JPH0725787B2 - 臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体 - Google Patents
臭化物前駆物質物質供給によるレベカマイシン類似体Info
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- JPH0725787B2 JPH0725787B2 JP3038282A JP3828291A JPH0725787B2 JP H0725787 B2 JPH0725787 B2 JP H0725787B2 JP 3038282 A JP3038282 A JP 3038282A JP 3828291 A JP3828291 A JP 3828291A JP H0725787 B2 JPH0725787 B2 JP H0725787B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
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Description
【０００１】
1.発明の分野 本発明は抗腫瘍性を有するレベカマイシンの新規類似体
に関する。 2.背景技術 米国特許第4,487,925 号及び第4,552,842 号はレベカマ
イシンと称される抗腫瘍剤並びにその５′−メチル及び
５′，２′，３″，６″−テトラアセテート誘導体、並
びにノカルジア・エロコロニゲネス（Nocardia aerocol
onigenes) のレベカマイシン産生株、好ましくはノカル
ジア・エロコロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes)A
TCC 39243 、又はそのレベカマイシン産生変異株を炭素
及び窒素の同化性源を含む水性栄養培地中で、液内好気
性条件下に実質量のレベカマイシンが生成されるまで培
養することによる同物質を製造する方法を開示してい
る。最近ノカルジア・エロコロニゲネス（Nocardia aer
ocolonigenes)ATCC 39243 はサッカロスリックス・エロ
コロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)ATCC39
243として再分類された〔ブッシュ（Bush) ほか、ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオチクス（J. Antibiotics)
、40： 668〜678 、1987〕。
に関する。 2.背景技術 米国特許第4,487,925 号及び第4,552,842 号はレベカマ
イシンと称される抗腫瘍剤並びにその５′−メチル及び
５′，２′，３″，６″−テトラアセテート誘導体、並
びにノカルジア・エロコロニゲネス（Nocardia aerocol
onigenes) のレベカマイシン産生株、好ましくはノカル
ジア・エロコロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes)A
TCC 39243 、又はそのレベカマイシン産生変異株を炭素
及び窒素の同化性源を含む水性栄養培地中で、液内好気
性条件下に実質量のレベカマイシンが生成されるまで培
養することによる同物質を製造する方法を開示してい
る。最近ノカルジア・エロコロニゲネス（Nocardia aer
ocolonigenes)ATCC 39243 はサッカロスリックス・エロ
コロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)ATCC39
243として再分類された〔ブッシュ（Bush) ほか、ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオチクス（J. Antibiotics)
、40： 668〜678 、1987〕。
【０００２】
【発明の概要】本発明はレベカマイシン（式Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】と称される抗腫瘍剤の新類似体を提供す
る。より詳しくは、式II：
る。より詳しくは、式II：
【０００５】
【化３】
【０００６】を有するレベカマイシン類似体、並びにそ
のような類似体の薬学的に許容できる酸付加塩が提供さ
れる。式IIのレベカマイシン類似体はサッカロスリック
ス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigene
s)のレベカマイシン産生株を塩素欠乏、臭素富化培地中
で培養することより製造される。
のような類似体の薬学的に許容できる酸付加塩が提供さ
れる。式IIのレベカマイシン類似体はサッカロスリック
ス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigene
s)のレベカマイシン産生株を塩素欠乏、臭素富化培地中
で培養することより製造される。
【０００７】米国特許第4,487,925 号及び第4,552,842
号はレベカマイシン（式Ｉ）：
号はレベカマイシン（式Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】と称される抗腫瘍剤の生成及び分離を開示
している。前記レベカマイシン化合物はサッカロスリッ
クス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonige
nes)のレベカマイシン産生株の発酵の主成分である。米
国特許第4,487,925 号及び第4,552,842 号中に開示され
た発酵操作を塩素欠乏、臭素富化培地中で行ない、有用
な抗腫瘍性を有するレベカマイシンの新類似体を生成さ
せることができることが本発明により見いだされた。本
発明のレベカマイシン類似体は式II：
している。前記レベカマイシン化合物はサッカロスリッ
クス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonige
nes)のレベカマイシン産生株の発酵の主成分である。米
国特許第4,487,925 号及び第4,552,842 号中に開示され
た発酵操作を塩素欠乏、臭素富化培地中で行ない、有用
な抗腫瘍性を有するレベカマイシンの新類似体を生成さ
せることができることが本発明により見いだされた。本
発明のレベカマイシン類似体は式II：
【００１０】
【化５】
【００１１】を有する。この方法において、米国特許第
4,487,925 号及び第4,552,842 号のレベカマイシン発酵
操作が塩素欠乏、臭素富化培地中で行なわれる。従って
臭素が発酵の間に塩素に代ってレベカマイシン環系中に
取込まれて新誘導体を形成する。方法のより広範な説明
は以下、及び例示実施例中に示される。 抗生物質の製造 式IIの化合物は、臭素イオンを含み、好ましくは塩素イ
オンの添加のない水性栄養培地中の株サッカロスリック
ス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigene
s)の発酵により製造される。好ましい産生微生物は前に
米国特許第4,487,925 号中にノカルジア・エロコロニゲ
