＿２がα分枝鎖Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキル又はアルケニ
   ル基；Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル置換Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基；Ｃ＿２−Ｃ＿８シクロアルキル又はＣ＿
   ５−Ｃ＿８シクロアルケニル基（いずれもメチレン又は
   １種以上のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基又はハロ原子で任
   意に置換されてよい）であり； Ｒ＿３が水素であり； Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （４′及び４″位の破線はＲ＿５が二重結合で結合され
   Ｒ＿５がケトン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカ
   ルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン又はＮ，Ｎ
   −ジ低級アルキルセミカルバゾンであることを示すか、
   又は４′及び４″位の破線はＲ＿５が単結合で結合され
   Ｒ＿５がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルオキシ
   カルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、Ｎ−低級アル
   キルカルバモイルオキシ又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカ
   ルバモイルオキシであることを示す）である請求項１記
   載の化合物。 ３、２２、２３位の破線が単結合を表わ し、Ｒ＿１が水素又はヒドロキシであるか、あるいは破
   線が二重結合を表わしＲ＿１が存在せず； Ｒ＿２が２−ペンチル、２−ヘキシル、シクロブチル、
   シクロペンチル、シクロヘキシル、３−チオフェニル、
   １−メチルチオエチルであり； Ｒ＿３が水素であり； Ｒ＿４が ▲数式、化学式、表等があります▼ （４″位の破線はＲ＿５が二重結合で結合されＲ＿５が
   ケトン、低級アルカノイルヒドラゾン、セミカルバゾン
   、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン又はＮ，Ｎ−ジ低級
   アルキルセミカルバゾンであることを示すか、又は４″
   位の破線はＲ＿５が単結合で結合されＲ＿５がアミノ、
   低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アル
   カノイルアミノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノ
   であることを示す）である請求項１記載の化合物。 ４、２５−シクロブチル−２５−デ− （１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−４″−エピ
   −メチルアミノアベルメクチン Ｂ１ａ ５、２５−シクロブチル−２５−デ− （１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−２２，２３
   −ジヒドロ−４″−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａ ６、４″−アセチルアミノ−２５−デ− （１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−２５−（１
   −メチルペンチル）アベルメクチンＢ１ａ ７、４″−アセチルアミノ−２５−デ− （１−メチルプロピル）−４″，２３−ジデオキシ−２
   ５−（１−メチルペンチル）アベルメクチンＢ２ａ ８、２５−デ−（１−メチルプロピル）− ２５−（１−メチルペンチル）−４″−オキソアベルメ
   クチンＢ１ａセミカルバゾン ９、２５−デ−（１−メチルプロピル）− ４″−デオキシ−２５−（１−メチルブチル）−２２，
   ２３−ジヒドロ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
   チンＢ１ａ １０、２５−シクロヘキシル−２５−デ− （１−メチルプロピル）−４″−デオキシ−２２，２３
   −ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ４″−アセチルヒドラ
   ゾン １１、２５−デ−（１−メチルプロピル）−４″−デオ
   キシ−２２，２３−ジヒドロ− ２５−（３−チオフェニル）アベルメクチンＢ１ａ４″
   −（Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−セミカルバゾン） １２、４″−メトキシカルボニルアミノ− ２５−シクロペンチル−２５−デ−（１−メチルプロピ
   ル）−４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ １３、５，４′又は４″位にヒドロキシ基 を有する出発物質をアシル化することを特徴とする５，
   ４′又は４″位にアシル官能基を有する請求項１記載の
   化合物の製造方法。 １４、対応する出発物質の２２，２３−二 重結合をウイルキンソン均一触媒、トリフェニルホスフ
   ィンロジウムクロリドで選択還元することを特徴とする
   ２２，２３位が単結合であり、Ｒ＿１が水素である請求
   項１記載の製造方法。 １５、４′又は４″ヒドロキシ基をケトン に選択酸化し次いでケトン官能基をアミノ化することを
   特徴とするＲ＿５がケトン又はアミノ官能基である請求
   項１記載の製造方法。 １６、請求項１記載の化合物の有効量を寄 生虫に感染した動物に投与することを特徴とする寄生虫
   感染症の治療方法。 １７、不活性媒体及び請求項１記載の化合 物を包含している動物の寄生虫感染症を治療するための
   組成物。