JPH07258108A - 有機化合物 - Google Patents
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- JPH07258108A JPH07258108A JP7023845A JP2384595A JPH07258108A JP H07258108 A JPH07258108 A JP H07258108A JP 7023845 A JP7023845 A JP 7023845A JP 2384595 A JP2384595 A JP 2384595A JP H07258108 A JPH07258108 A JP H07258108A
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 遊離形または医薬的に許容可能なその塩また
は錯体形のソマトスタチン同族体および誘導体を含む化
合物群の新規使用を提供すること。 【構成】 遊離形または医薬的に許容可能なその塩また
は錯体の式Ｉ 【化１】 で示される化合物を、医薬的に許容可能な希釈剤または
担体と共に含む、患者のＮＳＡＩＤ誘発胃腸疾患または
潰瘍の処置または予防に使用する組成物。
は錯体形のソマトスタチン同族体および誘導体を含む化
合物群の新規使用を提供すること。 【構成】 遊離形または医薬的に許容可能なその塩また
は錯体の式Ｉ 【化１】 で示される化合物を、医薬的に許容可能な希釈剤または
担体と共に含む、患者のＮＳＡＩＤ誘発胃腸疾患または
潰瘍の処置または予防に使用する組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は遊離形または医薬的に許
容可能なその塩または錯体形のソマトスタチン同族体お
よび誘導体を含む化合物群の新規使用に関する。
容可能なその塩または錯体形のソマトスタチン同族体お
よび誘導体を含む化合物群の新規使用に関する。
【０００２】
【発明の構成】好適なソマトスタチン同族体および誘導
体は、例えば遊離形または医薬的に許容可能なその塩ま
たは錯体形の式Ｉ
体は、例えば遊離形または医薬的に許容可能なその塩ま
たは錯体形の式Ｉ
【化６】 〔式中、ＲＣＯ−は ｉ)所望によりハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3ア
ルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されて
いてるＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基； ii)上記ｉ)で定義した以外の天然または合成α−アミノ
酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または iii)個々のアミノ酸残基が同一または異なって上記ｉ)
および／またはii)の定義から選択されるジペプチド残
基、アミノ酸残基ｉ)およびii)のα−アミノ基およびジ
ペプチド残基iii)のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ
−またはジ−Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイ
ルで置換されている；
ルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されて
いてるＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基； ii)上記ｉ)で定義した以外の天然または合成α−アミノ
酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または iii)個々のアミノ酸残基が同一または異なって上記ｉ)
および／またはii)の定義から選択されるジペプチド残
基、アミノ酸残基ｉ)およびii)のα−アミノ基およびジ
ペプチド残基iii)のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ
−またはジ−Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイ
ルで置換されている；
【０００３】Ａ'は水素またはＣ1-3アルキル、Ｙ1およ
びＹ2は共に直接結合またはＹ1およびＹ2は各々独立し
て水素または式(１)から(５）
びＹ2は共に直接結合またはＹ1およびＹ2は各々独立し
て水素または式(１)から(５）
【化７】 （式中、Ｒaはメチルまたはエチル、Ｒbは水素、メチル
またはエチル、ｍは１から４の整数、ｎは１から５の整
数、Ｒcは(Ｃ1-6)アルキル、Ｒdは天然または合成α−
アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基(水素を含
む)、Ｒeは(Ｃ1-5)アルキル、Ｒa'およびＲb'は独立し
て水素、メチルまたはエチル、Ｒ8およびＲ9は独立して
水素、ハロゲン、(Ｃ1-3)アルキルまたは(Ｃ1-3)アルコ
キシ、ｐは０または１、ｑは０または１、およびｒは
０、１または２)で示される基、
またはエチル、ｍは１から４の整数、ｎは１から５の整
数、Ｒcは(Ｃ1-6)アルキル、Ｒdは天然または合成α−
アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基(水素を含
む)、Ｒeは(Ｃ1-5)アルキル、Ｒa'およびＲb'は独立し
て水素、メチルまたはエチル、Ｒ8およびＲ9は独立して
水素、ハロゲン、(Ｃ1-3)アルキルまたは(Ｃ1-3)アルコ
キシ、ｐは０または１、ｑは０または１、およびｒは
０、１または２)で示される基、
【０００４】Ｂは所望によりハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、
ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで
環置換されている−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロアラニン
を含む)、またはナフチルアラニン、Ｃは所望によりα
−Ｎ−メチル化され、所望によりハロゲン、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコ
キシでベンゼン環を置換されている(Ｌ)−Ｔｒｐ−また
は(Ｄ)−Ｔｒｐ−、Ｄは所望によりα−Ｎ−メチル化さ
れたＬｙｓまたは側鎖がβ位にＯまたはＳを含むＬｙｓ
もしくは４−アミノシクロヘキシルＡｌａまたは４−ア
ミノシクロヘキシルＧｌｙ残基、ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、
Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅまたはアミノ酪酸またはアミノ
イソ酪酸残基、
ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで
環置換されている−Ｐｈｅ−(ペンタフルオロアラニン
を含む)、またはナフチルアラニン、Ｃは所望によりα