ネス（Nocardia aerocolonigenesＣ38,383−ＲＫ２株
（ATCC 39243) として示されたサッカロスリックス・エ
ロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)の新
規株である。最近この株はサッカロスリックス・エロコ
ロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)として再
分類され〔ブッシュ（Bush) ほか、ジャーナル・オブ・
アンチバイオチクス（J. Antibiotics) 、40： 668〜67
8 、1987〕、こゝにサッカロスリックス・エロコロニゲ
ネス（Saccharothrix aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ
２株（ATCC 39243) として示される。この株はパナマで
採取された土壌試料から分離された。Ｃ38,383−ＲＫ２
株の生物学的に純粋な培養はアメリカン・タイプ、カル
チャー・コレクション（American Type Culture Collec
tion, Rockville, Maryland)に寄託され、ATCC 39243と
してその微生物の永久保存株に加えられた。Ｃ38,383−
ＲＫ２と称されたこの菌株はまたブリストル・マイヤー
ズ・スクイブ（Bristol-Myers Squibb Co.) ファルマシ
ュ−ティカル・リサーチ・アンド・デベロープメント・
ディビジョン・カルチャー・コレクション（Pharmaceut
ical Research and Development Division Culture Col
lection,5 Research Parkway, Wallingford, Connectic
ut 06492) において凍結乾燥管及び低温バイアル中に体
眠菌株として保存されている。
4,487,925 号及び第4,552,842 号のレベカマイシン発酵
操作が塩素欠乏、臭素富化培地中で行なわれる。従って
臭素が発酵の間に塩素に代ってレベカマイシン環系中に
取込まれて新誘導体を形成する。方法のより広範な説明
は以下、及び例示実施例中に示される。 抗生物質の製造 式IIの化合物は、臭素イオンを含み、好ましくは塩素イ
オンの添加のない水性栄養培地中の株サッカロスリック
ス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigene
s)の発酵により製造される。好ましい産生微生物は前に
米国特許第4,487,925 号中にノカルジア・エロコロニゲ
ネス（Nocardia aerocolonigenesＣ38,383−ＲＫ２株
（ATCC 39243) として示されたサッカロスリックス・エ
ロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)の新
規株である。最近この株はサッカロスリックス・エロコ
ロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes)として再
分類され〔ブッシュ（Bush) ほか、ジャーナル・オブ・
アンチバイオチクス（J. Antibiotics) 、40： 668〜67
8 、1987〕、こゝにサッカロスリックス・エロコロニゲ
ネス（Saccharothrix aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ
２株（ATCC 39243) として示される。この株はパナマで
採取された土壌試料から分離された。Ｃ38,383−ＲＫ２
株の生物学的に純粋な培養はアメリカン・タイプ、カル
チャー・コレクション（American Type Culture Collec
tion, Rockville, Maryland)に寄託され、ATCC 39243と
してその微生物の永久保存株に加えられた。Ｃ38,383−
ＲＫ２と称されたこの菌株はまたブリストル・マイヤー
ズ・スクイブ（Bristol-Myers Squibb Co.) ファルマシ
ュ−ティカル・リサーチ・アンド・デベロープメント・
ディビジョン・カルチャー・コレクション（Pharmaceut
ical Research and Development Division Culture Col
lection,5 Research Parkway, Wallingford, Connectic
ut 06492) において凍結乾燥管及び低温バイアル中に体
眠菌株として保存されている。
【００１２】Ｃ38,383−ＲＫ２株（ATCC 39243) に関す
る分類学研究は米国特許第4,487,925 号中、及びジャー
ナル・オブ・アンチバイオチクス（J. Antibiotics) 、
40：668〜678 、1987中に詳細に記載された。該株はサ
ッカロスリックス・エロコロニゲネス（Saccharothrix
aerocolonigenes)の新規株として分類された。本発明は
特定の好ましい ATCC 39243 株の使用又はその説明に十
分に答える微生物に限定されないことを理解すべきであ
る。殊に、常法例えばＸ線照射、紫外線照射、ナイトロ
ジェンマスタードによる処理、ファージ暴露などにより
生成できる前記微生物の他の式IIの化合物産生株又は変
異体を包含することが意図される。
る分類学研究は米国特許第4,487,925 号中、及びジャー
ナル・オブ・アンチバイオチクス（J. Antibiotics) 、
40：668〜678 、1987中に詳細に記載された。該株はサ
ッカロスリックス・エロコロニゲネス（Saccharothrix
aerocolonigenes)の新規株として分類された。本発明は
特定の好ましい ATCC 39243 株の使用又はその説明に十
分に答える微生物に限定されないことを理解すべきであ
る。殊に、常法例えばＸ線照射、紫外線照射、ナイトロ
ジェンマスタードによる処理、ファージ暴露などにより
生成できる前記微生物の他の式IIの化合物産生株又は変
異体を包含することが意図される。
【００１３】この方法の実施において、Ｃ38,383−ＲＫ
２株（ATCC 39243) の確認特性を有するサッカロスリッ
クス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonige
nes)のレベカマイシン産生株、又はその突然変異体又は
変種が、臭素イオンを含み、好ましくは培地に対する塩
素イオンの添加がなくしかもなお微生物の増殖を支持で
きる水性栄養培地中で培養される。微生物はアクチノミ
セス類に対する既知栄養源を含む栄養培地中で増殖され
る。従って微生物は同化性炭素源例えばスクロース、ラ
クトース、グルコース、ラムノース、フルクトース、グ
リセロール又は溶性デンプンを含む栄養培地中で増殖さ
れる。培地はまた同化性窒素源例えば魚粉、ペプトン、
落花生かす、綿実かす、コーンスティープリカー、アミ
ノ酸又はアンモニウム塩を含むであろう。栄養無機塩も
またナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウ
ム、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸及び同様のイオンを与え
