JPH07258178A - 天然型スフィンゴシン類の製造方法とその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 安価で入手容易な出発原料及び中間工程の反
応試薬を用いて、短工程で収率良く目的物を生産しう
る、工業的に実施するのに有利な天然型スフィンゴシン
の製造法及びその製造に有用な合成中間体を提供する。 【構成】 Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミンに対して
選択的アセタール化、還元、スルホニル化及びオキサゾ
リン化、脱アセタール化、ヨウ素化及び還元的脱離、エ
ポキシ化、アルキル化、脱保護の各工程の反応を順次行
うことを特徴とする一般式（１） で表わされる天然型スフィンゴシン（式中のＲ¹、Ｒ²、
Ｒ³は水素）の製造方法及びその合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は後記する一般式（１）で
表わされる天然型スフィンゴシン｛（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｅ）−２−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−４−オクタ
デセン（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素）｝及びそのアシ
ル誘導体の製造方法とその合成中間体に関するものであ
る。さらに詳しくは、動物細胞及び一部の植物細胞の膜
構成成分であり、細胞表層における様々な認識作用等に
関与すると考えられているスフィンゴ糖脂質、及びスフ
ィンゴリン脂質の疎水部共通基本骨格である該化合物
（スフィンゴシン）を効率良く製造する方法とその製造
方法での合成中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、医学・生化学分野における研究に
より、生体内におけるスフィンゴ糖脂質の重要性が明ら
かになってきた。すなわち、細胞間相互認識、細胞増殖
調節、発生・分化の調節、感染及び細胞の悪性化等にお
いて重要な役割を果たすことが示唆され、また、毒素等
のレセプター機能、抗潰瘍性、抗ウィルス性、神経突起
の伸展促進等の生理・薬理活性を有するスフィンゴ糖脂
質も相次いで発見されている（サイエンティフィク アメリカン(Scient
ific American) 第254巻、44頁（1986年））。これらの
疎水部共通骨格である長鎖塩基スフィンゴシン自身にも
細胞内情報伝達に必須の酵素であるプロテインキナーゼ
Ｃの活性調節作用があることが見出された（サイエンス（Sci
ence）第243巻、500頁（1989年））。また、スフィンゴ
シンのＮ−長鎖アシル体であるセラミドが皮膚角質層の
保湿作用を有することも知られている。以上のようにス
フィンゴシン類は大変興味深い性質を有している物質で
あるが、生体膜中では複雑な混合物として存在するた
め、単一構造の純粋な脂質を天然から大量に抽出するこ
とは困難である。そこで、化学的に純粋な脂質をまとま
った量得るために、基本骨格として最も多く存在するＤ
−エリスロ−Ｃ₁₈−スフィンゴシンの化学合成法が研究
され、今まで２０例以上の報告がなされている。しかし
ながら、スフィンゴシンには２個の不斉炭素と１つの二
重結合があるので、天然型と同じ立体配置のものを化学
的に合成することは未だ容易ではない。たとえば、出発
原料から１０工程以上を要する方法（シ゛ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニ
ック・ケミストリー（J. Org. Chem.）第35巻、4127頁（1970
年））や非天然型異性体との混合物として得られる方法
（シ゛ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）第46
巻、4393頁（1981年））が多い。その中で、Ｄ−ガラク
トースを出発原料として７工程・通算収率約25％で得る
方法（テトラヘト゛ロン・レタース゛（Tetrahedron Lett.）第27巻、4
81頁（1986年））、Ｌ−セリンを原料として６工程・通
算収率約35％で得る方法（シ゛ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）第53巻、4395頁（1988年））、及び
Ｌ−バリンを原料として７工程・通算収率約30％で得る
方法（シ゛ャーナル・オフ゛・シ゛・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Am. Chem.
Soc.）第110巻、7910頁（1988年））が比較的効率の高
いものとして知られている。しかしながら、途中の工程
で用いる試薬が高価である、別途調製する必要がある、
あるいは煩雑な操作を要することなど工業的に製造する
ためには改善すべき点が残されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手容易な出発原料及び中間工程の反応試薬を用い
て、短工程で収率良く目的物を生産しうる、工業的に実
施するのに有利な天然型スフィンゴシンの製造法及びそ
の製造に有用な合成中間体を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミンを出発
原料とする新規な効率的合成経路及びその合成中間体が
目的に適合しうることを見出し、本発明をなすに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明によれば、Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｄ−グルコサミンを出発原料として用いて、下記一
般式（１）

【０００６】

【化１６】

【０００７】（式中のＲ₁、Ｒ²、Ｒ³は水素原子を表
す）で表わされる天然型スフィンゴシンを製造する方法
において、（i）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミンに
アセタール化剤を反応させて、一般式（２）

【０００８】

【化１７】

【０００９】（式中、Ｂｚはベンゾイル基、Ｒ⁴は炭素
数１〜４個のアルキル基、又は置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ⁶は水素原子又は炭素数１〜４個のアルキ
ル基を示すか、あるいはＲ⁴とＲ⁶はその末端が結合した
炭素数４〜７個のメチレン基を示す）で表される４，６
ーアセタールを得る第１工程、（ii）前記第１工程で得
られた４，６−アセタールを還元して、下記一般式
（３）