−Ｎ−メチル化され、所望によりハロゲン、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／またはＣ1-3アルコ
キシでベンゼン環を置換されている(Ｌ)−Ｔｒｐ−また
は(Ｄ)−Ｔｒｐ−、Ｄは所望によりα−Ｎ−メチル化さ
れたＬｙｓまたは側鎖がβ位にＯまたはＳを含むＬｙｓ
もしくは４−アミノシクロヘキシルＡｌａまたは４−ア
ミノシクロヘキシルＧｌｙ残基、ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、
Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅまたはアミノ酪酸またはアミノ
イソ酪酸残基、
【０００５】Ｇは式
【化８】 (式中、Ｒ11は水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはＣ
7-10フェニルアルキル、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキルま
たは式−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1で示される基、Ｒ13はＣＨ2Ｏ
Ｈ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨまたは−ＣＨ
(ＣＨ3)ＯＨもしくは天然または合成α−アミノ酸のα
−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)を示す)で示
される基、Ｘ1は式−ＣＯＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ10または
7-10フェニルアルキル、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキルま
たは式−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1で示される基、Ｒ13はＣＨ2Ｏ
Ｈ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨまたは−ＣＨ
(ＣＨ3)ＯＨもしくは天然または合成α−アミノ酸のα
−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)を示す)で示
される基、Ｘ1は式−ＣＯＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ10または
【化９】 Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキル、Ｒ10は水素または生理
学的に許容可能な、生理学的に加水分解可能なエステル
の残基、Ｒ14は水素またはＣ1-3アルキルおよびＲ15は
水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニル
アルキルおよびＲ16は水素またはヒドロキシであるが、
但しＲ12が−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1の場合、Ｒ11は水素また
はメチルであり、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ形、２−およ
び７−位の残基およびＹ1４)およびＹ2４)の各々の残基
は独立して(Ｌ)−または(Ｄ)形である〕で示される化合
物を含む。
学的に許容可能な、生理学的に加水分解可能なエステル
の残基、Ｒ14は水素またはＣ1-3アルキルおよびＲ15は
水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニル
アルキルおよびＲ16は水素またはヒドロキシであるが、
但しＲ12が−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1の場合、Ｒ11は水素また
はメチルであり、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ形、２−およ
び７−位の残基およびＹ1４)およびＹ2４)の各々の残基
は独立して(Ｌ)−または(Ｄ)形である〕で示される化合
物を含む。
【０００６】ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素または
ヨウ素、更に好ましくはフッ素である。
ヨウ素、更に好ましくはフッ素である。
【０００７】式Ｉにおいて、以下の定義が個々にまたは
任意の組み合わせまたは下位の組み合わせのいずれかで
好ましい： １.１.ＲＣＯ−がｉ)の意味を有する場合、Ｌ−または
Ｄ−Ｐｈｅまたは−Ｔｙｒが好ましい。更に好ましくは
ＲＣＯ−はＬ−またはＤ−Ｐｈｅである。 １.２.ＲＣＯ−がii)またはiii)の意味を有する場合、
定義された残基は好ましくは親油性である。好ましい残
基ii)は炭化水素側鎖、例えば３、好ましくは４または
それ以上のＣ原子、例えば７までのＣ原子のアルキルを
有するα−アミノ酸残基、またはナフチル−メチルまた
はヘテロアリール側鎖、例えばピリジル−メチルまたは
インドル−３−イル−メチルであり、該残基はＬ−また
はＤ−形を有する。好ましい残基iii)は個々のアミノ酸
残基が同一または異なって上記の定義から選択されたジ
ペプチド残基である。 １.３.最も好ましいＲＣＯ−は上記１.１に指示した意
味を有する。
任意の組み合わせまたは下位の組み合わせのいずれかで
好ましい： １.１.ＲＣＯ−がｉ)の意味を有する場合、Ｌ−または
Ｄ−Ｐｈｅまたは−Ｔｙｒが好ましい。更に好ましくは
ＲＣＯ−はＬ−またはＤ−Ｐｈｅである。 １.２.ＲＣＯ−がii)またはiii)の意味を有する場合、
定義された残基は好ましくは親油性である。好ましい残
基ii)は炭化水素側鎖、例えば３、好ましくは４または
それ以上のＣ原子、例えば７までのＣ原子のアルキルを
有するα−アミノ酸残基、またはナフチル−メチルまた
はヘテロアリール側鎖、例えばピリジル−メチルまたは
インドル−３−イル−メチルであり、該残基はＬ−また
はＤ−形を有する。好ましい残基iii)は個々のアミノ酸
残基が同一または異なって上記の定義から選択されたジ
ペプチド残基である。 １.３.最も好ましいＲＣＯ−は上記１.１に指示した意
味を有する。
【０００８】２.Ｂ'がＰｈｅまたはＴｙｒである場合、
ＢはＢ'である。 ３.Ｃ'が(Ｄ)Ｔｒｐである場合、ＣはＣ'である。 ４.Ｅ'がＳｅｒ、ＶａｌまたはＴｈｒである場合、特に
ＶａｌまたはＴｈｒ、とりわけＴｈｒである場合、Ｅは
Ｅ'である。 ５.Ｇ'が式
ＢはＢ'である。 ３.Ｃ'が(Ｄ)Ｔｒｐである場合、ＣはＣ'である。 ４.Ｅ'がＳｅｒ、ＶａｌまたはＴｈｒである場合、特に
ＶａｌまたはＴｈｒ、とりわけＴｈｒである場合、Ｅは
Ｅ'である。 ５.Ｇ'が式
【化１０】 で示される基、特に式
【化１１】 (この場合Ｒ11＝ＨまたはＣＨ3)で示される基である場
合、ＧはＧ'である。後者の場合、分子−ＣＨ(Ｒ13)−
Ｘ3は好ましくはＬ−形を有する。
合、ＧはＧ'である。後者の場合、分子−ＣＨ(Ｒ13)−
Ｘ3は好ましくはＬ−形を有する。
【０００９】６.１.Ｒ11は好ましくは水素である。６.