るように培地中に混合することができる。微量元素例え
ば銅、マンガン、鉄、亜鉛などが望むならば培地に添加
され、又はそれらが培地の他の成分の不純物として存在
することができる。式IIの化合物の最適生成のために、
培地は臭素イオンを補足され、塩素イオンが微生物の増
殖に影響を与えない最低のレベルに保たれる。好ましく
は液内好気性条件が多量の抗生物質の製造のために使用
されるが、しかし限定量の製造のために表面培養及びボ
トルもまた使用できる。他のアクチノミセス類の培養に
使用される一般操作を本発明に適用できる。
２株（ATCC 39243) の確認特性を有するサッカロスリッ
クス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonige
nes)のレベカマイシン産生株、又はその突然変異体又は
変種が、臭素イオンを含み、好ましくは培地に対する塩
素イオンの添加がなくしかもなお微生物の増殖を支持で
きる水性栄養培地中で培養される。微生物はアクチノミ
セス類に対する既知栄養源を含む栄養培地中で増殖され
る。従って微生物は同化性炭素源例えばスクロース、ラ
クトース、グルコース、ラムノース、フルクトース、グ
リセロール又は溶性デンプンを含む栄養培地中で増殖さ
れる。培地はまた同化性窒素源例えば魚粉、ペプトン、
落花生かす、綿実かす、コーンスティープリカー、アミ
ノ酸又はアンモニウム塩を含むであろう。栄養無機塩も
またナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウ
ム、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸及び同様のイオンを与え
るように培地中に混合することができる。微量元素例え
ば銅、マンガン、鉄、亜鉛などが望むならば培地に添加
され、又はそれらが培地の他の成分の不純物として存在
することができる。式IIの化合物の最適生成のために、
培地は臭素イオンを補足され、塩素イオンが微生物の増
殖に影響を与えない最低のレベルに保たれる。好ましく
は液内好気性条件が多量の抗生物質の製造のために使用
されるが、しかし限定量の製造のために表面培養及びボ
トルもまた使用できる。他のアクチノミセス類の培養に
使用される一般操作を本発明に適用できる。
【００１４】式IIの抗生物質の製造は産生微生物の十分
な増殖が行なわれる温度、例えば１８〜３９℃により行
なうことができ、便宜には約２８℃の温度で行なわれ
る。発酵はフラスコ中、あるいは種々の容量の実験室又
は工業発酵槽中で行なうことができる。タンク発酵が使
用されるときに、小容積の培地に産生微生物の斜面、凍
結保存菌体培地又は凍結乾燥菌体培地を接種することに
より栄養ブイヨン中に増殖型接種菌を生成させることが
望ましい。この方法で生及び活性接種菌を得た後、それ
が本発明の抗生物質の大規模製造のための生産培地を装
入した発酵タンクに無菌的に移される。増殖型接種菌を
増殖させる培地は産生微生成の良好な増殖を支持でき、
臭素イオン源が補足される限りタンク中に使用されるも
のと同一か又は異なることができる。さらに、かくはん
を機械的なかくはん装置により与えることができる。消
泡剤例えばラード油又はシリコーン油もまた必要であれ
ば添加することができる。抗生物質の生成は高速液体ク
ロマトグラフィー検定によるか又は普通の生物学的検定
によりモニターされる。一般に、本発明の抗生物質の最
適の生成は約６日間のインキュベーション後に達成され
る。
な増殖が行なわれる温度、例えば１８〜３９℃により行
なうことができ、便宜には約２８℃の温度で行なわれ
る。発酵はフラスコ中、あるいは種々の容量の実験室又
は工業発酵槽中で行なうことができる。タンク発酵が使
用されるときに、小容積の培地に産生微生物の斜面、凍
結保存菌体培地又は凍結乾燥菌体培地を接種することに
より栄養ブイヨン中に増殖型接種菌を生成させることが
望ましい。この方法で生及び活性接種菌を得た後、それ
が本発明の抗生物質の大規模製造のための生産培地を装
入した発酵タンクに無菌的に移される。増殖型接種菌を
増殖させる培地は産生微生成の良好な増殖を支持でき、
臭素イオン源が補足される限りタンク中に使用されるも
のと同一か又は異なることができる。さらに、かくはん
を機械的なかくはん装置により与えることができる。消
泡剤例えばラード油又はシリコーン油もまた必要であれ
ば添加することができる。抗生物質の生成は高速液体ク
ロマトグラフィー検定によるか又は普通の生物学的検定
によりモニターされる。一般に、本発明の抗生物質の最
適の生成は約６日間のインキュベーション後に達成され
る。
【００１５】そのように得られた類似体の分離及び精製
は普通のクロマトグラフィー操作により行なうことがで
きる。 物理的及び化学的性質：式IIの化合物は次の物理的及び
化学的性質を有する： 性状 ：明黄色無定形固体 分子式： C27H21Br2N3O7 分子量：６５9.２９２ 質量スペクトル：クレイトス（Kratos) ＭＳ２５質量分
析計。ＦＡＢＭＳ６６０（Ｍ＋Ｈ）+ 、４８３（ｍ−１
７６、４位−０ メチルグルコースの喪失） 紫外線スペクトル：ヒューレット・パッカード（Hewlet
t Packard)８４５２Ａダイオード・アレイ分光計。濃度
0.９３mg／１００ml、MeOH。中性、λmax nm (E1%／１c
m) : 290(58) 、316(618)、294(366)、238(491)、206(4
02)。 赤外線スペクトル：パーキン・エルマー（Perkin-Elme
r) １８００ＦＴＩＲ分光計。ＫＢr ペレット（cm-1) :
3348、3087、2932、2888、1755、1708、1577、1561、1
494、1467、1412、1381、1324、1271、1212、1191、114
1、1108、1078、1050、955 、902 、801 、789 、759
、739 、729 、704 、656 、632 、587 、562 、496
。 ３６０MHz 1Ｈ−ＮＭＲ：ブルカー（Bruker) モデルＡ
Ｍ−３０００分光計。二元炭素−プロトンプローブ、５
mm。溶媒ｄ6 −ＤＭＳＯ、観察化学シフト（ppm)：11.3
2(s, 1H)、10.49(s, 1H)、9.23(d, 1H) 、9.04(d, 1H)
、7.83(d, 2H) 、7.35(t, 1H) 、7.34(t, 1H) 、6.98
(d, 1H) 、5.43(br.d, 1H)、5.27(br.t, 1H)、4.96(br.
d, 1H)、4.10(dd, 1H)、4.03(d, 1H) 、3.85(m, 1H) 、
3.66(m, 1H)、3.59(s, 1H) 、3.56(m, 2H) 。 ９０MHz 13Ｃ−ＮＭＲ：ブルカー（Bruker) モデルＡＭ
−３０００分光計。二元炭素−プロトンプローブ、５m
m、溶媒ｄ6 −ＤＭＳＯ、観察化学シフト（ppm)：170.3
、170.1 、139.4 、138.5 、133.2 、129.9 、129.6
、125.4 、124.5 、124.0 、123.0 、122.7 、122.4
、120.6 、119.4 、117.7 、104.1 、83.9、81.1、79.