【００１０】

【化１８】

【００１１】（式中、Ｐｈ、Ｒ⁴、Ｒ⁶は前記と同じ意味
を有する）で表される２−ベンズアミド−２−デオキシ
−Ｄ−グルシトール誘導体を得る第２工程、（iii）前
記第２工程で得られた２−ベンズアミド−２−デオキシ
−Ｄ−グルシトール誘導体をスルホニル化と同時にオキ
サゾリン化して、下記一般式（４）

【００１２】

【化１９】

【００１３】（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｒは炭素数１
〜４のアルキル基又は置換されていてもよいアリール基
を示し、Ｒ⁴及びＲ⁶は前記と同じ意味を有する）で表さ
れるフェニルオキサゾリン誘導体を得る第３工程、（i
v）前記第３工程で得られたファエニルオキサゾリン誘
導体を脱アセタール化して、下記一般式（５）

【００１４】

【化２０】

【００１５】（式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有
する）で表されるジオール化合物を得る第４工程、
（v）前記第４工程で得られたジオール化合物をヨウ素
化すると同時に還元的脱離させて、下記一般式（６）

【００１６】

【化２１】

【００１７】（式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有
する）で表される末端ビニル化合物を得る第５工程、
（vi）前記第５工程で得られたビニル化合物を塩基で処
理して、下記一般式（７）

【００１８】

【化２２】

【００１９】（式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）
で表されるエポキシドを得る第６工程、（vii）前記第
６工程で得られたエポキシドを一価銅塩の存在下でドデ
シルグリニャール試薬と反応させて、下記一般式（８）

【００２０】

【化２３】

【００２１】（式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）
で表されるドデシル基含有化合物を得る第７工程、（vi
ii）前記第７工程で得られたドデシル基含有化合物を酸
性条件下でそのオキザゾリン環を開裂させると共に、そ
のベンゾイル基を脱離させて、前記一般式（１）で表さ
れる天然型スフィンゴシンを得る第８工程、からなるこ
とを特徴とする天然型スフィンゴシンの製造方法が提供
される。

【００２２】また、本発明によれば、前記一般式（７）
で表されるエポキシドに、一価銅塩の存在下でドデシル
グリニャール試薬と反応させることを特徴とする前記一
般式（８）で表されるドデシル基含有化合物の製造方法
が提供される。

【００２３】さらにまた、前記一般式（３）で表される
２−ベンズアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルシトール誘
導体が提供される。

【００２４】さらにまた、前記一般式（４）で表される
フェニルオキサゾリン誘導体が提供される。

【００２５】さらにまた、前記一般式（５）で表される
ジオール化合物が提供される。

【００２６】さらにまた、前記一般式（６）で表される
末端ビニル化合物が提供される。

【００２７】さらにまた、前記一般式（７）で表される
エポキシドが提供される。

【００２８】天然型スフィンゴシン類は以下の各工程の
反応を順次行うことにより製造することができる。出発
原料となる下記式（９）で表されるＮ−ベンゾイル−Ｄ
−グルコサミンは、キトサン加水分解物として安価で大
量に入手できるＤ−グルコサミン塩酸塩と、塩化ベンゾ
イル等のベンゾイル化剤とから、容易に合成することが
でき（シ゛ャーナル・オフ゛・シ゛・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Am. Chem.
Soc.) 第78巻、4722頁（1956年））、また、市販品を
用いることもできる。

【００２９】

【化２４】

【００３０】（第１工程）本工程は、Ｎ−ベンゾイルグ
ルコサミンの４位と６位の水酸基を公知の方法によりア
セタール化剤を反応させて、一般式（２）で表される
４，６−Ｏ−アセタールを得る工程である。ここでは大
別して２つのアセタール化方法が知られている。第一の
方法は、式（９）で表される原料化合物（９）とアルデ
ヒド類を酸触媒の存在下、反応させる方法（アクタ・ケミカ・スカ
ンシ゛ナヒ゛ア（Acta. Chem. Scand.）第24巻、173頁（1970
年））で、脂肪族アルデヒドの場合は濃塩酸又は濃硫酸
を触媒としてアセトニトリル中で反応を行い、芳香族ア
ルデヒドの場合は塩化亜鉛を触媒として無溶媒又はジオ
キサン中で反応を行うことが好ましい。第二の方法は式
（９）で表される原料化合物（９）とアルデヒド類又は
ケトン類のジアルキルアセタール誘導体（１〜２当量）
を酸触媒の存在下、溶媒中、特に好ましくはN,N-ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中でアセタール交換させる方
法（カーホ゛ハイト゛レート・リサーチ（Carbohydr. Res.）第29巻、209
頁（1973））である。この方法により一般式（２）で表
される化合物（２）のイソプロピリデン体（式中の
Ｒ⁴、Ｒ⁶はメチル基）、ベンジリデン体（式中のＲ⁴は
フェニル基、Ｒ⁶は水素原子）、シクロヘキシリデン体
（式中のＲ⁴〜Ｒ⁶は炭素数５個のメチレン鎖）等を得る
ことができる。しかしながら、本法の収率は70〜80％程
度で、反応後、未反応原料を分離する工程が必要になる
こと、及び比較的高沸点のＤＭＦを留去する必要がある
という難点がある。第一の方法の改良法として、化合物
（９）と大過剰のパラアルデヒド（アセトアルデヒドの
環状３量体）を酸触媒、特に好ましくは濃硫酸存在下室
温で反応させる方法（テトラヘト゛ロン（Tetrahedron）第44
巻、7177頁（1988年））があり、エチリデンアセタール
体化合物（２）（式中のＲ⁴はメチル基、Ｒ⁶は水素原
子）が得られる。この方法では反応中に生成した結晶を
濾過、洗浄するだけで次の工程の反応に用いることがで
きるので極めて簡便である。