２.天然または非天然アミノ酸のα−炭素原子に結合し
ている置換基として( すなわち式Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｒ13)−ＣＯＯＨ)、Ｒ13は好ま
しくは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＯＨ、−(ＣＨ2)2
−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、イソブチル、ブチル、ナフ
チル−メチルまたはインドル−３−イル−メチルであ
る。特に−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨである。 ６.３.Ｘ3は好ましくは式
２.天然または非天然アミノ酸のα−炭素原子に結合し
ている置換基として( すなわち式Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｒ13)−ＣＯＯＨ)、Ｒ13は好ま
しくは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＯＨ、−(ＣＨ2)2
−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、イソブチル、ブチル、ナフ
チル−メチルまたはインドル−３−イル−メチルであ
る。特に−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨである。 ６.３.Ｘ3は好ましくは式
【化１２】 で示される基または−ＣＨ2ＯＲ10、特に式−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ10であり、Ｒ10は好ましくは水素またはエステル残基
としてのフォルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、Ｃ
8-12フェニルアルキルカルボニルまたはベンゾイルであ
る。最も好ましくはＲ10は水素である。好ましくはＲ14
およびＲ15は各々Ｈである。７.好ましくはＹ1およびＹ
2は一緒に直接結合または各々Ｈを意味する。最も好ま
しくはＹ1およびＹ2は直接結合を示す。
Ｒ10であり、Ｒ10は好ましくは水素またはエステル残基
としてのフォルミル、Ｃ2-12アルキルカルボニル、Ｃ
8-12フェニルアルキルカルボニルまたはベンゾイルであ
る。最も好ましくはＲ10は水素である。好ましくはＲ14
およびＲ15は各々Ｈである。７.好ましくはＹ1およびＹ
2は一緒に直接結合または各々Ｈを意味する。最も好ま
しくはＹ1およびＹ2は直接結合を示す。
【００１０】本発明において使用するのに好ましい式Ｉ
で示される個々の化合物は以下のソマトスタチン同族体
である：
で示される個々の化合物は以下のソマトスタチン同族体
である：
【化１３】
【００１１】式Ｉの化合物は、例えば遊離形、塩形また
はその錯体形として存在する。酸付加塩が、例えば有機
酸、重合酸および無機酸と共に形成し得る。このような
酸付加塩形は、例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。錯体
は、例えば本発明の化合物に無機物質、例えばＣａ−お
よびＺｎ−塩のような無機塩または水酸化物および／ま
たは重合有機物質の添加により形成する。
はその錯体形として存在する。酸付加塩が、例えば有機
酸、重合酸および無機酸と共に形成し得る。このような
酸付加塩形は、例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。錯体
は、例えば本発明の化合物に無機物質、例えばＣａ−お
よびＺｎ−塩のような無機塩または水酸化物および／ま
たは重合有機物質の添加により形成する。
【００１２】式Ｉで示される化合物は、その観察された
活性、例えばラットにおけるＧＨ分泌の阻害および／ま
たはラットにおける膵臓または胃の分泌阻害を基にし
て、例えば欧州特許Ｂ−２９５７９号に記載のような例
えば先端巨大症、糖尿病または胃腸疾患の合併症の処置
に有用であることが発見されている。
活性、例えばラットにおけるＧＨ分泌の阻害および／ま
たはラットにおける膵臓または胃の分泌阻害を基にし
て、例えば欧州特許Ｂ−２９５７９号に記載のような例
えば先端巨大症、糖尿病または胃腸疾患の合併症の処置
に有用であることが発見されている。
【００１３】本発明により、式Ｉで示される化合物は、
実質的に胃酸分泌を阻害しない非常に低濃度で使用した
場合、特にＮＳＡＩＤ(非ステロイド系抗炎症／鎮痛剤)
誘発胃腸疾患および潰瘍の予防または処置における細胞
保護剤としての使用が示唆されることが、驚くことに発
見された。
実質的に胃酸分泌を阻害しない非常に低濃度で使用した
場合、特にＮＳＡＩＤ(非ステロイド系抗炎症／鎮痛剤)