8、77.7、72.0、60.7、60.0。 溶解性：ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ中に溶性。アセトン
中にわずかに溶性。 薄層クロマトグラフィー（Ｒf 値）：順相（シリカゲル
６０）；ＴＨＦ：0.７５。CHCl3 −MeOH（９：１ｖ／
ｖ）：0.１５。 生物学的性質：式IIの化合物を移植マウス白血病Ｐ３８
８に対して試験し、生体内抗腫瘍活性を測定した（表
１）。移植可能マウス白血病をもつＤＢＡ／２ドナーマ
ウスから得た１０6 Ｐ３８８白血病細胞をＣＤＦ1 マウ
スに、腹腔内（ｉｐ）移植した。ＣＤＦ1 白血病マウス
を生理食塩液（対照マウス）又は種々の用量の式IIの化
合物で腫瘍接種後の日の始めに１回ｉｐ処置した。これ
らの動物を毎日観察し、その死亡数を記録した。平均体
重変化（白血病移植の日から最後の処置日まで）を、薬
物毒性を反映する手段として全群について測定した。腫
瘍移植後第５日における各群のマウスの生存率を薬物毒
性評価の追加手段として記録した。処置群当り１マウス
以上が第５日までに死亡すれば治療結果が有意義でない
と考えた。各処置群は４マウスからなり；対照群は１０
マウスであった。第３０日（実験の最後の日）に生存す
るマウスがあればその数もまた記録した。
は普通のクロマトグラフィー操作により行なうことがで
きる。 物理的及び化学的性質：式IIの化合物は次の物理的及び
化学的性質を有する： 性状 ：明黄色無定形固体 分子式： C27H21Br2N3O7 分子量：６５9.２９２ 質量スペクトル：クレイトス（Kratos) ＭＳ２５質量分
析計。ＦＡＢＭＳ６６０（Ｍ＋Ｈ）+ 、４８３（ｍ−１
７６、４位−０ メチルグルコースの喪失） 紫外線スペクトル：ヒューレット・パッカード（Hewlet
t Packard)８４５２Ａダイオード・アレイ分光計。濃度
0.９３mg／１００ml、MeOH。中性、λmax nm (E1%／１c
m) : 290(58) 、316(618)、294(366)、238(491)、206(4
02)。 赤外線スペクトル：パーキン・エルマー（Perkin-Elme
r) １８００ＦＴＩＲ分光計。ＫＢr ペレット（cm-1) :
3348、3087、2932、2888、1755、1708、1577、1561、1
494、1467、1412、1381、1324、1271、1212、1191、114
1、1108、1078、1050、955 、902 、801 、789 、759
、739 、729 、704 、656 、632 、587 、562 、496
。 ３６０MHz 1Ｈ−ＮＭＲ：ブルカー（Bruker) モデルＡ
Ｍ−３０００分光計。二元炭素−プロトンプローブ、５
mm。溶媒ｄ6 −ＤＭＳＯ、観察化学シフト（ppm)：11.3
2(s, 1H)、10.49(s, 1H)、9.23(d, 1H) 、9.04(d, 1H)
、7.83(d, 2H) 、7.35(t, 1H) 、7.34(t, 1H) 、6.98
(d, 1H) 、5.43(br.d, 1H)、5.27(br.t, 1H)、4.96(br.
d, 1H)、4.10(dd, 1H)、4.03(d, 1H) 、3.85(m, 1H) 、
3.66(m, 1H)、3.59(s, 1H) 、3.56(m, 2H) 。 ９０MHz 13Ｃ−ＮＭＲ：ブルカー（Bruker) モデルＡＭ
−３０００分光計。二元炭素−プロトンプローブ、５m
m、溶媒ｄ6 −ＤＭＳＯ、観察化学シフト（ppm)：170.3
、170.1 、139.4 、138.5 、133.2 、129.9 、129.6
、125.4 、124.5 、124.0 、123.0 、122.7 、122.4
、120.6 、119.4 、117.7 、104.1 、83.9、81.1、79.
8、77.7、72.0、60.7、60.0。 溶解性：ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ中に溶性。アセトン
中にわずかに溶性。 薄層クロマトグラフィー（Ｒf 値）：順相（シリカゲル
６０）；ＴＨＦ：0.７５。CHCl3 −MeOH（９：１ｖ／
ｖ）：0.１５。 生物学的性質：式IIの化合物を移植マウス白血病Ｐ３８
８に対して試験し、生体内抗腫瘍活性を測定した（表
１）。移植可能マウス白血病をもつＤＢＡ／２ドナーマ
ウスから得た１０6 Ｐ３８８白血病細胞をＣＤＦ1 マウ
スに、腹腔内（ｉｐ）移植した。ＣＤＦ1 白血病マウス
を生理食塩液（対照マウス）又は種々の用量の式IIの化
合物で腫瘍接種後の日の始めに１回ｉｐ処置した。これ
らの動物を毎日観察し、その死亡数を記録した。平均体
重変化（白血病移植の日から最後の処置日まで）を、薬
物毒性を反映する手段として全群について測定した。腫
瘍移植後第５日における各群のマウスの生存率を薬物毒
性評価の追加手段として記録した。処置群当り１マウス
以上が第５日までに死亡すれば治療結果が有意義でない
と考えた。各処置群は４マウスからなり；対照群は１０
マウスであった。第３０日（実験の最後の日）に生存す
るマウスがあればその数もまた記録した。
【００１６】治療効力は式IIの化合物で処置したマウス
の中間生存時間（ＭＳＴ）を決定し、それを平行対照マ
ウスのＭＳＴと比較することにより評価した。この比較
は前者のＭＳＴを後者により除し、１００を掛けてパー
セントＴ／Ｃ値と称されるパラメーターを得ることによ
り行なった。≧１２５％のパーセントＴ／Ｃは寿命の有
意な増加に従って活性な結果を表わすと考えた。表１中
に示されるように、式IIの化合物は１６〜１２８mg／kg
の範囲内の用量レベルでＰ３８８白血病に対して活性で
ある。最良の効果は６４mg／kgの投薬量で達成され、１
６５％の％Ｔ／Ｃであった。毒性は試験した最高用量
（１２８mg／kg）でも観察されなかった。
の中間生存時間（ＭＳＴ）を決定し、それを平行対照マ
ウスのＭＳＴと比較することにより評価した。この比較
は前者のＭＳＴを後者により除し、１００を掛けてパー
セントＴ／Ｃ値と称されるパラメーターを得ることによ
り行なった。≧１２５％のパーセントＴ／Ｃは寿命の有
意な増加に従って活性な結果を表わすと考えた。表１中
に示されるように、式IIの化合物は１６〜１２８mg／kg
の範囲内の用量レベルでＰ３８８白血病に対して活性で
