JPH07258077A - Ｌ−乳酸を有効成分とする皮膚疾患用組成物 - Google Patents
Ｌ−乳酸を有効成分とする皮膚疾患用組成物Info
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- JPH07258077A JPH07258077A JP7060324A JP6032495A JPH07258077A JP H07258077 A JPH07258077 A JP H07258077A JP 7060324 A JP7060324 A JP 7060324A JP 6032495 A JP6032495 A JP 6032495A JP H07258077 A JPH07258077 A JP H07258077A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｌ−乳酸の比率が７０％から１００％であ
る乳酸の無機又は有機塩を含有する皮膚疾患用組成物。 【効果】 ＤＬ−乳酸塩から成る組成物に比べ、より
迅速な皮膚浸透の開始を示し、皮膚におけるより高い濃
度を達成する。
る乳酸の無機又は有機塩を含有する皮膚疾患用組成物。 【効果】 ＤＬ−乳酸塩から成る組成物に比べ、より
迅速な皮膚浸透の開始を示し、皮膚におけるより高い濃
度を達成する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は皮膚疾患治療に用いる
組成物の局所投与、該投与に用いられる組成物、及び該
組成物の製法に関するものである。特に、Ｌ−乳酸の迅
速かつ高い皮膚への浸透が行われるような条件下で、Ｌ
−乳酸塩の治療上有効な量の局所投与に関するものであ
る。
組成物の局所投与、該投与に用いられる組成物、及び該
組成物の製法に関するものである。特に、Ｌ−乳酸の迅
速かつ高い皮膚への浸透が行われるような条件下で、Ｌ
−乳酸塩の治療上有効な量の局所投与に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】様々な皮膚の状態に対して、α−ヒドロ
キシ酸とα−ケト酸が局所的に用いられることは従来知
られている。これらは例えば米国特許第３，８７９，５
３７号、第４，１０５，７８３号及び第４，３６３，８
１５号に記載されている。米国特許第５，０９１，１７
１号は様々なα−ヒドロキシ酸とα−ケト酸のアミン
塩、特にアミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及びタン
パク質を含む両性アミン塩の使用について記載してい
る。この特許で述べられている治療上有用な典型的な塩
は、例えば、乳酸リシン塩であり、これはα−ヒドロキ
シ酸である乳酸とリシンとの反応により得られる塩であ
る。その他の塩としては、脂肪族、芳香族及び複素環式
アミノ酸；二塩基性及び二酸性アミノ酸；置換及び無置
換アミノ酸並びに合成及び天然アミノ酸が挙げられる。
従来の技術はα−ヒドロキシ酸が鏡像異性体及びラセミ
混合物で存在することを認識しているが、鏡像異性体と
ラセミ混合物の皮膚浸透の差を認識していず、そのため
治療上の効果の差も認識していない。さらに詳細には、
従来の技術ではここで記述し請求している発見、すなわ
ちＬ体の乳酸は哺乳動物の皮膚浸透においてＤ体より効
果的であるという発見については記述がない。
キシ酸とα−ケト酸が局所的に用いられることは従来知
られている。これらは例えば米国特許第３，８７９，５
３７号、第４，１０５，７８３号及び第４，３６３，８
１５号に記載されている。米国特許第５，０９１，１７
１号は様々なα−ヒドロキシ酸とα−ケト酸のアミン
塩、特にアミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及びタン
パク質を含む両性アミン塩の使用について記載してい
る。この特許で述べられている治療上有用な典型的な塩
は、例えば、乳酸リシン塩であり、これはα−ヒドロキ
シ酸である乳酸とリシンとの反応により得られる塩であ
る。その他の塩としては、脂肪族、芳香族及び複素環式
アミノ酸；二塩基性及び二酸性アミノ酸；置換及び無置
換アミノ酸並びに合成及び天然アミノ酸が挙げられる。
従来の技術はα−ヒドロキシ酸が鏡像異性体及びラセミ
混合物で存在することを認識しているが、鏡像異性体と
ラセミ混合物の皮膚浸透の差を認識していず、そのため
治療上の効果の差も認識していない。さらに詳細には、
従来の技術ではここで記述し請求している発見、すなわ
ちＬ体の乳酸は哺乳動物の皮膚浸透においてＤ体より効
果的であるという発見については記述がない。
【０００３】図１及び２は、本発明の組成物及び方法の
改良された点の理解に役立つものである。
改良された点の理解に役立つものである。
【０００４】皮膚疾患治療の新しい組成物および方法が
発見された。この組成物は皮膚科学的に有効な量のＬ−
乳酸の塩と皮膚科学的に許容される局所担体を含有す
る。最も好ましい組成物はＤ−乳酸の塩をほとんど含有
しないものである。さらに詳細には、この組成物の乳酸
塩はほぼＬ体のみから成る。しかし、これから以後詳し
く述べるように、この組成物中の乳酸成分の少なくとも
約７０％がＬ体であれば、Ｌ−乳酸塩とＤ−乳酸塩を含
む組成物も有用である。
発見された。この組成物は皮膚科学的に有効な量のＬ−
乳酸の塩と皮膚科学的に許容される局所担体を含有す
る。最も好ましい組成物はＤ−乳酸の塩をほとんど含有
しないものである。さらに詳細には、この組成物の乳酸
塩はほぼＬ体のみから成る。しかし、これから以後詳し
く述べるように、この組成物中の乳酸成分の少なくとも
約７０％がＬ体であれば、Ｌ−乳酸塩とＤ−乳酸塩を含
む組成物も有用である。
【０００５】一般に、この新規な組成物のｐＨは、用い
られた無機または有機塩基による塩形成が可能な範囲で
ある。そのため最適ｐＨは、選択された塩形成を行う塩