誘発胃腸疾患および潰瘍の予防または処置における細胞
保護剤としての使用が示唆されることが、驚くことに発
見された。
【００１４】本発明の特別の発見において、最初の態様
において： Ｉ.１.患者のＮＳＡＩＤ誘発胃腸疾患または潰瘍の予防
または処置法であり、本方法は式Ｉで示される化合物ま
たは医薬的に許容可能なその塩または錯体を、式Ｉで示
される化合物が実質的に胃酸分泌を阻害しない濃度で患
者に投与することを含む。このような量は、非経口的に
投与した場合、一日当たり０.０１から１０μgおよび経
口的に投与した場合、一日当たり１０μgから１mg、好
ましくは一日当たり１０μgから５００μgであるを提供
する。式Ｉで示される化合物は、アルコールおよび喫煙
のような付加的胃刺激物にさらされている患者の予防ま
たは治療的処置に特に有用である。
において： Ｉ.１.患者のＮＳＡＩＤ誘発胃腸疾患または潰瘍の予防
または処置法であり、本方法は式Ｉで示される化合物ま
たは医薬的に許容可能なその塩または錯体を、式Ｉで示
される化合物が実質的に胃酸分泌を阻害しない濃度で患
者に投与することを含む。このような量は、非経口的に
投与した場合、一日当たり０.０１から１０μgおよび経
口的に投与した場合、一日当たり１０μgから１mg、好
ましくは一日当たり１０μgから５００μgであるを提供
する。式Ｉで示される化合物は、アルコールおよび喫煙
のような付加的胃刺激物にさらされている患者の予防ま
たは治療的処置に特に有用である。
【００１５】更に別のまたは別法の態様において、本発
明は： Ｉ.２.患者に治療的有効量のＮＳＡＩＤおよび式Ｉで示
される化合物が実質的に胃酸分泌を抑制しない量の式Ｉ
で示される化合物または医薬的に許容可能なその塩また
は錯体を投与することを含む、ＮＳＡＩＤ治療が必要な
患者のＮＳＡＩＤ治療に関連した胃腸疾患および潰瘍を
著しく減少または抑制する方法。好ましくは、式Ｉで示
される化合物は非経口的に一日当たり０.０１から１０
μgの量で、または経口的に一日当たり１０μgから１mg
の量、好ましくは１０から５００μg／日の量で投与す
る。を提供する。
明は： Ｉ.２.患者に治療的有効量のＮＳＡＩＤおよび式Ｉで示
される化合物が実質的に胃酸分泌を抑制しない量の式Ｉ
で示される化合物または医薬的に許容可能なその塩また
は錯体を投与することを含む、ＮＳＡＩＤ治療が必要な
患者のＮＳＡＩＤ治療に関連した胃腸疾患および潰瘍を
著しく減少または抑制する方法。好ましくは、式Ｉで示
される化合物は非経口的に一日当たり０.０１から１０
μgの量で、または経口的に一日当たり１０μgから１mg
の量、好ましくは１０から５００μg／日の量で投与す
る。を提供する。
【００１６】上記の別法として本発明はまた： II.上記Ｉ.１およびＩ.２で定義された方法に使用する
式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なその
塩；または III.上記で定義の方法に使用する医薬組成物の製造にお
ける式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なそ
の塩の使用；または上記で定義の方法に使用する医薬組
成物の製造における式Ｉで示される化合物または医薬的
に許容可能なその塩の使用であり、処置は更に少なくと
も１種の非ステロイド系抗炎症／鎮痛剤(ＮＳＡＩＤ)の
投与を含む；または
式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なその
塩；または III.上記で定義の方法に使用する医薬組成物の製造にお
ける式Ｉで示される化合物または医薬的に許容可能なそ
の塩の使用；または上記で定義の方法に使用する医薬組
成物の製造における式Ｉで示される化合物または医薬的
に許容可能なその塩の使用であり、処置は更に少なくと
も１種の非ステロイド系抗炎症／鎮痛剤(ＮＳＡＩＤ)の
投与を含む；または
【００１７】IV.上記の状態の予防または処置に使用す
る、特に上記の方法において使用する、式Ｉで示される
化合物または医薬的に許容可能なその塩または錯体を１
個またはそれ以上の医薬的に許容可能な希釈剤または担
体と共に含む組成物;または Ｖ.上記の状態の減少または抑制のために使用する治療
用組成物であり、本組成物は式Ｉで示される組成物また
は医薬的に許容可能なその塩または錯体を含む医薬組成
物を含み、更に少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症
／鎮痛剤(ＮＳＡＩＤ)を含む医薬組成物を含む：を提供
する。
る、特に上記の方法において使用する、式Ｉで示される
化合物または医薬的に許容可能なその塩または錯体を１
個またはそれ以上の医薬的に許容可能な希釈剤または担
体と共に含む組成物;または Ｖ.上記の状態の減少または抑制のために使用する治療
用組成物であり、本組成物は式Ｉで示される組成物また