【００３１】（第２工程）化合物（２）のＣ−１位のヘ
ミアセタール性アルデヒドの還元を行い、一般式（３）
で表される２−ベンズアミド−２−デオキシ−Ｄ−グル
シトール誘導体を得る工程である。反応は溶媒中、還元
剤の存在下で実施することができる。還元剤としては水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素
化ホウ素アルカリ金属が好適である。溶媒としては水、
メタノール、エタノール、プロパノール等のプロトン性
溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応は-20℃
から室温で行う。特に、２−プロパノール／水＝６：１
混合溶媒中、１〜２当量の水素化ホウ素ナトリウムを用
いると０℃、約１時間で反応は完了し、化合物（３）が
90％以上の高い収率で得られる。

【００３２】（第３工程）化合物（３）のＣ−１，３，
５位の水酸基をスルホニル化し、一般式（４）で表され
るフェニルオキサゾリン誘導体へ導く工程である。スル
ホニル化剤としては塩化メタンスルホニル、塩化p-トル
エンスルホニル等が好適である。塩基としてはトリエチ
ルアミン、ピリジン等の３級アミンが好適である。溶媒
としては塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶
媒が最も好ましい。塩化メタンスルホニルとトリエチル
アミンの組合せを用いると０℃以下で30分以内にスルホ
ニル化が完結する。さらにこの反応液を室温下数時間攪
はんするとＣ−１位のスルホニルオキシ基が脱離して2-
フェニルオキサゾリン環が形成され、化合物（４）（式
中のＲはメチル基）が90％以上の収率で得られる。

【００３３】（第４工程）化合物（４）のアセタール保
護基を除去し、一般式（５）で表されるジオール化合物
を得る工程である。反応は溶媒中、酸触媒とチオールを
用いることにより行われる。酸としては四塩化チタン、
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸が好
適である。チオールとしては、エタンチオール、エチレ
ンジチオール等の脂肪族チオール、チオフェノール等の
芳香族チオール等を用いることができる。反応は-20℃
〜室温で行うことができるが、０℃付近で円滑に進行
し、反応時間は約２時間で充分である。エチリデンアセ
タールの場合は四塩化チタンを用いる方が収率よい結果
を与える。それ以外のアセタールでは、冷却下三フッ化
ホウ素エーテル錯体を用いて除去することができる。一
方、この工程で酸性加水分解を行うとオキサゾリン環の
開裂が起こり、目的を達し得ない。

【００３４】（第５工程）化合物（５）に対してヨウ素
化剤を反応させ、一般式（６）で表される末端ビニル化
合物を得る工程である。ヨウ素化剤としてはヨウ素が好
適である。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素系、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン系
溶媒が好ましい。本反応にはトリフェニルホスフィン、
トリブチルホスフィン、亜リン酸トリフェニル等の有機
リン剤、及びピリジン、イミダゾール等のアミン系塩基
が必要である。反応温度は０〜80℃、特に60〜70℃が好
ましく、加熱する場合の反応時間は１時間が適当であ
る。この方法により目的とする化合物（６）が収率60〜
70％で得られる。

【００３５】（第６工程）本工程は化合物（６）を塩基
により処理して、式（７）で表されるエポキシドを得る
工程である。塩基としてはアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、アルコキサイド、水素化物等を用いることができ
る。溶媒としては、用いる塩基の性質に応じて、水、メ
タノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン等
のハロゲン系、ＤＭＦ、又はこれらの混合溶媒を用いる
ことができる。アルカリ金属炭酸塩を塩基としてメタノ
ール中、０℃から室温で反応を行う方法が簡便であり、
収率約90％で化合物（７）が得られる。