ある。最良の効果は６４mg／kgの投薬量で達成され、１
６５％の％Ｔ／Ｃであった。毒性は試験した最高用量
（１２８mg／kg）でも観察されなかった。
【００１７】 表 １ Ｐ３８８白血病に対する式IIの化合物の効果a （第１日処置） 用量，ip 中間生存時間 ％ 平均 生存マウス数 （mg/kg/inj) （日） Ｔ／Ｃ 体重変化(g) 第５日 第30日 128 15.5 155 0.6 4/4 0/4 64 16.5 165 0.2 4/4 0/4 32 16.0 160 0.5 4/4 0/4 16 14.0 140 1.3 4/4 0/4 8 12.0 120 1.4 4/4 0/4 4 11.5 115 1.2 4/4 0/4 対照 10 100 2.1 10/10 0/10 ａ．マウスは１０6 Ｐ３８８白血病細胞を移植し、式II
の化合物による処置は１日後に始めた。対照マウスは生
理食塩水を投与した。
の化合物による処置は１日後に始めた。対照マウスは生
理食塩水を投与した。
【００１８】本発明はその範囲内に、有効腫瘍阻止量の
式IIの化合物又はその薬学的に許容できる酸付加塩を不
活性な薬学的に許容できる担体又は希釈剤と組合せて含
む薬学的組成物を含む。本発明の他の観点によれば、悪
性腫瘍により冒された動物（好ましくは哺乳動物）宿主
を治療処置する方法であって、そのような宿主に有効腫
瘍阻止量の式IIの化合物の抗生物質又はその薬学的に許
容できる酸付加塩を投与することを含む方法が提供され
る。
式IIの化合物又はその薬学的に許容できる酸付加塩を不
活性な薬学的に許容できる担体又は希釈剤と組合せて含
む薬学的組成物を含む。本発明の他の観点によれば、悪
性腫瘍により冒された動物（好ましくは哺乳動物）宿主
を治療処置する方法であって、そのような宿主に有効腫
瘍阻止量の式IIの化合物の抗生物質又はその薬学的に許
容できる酸付加塩を投与することを含む方法が提供され
る。
【００１９】適当な組成物の例には経口投与のための固
体組成物例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末及び顆粒
剤、経口投与のための液体組成物例えば溶液、懸濁液、
シロップ剤及びエリキシル剤、並びに非経口投与のため
の調製物例えば無菌の溶液、懸濁液又は乳濁液が含まれ
る。それらはまた使用直前に無菌の水、生理食塩水又は
若干の他の無菌の注射可能媒質中に溶解できる無菌の固
体組成物の形態に製造することができる。
体組成物例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末及び顆粒
剤、経口投与のための液体組成物例えば溶液、懸濁液、
シロップ剤及びエリキシル剤、並びに非経口投与のため
の調製物例えば無菌の溶液、懸濁液又は乳濁液が含まれ
る。それらはまた使用直前に無菌の水、生理食塩水又は
若干の他の無菌の注射可能媒質中に溶解できる無菌の固
体組成物の形態に製造することができる。
【００２０】本発明のレベカマイシン類似体の実際の好
ましい投薬量は使用される個々の化合物、配合された個
々の組成物、適用の方法、並びに処置される個々の位
置、宿主及び疾患により変動することが認められよう。
薬物の作用を修飾する多くの因子、例えば年令、体重、
性、食事、投与の時間、排泄の速度、宿主の状態、薬物
の組合せ、反応感受性及び疾患の重さが当業者により考
慮されよう。投与は最大許容量内で連続的又は定期的に
行なうことができる。所与の組の条件に対する最適の適
用レートは普通の投薬量決定試験を用いて当業者により
容易に確認されることができる。
ましい投薬量は使用される個々の化合物、配合された個
々の組成物、適用の方法、並びに処置される個々の位
置、宿主及び疾患により変動することが認められよう。
薬物の作用を修飾する多くの因子、例えば年令、体重、
性、食事、投与の時間、排泄の速度、宿主の状態、薬物
の組合せ、反応感受性及び疾患の重さが当業者により考
慮されよう。投与は最大許容量内で連続的又は定期的に
行なうことができる。所与の組の条件に対する最適の適
用レートは普通の投薬量決定試験を用いて当業者により
容易に確認されることができる。
【００２１】本発明は次の実施例により例示され、それ
らは本発明の範囲を限定すると解釈される意図ではな
い。 実施例１ 一般的方法 溶媒及び試薬：溶媒は使用前に再蒸留しなかった。メタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテ
ル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル及びヘキサン類はＡＣＳ試薬用であった。ＨＰＬＣ用
の水はバーンステッド（Barnstead)ナノピュアIIシステ
ムで製造された実験用脱イオン水を意味する。ＨＰＬＣ
に用いるテトラヒドロフラン、メタノール及びアセトニ
トリルはＢ＆ＪブレンドＨＰＬＣ用溶媒であった。酢酸
アンモニウムはフィッシャー（Fisher) 製ＨＰＬＣ用で
あった。
らは本発明の範囲を限定すると解釈される意図ではな
い。 実施例１ 一般的方法 溶媒及び試薬：溶媒は使用前に再蒸留しなかった。メタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテ
ル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル及びヘキサン類はＡＣＳ試薬用であった。ＨＰＬＣ用
の水はバーンステッド（Barnstead)ナノピュアIIシステ
ムで製造された実験用脱イオン水を意味する。ＨＰＬＣ
に用いるテトラヒドロフラン、メタノール及びアセトニ
トリルはＢ＆ＪブレンドＨＰＬＣ用溶媒であった。酢酸
アンモニウムはフィッシャー（Fisher) 製ＨＰＬＣ用で
あった。
【００２２】薄層クロマトグラフィー（tlc)：順相tlc
はシリカゲル６０、Ｆ−２５４プレート〔ＥＭリエージ
ェンツ（EM Reagents) Cat. ＃５７６５、５×１０cm×
0.２５mm厚さ〕で行なった。逆相tlcはワットマン（Wha
tman)ＭＫＣ18プレート（ Cat. ＃４８０３−１１０，
0.２mm厚さ）で行なった。プレートはキャップ付ワット
マン円筒形ジャー中で、展開溶媒１０mlを用いて展開さ
せた。式IIの化合物は自然光中で黄色帯域として、ある