は医薬的に許容可能なその塩または錯体を含む医薬組成
物を含み、更に少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症
／鎮痛剤(ＮＳＡＩＤ)を含む医薬組成物を含む：を提供
する。
【００１８】式Ｉで示される化合物の上記の疾病および
状態の処置における細胞保護剤としての実用性は、例え
ば下記の実験法に従った動物モデルで証明され得る。 Ａ.インドメタシン誘発胃疾患の阻害 雄ラット(２５０−３００ｇ)を一晩絶食させる。実験の
間中、食物および水を与えない。試験化合物を食塩水に
溶解し、希釈し、s.c.または経口的に投与する。インド
メタシン(１０mg／kg)を３０分後に投与し、動物を４時
間後に殺す。胃を大きな湾曲に沿って切り開き、白い紙
で覆ったコルクの上に平らにピンで止める。(使用する
条件下において、総ての動物の胃は食物の残りは空であ
る。)次いで、疾患の数および大きさを測定する。６匹
のラットが一群当たりに使用される。統計的分析はｔ−
検定を使用して行う。
状態の処置における細胞保護剤としての実用性は、例え
ば下記の実験法に従った動物モデルで証明され得る。 Ａ.インドメタシン誘発胃疾患の阻害 雄ラット(２５０−３００ｇ)を一晩絶食させる。実験の
間中、食物および水を与えない。試験化合物を食塩水に
溶解し、希釈し、s.c.または経口的に投与する。インド
メタシン(１０mg／kg)を３０分後に投与し、動物を４時
間後に殺す。胃を大きな湾曲に沿って切り開き、白い紙
で覆ったコルクの上に平らにピンで止める。(使用する
条件下において、総ての動物の胃は食物の残りは空であ
る。)次いで、疾患の数および大きさを測定する。６匹
のラットが一群当たりに使用される。統計的分析はｔ−
検定を使用して行う。
【００１９】試験化合物としての式Ｉで示される化合
物、例えばオクトレオチドの約０.０１から１０ng／kg
のs.c.投与において、インドメタシンにより誘発された
胃疾患の実際の阻害が、試験化合物の代わりに擬薬を投
与した対照群と比較して観察される。
物、例えばオクトレオチドの約０.０１から１０ng／kg
のs.c.投与において、インドメタシンにより誘発された
胃疾患の実際の阻害が、試験化合物の代わりに擬薬を投
与した対照群と比較して観察される。
【００２０】式Ｉで示される化合物は、体重kg当たりナ
ノグラム範囲で投与された場合、ＮＳＡＩＤ誘発疾患お
よび潰瘍に対して胃粘膜における細胞保護作用を有し、
それは胃酸分泌の阻害とは独立している。比較として、
式Ｉで示される化合物は胃酸分泌を比較的高い濃度、例
えばラットにおいて０.３から３００μg／kgの用量で阻
害する。
ノグラム範囲で投与された場合、ＮＳＡＩＤ誘発疾患お
よび潰瘍に対して胃粘膜における細胞保護作用を有し、
それは胃酸分泌の阻害とは独立している。比較として、
式Ｉで示される化合物は胃酸分泌を比較的高い濃度、例
えばラットにおいて０.３から３００μg／kgの用量で阻
害する。
【００２１】式Ｉで示される化合物の実用性は、例えば
ＮＳＡＩＤ誘発潰瘍の患者における臨床試験においても
また確認される。
ＮＳＡＩＤ誘発潰瘍の患者における臨床試験においても
また確認される。
【００２２】Ｂ.臨床試験 Ｉ.粘膜の無傷な状態を確認するための最初の内視鏡検
査の後、２０名の健康な 成人ボランティア(男性：１１名、女性：９名、平均年
齢２４才)は５０mgインドメタシン、経口、一日３回と
同時に、同一の擬薬(ｎ＝５)、または式Ｉで示される化
合物、例えばオクトレオチド０.０１μg(ｎ＝５)、０.
１μg(ｎ＝５)または１.０μg(ｎ＝５)いずれかを皮下
的に３日間投与する。患者および研究者の両方とも式Ｉ
で示される化合物の用量に関しては分からないようにす
る。次いで、内視鏡検査を繰り返し、傷害の広がりを評
価する。観察された傷害を下記の相対目盛りを使用して
定量する：正常(紅斑を含む)＝０、＜５糜爛(びらん)＝
１、６−１５糜爛＝２、＞１５糜爛および／または自然
出血＝３、潰瘍(＜４mm＋深さ)＝４。統計的傾向分析の
ために、規則正しい選択(ordered alternatives)のため
の片側直線−対−直線関連試験(one-sided linear-by-l
inear associated test)を使用する。Ｐ値はStatXactプ
ログラム(シテル・コーポレーション(Cytel Corp.))を
使用して計算する。本試験において、式Ｉで示される化
合物の低濃度でのインドメタシンとの共投与により、著
しいＮＳＡＩＤ誘発傷害の減少が証明される。オクトレ
オチドでは、以下の結果が観察される：
査の後、２０名の健康な 成人ボランティア(男性：１１名、女性：９名、平均年
齢２４才)は５０mgインドメタシン、経口、一日３回と
同時に、同一の擬薬(ｎ＝５)、または式Ｉで示される化
合物、例えばオクトレオチド０.０１μg(ｎ＝５)、０.