【００３６】（第７工程）化合物（７）のＣ−６位にド
デシル基を導入して、式（８）で表される化合物を得る
工程である。反応は溶媒中、グリニャール試薬と一価銅
塩を用いて行う。溶媒としては、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ま
しい。グリニャール試薬（臭化ドデシルマグネシウム）
は市販品（１モル濃度エーテル溶液）を用いることがで
き、また、エーテル系溶媒中で臭化ドデシルとマグネシ
ウムから容易に調製することもできる。一価銅塩として
はハロゲン化第一銅、シアン化第一銅等を用いることが
でき、量は化合物（７）の0.02〜0.5当量で十分であ
る。反応は-80〜-20℃、特に-70〜-50℃で行うことが望
ましい。これにより天然型スフィンゴシンと同じ立体配
置を有する化合物（８）が選択的に収率90％以上で得ら
れる。出発原料・化合物（９）から本工程で得られる化
合物（８）までの通算収率は30〜40％である。この化合
物（８）はスフィンゴシンの１位水酸基と２位アミノ基
が保護されたものであり、文献公知の化合物である（シ゛
ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）第46巻、43
93頁（1981年））。

【００３７】（第８工程）化合物（８）の脱保護を行
い、天然型スフィンゴシン（一般式（１）中のＲ¹、
Ｒ²、Ｒ³は水素原子）を得る工程である。一般式（８）
で表される化合物のオキサゾリン環は酸性加水分解によ
り開裂させることができる。反応は塩酸、硫酸、p-トル
エンスルホン酸等を触媒として用い、水と有機溶媒との
混合中、室温又は加熱下、数十分から二十数時間で行う
ことができる。こうして得られる１−Ｏ−ベンゾイルス
フィンゴシン（一般式（１）、中のＲ¹はベンゾイル
基、Ｒ²、Ｒ³は水素原子）の塩酸塩は公知物質であり、
公知の方法（シ゛ャーナル・オフ゛・オーカ゛ニック・ケミストリー（J. Org. Che
m.）第46巻、4393頁（1981年））により、炭素数１２〜
１８の二重結合を有してもよい直鎖アシル化剤を反応さ
せて、セラミド（一般式（１）中のＲ¹、Ｒ³は水素原
子、Ｒ²は炭素数１２〜１８個の二重結合を有してもよ
い直鎖アシル基）へ容易に変換することができる。すな
わち、１−Ｏ−ベンゾイルスフィンゴシンに対して弱塩
基性条件下で活性アシル化剤を作用させると種々のアミ
ドが得られ、ベンゾイル基を除去することによりセラミ
ド（一般式（１）中のＲ¹、Ｒ³は水素原子、Ｒ²は炭素
数１２〜１８の二重結合を有してもよい直鎖アシル基）
を得ることができる。この1-O-ベンゾイルスフィンゴシ
ンに水酸化アルカリを作用させるとベンゾイル基が転位
してＮ−ベンゾイルスフィンゴシン（一般式（１）中の
Ｒ¹、Ｒ³は水素原子、Ｒ²はベンゾイル基）となり、そ
の塩基性水溶液（約１規定濃度）を長時間加熱（95℃、
12時間以上）することにより、天然型D-エリスロ−Ｃ₁₈
−スフィンゴシン（一般式（１）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³は
水素原子）が得られる。一方、1-O-ベンゾイルスフィン
ゴシンのアミノ基に対して塩基性で加水分解されやすい
保護基、たとえば、トリフルオロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基のようなアシル基、又はエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなカルボネー
ト基を導入すると短時間（３時間以内、90℃）で加水分
解が完了し、スフィンゴシンを得ることができる。こう
して、出発原料・化合物（９）より８工程・通算収率25
〜30％で得られた天然型スフィンゴシンは公知の方法に
よりトリアセチル化して構造を確認することができる
（一般式（１）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³はアセチル基）。

【００３８】本発明において合成中間体である化合物
（３）、化合物（４）、化合物（５）、化合物（６）、
化合物（７）は文献未載の新規化合物であり、その構造
は各種スペクトル分析及び元素分析により同定確認され
た。また、化合物（１）、化合物（２）、化合物
（３）、化合物（８）は一部を除き文献記載の公知物質
であり、それらの物性値は文献値にほぼ一致した。

【００３９】

【実施例】つぎに、実施例及び参考例により本発明をさ
らに詳細に説明する。 実施例１ （第１工程）Ｎ−ベンゾイル−D−グルコサミン（化合
物（９））4.0ｇ（14.1ミリモル）をパラアルデヒド40mlに
懸濁させ、氷冷しながら、濃硫酸0.1ml（1.8ミリモル）を加
え、室温下20時間攪はんした。トリエチルアミン 1mlを
加えて中和した後、エーテル40mlを加えて希釈し、生じ
た白色固体を濾取した。エーテルで十分洗浄後、減圧乾
燥すると４，６−Ｏ−エチリデン−Ｎ−ベンゾイル−D
−グルコサミン（化合物（２）、式中のＲ⁴はメチル
基、Ｒ⁶は水素原子）が4.10ｇ（収率94％）得られた。 融点 225〜228℃ Rf値 0.50 （AcOEt）¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)（α−アノマーが主）δ 1.39
(3H, d, J=5.0 Hz), 3.40(1H, t, J=9.5 Hz), 3.57 (1
H, t, J=10.2 Hz), 3.95 (1H, dt, J=4.8, 9.5 Hz), 3.
97 (1H, t, J=9.8 Hz), 4.09 (1H, dd, J=4.8, 9.5 H
z), 4.22 (1H, dd, J=3.7, 10.1 Hz), 4.80 (1H, q, J=
5.0 Hz), 5.25 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.
4 Hz), 7.44 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.83 (2H, m).