いは２５４nm又は３６６nm紫外光で黄色蛍光帯域として
見られた。
はシリカゲル６０、Ｆ−２５４プレート〔ＥＭリエージ
ェンツ（EM Reagents) Cat. ＃５７６５、５×１０cm×
0.２５mm厚さ〕で行なった。逆相tlcはワットマン（Wha
tman)ＭＫＣ18プレート（ Cat. ＃４８０３−１１０，
0.２mm厚さ）で行なった。プレートはキャップ付ワット
マン円筒形ジャー中で、展開溶媒１０mlを用いて展開さ
せた。式IIの化合物は自然光中で黄色帯域として、ある
いは２５４nm又は３６６nm紫外光で黄色蛍光帯域として
見られた。
【００２３】ブイヨン抽出：全ブイヨンにダイカライト
（Dicalite, スピードプラス）濾過助剤を加えた。短時
間のかくはん後、ブイヨンを大型ブフナー漏斗又はトル
ハースト・センタースラング・セントリフューガル・フ
ィルター・ユニット（Tolhurst CenterslungCentrifuga
l Filter Unit) 〔モデル１Ｂ１５、アメテク（Ametek,
Inco) で濾過した。濾液は廃棄した。菌糸体マットを
ＴＨＦ又はＴＨＦ−アセトン混合物中で１時間かくはん
し、濾過し、ダイカライトは、ＵＶ光下に黄色蛍光を発
しなくなるまでさらにアセトンで洗浄した。濾液を合わ
せて減圧下に濃縮して粗抽出物を得た。
（Dicalite, スピードプラス）濾過助剤を加えた。短時
間のかくはん後、ブイヨンを大型ブフナー漏斗又はトル
ハースト・センタースラング・セントリフューガル・フ
ィルター・ユニット（Tolhurst CenterslungCentrifuga
l Filter Unit) 〔モデル１Ｂ１５、アメテク（Ametek,
Inco) で濾過した。濾液は廃棄した。菌糸体マットを
ＴＨＦ又はＴＨＦ−アセトン混合物中で１時間かくはん
し、濾過し、ダイカライトは、ＵＶ光下に黄色蛍光を発
しなくなるまでさらにアセトンで洗浄した。濾液を合わ
せて減圧下に濃縮して粗抽出物を得た。
【００２４】真空液体クロマトグラフィー（ＶＬＣ）：
ＶＬＣ装置は封入焼結ガラスディスク（Ｍ多孔度）を含
むブフナー漏斗〔コンテス（Kontes) 、Art.＃Ｋ−9541
00〕、真空装置に接続するための側管連結部及び真空下
に気密な５cmの吸着床を形成するために通過させる極性
の最も小さい溶媒を受けとる装置を装填するための２０
／４０下部ジョイントからなる。試料は吸着剤に予め吸
着させ、スラリーとして漏斗上にのせるか又は最小極性
溶離溶媒の溶液とした。次第に高い極性の溶離剤の予定
量が画分を構成する場合に段階勾配を行なった。漏斗は
各容積の溶離剤の後に吸引乾燥した。画分を濃縮し、tl
c分析に基いて一緒にした。
ＶＬＣ装置は封入焼結ガラスディスク（Ｍ多孔度）を含
むブフナー漏斗〔コンテス（Kontes) 、Art.＃Ｋ−9541
00〕、真空装置に接続するための側管連結部及び真空下
に気密な５cmの吸着床を形成するために通過させる極性
の最も小さい溶媒を受けとる装置を装填するための２０
／４０下部ジョイントからなる。試料は吸着剤に予め吸
着させ、スラリーとして漏斗上にのせるか又は最小極性
溶離溶媒の溶液とした。次第に高い極性の溶離剤の予定
量が画分を構成する場合に段階勾配を行なった。漏斗は
各容積の溶離剤の後に吸引乾燥した。画分を濃縮し、tl
c分析に基いて一緒にした。
【００２５】サイズ排除クロマトグラフィー：装置は次
のものからなる：溶媒耐性テフロン末端プレートを備え
たグレンコ（Glenco) カラム（内径2.５×１００cm）；
フルイド・メータリング（Fluid Metering, Inc.) ＦＭ
Ｉ labポンプ（モデルＲＰ−Ｇ１５０）；グレンコガラ
ス製ため（５００ml）；イスコ（Isco) モデル３２８フ
ラクションコレクター。カラムに溶離溶媒中の予め膨潤
したセファデックス（Sephadex) ＬＨ−２０〔ファルマ
シア（Pharmacia)〕をスラリー充填した。溶媒はlab ポ
ンプにより制御された速度でカラム中を下向きに送出さ
せた。
のものからなる：溶媒耐性テフロン末端プレートを備え
たグレンコ（Glenco) カラム（内径2.５×１００cm）；
フルイド・メータリング（Fluid Metering, Inc.) ＦＭ
Ｉ labポンプ（モデルＲＰ−Ｇ１５０）；グレンコガラ
ス製ため（５００ml）；イスコ（Isco) モデル３２８フ
ラクションコレクター。カラムに溶離溶媒中の予め膨潤
したセファデックス（Sephadex) ＬＨ−２０〔ファルマ
シア（Pharmacia)〕をスラリー充填した。溶媒はlab ポ
ンプにより制御された速度でカラム中を下向きに送出さ
せた。
【００２６】粗分離用ＨＰＬＣ：次の成分をＨＰＬＣシ
ステムの構築に使用した：ウォーターズ・アソシエテス
（Waters Associates)モデル５９０溶媒デリベリシステ
ムポンプ；ノーエル（Knauer) モデル８７可変波長デテ
クター。ウォーターズ・アソシエテスモデルＳＲ−２０
４ストリップチャートレコーダー；ワットマンパーティ
シル（Partisil)１０- ＯＤＳ−３カラム（１０mm×５
０cm）；３１６ステンレススチール管（内径0.２３m
m）。
ステムの構築に使用した：ウォーターズ・アソシエテス
（Waters Associates)モデル５９０溶媒デリベリシステ
ムポンプ；ノーエル（Knauer) モデル８７可変波長デテ
クター。ウォーターズ・アソシエテスモデルＳＲ−２０
４ストリップチャートレコーダー；ワットマンパーティ
シル（Partisil)１０- ＯＤＳ−３カラム（１０mm×５
０cm）；３１６ステンレススチール管（内径0.２３m
m）。
【００２７】分散及び精製 全ブイヨン（４０リットル）をダイカライトで濾過し、
菌糸体マットをＴＨＦ−アセトン（１：２）で抽出し
た。濾液を合わせて真空で蒸発させ、4.９ｇの粗抽出物
を得た。抽出物を若干の小容積のテトラヒドロフラン中
で粉砕した。ＴＨＦ溶性部分をシリカゲルＨ〔メルク
（Merck)、１０〜４０ミクロン〕上に予め吸着させ、５
０ｇのシリカゲルＨを含む１５０ml漏斗を用いてＶＬＣ
段階勾配（イソプロピルエーテル−ＴＨＦ）によりクロ
マトグラフを行なった。主黄色バンドがイソプロピルエ
ーテル−ＴＨＦ（１：１）とともに溶出した。適当な画
分を合わせ、濃縮すると３７０mgの残留物が生じた。上
記物質をさらに、ＴＨＦ中で予め膨潤した５０ｇのセフ