１μg(ｎ＝５)または１.０μg(ｎ＝５)いずれかを皮下
的に３日間投与する。患者および研究者の両方とも式Ｉ
で示される化合物の用量に関しては分からないようにす
る。次いで、内視鏡検査を繰り返し、傷害の広がりを評
価する。観察された傷害を下記の相対目盛りを使用して
定量する：正常(紅斑を含む)＝０、＜５糜爛(びらん)＝
１、６−１５糜爛＝２、＞１５糜爛および／または自然
出血＝３、潰瘍(＜４mm＋深さ)＝４。統計的傾向分析の
ために、規則正しい選択(ordered alternatives)のため
の片側直線−対−直線関連試験(one-sided linear-by-l
inear associated test)を使用する。Ｐ値はStatXactプ
ログラム(シテル・コーポレーション(Cytel Corp.))を
使用して計算する。本試験において、式Ｉで示される化
合物の低濃度でのインドメタシンとの共投与により、著
しいＮＳＡＩＤ誘発傷害の減少が証明される。オクトレ
オチドでは、以下の結果が観察される：
【００２３】
【表１】 用量(μg) 胃の点数 十二指腸の点数 ０ ０、０、１、３、２ ０、０、３、２、３ ０.０１ ２、４、０、０、３ ４、０、０、１、１ ０.１０ ０、１、１、２、０ １、０、２、１、０ １.０ ０、０、０、０、１ ０、０、０、０、０
【００２４】直線関連試験(linear association test)
は、オクトレオチド用量と傷害等級の間の負の関係(胃
ではｐ＜０.０３、十二指腸ではｐ＜０.０１)を確認す
る。
は、オクトレオチド用量と傷害等級の間の負の関係(胃
ではｐ＜０.０３、十二指腸ではｐ＜０.０１)を確認す
る。
【００２５】II.内視鏡検査で１個または２個の十二指
腸球部におけるＮＳＡＩＤ誘発潰瘍が証明された男性ま
たは女性の６０名の患者を、２重盲検定の対象とする。
試験すべき式Ｉで示される化合物をs.c.で投与し、食道
胃十二指腸鏡検査を投与時、２週間目および４週間目に
行う。血清ガストリン測定を含む通常の血清学的および
生理学的、尿検査およびホルモン測定をまた臨床検査開
始時、１４日(±３日)目、２８日(±３日)目および続い
て７−１０日後に行う。症状を患者の往診時の研究者お
よび日記カードにより患者の両方が評価する。
腸球部におけるＮＳＡＩＤ誘発潰瘍が証明された男性ま
たは女性の６０名の患者を、２重盲検定の対象とする。
試験すべき式Ｉで示される化合物をs.c.で投与し、食道
胃十二指腸鏡検査を投与時、２週間目および４週間目に
行う。血清ガストリン測定を含む通常の血清学的および
生理学的、尿検査およびホルモン測定をまた臨床検査開
始時、１４日(±３日)目、２８日(±３日)目および続い
て７−１０日後に行う。症状を患者の往診時の研究者お
よび日記カードにより患者の両方が評価する。
【００２６】一連の研究の間、患者に式Ｉで示される化
合物、例えばオクトレオチドを毎日０.０１μgから１０
μgs.c.の量の範囲で投与する。潰瘍の治癒または予防
を内視鏡検査により評価する：治癒は粘膜の上皮再形成
として定義する。本発明の治療を受けている患者は、著
しく改善された症状を示す。
合物、例えばオクトレオチドを毎日０.０１μgから１０
μgs.c.の量の範囲で投与する。潰瘍の治癒または予防
を内視鏡検査により評価する：治癒は粘膜の上皮再形成
として定義する。本発明の治療を受けている患者は、著
しく改善された症状を示す。
【００２７】本発明の式Ｉで示される化合物はＮＳＡＩ
Ｄ誘発胃腸疾患および潰瘍の治癒において有益な効果を
有する。
Ｄ誘発胃腸疾患および潰瘍の治癒において有益な効果を
有する。
【００２８】式Ｉで示される化合物は経口的または非経
口的、例えばs.c.、好ましくは非経口的に投与し得る。
経口単位用量は、好ましくは約２.５から５００μg、好
ましくは２.５から２５０μgを医薬的に許容可能な希釈
剤または担体と共に含む。
口的、例えばs.c.、好ましくは非経口的に投与し得る。
経口単位用量は、好ましくは約２.５から５００μg、好
ましくは２.５から２５０μgを医薬的に許容可能な希釈
剤または担体と共に含む。
【００２９】本発明の方法に使用する医薬的組成物は既
知の方法により製造し得る。例えば、医薬的に許容可能
な形、例えば塩形の式Ｉで示される化合物を、薬理的担
体または希釈剤と共に含み得る。
知の方法により製造し得る。例えば、医薬的に許容可能
な形、例えば塩形の式Ｉで示される化合物を、薬理的担
体または希釈剤と共に含み得る。
【００３０】上記から示唆されるように、式Ｉで示され
る化合物はＮＳＡＩＤと共に投与でき、後者の胃腸非寛
容を予防する。ＮＳＡＩＤは炎症、例えば急性または慢
性、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症の処置お
よび中度の痛みを緩和するために経口で広く使用されて
いる。本群内で、化合物のその化学構造および鎮痛剤、
抗炎症剤および解熱剤としての生理的特性は広く変化す
る。例えば、ＮＳＡＩＤに関するその内容を本明細書に
包含して引用するグッドマンおよびギルマンの“薬物治
療の基礎と臨床(The Pharmacological Basis of Therap
eutics)”第８版１９９０年(ペルガモン・プレス(Perga
mon Press))を参照。例は、例えばジクロフェナック、
インドメタシン、ジフルニサル、ゾメピラック、イブプ
ロフェン、フェネプロフェン、ナプロキセン、ピロキシ
カム、フルルビプロフェン、スリンダック、メフェナミ
ン酸等を含む。ＮＳＡＩＤは鎮痛または抗炎症量として
既知の任意の量で使用し得る。式Ｉで示される化合物は
選択したＮＳＡＩＤと同時に、または前に投与し得る。
必要である場合、式Ｉで示される化合物が提供する保護
的作用のため、選択したＮＳＡＩＤは所望の効果、例え
ば罹患している痛みのより早い緩和を得るためにより高
濃度でさえ投与し得る。
る化合物はＮＳＡＩＤと共に投与でき、後者の胃腸非寛
容を予防する。ＮＳＡＩＤは炎症、例えば急性または慢
性、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症の処置お
よび中度の痛みを緩和するために経口で広く使用されて
いる。本群内で、化合物のその化学構造および鎮痛剤、
抗炎症剤および解熱剤としての生理的特性は広く変化す
る。例えば、ＮＳＡＩＤに関するその内容を本明細書に
包含して引用するグッドマンおよびギルマンの“薬物治
療の基礎と臨床(The Pharmacological Basis of Therap