基の塩基性度に依存する。通常この組成物のｐＨは約
２.5から９の間であり、好ましくは３.5から７、最も好
ましくは４から５.5である。これらのｐＨ領域でより好
ましい塩基との塩形成が可能になる。さらに本発明の組
成物の、投与を必要とする患者への局所投与は、観察し
た期間内において、乳酸の皮膚への迅速な浸透と皮膚へ
のより高い濃度を増進することが発見された。
られた無機または有機塩基による塩形成が可能な範囲で
ある。そのため最適ｐＨは、選択された塩形成を行う塩
基の塩基性度に依存する。通常この組成物のｐＨは約
２.5から９の間であり、好ましくは３.5から７、最も好
ましくは４から５.5である。これらのｐＨ領域でより好
ましい塩基との塩形成が可能になる。さらに本発明の組
成物の、投与を必要とする患者への局所投与は、観察し
た期間内において、乳酸の皮膚への迅速な浸透と皮膚へ
のより高い濃度を増進することが発見された。
【０００６】本発明に使用される組成物は、α−ヒドロ
キシ酸の局所投与による全ての既知の効用に対して有効
である。例えば、これらは乾燥皮膚、乾燥症、疥癬、ふ
け、アクネ（座瘡、にきび）、角化症、乾癬、しわ、い
ぼ、斑点性皮膚、湿疹、老人斑、弛緩、レザリーテクス
チュア（leathery texture) 、肌あれ、サローコンプレ
キション( sallow complexion)、スケーリング(scalin
g) 、抹消血管拡張、組織脱落、ステロイドによる皮膚
萎縮、色素過剰症、炎症性皮膚炎、内因性老化及び光線
障害による皮膚の変化の治療、並びに皮膚洗浄が挙げら
れる。
キシ酸の局所投与による全ての既知の効用に対して有効
である。例えば、これらは乾燥皮膚、乾燥症、疥癬、ふ
け、アクネ（座瘡、にきび）、角化症、乾癬、しわ、い
ぼ、斑点性皮膚、湿疹、老人斑、弛緩、レザリーテクス
チュア（leathery texture) 、肌あれ、サローコンプレ
キション( sallow complexion)、スケーリング(scalin
g) 、抹消血管拡張、組織脱落、ステロイドによる皮膚
萎縮、色素過剰症、炎症性皮膚炎、内因性老化及び光線
障害による皮膚の変化の治療、並びに皮膚洗浄が挙げら
れる。
【０００７】Ｌ−乳酸塩に加えて、本発明の組成物は、
本発明のＬ−乳酸塩の形成、安定性、及び薬効に対して
不活性である、すなわちＬ−乳酸塩と反応しない限り、
種々の補助化粧品及び医薬品を含有しても良い。
本発明のＬ−乳酸塩の形成、安定性、及び薬効に対して
不活性である、すなわちＬ−乳酸塩と反応しない限り、
種々の補助化粧品及び医薬品を含有しても良い。
【０００８】化粧品および医薬品としては老人斑、角化
症及びしわを改善または解消するもの、鎮痛薬、麻酔
薬、抗アクネ（座瘡、にきび）剤、抗細菌剤、抗酵母
剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ふけ防止剤、抗皮膚炎
剤、抗かゆみ剤、抗炎症剤、抗過剰角化症剤、抗乾燥皮
膚剤、抗発汗剤、抗乾癬剤、抗脂漏剤、頭髪調節及び処
理剤、老化防止及びしわ防止剤、光線による老化防止
剤、抗喘息剤及び気管支拡張剤、日焼け止め、抗ヒスタ
ミン剤、皮膚明色化剤、脱色剤、ビタミン、コルチコス
テロイド、日焼け薬、ホルモン、レチノイド、局所血管
拡張剤並びに他の皮膚科薬が挙げられる。
症及びしわを改善または解消するもの、鎮痛薬、麻酔
薬、抗アクネ（座瘡、にきび）剤、抗細菌剤、抗酵母
剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ふけ防止剤、抗皮膚炎
剤、抗かゆみ剤、抗炎症剤、抗過剰角化症剤、抗乾燥皮
膚剤、抗発汗剤、抗乾癬剤、抗脂漏剤、頭髪調節及び処
理剤、老化防止及びしわ防止剤、光線による老化防止
剤、抗喘息剤及び気管支拡張剤、日焼け止め、抗ヒスタ
ミン剤、皮膚明色化剤、脱色剤、ビタミン、コルチコス
テロイド、日焼け薬、ホルモン、レチノイド、局所血管
拡張剤並びに他の皮膚科薬が挙げられる。
【０００９】典型的な化粧品及び医薬品の例としては、
クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、グ
リセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミ
ン、プラモジン、リドカイン、プロカイン、メピバカイ
ン、モノベンゾン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クリンダマイシン、メクロサイクリン、ヒドロキノ
ン、４−ヒドロキシアニソール、ミノサイクリン、ナプ
ロキセン、イブプロフェン、テオフィリン、クロモリ
ン、アルブテラール、オールトランスレチノイン酸、１
３−シスレチノイン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコル
チゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレ
レート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、吉草酸ベ
タメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、トリアム
シノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタゾール
プロピオネート、ハロベタゾールプロピオネート、過酸
化ベンゾイル、クロタミトン、プロプラノロール、プロ
メタジン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥアセテ
ート及びカルシポトリエンが挙げられる。
クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、グ
リセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミ
ン、プラモジン、リドカイン、プロカイン、メピバカイ
ン、モノベンゾン、エリスロマイシン、テトラサイクリ
ン、クリンダマイシン、メクロサイクリン、ヒドロキノ
ン、４−ヒドロキシアニソール、ミノサイクリン、ナプ
ロキセン、イブプロフェン、テオフィリン、クロモリ
ン、アルブテラール、オールトランスレチノイン酸、１
３−シスレチノイン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコル
チゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレ
レート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、吉草酸ベ
タメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、トリアム
シノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタゾール
プロピオネート、ハロベタゾールプロピオネート、過酸
化ベンゾイル、クロタミトン、プロプラノロール、プロ
メタジン、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥアセテ
ート及びカルシポトリエンが挙げられる。
【００１０】“皮膚疾患”という用語は、上記に記載さ
れたもの、及びα−ヒドロキシ酸またはその塩をもっ
て、美容術専門家または皮膚科医により処置される他の
症状に対して用いられる。過剰色素症の処置のような通
常美容術とみなされる処置や、さらに重症な慢性または
急性の乾癬症のような皮膚の状態も含まれる。
れたもの、及びα−ヒドロキシ酸またはその塩をもっ
て、美容術専門家または皮膚科医により処置される他の
症状に対して用いられる。過剰色素症の処置のような通
常美容術とみなされる処置や、さらに重症な慢性または
急性の乾癬症のような皮膚の状態も含まれる。
【００１１】本発明の塩は、皮膚科学的に許容される、
通常の局所投与用組成物と共に用いられる様々な担体ま
たは結合剤と共に用いることができる。これらは当業者
によく知られており、例えば、表面活性剤、乳化剤、安
定剤、防腐剤、消毒薬、保湿剤、濃化剤、潤滑剤、湿潤
剤、キレート剤、香料及び皮膚浸透増進剤が挙げられ
る。
通常の局所投与用組成物と共に用いられる様々な担体ま
たは結合剤と共に用いることができる。これらは当業者
によく知られており、例えば、表面活性剤、乳化剤、安
定剤、防腐剤、消毒薬、保湿剤、濃化剤、潤滑剤、湿潤
剤、キレート剤、香料及び皮膚浸透増進剤が挙げられ
る。
【００１２】この組成物は溶液、乳液、懸濁液、ローシ
ョン、クリーム、ゲル、軟膏、リポゾーム、エアゾル
剤、ポリマー状ゲル、スティック状、プラスター、膏
薬、フィルムまたはテープの形状とすることができ、そ
れらの製法は局所投与の当業者によく知られている。
ョン、クリーム、ゲル、軟膏、リポゾーム、エアゾル
剤、ポリマー状ゲル、スティック状、プラスター、膏
薬、フィルムまたはテープの形状とすることができ、そ
れらの製法は局所投与の当業者によく知られている。
【００１３】好ましい乳化剤の例としては、ステアレス
−２（ジエチレングリコールモノステアリルエーテル)
、ステアレス−２１（ポリエチレングリコールモノス
テアリルエーテル) 、ポリオキシエチレン−４−ラウリ
ルエーテル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリル
エーテル、ソルビタンモノステアレート及びポリオキシ
エチレン−２０−ソルビタンモノステアレートが挙げら
れる。防腐剤の例としては、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベンジル
アルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルイソチアゾリ
ノン及びメチルクロロイソチアゾリノンが挙げられる。
−２（ジエチレングリコールモノステアリルエーテル)
、ステアレス−２１（ポリエチレングリコールモノス
テアリルエーテル) 、ポリオキシエチレン−４−ラウリ
ルエーテル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリル
エーテル、ソルビタンモノステアレート及びポリオキシ
エチレン−２０−ソルビタンモノステアレートが挙げら
れる。防腐剤の例としては、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベンジル
アルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルイソチアゾリ
ノン及びメチルクロロイソチアゾリノンが挙げられる。
【００１４】保湿剤の例としては、シリコーンオイル、
ミネラルオイル、カカオバター、ヘキシルラウレート、
ジイソプロピルアジペート、ジブチルアジペート、グリ
セリルステアレート、蜜蝋、ラノリン、鯨油、セチルパ
ルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピル
パルミテート、イソプロピルイソステアレート及びプロ
ピレングリコールジオクタノエートが挙げられる。
ミネラルオイル、カカオバター、ヘキシルラウレート、
ジイソプロピルアジペート、ジブチルアジペート、グリ
セリルステアレート、蜜蝋、ラノリン、鯨油、セチルパ
ルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピル
パルミテート、イソプロピルイソステアレート及びプロ
ピレングリコールジオクタノエートが挙げられる。
【００１５】濃化剤としては、例えば塩溶液耐性キサン
トゴム（キサントゴムＢＴ）、キサントゴム及びアカシ
ヤゴムが挙げられ、これらは全て乳化安定剤及びゲル化