【００４０】（第２工程）４，６−Ｏ−エチリデン−Ｎ
−ベンゾイル−D−グルコサミン 930mg（3.0ミリモル）を２
−プロパノール24mlと水4mlに溶かし、氷冷しながら水
素化ホウ素ナトリウム180mg（4.7ミリモル）を少しずつ加
え、さらに１時間攪はんした。反応混合液に１モル濃度塩
酸水を加えて中和後、濃縮すると白色固体が約1.4ｇ残
った。これを塩化メチレン−メタノール混合液に溶か
し、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール＝７：１ → ５：１）で精製することによ
り、２−ベンズアミド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−エ
チリデン−D−グルシトール（化合物（３）、式中のＲ⁴
はメチル基、Ｒ⁶は水素原子）が870mg（収率93％）得ら
れた。 融点 165〜167℃ [α]_D ²³ -13.3゜(c 0.65, CHCl₃
/CH₃OH = 1:1) Rf値 0.35 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 1:1)¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD)δ 1.17 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.
39 (1H, t, J=10.8 Hz),3.48 (1H, dd, J=1.5, 9.3 H
z), 3.77 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=5.3, 10.8 Hz),
4.22 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.65 (1H, q, J=4.9 H
z), 7.44 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.82 (2H, m).

【００４１】（第３工程）化合物（３）（式中のＲ⁴は
メチル基、Ｒ⁶は水素原子）625mg（2.0ミリモル）を塩化メ
チレン10mlとトリエチルアミン2.5mlを加え、氷塩浴で-
15℃に冷却した。そこへ塩化メタンスルホニル870mg
（7.5ミリモル）の塩化メチレン溶液５mlを１０分間かけて
滴下した。氷水冷下約２時間攪はんした後、橙黄色にな
った反応液を室温でさらに一晩攪はんした。反応液に塩
化メチレン30mlを加えて希釈し、少量の炭酸水素ナトリ
ウムを含む氷水20mlを加えて有機層を抽出した。水層を
塩化メチレン20ml×２回で抽出した後、有機層をまと
め、水、飽和食塩水の順にそれぞれ20mlで洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮乾固すると
橙色固体が約１ｇ残った。それをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル＝３：１）で精製
することにより化合物（４）（式中のＲ、Ｒ⁴はメチル
基、Ｒ⁶は水素原子）が840mg（収率93％）得られた。 融点 161〜164℃ [α]_D ²³ -19.8゜(c 0.65, CHCl₃) Rf値 0.42 （hexane/AcOEt＝１：１） IR (KBr) 164
0 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃) δ 1.30(3H, d, J=5.0 Hz), 3.13 (3H,
s), 3.34 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=10.2, 10.8 Hz),
3.90 (1H, dd, J=2.2, 9.6 Hz), 4.48-4.56 (4H, m),
4.85 (1H, dt, J=5.3, 9.7 Hz), 4.93 (1H, dt, J=7.5,
10 Hz), 5.05 (1H, dd, J=2.2, 7.1 Hz), 7.43 (2H,
m), 7.52 (1H, m), 7.92 (2H, m).

【００４２】（第４工程）窒素雰囲気下、化合物（４）
（式中のＲ、Ｒ⁴はメチル基、Ｒ⁶は水素原子）360mg
（0.8ミリモル）を塩化メチレン8mlに溶かし、チオフェノー
ル0.7mlを加えて氷浴で冷却した。そこへ四塩化チタン
の１モル濃度塩化メチレン溶液2.4ml（2.4ミリモル）を約１０
分間かけて滴下し、さらに氷冷下約２時間攪はんを続け
た。褐色に懸濁した反応液にクロロホルム5mlを加えて
希釈した後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
mlを少しずつ加えると有機層はほぼ無色になり、水層は
白色懸濁液に変わった。さらにクロロホルム5ml、メタ
ノール2ml、炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加えて有
機層を抽出し、残った水層をクロロホルム／メタノール
＝87：13混合液20ml×３回で抽出を行った。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮したところ、淡黄色固
体が1.06ｇ残った。この残さをヘキサン／酢酸エチル＝
４：１混合液約40mlで十分洗浄すると化合物（５）（式
中のＲはメチル基）が白色固体として280mg（収率83
％）得られた。 融点 150℃以上（分解） Rf値 0.60 （AcOEt）¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD) δ 3.20 (3H, s), 3.26 (3H,
s), 3.99 (1H, dd, J=3.9,13.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J=
3.6, 13.0 Hz), 4.29 (1H, dd, J=2.5, 6.8 Hz),4.57
(1H, d, J=2.4 Hz), 4.59 (1H, s), 4.76-4.82 (2H,
m), 4.99 (1H, dd, J=2.7, 4.4 Hz), 7.43 (2H, m), 7.
52 (1H, m), 7.91 (2H, m).