eutics)”第８版１９９０年(ペルガモン・プレス(Perga
mon Press))を参照。例は、例えばジクロフェナック、
インドメタシン、ジフルニサル、ゾメピラック、イブプ
ロフェン、フェネプロフェン、ナプロキセン、ピロキシ
カム、フルルビプロフェン、スリンダック、メフェナミ
ン酸等を含む。ＮＳＡＩＤは鎮痛または抗炎症量として
既知の任意の量で使用し得る。式Ｉで示される化合物は
選択したＮＳＡＩＤと同時に、または前に投与し得る。
必要である場合、式Ｉで示される化合物が提供する保護
的作用のため、選択したＮＳＡＩＤは所望の効果、例え
ば罹患している痛みのより早い緩和を得るためにより高
濃度でさえ投与し得る。
【００３１】本発明はまたＮＳＡＩＤ医薬組成物と式Ｉ
で示される化合物を含む医薬組成物が組み合わさったキ
ットまたは包装を提供する。キットまたは包装は、本発
明の医薬組成物を使用するための説明書をまた含み得
る。
で示される化合物を含む医薬組成物が組み合わさったキ
ットまたは包装を提供する。キットまたは包装は、本発
明の医薬組成物を使用するための説明書をまた含み得
る。
【００３２】式Ｉで示される化合物は本発明の使用に要
求される量では非常に寛容である。例えばオクトレオチ
ド１００mg／動物体重kgのi.p.注射において、ＧＯＴの
上昇または致死は観察されない。
求される量では非常に寛容である。例えばオクトレオチ
ド１００mg／動物体重kgのi.p.注射において、ＧＯＴの
上昇または致死は観察されない。
【００３３】医薬的に許容可能な塩形は、遊離形の化合
物と同様または類似の程度の寛容性／活性を有する。
物と同様または類似の程度の寛容性／活性を有する。
【００３４】式Ｉで示される化合物、例えばオクトレオ
チドを含む注射可能組成物の例は下記である：
チドを含む注射可能組成物の例は下記である：
【表２】 バイアル ml当たりの濃度 オクトレオチド ０.０１mg マンニトール ４５.０mg 乳酸(８８％) ３.４mg 炭酸水素ナトリウム ｐＨ４.２に調整 水(注射用等級) 全量１.０mlとする 二酸化炭素 適量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 14/655 8318−4Ｈ (72)発明者 ライナー・ガムゼ スイス、ツェーハー−4054バーゼル、イ ム・ハイムガルテン11番
Claims (3)
- 【請求項１】 遊離形または医薬的に許容可能なその塩
または錯体形の式I 【化１】 〔式中、ＲＣＯ−は ｉ)所望によりハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3ア
ルキルおよび／またはＣ1-3アルコキシで環置換されて
いてるＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基； ii)上記ｉ)で定義した以外の天然または合成α−アミノ
酸または対応するＤ−アミノ酸の残基、または iii)個々のアミノ酸残基が同一または異なって上記ｉ)
および／またはii)の定義から選択されるジペプチド残
基、 アミノ酸残基ｉ)およびii)のα−アミノ基およびジペプ
チド残基iii)のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ−ま
たはジ−Ｃ1-12アルキル化またはＣ1-8アルカノイルで
置換されている；Ａ'は水素またはＣ1-3アルキル、Ｙ1
およびＹ2は共に直接結合またはＹ1およびＹ2は各々独
立して水素または式(１)から(５） 【化２】 （式中、Ｒaはメチルまたはエチル、Ｒbは水素、メチル
またはエチル、ｍは１から４の整数、ｎは１から５の整
数、Ｒcは(Ｃ1-6)アルキル、Ｒdは天然または合成α−
アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基(水素を含
む)、Ｒeは(Ｃ1-5)アルキル、Ｒa'およびＲb'は独立し
て水素、メチルまたはエチル、Ｒ8およびＲ9は独立して
水素、ハロゲン、(Ｃ1-3)アルキルまたは(Ｃ1-3)アルコ
キシ、ｐは０または１、ｑは０または１、およびｒは
０、１または２)で示される基、Ｂは所望によりハロゲ
ン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび／また
はＣ1-3アルコキシで環置換されている−Ｐｈｅ−(ペン
タフルオロアラニンを含む)、またはナフチルアラニ
ン、Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化され、所望により
ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-3アルキルおよび
／またはＣ1-3アルコキシでベンゼン環を置換されてい
る(Ｌ)−Ｔｒｐ−または(Ｄ)−Ｔｒｐ−、Ｄは所望によ
りα−Ｎ−メチル化されたＬｙｓまたは側鎖がβ位にＯ
またはＳを含むＬｙｓもしくは４−アミノシクロヘキシ
ルＡｌａまたは４−アミノシクロヘキシルＧｌｙ残基、
ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅまたはア
ミノ酪酸またはアミノイソ酪酸残基、Ｇは式 【化３】 (式中、Ｒ11は水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはＣ
7-10フェニルアルキル、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキルま
たは式−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1で示される基、Ｒ13はＣＨ2Ｏ
Ｈ、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨまたは−ＣＨ
(ＣＨ3)ＯＨもしくは天然または合成α−アミノ酸のα
−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)を示す)で示
される基、Ｘ1は式−ＣＯＯＲ7、−ＣＨ2ＯＲ10または 【化４】 Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキル、Ｒ10は水素または生理
学的に許容可能な、生理学的に加水分解可能なエステル
の残基、Ｒ14は水素またはＣ1-3アルキルおよびＲ15は
水素、Ｃ1-3アルキル、フェニルまたはＣ7-10フェニル
アルキルおよびＲ16は水素またはヒドロキシであるが、
但しＲ12が−ＣＨ(Ｒ13)−Ｘ1の場合、Ｒ11は水素また