剤としても適している。
トゴム（キサントゴムＢＴ）、キサントゴム及びアカシ
ヤゴムが挙げられ、これらは全て乳化安定剤及びゲル化
剤としても適している。
【００１６】許容される湿潤剤としては、例えば、プロ
ピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール及
ポリエチレングリコールが挙げられる。
ピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール及
ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００１７】当業者に周知の様に、“有効量”という用
語は処置をする状態に関連する。ある状態ではより多量
のＬ−乳酸塩を用いた処置が必要であり、また他の状態
ではより少量で効果的である。処置は一度に全量投与ま
たは一定時間をおいての投与に適するように、一つ又は
複数の投与単位で与えられることが必要なこともある。
一般的に、必要投与量は通常α−ヒドロキシ酸を使用し
て行う同様の処置に用いられる量とほぼ同じである。し
かし、迅速な浸透の開始と高い浸透濃度が達成されるた
め、本発明の方法に従って、より少量のα−ヒドロキシ
酸塩を用いることがしばしば可能である。とにかく、当
業者は通常行われている定型的な試験方法を適用するこ
とにより、個々の症例の処置における“有効量”の決定
を容易に行えるであろう。
語は処置をする状態に関連する。ある状態ではより多量
のＬ−乳酸塩を用いた処置が必要であり、また他の状態
ではより少量で効果的である。処置は一度に全量投与ま
たは一定時間をおいての投与に適するように、一つ又は
複数の投与単位で与えられることが必要なこともある。
一般的に、必要投与量は通常α−ヒドロキシ酸を使用し
て行う同様の処置に用いられる量とほぼ同じである。し
かし、迅速な浸透の開始と高い浸透濃度が達成されるた
め、本発明の方法に従って、より少量のα−ヒドロキシ
酸塩を用いることがしばしば可能である。とにかく、当
業者は通常行われている定型的な試験方法を適用するこ
とにより、個々の症例の処置における“有効量”の決定
を容易に行えるであろう。
【００１８】本発明の利点は、図示された結果と以下の
記述から明らかである。試験を行った組成物は表１に示
した。本表及び以下の表において処方は大文字のアルフ
ァベットで表されている。他の表中で同じ文字で表され
るものは同じ処方を示している。
記述から明らかである。試験を行った組成物は表１に示
した。本表及び以下の表において処方は大文字のアルフ
ァベットで表されている。他の表中で同じ文字で表され
るものは同じ処方を示している。
【００１９】
【実施例１】特定の形態の乳酸と選択したアミノ酸を水
と均一になるまで混合して組成物を製造した。混合物を
２５分間攪拌しながら６０℃から６５℃に加熱した。室
温まで冷却する間も攪拌を続け、必要量の水を加えた。
その後ｐＨを測定した。
と均一になるまで混合して組成物を製造した。混合物を
２５分間攪拌しながら６０℃から６５℃に加熱した。室
温まで冷却する間も攪拌を続け、必要量の水を加えた。
その後ｐＨを測定した。
【００２０】
【表１】 １２％ＤＬ及びＬ−乳酸のＬ−リシン及びＬ−ヒスチジン塩を含有する溶液処方 の組成物 成分 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ ＤＬ−乳酸（８８％） 13.6 13.6 -- -- Ｌ−乳酸（８８％） -- -- 13.6 13.6 Ｌ−ヒスチジン 16.52 -- 16.52 -- Ｌ−リシン一水塩 -- 16.14 -- 16.14 水と各成分の合計 100.00 100.00 100.00 100.00 ｐＨ 4.75 4.63 4.81 4.69
【００２１】種々の組成物の皮膚への浸透容量は次の基
本手順に従い試験した。インビトロ皮膚浸透試験 14 Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウム塩及び14Ｃ−ＤＬ−乳酸ナト
リウム塩を皮膚浸透試験に用いた。Ｌ−乳酸塩とＤＬ−
乳酸塩を用いた処方は、14Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウム塩及
び14Ｃ−ＤＬ−乳酸ナトリウム塩でそれぞれ標識化して
１mlあたり６μキュリーの放射能濃度となるようにし
た。皮膚試料の作成 ニューヨークファイアーファイターズ（Firefighters）
スキンバンクより入手したヒト死体より切除した皮膚試
料を用いた。皮膚は無菌状態で、すでに下部の真皮はほ
とんど切除され、厚みが分離された状態で提供された。
皮膚試料は１５分間室温において解凍したのち、通常の
食塩水に３０分浸して洗浄した。拡散細胞に合致する様
に適当なサイズの試料を正方形に分割した。限定投与におけるフランツ拡散細胞試験 それぞれの処方について、皮膚切片を３ないし４の平た
い鍔状のフランツ拡散細胞（ＦＤＣ４００）上に1.2 cm
2 の拡散接地切片面積であるようにのせた。試験を行う
処方の試料１００μｌを浸透部の皮膚の層状角質面上に
のせ、受容部は約１１ ml の通常の食塩水で満たした。
受溶液は試験中よく攪拌し、拡散細胞の温度は冷却塔に
水を循環させて３７℃に保持した。受容部の液体５００
μｌを約７３時間まで適当な間隔でシンチレーション容
器に採取した。１５ ml のシンチレーション溶液（ＩＮ
ＳＴＡ−ＧＥＬ ＸＦ，ＰＡＣＫＡＲＤ）をシンチレー
ション容器に直接加え、乳酸濃度はベックマン ＬＳ
３８０１シンチレーション計数器で測定した。受溶液は
各採取後、再補充した。全ての受溶液と補充溶液は0.22
μm のフィルターを用いて濾過し、使用前に充分にガス
抜きを行った。
本手順に従い試験した。インビトロ皮膚浸透試験 14 Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウム塩及び14Ｃ−ＤＬ−乳酸ナト