ァデックスＬＨ−２０（床高４５cm）で分別させた。流
量１ml／分。黄色蛍光バンドを含む画分１７〜２０をプ
ールした。この容積までヘキサン類を緩徐に加えると式
IIの化合物として示した明黄色固体（９０mg）の沈澱が
生じた。 実施例２ サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Sa
ccharothrix aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ２株（AT
CC 39243) の凍結保存培養の調製 サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Saccharothri
x aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ２株はレブコ（Revc
o)超低温フリーザー中に−８０℃で貯蔵した凍結保存培
養として維持された。凍結保存培養を調製するために、
試験管中に、次のもの： デキストロース 4.０ｇ 酵母エキス 4.０ｇ 麦芽エキス １０ ｇ CaCO3 1.５ｇ 寒天 １５ ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなるCaCO3 を補足した酵母エキス−麦芽エキス寒天
の斜面上にＣ38,383−ＲＫ２株を移した。
菌糸体マットをＴＨＦ−アセトン（１：２）で抽出し
た。濾液を合わせて真空で蒸発させ、4.９ｇの粗抽出物
を得た。抽出物を若干の小容積のテトラヒドロフラン中
で粉砕した。ＴＨＦ溶性部分をシリカゲルＨ〔メルク
（Merck)、１０〜４０ミクロン〕上に予め吸着させ、５
０ｇのシリカゲルＨを含む１５０ml漏斗を用いてＶＬＣ
段階勾配（イソプロピルエーテル−ＴＨＦ）によりクロ
マトグラフを行なった。主黄色バンドがイソプロピルエ
ーテル−ＴＨＦ（１：１）とともに溶出した。適当な画
分を合わせ、濃縮すると３７０mgの残留物が生じた。上
記物質をさらに、ＴＨＦ中で予め膨潤した５０ｇのセフ
ァデックスＬＨ−２０（床高４５cm）で分別させた。流
量１ml／分。黄色蛍光バンドを含む画分１７〜２０をプ
ールした。この容積までヘキサン類を緩徐に加えると式
IIの化合物として示した明黄色固体（９０mg）の沈澱が
生じた。 実施例２ サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Sa
ccharothrix aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ２株（AT
CC 39243) の凍結保存培養の調製 サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Saccharothri
x aerocolonigenes)Ｃ38,383−ＲＫ２株はレブコ（Revc
o)超低温フリーザー中に−８０℃で貯蔵した凍結保存培
養として維持された。凍結保存培養を調製するために、
試験管中に、次のもの： デキストロース 4.０ｇ 酵母エキス 4.０ｇ 麦芽エキス １０ ｇ CaCO3 1.５ｇ 寒天 １５ ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなるCaCO3 を補足した酵母エキス−麦芽エキス寒天
の斜面上にＣ38,383−ＲＫ２株を移した。
【００２８】寒天斜面を２８℃で７〜１０日間インキュ
ベートした。増殖型培養は斜面培養からの表面増殖を、
次のもの： セレブロース ３０ｇ ファルマメディア〔トレーダーズ・オイル・ミル （Traders Oil Mill Co.) 製〕 １０ｇ ニュートリソイ〔アーチャー・ダニエルズ・ミッドランド （Archer Daniels Midland Co.) 製〕 １０ｇ CaCO3 ３ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなる無菌の栄養培地１００mlを入れた５００mlの三
角フラスコに移すことにより調製した。
ベートした。増殖型培養は斜面培養からの表面増殖を、
次のもの： セレブロース ３０ｇ ファルマメディア〔トレーダーズ・オイル・ミル （Traders Oil Mill Co.) 製〕 １０ｇ ニュートリソイ〔アーチャー・ダニエルズ・ミッドランド （Archer Daniels Midland Co.) 製〕 １０ｇ CaCO3 ３ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなる無菌の栄養培地１００mlを入れた５００mlの三
角フラスコに移すことにより調製した。
【００２９】この増殖型培養を２５０回転／分にセット
した回転振とう機上で２８℃で４８時間インキュベート
した。増殖型培養を次の： スクロース １００ｇ グリセロール ２００ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなる凍結保護溶液等容積と混合した。
した回転振とう機上で２８℃で４８時間インキュベート
した。増殖型培養を次の： スクロース １００ｇ グリセロール ２００ｇ 脱イオン水 適量、全量 １リットル からなる凍結保護溶液等容積と混合した。
【００３０】この混合物４ml部を無菌低温管〔５ml容
量、コーニング（Corning)製〕に移し、ドライアイス−
アセトン浴中で凍結させた。凍結した増殖型菌を次いで
レブコ超低温フリーザー中に−８０℃で貯蔵した。 実施例3. サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Sa
ccharothrix aerocolonigenes)株Ｃ38,383−ＲＫ２（AT
CC 39243) の増殖型菌の調製 増殖型菌は、実施例２に記載した栄養培地と同じ組成を
有する無菌栄養培地１００mlを入れた５００mlの三角フ
ラスコに凍結保存菌４mlを移すことにより調製した。増
殖型菌を２５０回転／分にセットした回転振とう機上で
２８℃で４８時間インキュベートした。 実施例4. 振とうフラスコ中の発酵 実施例３の増殖型菌４mlを、次の： スタクリプス（Staclipse)Ｊ−ＵＢデンプン 〔ＡＥ・ステーリー（A.E. Staley)製〕 １０ｇ KH2PO4 ２ｇ 硫酸マンガン １ｇ 硫酸アンモニウム 2.５ｇ CaCO3 ２ｇ ＫＢr 0.５ｇ 脱イオン水 適量、 全量 １リットル からなる生産培地１００mlを入れた５００mlの三角フラ