【００４３】（第５工程）窒素雰囲気下、化合物（５）
（式中のＲはメチル基）85mg（0.2ミリモル）とトリフェニ
ルホスフィン160mg（0.6ミリモル）にトルエン6mlとピリジ
ン0.1ml（1.2ミリモル）を加えた。そこへヨウ素102mg（0.4
ミリモル）を３回に分けて加え、油浴上60〜70℃で約１時間
加熱攪はんした。褐色に懸濁した反応液を放冷後、酢酸
エチル約10mlで希釈した後、５％亜硫酸ナトリウム水溶
液10mlを加えると急速に退色した。酢酸エチル−水系で
抽出を行った後、有機層を乾燥後濃縮すると黄色固体が
280mg残った。それをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製することによ
り化合物（６）（式中のＲはメチル基）が白色固体とし
て42mg（収率68％）得られた。 融点 126〜128℃ [α]_D ²⁶ +35.1゜(c 0.90, CHCl₃) Rf値 0.58 (haxane/AcOEt = 1:2)¹ H-NMR (CDCl₃) δ 3.14 (3H, s), 3.90 (1H, broad),
4.53 (2H, m), 4.67 (2H, m), 4.76 (1H, t, J=3.8 H
z), 5.36 (1H, dt, J=1.4, 10.5 Hz), 5.56 (1H, dt, J
=1.5, 17.1 Hz), 6.02 (1H, ddd, J=5.2, 10.6, 17.1 H
z), 7.41 (2H, m),7.50 (1H, m), 7.93 (2H, m).

【００４４】（第６工程）化合物（６）（式中のＲはメ
チル基）69mg（0.22ミリモル）をメタノール3mlに溶かし、
氷冷しながら炭酸カリウム43mg（0.3ミリモル）を加え、氷
冷下30分、さらに室温下５時間攪はんを続けた。再び氷
水冷しながら飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを加えて
中和し、酢酸エチル10mlと希釈食塩水10mlを加えてしば
らく攪はんした。層を分離し、有機層を飽和食塩水約10
mlで洗浄した後、水層をまとめて酢酸エチル10mlで２回
抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムを加え
て乾燥し、濾過・濃縮乾固を行うと淡黄色オイルが48mg
残った。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３：１）で精製することにより化合物
（７）が無色固体として42mg（収率88％）得られた。 融点 38〜40℃ [α]_D ²⁶ +159.6゜(c 0.67, CHCl₃) Rf 0.34 (hexane/AcOEt = 3:1)¹ H-NMR (CDCl₃) δ 3.15 (1H, dd, J=4.1, 8.3 Hz), 3.
63 (1H, dd, J=4.2, 6.3Hz), 4.19 (1H, dt, J=7.8, 9.
6 Hz), 4.53 (2H, m), 5.46 (1H, dt, J=1.4, 10.5 H
z), 5.55 (1H, dt, J=1.0, 17.1 Hz), 5.93 (1H, ddd,
J=6.4, 10.6, 17.1Hz), 7.41 (2H, m), 7.50 (1H, m),
7.96 (2H, m).

【００４５】（第７工程）窒素雰囲気下、化合物（７）
43mg（0.20ミリモル）とシアン化第一銅2mg（0.02ミリモル）に
無水テトラヒドロフラン4mlを加え、ドライアイス−エ
タノール浴にて-70℃に冷却した。そこへ1.0モル濃度臭化
ドデシルマグネシウムのジエチルエーテル溶液0.4ml
（0.40ミリモル）を約５分かけて滴下すると反応液は黄色溶
液になった。約１時間かけて-10℃まで昇温させた後、
塩化アンモニウム水溶液2mlを加えて中和し、さらに酢
酸エチル20mlと塩化アンモニウム水溶液10mlを加えて０
℃付近で攪はんすると水層はうすい紫色になった。層を
分離し、水層を酢酸エチル10ml×２回で抽出した後、有
機層をまとめ、食塩水20mlで洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固すると白色固体が135mg残った。そ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝７：２）で精製することにより化合物（８）が無
色固体として72mg（収率94％）得られた。 融点 91〜93℃ [α]_D ²⁶ -1.8゜(c 1.0, CHCl₃) Rf 0.28 (hexane/AcOEt = 3:1)¹ H-NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.26 (20
H, s-like), 1.38 (2H,m), 2.06 (2H, q, J=6.9 Hz),
4.38 (3H, m), 4.55 (1H, d-like, J=4.9 Hz), 5.44 (1
H, dd, J=5.6, 15.4 Hz), 5.83 (1H, dt, J=6.9, 15.4
Hz), 7.36 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.86 (2H, m).