リウム塩を皮膚浸透試験に用いた。Ｌ−乳酸塩とＤＬ−
乳酸塩を用いた処方は、14Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウム塩及
び14Ｃ−ＤＬ−乳酸ナトリウム塩でそれぞれ標識化して
１mlあたり６μキュリーの放射能濃度となるようにし
た。皮膚試料の作成 ニューヨークファイアーファイターズ（Firefighters）
スキンバンクより入手したヒト死体より切除した皮膚試
料を用いた。皮膚は無菌状態で、すでに下部の真皮はほ
とんど切除され、厚みが分離された状態で提供された。
皮膚試料は１５分間室温において解凍したのち、通常の
食塩水に３０分浸して洗浄した。拡散細胞に合致する様
に適当なサイズの試料を正方形に分割した。限定投与におけるフランツ拡散細胞試験 それぞれの処方について、皮膚切片を３ないし４の平た
い鍔状のフランツ拡散細胞（ＦＤＣ４００）上に1.2 cm
2 の拡散接地切片面積であるようにのせた。試験を行う
処方の試料１００μｌを浸透部の皮膚の層状角質面上に
のせ、受容部は約１１ ml の通常の食塩水で満たした。
受溶液は試験中よく攪拌し、拡散細胞の温度は冷却塔に
水を循環させて３７℃に保持した。受容部の液体５００
μｌを約７３時間まで適当な間隔でシンチレーション容
器に採取した。１５ ml のシンチレーション溶液（ＩＮ
ＳＴＡ−ＧＥＬ ＸＦ，ＰＡＣＫＡＲＤ）をシンチレー
ション容器に直接加え、乳酸濃度はベックマン ＬＳ
３８０１シンチレーション計数器で測定した。受溶液は
各採取後、再補充した。全ての受溶液と補充溶液は0.22
μm のフィルターを用いて濾過し、使用前に充分にガス
抜きを行った。
【００２２】図１は以下のものを含有する組成物の皮膚
浸透試験の結果を示している。 ＤＬ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 ＤＬ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 約７０時間までの間は、ＤＬ−乳酸（ＤＬ−ＬＡ）の浸
透はＬ−ヒスチジン（Ｌ−Ｈｉｓ）塩またはＬ−リシン
（Ｌ−Ｌｙｓ）塩にかかわらず、実質的に同じであっ
た。それに対し、試験の全時間に渡って、Ｌ−乳酸（Ｌ
−ＬＡ）のＬ−リシン塩の浸透は開始も迅速であり、か
つ他の組成物に比べより高濃度を達成した。
浸透試験の結果を示している。 ＤＬ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 ＤＬ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 約７０時間までの間は、ＤＬ−乳酸（ＤＬ−ＬＡ）の浸
透はＬ−ヒスチジン（Ｌ−Ｈｉｓ）塩またはＬ−リシン
（Ｌ−Ｌｙｓ）塩にかかわらず、実質的に同じであっ
た。それに対し、試験の全時間に渡って、Ｌ−乳酸（Ｌ
−ＬＡ）のＬ−リシン塩の浸透は開始も迅速であり、か
つ他の組成物に比べより高濃度を達成した。
【００２３】表２は図１の結果を要約したものである。
この表から、４時間目と７３時間目ではＬ−乳酸（Ｌ−
リシン塩であるもの）の皮膚浸透は、それぞれ相当する
ＤＬ−乳酸塩の７．５倍及び２倍高い事が明らかであ
る。また、それぞれのＬ−リシン塩溶液で比較した場
合、Ｌ−乳酸はＤＬ−乳酸に比べ、浸透がより迅速であ
りかつ高濃度を達成することも明らかである。また、Ｄ
Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩またはＬ−ヒスチジン塩溶液ど
ちらも、浸透性に関しては特に差異は無いことも明らか
である。
この表から、４時間目と７３時間目ではＬ−乳酸（Ｌ−
リシン塩であるもの）の皮膚浸透は、それぞれ相当する
ＤＬ−乳酸塩の７．５倍及び２倍高い事が明らかであ
る。また、それぞれのＬ−リシン塩溶液で比較した場
合、Ｌ−乳酸はＤＬ−乳酸に比べ、浸透がより迅速であ
りかつ高濃度を達成することも明らかである。また、Ｄ
Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩またはＬ−ヒスチジン塩溶液ど
ちらも、浸透性に関しては特に差異は無いことも明らか
である。
【００２４】
【表２】 異なる処方におけるＬ−乳酸およびＤＬ−乳酸のインビトロ皮膚浸透 DL-LA-L-リシン をコント 処方 浸透量（mcg/cm2 ) ロール とした浸透量比 ４時間 73時間 ４時間 73時間 Ｂ 21 119 1.0 1.0 Ｄ 158 223 7.5 1.9 Ａ 18 143 0.9 1.2
【００２５】ヒスチジン、リシンの鏡像異性体又はその
ラセミ混合物を用いてＬ−乳酸の塩を作製しても同様の
結果が得られる。本発明の本質はＬ−乳酸アニオンであ
って、カチオンの側の原子の立体的な構造によるもので
はない。表２は以下のものを比較した結果を示してい
る。 ＤＬ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 それぞれのＬ−ヒスチジン塩で比較した場合、Ｌ−乳酸
はＤＬ−乳酸に比べ浸透の開始がより迅速であり、一様
に高濃度の浸透を達成することが再び観察された。
ラセミ混合物を用いてＬ−乳酸の塩を作製しても同様の
結果が得られる。本発明の本質はＬ−乳酸アニオンであ
って、カチオンの側の原子の立体的な構造によるもので
はない。表２は以下のものを比較した結果を示してい
る。 ＤＬ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−ヒスチジン塩の１２％溶液 Ｌ−乳酸のＬ−リシン塩の１２％溶液 それぞれのＬ−ヒスチジン塩で比較した場合、Ｌ−乳酸
はＤＬ−乳酸に比べ浸透の開始がより迅速であり、一様
に高濃度の浸透を達成することが再び観察された。
【００２６】表３は図２の結果を要約している。この表