はメチルであり、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ形、２−およ
び７−位の残基およびＹ1４)およびＹ2４)の残基は独立
して(Ｌ)−または(Ｄ)形である〕で示される化合物を、
医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む、患者
のＮＳＡＩＤ誘発胃腸疾患または潰瘍の予防または処置
に使用する組成物。 - 【請求項２】 ＮＳＡＩＤを含む少なくとも１種の医薬
組成物と共に使用する、患者のＮＳＡＩＤ治療に関連し
た胃腸疾患または潰瘍の減少または抑制に使用する、請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 式Ｉで示される化合物が 【化５】 から選択される、請求項１または２記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402767 | 1994-02-14 | ||
| GB9402767A GB9402767D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258108A true JPH07258108A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=10750330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7023845A Pending JPH07258108A (ja) | 1994-02-14 | 1995-02-13 | 有機化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0671413A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07258108A (ja) |
| CA (1) | CA2142394A1 (ja) |
| GB (1) | GB9402767D0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004531520A (ja) * | 2001-04-09 | 2004-10-14 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | ソマトスタチンアゴニスト |
| US7378488B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-05-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Somatostatin antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE2512T1 (de) * | 1979-11-27 | 1983-03-15 | Sandoz Ag | Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese polypeptide enthalten, und ihre verwendung. |
| US4443434A (en) * | 1982-08-18 | 1984-04-17 | American Home Products Corporation | Antiulcer agent |
| US4470974A (en) * | 1983-06-27 | 1984-09-11 | Merck & Co., Inc. | Gastric cytoprotection with L-363,586 |
| US4474766A (en) * | 1983-06-27 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory/analgesic combination of cyclo-(N-methyl-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) |
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
-
1994
- 1994-02-14 GB GB9402767A patent/GB9402767D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-10 EP EP95810088A patent/EP0671413A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-13 CA CA002142394A patent/CA2142394A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-13 JP JP7023845A patent/JPH07258108A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7378488B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-05-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Somatostatin antagonists |
| US7408024B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-08-05 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Somatostatin antagonists |
| JP2004531520A (ja) * | 2001-04-09 | 2004-10-14 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | ソマトスタチンアゴニスト |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2142394A1 (en) | 1995-08-15 |
| GB9402767D0 (en) | 1994-04-06 |
| EP0671413A1 (en) | 1995-09-13 |
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