【００４６】（第８工程）（Ａ） 化合物（８） 46mg（0.12ミリモル）をテトラヒドロフラン
2.7mlに溶かし、２規定濃度塩酸0.3mlを加えて室温下20
時間攪はんした。そこへ、水酸化ナトリウム160mg（4.0
ミリモル）を水1.5mlとエタノール1.5mlに溶かした溶液を加
え、95℃で16時間攪はんした。放冷後、希釈塩酸水10ml
を加えて弱塩基性とし、エーテル約15mlで３回抽出を行
った。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過、濃縮すると、黄色ろう状物が40mg残った。これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→塩化メチレ
ン／メタノール＝９：１→塩化メチレン／メタノール／
２モル濃度アンモニア水＝４０：１０：１）で精製する
ことにより、天然型スフィンゴシン（化合物（１）、式
中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素原子）が白色固体として25mg
（収率70％）得られた。 融点 72〜74℃ [α]_D ²⁴ -1.2°(c 1.0, CHCl₃) Rf 0.36 (CH₂Cl₂/MeOH/2N-NH₄OH = 40 : 10 : 1)¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD) 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.25
(20H, s-like), 1.36 (2H, m), 2.06 (2H, q, J=6.8 H
z)), 2.87 (1H, m) 3.67 (1H, m), 4.07 (1H, m),5.45
(1H, dd, J=6.9, 15.0 Hz), 5.75 (1H, dt, J=7.5, 15.
0 Hz).

【００４７】（第８工程）（Ｂ） 化合物（８） 19mg（0.05ミリモル）をテトラヒドロフラン
1.8mlに溶かし、２規定濃度塩酸0.2mlを加えて室温下20
時間攪はんした。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和しながら、クロロ炭酸エチル50
mg（0.46ミリモル）のＴＨＦ溶液1mlを５分間かけて加え
た。１時間後、水酸化ナトリウム100mg（2.5ミリモル）水溶
液1mlを加え、さらにエタノール1mlを加えて油浴上90℃
で２時間加熱した。放冷後、実施例１の第８工程（Ａ）
において示したのと同様の後処理を行うことによりスフ
ィンゴシン（化合物（１）、 式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³は
水素原子）が白色固体として10mg（収率70％）得られ、
各物性値も一致した。

【００４８】

【参考例１】スフィンゴシン（化合物（１）、式中のＲ
¹、Ｒ²、Ｒ³は水素原子）21mg（0.07ミリモル）を塩化メチ
レン2mlに溶かし、氷冷しながらピリジン0.1mlと無水酢
酸0.1mlを加えた。室温下攪はんしながらジメチルアミ
ノピリジン2mgを加えると反応は完結した。反応液を酢
酸エチル10mlで希釈後、少量の炭酸水素ナトリウムを含
む氷水10mlを加え、しばらく攪はんした。酢酸エチル−
水系で常法の抽出操作を行った後、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮すると白色固体が35mg残った。そ
れをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリアセチルスフィンゴシン（一般式
（１）中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³はアセチル基）が無色固体と
して27mg（収率91％）得られた。 融点 105〜106℃ [α]_D ²⁴ -12.9゜(c 1.0, CHCl₃) Rf値 0.25 (haxane/AcOEt = 1:2) IR 3300, 1740,
1670, 1555 cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25 (20
H, s-like), 1.33 (2H,m), 1.98, 2.06, 2.07 (each 3
H, each s), 2.02 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J=3.9 and
11.6 Hz), 4.30 (1H, dd, J=6.0, 11.6 Hz), 4.43 (1H,
m) 5.28 (1H, t-like, J=6.7 Hz), 5.39 (1H, dd, J=
7.4, 15.3 Hz), 5.70 (1H, d, J=9.1 Hz),5.83 (1H, d
t, J=6.8, 15.3 Hz).

【００４９】

【参考例２】化合物（８） 50mg(0.13ミリモル）をメタノー
ル2.7mlに溶かし、２規定濃度塩酸0.3mlを加えて室温下
20時間攪はんした。反応液にクロロホルム／メタノール
＝87：13混合液20mlと水10mlを加えてしばらく攪はんし
た後、層を分離し、水層をさらにクロロホルム／メタノ
ール混合液10ml×２回で抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮すると１−Ｏ−ベンゾイルスフィン
ゴシン（一般式（１）中のＲ¹はベンゾイル基、Ｒ²、Ｒ
³は水素原子）塩酸塩を主とする無色オイルが55mg残っ
た。これをテトラヒドロフラン3mlに溶かし、パルミチ
ン酸サクシイミドエステル60mg（0.17ミリモル）とトリエチ
ルアミン20mgを加え、室温下16時間攪はんした。その反
応液に１規定濃度水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、
さらに室温下３時間攪はん後、希塩酸で中和し、塩化メ
チレン20mlと水10mlを加えてしばらく攪はんした。層を
分離後、水層を塩化メチレン10ml×２回で抽出した。有
機層を乾燥後、濃縮すると白色固体が110mg残った。こ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール＝４０：１）で精製することによりＮ−パルミ
トイルスフィンゴシン（一般式（１）中のＲ¹、Ｒ³は水
素原子、Ｒ²はパルミトイル基）が58mg（収率83％）得
られた。 融点 90〜92℃ [α]_D ²⁴ -3.0°(c 1.0, CHCl₃) Rf値 0.36 (AcOEt) IR (KBr) 3330, 1655, 1555 cm
^{-1 1} H-NMR (CDCl₃) δ 0.88 (6H, t, J=6.7 Hz), 1.17 -
1.40 (48H, broad s), 2.05 (2H, q, J=6.9 Hz), 2.23
(2H, t, J=7.6 Hz), 2.65 (2H, broad s), 3.69(1H,
m), 3.90 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J=6.
4, 15.3 Hz), 5.78(1H, dt, J=6.6, 15.3 Hz), 6.22 (1
H, d J=7.6 Hz).