から、４時間目と７３時間目ではＬ−乳酸（Ｌ−ヒスチ
ジン塩であるもの）の皮膚浸透は、それぞれ相当するＤ
Ｌ−乳酸塩の10.3倍及び 2.1倍高い事が明らかである。
全ての皮膚浸透性の順位はL-LA-L-His＞L-LA-L-Lys＞DL
-LA-L-His である。それぞれの例において、Ｌ−乳酸塩
はＤＬ−乳酸塩に比べ高濃度の浸透を達成し、浸透の開
始がより迅速である。
から、４時間目と７３時間目ではＬ−乳酸（Ｌ−ヒスチ
ジン塩であるもの）の皮膚浸透は、それぞれ相当するＤ
Ｌ−乳酸塩の10.3倍及び 2.1倍高い事が明らかである。
全ての皮膚浸透性の順位はL-LA-L-His＞L-LA-L-Lys＞DL
-LA-L-His である。それぞれの例において、Ｌ−乳酸塩
はＤＬ−乳酸塩に比べ高濃度の浸透を達成し、浸透の開
始がより迅速である。
【００２７】Ｌ−乳酸の浸透性は、適当なカチオンを選
択することにより、ＤＬ−乳酸に比較してさらに改善す
ることが可能である。ＮＨ4 + ，Ｎａ+ ，Ｋ+ のカチオ
ンは、アミノ酸に比して小さい分子量であり、より簡単
に入手が可能であり、一様に良好な結果を与えるためＬ
−リシンとＬ−ヒスチジンより好ましい。
択することにより、ＤＬ−乳酸に比較してさらに改善す
ることが可能である。ＮＨ4 + ，Ｎａ+ ，Ｋ+ のカチオ
ンは、アミノ酸に比して小さい分子量であり、より簡単
に入手が可能であり、一様に良好な結果を与えるためＬ
−リシンとＬ−ヒスチジンより好ましい。
【００２８】
【表３】 異なる処方におけるＬ−乳酸およびＤＬ−乳酸のインビトロ皮膚浸透 DL-LA-L-ヒスチシ゛ンをコントロ 処方 浸透量（mcg/cm2) ール とした浸透量比 4時間 73時間 4 時間 73時間 Ａ 23 631 1.0 1.0 Ｃ 237 1309 10.3 2.1 Ｄ 293 994 12.7 1.6
【００２９】表２及び３の２番目のカラムを比較する
と、同様と見られる条件下でも浸透量に明らかな差異が
あることがわかる。この明らかな違いは試験において異
なる皮膚を用いたことに起因する。皮膚の多孔性は非常
に変化に富んでおり、ここで用いられた特性の試験は同
一の皮膚試料で比較したときにのみ有効であることは当
業者の理解するところである。
と、同様と見られる条件下でも浸透量に明らかな差異が
あることがわかる。この明らかな違いは試験において異
なる皮膚を用いたことに起因する。皮膚の多孔性は非常
に変化に富んでおり、ここで用いられた特性の試験は同
一の皮膚試料で比較したときにのみ有効であることは当
業者の理解するところである。
【００３０】本発明の塩はＬ−乳酸と他の様々な無機ア
ルカリ及び有機塩基との反応による一般的な方法により
得られる。本発明の無機または有機塩を形成するため、
種々のアルカリ塩基または有機塩基を用いることが可能
である。このような塩は当業者に熟知の方法にて、単純
な酸／塩基反応により作製される。Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍ
ｇ及びＬｉのようなアルカリ及びアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩及びその他の化合
物が使用される。アンモニウム塩、特に水酸化アンモニ
ウムは、トリアルキル水酸化アンモニウムのような４級
アンモニウム化合物と同様に有用である。天然物並びに
合成のアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク
質をはじめとする有機窒素塩基も有用である。塩形成に
使用可能なその他の窒素含有塩基としては、イミノ基、
グアニジノ基、イミダゾリノ基、イミダゾリル基、また
は他の同等な官能基を有する有機塩基が挙げられる。様
々な一級、二級及び三級アミン、特にＣ1-8 アルキルま
たはアリール基で置換されたアミンも用いることが可能
である。好ましいアミンとして、アルカノールアミン、
プロピルまたはジプロピルアミンのような一、二または
三置換のアミン、アニリン、メチルアニリン及びプロピ
ルアニリン、ピリジン、ジアルカノールアミン、アルキ
ルアルカノールアミン、トリアルキルアミン並びにトリ
アルカノールアミンが挙げられる。
ルカリ及び有機塩基との反応による一般的な方法により
得られる。本発明の無機または有機塩を形成するため、
種々のアルカリ塩基または有機塩基を用いることが可能
である。このような塩は当業者に熟知の方法にて、単純
な酸／塩基反応により作製される。Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍ
ｇ及びＬｉのようなアルカリ及びアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩及びその他の化合
物が使用される。アンモニウム塩、特に水酸化アンモニ
ウムは、トリアルキル水酸化アンモニウムのような４級
アンモニウム化合物と同様に有用である。天然物並びに
合成のアミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク
質をはじめとする有機窒素塩基も有用である。塩形成に
使用可能なその他の窒素含有塩基としては、イミノ基、
グアニジノ基、イミダゾリノ基、イミダゾリル基、また
は他の同等な官能基を有する有機塩基が挙げられる。様
々な一級、二級及び三級アミン、特にＣ1-8 アルキルま
たはアリール基で置換されたアミンも用いることが可能
である。好ましいアミンとして、アルカノールアミン、
プロピルまたはジプロピルアミンのような一、二または
三置換のアミン、アニリン、メチルアニリン及びプロピ
ルアニリン、ピリジン、ジアルカノールアミン、アルキ
ルアルカノールアミン、トリアルキルアミン並びにトリ
アルカノールアミンが挙げられる。
【００３１】本発明の有用な塩として、レシチン、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及