スコ中へ接種した。
量、コーニング（Corning)製〕に移し、ドライアイス−
アセトン浴中で凍結させた。凍結した増殖型菌を次いで
レブコ超低温フリーザー中に−８０℃で貯蔵した。 実施例3. サッカロスリックス・エロコロニゲネス（Sa
ccharothrix aerocolonigenes)株Ｃ38,383−ＲＫ２（AT
CC 39243) の増殖型菌の調製 増殖型菌は、実施例２に記載した栄養培地と同じ組成を
有する無菌栄養培地１００mlを入れた５００mlの三角フ
ラスコに凍結保存菌４mlを移すことにより調製した。増
殖型菌を２５０回転／分にセットした回転振とう機上で
２８℃で４８時間インキュベートした。 実施例4. 振とうフラスコ中の発酵 実施例３の増殖型菌４mlを、次の： スタクリプス（Staclipse)Ｊ−ＵＢデンプン 〔ＡＥ・ステーリー（A.E. Staley)製〕 １０ｇ KH2PO4 ２ｇ 硫酸マンガン １ｇ 硫酸アンモニウム 2.５ｇ CaCO3 ２ｇ ＫＢr 0.５ｇ 脱イオン水 適量、 全量 １リットル からなる生産培地１００mlを入れた５００mlの三角フラ
スコ中へ接種した。
【００３１】生産菌は２５０回転／分にセットした回転
振とう機上で２８℃でインキュベートした。式IIの化合
物の生成はＨＰＬＣによりモニターした。２４〜２８μ
ｇ／mlの最適生成は一般に６日の発酵で得られた。 実施例5. タンク発酵 実施例３の増殖型菌３００mlを２リットルガラスボトル
中の生産培地（実施例４）３００mlと混合した。次いで
混合物を、実施例４中に示したと同じ組成を有する生産
培地１０リットルを入れたニュー ブランスウィック・
マイクロジェン（New Brunswick Mierogen) 発酵槽（公
称容量１６リットル）中へ接種した。発酵は２８℃、１
容積毎分の通気及び２５０回転／分にセットしたかくは
んで行なった。式IIの化合物の生成はＨＰＬＣ分析によ
りモニターした。式IIの化合物の力価は５〜７日の発酵
で5.９〜7.１μｇ／mlに達した。
振とう機上で２８℃でインキュベートした。式IIの化合
物の生成はＨＰＬＣによりモニターした。２４〜２８μ
ｇ／mlの最適生成は一般に６日の発酵で得られた。 実施例5. タンク発酵 実施例３の増殖型菌３００mlを２リットルガラスボトル
中の生産培地（実施例４）３００mlと混合した。次いで
混合物を、実施例４中に示したと同じ組成を有する生産
培地１０リットルを入れたニュー ブランスウィック・
マイクロジェン（New Brunswick Mierogen) 発酵槽（公
称容量１６リットル）中へ接種した。発酵は２８℃、１
容積毎分の通気及び２５０回転／分にセットしたかくは
んで行なった。式IIの化合物の生成はＨＰＬＣ分析によ
りモニターした。式IIの化合物の力価は５〜７日の発酵
で5.９〜7.１μｇ／mlに達した。
【図１】式IIの化合物のＩＲスペクトルを示す。
【図２】式IIの化合物の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示
す。
す。
【図３】式IIの化合物の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示
す。
す。
【図４】式IIの化合物の質量スペクトルを示す。
【図５】式IIの化合物のＵＶスペクトルを示す。
フロントページの続き (72)発明者 ダニエル アール シュローダー アメリカ合衆国 コネチカット州 06441 ヒッガナム ダブリン ヒル ロード 150 (72)発明者 ジャックリーン マリー マッティー アメリカ合衆国 コネチカット州 06405 ブランフォード クラーク アベニュー 164 (72)発明者 ジェイムズ アンドリュー マトソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー ワーリングフォード ロー ド 475 (72)発明者 サルヴァトア フォレンザ アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー ウッドヒル ロード 481
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 を有するレベカマイシン類似体又はその薬学的に許容で
きる酸付加塩。 - 【請求項２】 サッカロスリックス・エロコロニゲネス
（Saccharothrix aerocolonigenes)のレベカマイシン産
生株を水性、塩素欠乏、臭素富化培地中で、所望のレベ
カマイシン類似体の実質量が前記培地中に前記微生物に
より生成されるまで培養し、所望のレベカマイシン類似
体を培地から回収することを含む、請求項１に記載のレ
ベカマイシン又はその薬学的に許容できる酸付加塩を製
造する方法。 - 【請求項３】 レベカマイシン産生株がサッカロスリッ
クス・エロコロニゲネス（Saccharothrix aerocolonige
nes)ATCC 39243である、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 腫瘍阻止量の請求項１に記載の化合物及
び薬学的担体を含む、請求項１に記載のレベカマイシン
類似体に感受性の腫瘍に冒された哺乳動物宿主の治療処
置に用いる薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48891590A | 1990-03-06 | 1990-03-06 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=23941649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (3)
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1991
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Also Published As
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