【００５０】

【発明の効果】本発明により天然型スフィンゴシン及び
セラミドをグラムスケールで得ることができる。これら
の化合物及びその前駆物質の化合物（８）からスフィン
ゴ糖脂質を合成する方法はすでに確立されているので、
本発明により該糖脂質も比較的容易に得られるようにな
り、それらの機能解明及び医学分野への応用に役立つも
のと期待される。また、セラミドの水酸基に種々の親水
性基を導入することにより、簡便に広範囲の機能性界面
活性剤、両親媒性物質を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】天然型スフィンゴシン類の製造工程を示した図
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 319/20 413/06 ３１９ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミンを出
   発原料として用いて、下記一般式（１） 【化１】 （式中のＲ₁、Ｒ²、Ｒ³は水素原子を表す）で表わされ
   る天然型スフィンゴシンを製造する方法において、
   （i）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−グルコサミンにアセタール
   化剤を反応させて、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｂｚはベンゾイル基、Ｒ⁴は炭素数１〜４個の
   アルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基、Ｒ
   ⁶は水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を示す
   か、あるいはＲ⁴とＲ⁶はその末端が結合した炭素数４〜
   ７個のメチレン基を示す）で表される４，６ーアセター
   ルを得る第１工程、（ii）前記第１工程で得られた４，
   ６−アセタールを還元して、下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｂｚ、Ｒ⁴、Ｒ⁶は前記と同じ意味を有する）で
   表される２−ベンズアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルシ
   トール誘導体を得る第２工程、（iii）前記第２工程で
   得られた２−ベンズアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルシ
   トール誘導体をスルホニル化と同時にオキサゾリン化し
   て、下記一般式（４） 【化４】 （式中、Ｐｈはフェニル基、Ｒは炭素数１〜４のアルキ
   ル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ⁴
   及びＲ⁶は前記と同じ意味を有する）で表されるフェニ
   ルオキサゾリン誘導体を得る第３工程、（iv）前記第３
   工程で得られたファエニルオキサゾリン誘導体を脱アセ
   タール化して、下記一般式（５） 【化５】 （式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有する）で表さ
   れるジオール化合物を得る第４工程、（v）前記第４工
   程で得られたジオール化合物をヨウ素化すると同時に還
   元的脱離させて、下記一般式（６） 【化６】 （式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有する）で表さ
   れる末端ビニル化合物を得る第５工程、（vi）前記第５
   工程で得られたビニル化合物を塩基で処理して、下記一
   般式（７） 【化７】 （式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）で表されるエ
   ポキシドを得る第６工程、（vii）前記第６工程で得ら
   れたエポキシドを一価銅塩の存在下でドデシルグリニャ
   ール試薬と反応させて、下記一般式（８） 【化８】 （式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）で表されるド
   デシル基含有化合物を得る第７工程、（viii）前記第７
   工程で得られたドデシル基含有化合物を酸性条件下でそ
   のオキザゾリン環を開裂させると共に、そのベンゾイル
   基を脱離させて、前記一般式（１）で表される天然型ス
   フィンゴシンを得る第８工程、からなることを特徴とす
   る天然型スフィンゴシンの製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式（７） 【化９】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）で表されるエポキシ
   ドに、一価銅塩の存在下でドデシルグリニャール試薬と
   反応させることを特徴とする下記一般式（８） 【化１０】 （式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）で表されるド
   デシル基含有化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式（３） 【化１１】 （式中、Ｂｚ、Ｒ⁴、Ｒ⁶は前記と同じ意味を有する）で
   表される２−ベンズアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルシ
   トール誘導体。
4. 【請求項４】 下記一般式（４） 【化１２】 （式中、Ｐｈはフェニル基、Ｒは炭素数１〜４のアルキ
   ル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｒ⁴
   及びＲ⁶は前記と同じ意味を有する）で表されるフェニ
   ルオキサゾリン誘導体。
5. 【請求項５】 下記一般式（５） 【化１３】 （式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有する）で表さ
   れるジオール化合物。
6. 【請求項６】 下記一般式（６） 【化１４】 （式中、Ｐｈ及びＲは前記と同じ意味を有する）で表さ
   れる末端ビニル化合物。
7. 【請求項７】 下記一般式（７） 【化１５】 （式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する）で表されるエ
   ポキシド。