びスフィンゴミエリン塩のようなＬ−乳酸の両性塩も挙
げられる。また、オルニチン、アルギニン、カルノシン
（アラニル−ヒスチジン）、４−アミノブタン酸及びシ
トルリン（α−アミノ−α−ウレイド吉草酸）も挙げら
れる。
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及
びスフィンゴミエリン塩のようなＬ−乳酸の両性塩も挙
げられる。また、オルニチン、アルギニン、カルノシン
（アラニル−ヒスチジン）、４−アミノブタン酸及びシ
トルリン（α−アミノ−α−ウレイド吉草酸）も挙げら
れる。
【００３２】乳酸の代表的なアミノ酸塩としては、例え
ばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン及びト
リプトファンが挙げられる。最適なものは、リシン、ヒ
スチジン及びアルギニンの塩基性アミノ酸の塩である。
ばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン及びト
リプトファンが挙げられる。最適なものは、リシン、ヒ
スチジン及びアルギニンの塩基性アミノ酸の塩である。
【００３３】本発明の塩の対イオンの選択における重要
な基準は、形成する塩基が低いｐＫ b 値を有することで
ある。その塩基は乳酸の酸性度に比して充分に強力であ
ることが必要である。乳酸は弱酸である。乳酸の１Ｍ水
溶液のｐＨは1.9 である。上記のとおり、本発明の組成
物のｐＨは塩形成を確実に行えるものである。一般には
約2.5 から９である。好ましくは3.5 から７であり、最
も好ましくは４から5.5 である。
な基準は、形成する塩基が低いｐＫ b 値を有することで
ある。その塩基は乳酸の酸性度に比して充分に強力であ
ることが必要である。乳酸は弱酸である。乳酸の１Ｍ水
溶液のｐＨは1.9 である。上記のとおり、本発明の組成
物のｐＨは塩形成を確実に行えるものである。一般には
約2.5 から９である。好ましくは3.5 から７であり、最
も好ましくは４から5.5 である。
【００３４】本発明の鏡像異性体混合物中のＬ−乳酸塩
の濃度は少なくとも約７０％である。より好ましくは８
５％である。最も好ましくは、約１００％、すなわち組
成物は実質的にはＤ−乳酸を含まない。
の濃度は少なくとも約７０％である。より好ましくは８
５％である。最も好ましくは、約１００％、すなわち組
成物は実質的にはＤ−乳酸を含まない。
【００３５】本発明の重要な点は、Ｌ−乳酸が、単一乳
酸成分である場合においてもまたはＬ−乳酸及びＤ−乳
酸の混合物中である場合においても、各鏡像異性体の選
択された塩を形成しているとき、Ｄ−乳酸よりも高い速
度で哺乳動物の皮膚に浸透するという予期せぬ発見にあ
る。以上のように、多量のＬ−乳酸と少量のＤ−乳酸を
含む局所混合物をヒトの皮膚に投与した場合、Ｌ−乳酸
塩はＤ−乳酸塩に比較し、高い速度で皮膚に浸透する。
結果として皮膚におけるＬ−乳酸塩のＤ−乳酸塩に対す
る比率は、組成物中の塩形成を行っているこれらの鏡像
異性体の比率に比べ高くなる。
酸成分である場合においてもまたはＬ−乳酸及びＤ−乳
酸の混合物中である場合においても、各鏡像異性体の選
択された塩を形成しているとき、Ｄ−乳酸よりも高い速
度で哺乳動物の皮膚に浸透するという予期せぬ発見にあ
る。以上のように、多量のＬ−乳酸と少量のＤ−乳酸を
含む局所混合物をヒトの皮膚に投与した場合、Ｌ−乳酸
塩はＤ−乳酸塩に比較し、高い速度で皮膚に浸透する。
結果として皮膚におけるＬ−乳酸塩のＤ−乳酸塩に対す
る比率は、組成物中の塩形成を行っているこれらの鏡像
異性体の比率に比べ高くなる。
【００３６】本発明における最も好ましい組成物は１０
０％Ｌ体の乳酸の選択された塩を含有する。しかし、純
粋なＬ−乳酸は徐々に時間と共にラセミ化して、約８５
％のＬ−乳酸と約１５％のＤ−乳酸を含む平衡混合物に
なる傾向がある。このような混合物も本発明の組成物の
製造に有効である。
０％Ｌ体の乳酸の選択された塩を含有する。しかし、純
粋なＬ−乳酸は徐々に時間と共にラセミ化して、約８５
％のＬ−乳酸と約１５％のＤ−乳酸を含む平衡混合物に
なる傾向がある。このような混合物も本発明の組成物の
製造に有効である。
【００３７】現在、乳酸はＤ体、Ｌ体、或いはラセミ体
で８５から９０％乳酸を含有する溶液として購入可能で
ある。本発明の組成物の製造にこれらの溶液を使用する
ことが最も簡便である。当業者に周知の方法でこの溶液
を混合して、所定の比率のＬ−乳酸を含む乳酸溶液を調
製し、その後選択した塩に変換することが可能である。
このようにして、例えば、Ｌ−乳酸溶液とＤＬ−乳酸溶
液を混合することによって、７０％Ｌ−乳酸と３０％Ｄ
−乳酸を含有する溶液を調製できる。
で８５から９０％乳酸を含有する溶液として購入可能で
ある。本発明の組成物の製造にこれらの溶液を使用する
ことが最も簡便である。当業者に周知の方法でこの溶液
を混合して、所定の比率のＬ−乳酸を含む乳酸溶液を調
製し、その後選択した塩に変換することが可能である。
このようにして、例えば、Ｌ−乳酸溶液とＤＬ−乳酸溶
液を混合することによって、７０％Ｌ−乳酸と３０％Ｄ
−乳酸を含有する溶液を調製できる。
【００３８】前述の混合物は本発明の組成物の調製に有
用である。これらの混合物は皮膚疾患の治療が必要な患
者への局所投与において直接使用するか、またはローシ
ョン、クリーム、軟膏などの皮膚疾患用組成物に、既知
の方法で変換して使用する事が可能である。
用である。これらの混合物は皮膚疾患の治療が必要な患
者への局所投与において直接使用するか、またはローシ
ョン、クリーム、軟膏などの皮膚疾患用組成物に、既知
の方法で変換して使用する事が可能である。
【図１】Ｌ−乳酸のリシン塩の皮膚浸透試験を示す図で
ある。
ある。
【図２】Ｌ−乳酸のヒスチジン塩の皮膚浸透試験を示す
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 9/08 Ｍ
Claims (26)
- 【請求項１】 皮膚科学的に許容される担体中に、Ｄ
−乳酸をほとんど含まない乳酸の無機塩又は有機塩を含
有する皮膚疾患用組成物。 - 【請求項２】 皮膚科学的に許容される担体中に、Ｌ
−乳酸の比率が約７０％から１００％である乳酸の無機
塩又は有機塩を含有する皮膚疾患用組成物。 - 【請求項３】 乳酸の塩が有機塩である請求項２に記
載の組成物。 - 【請求項４】 塩がアミノ酸塩である請求項３に記載
の組成物。 - 【請求項５】 アミノ酸がリシンとヒスチジンからな
る群から選ばれたものである請求項４に記載の組成物 - 【請求項６】 ｐＨが2.5 から９である請求項１、
２、３、４又は５に記載の組成物。 - 【請求項７】 塩の乳酸部分の少なくとも約８５％が
Ｌ−乳酸である請求項１、２、３、４又は５に記載の組
成物。 - 【請求項８】 ｐＨが3.5 から７であり、及び塩の乳
酸部分の少なくとも約８５％がＬ−乳酸である請求項
１、２、３、４又は５に記載の組成物。 - 【請求項９】 乳酸の塩が無機塩である請求項２に記
載の組成物。 - 【請求項１０】 塩がアンモニウム、ナトリウム及び
カリウム塩からなる群から選ばれたものである請求項９
に記載の組成物。 - 【請求項１１】 ｐＨが2.5 から９である請求項９又
は１０に記載の組成物。 - 【請求項１２】 塩の乳酸部分の少なくとも約８５％
がＬ−乳酸である請求項９又は１０に記載の組成物。 - 【請求項１３】 ｐＨが3.5 から７であり、及び塩の
乳酸部分の少なくとも約８５％がＬ−乳酸である請求項
９又は１０に記載の組成物。 - 【請求項１４】 皮膚科学的に許容される担体中に、
Ｄ−乳酸をほとんど含まない乳酸の無機塩又は有機塩を
含有する組成物を皮膚に塗布する工程を含む、乳酸の皮
膚浸透比率を増進させる方法。 - 【請求項１５】 皮膚科学的に許容される担体中に、
Ｌ−乳酸塩の比率が約７０％から１００％である乳酸の
無機塩又は有機塩を含有する組成物を皮膚に塗布する工
程を含む、乳酸の皮膚浸透比率を増進させる方法。 - 【請求項１６】 乳酸の塩が有機塩である請求項１５
に記載の方法。 - 【請求項１７】 塩がアミノ酸塩である請求項１６に
記載の方法。 - 【請求項１８】 アミノ酸がリシンとヒスチジンから
なる群から選ばれたものである請求項１７に記載の方
法。 - 【請求項１９】 ｐＨが2.5 から９である請求項１
４、１５、１６、１７、又は１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 塩の乳酸部分の少なくとも約８５％
がＬ−乳酸である請求項１４、１５、１６、１７、又は
１８に記載の方法。 - 【請求項２１】 ｐＨが3.5 から７であり、及び塩の
乳酸部分の少なくとも約８５％がＬ−乳酸である請求項
１４、１５、１６、１７又は１８に記載の方法。 - 【請求項２２】 乳酸の塩が無機塩である請求項１５
に記載の方法。 - 【請求項２３】 塩がアンモニウム、ナトリウム及び
カリウム塩からなる群から選ばれたものである請求項２
２に記載の方法。 - 【請求項２４】 ｐＨが2.5 から９である請求項２２
又は２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 塩の乳酸部分の少なくとも約８５％
がＬ−乳酸である請求項２２又は２３に記載の方法。 - 【請求項２６】 ｐＨが3.5 から７であり、及び塩の
乳酸部分の少なくとも約８５％がＬ−乳酸である請求項
２２又は２３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21598594A | 1994-03-22 | 1994-03-22 | |
| US08/215985 | 1994-03-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258077A true JPH07258077A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=22805195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7060324A Pending JPH07258077A (ja) | 1994-03-22 | 1995-03-20 | Ｌ−乳酸を有効成分とする皮膚疾患用組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5702711A (ja) |
| EP (1) | EP0673647B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07258077A (ja) |
| AU (1) | AU701122B2 (ja) |
| CA (1) | CA2143515A1 (ja) |
| DE (1) | DE69507843T2 (ja) |
| DK (1) | DK0673647T3 (ja) |
| ES (1) | ES2127469T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ270738A (ja) |
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| JP2003026592A (ja) * | 2001-07-09 | 2003-01-29 | Nippon Hypox Lab Inc | 甘草発酵抽出物からなる抗アンドロゲン剤 |
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1995
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