JPH07258207A - １α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 - Google Patents
１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体Info
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- JPH07258207A JPH07258207A JP6057533A JP5753394A JPH07258207A JP H07258207 A JPH07258207 A JP H07258207A JP 6057533 A JP6057533 A JP 6057533A JP 5753394 A JP5753394 A JP 5753394A JP H07258207 A JPH07258207 A JP H07258207A
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- Japan
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- group
- lower alkyl
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- vitamin
- diseases
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 は
それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3 は
保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいア
ルキル基を表す。）で示される１α−低級アルキルビタ
ミンＤ誘導体。 【効果】 骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、
慢性腎不全などのカルシウム代謝の欠陥症の治療薬とし
て、また、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳
ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常を
きたした疾患の治療薬として有用な化合物が提供され
る。
それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3 は
保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいア
ルキル基を表す。）で示される１α−低級アルキルビタ
ミンＤ誘導体。 【効果】 骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、
慢性腎不全などのカルシウム代謝の欠陥症の治療薬とし
て、また、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳
ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常を
きたした疾患の治療薬として有用な化合物が提供され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な１α−低級アルキ
ルビタミンＤ誘導体およびその合成中間体に関する。本
発明の１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、骨粗鬆
症、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、慢性腎不全などの
カルシウム代謝の欠陥症の治療薬として、また、乾癬な
どの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表される
悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治
療薬として有用である。
ルビタミンＤ誘導体およびその合成中間体に関する。本
発明の１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、骨粗鬆
症、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、慢性腎不全などの
カルシウム代謝の欠陥症の治療薬として、また、乾癬な
どの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表される
悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治
療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、各
種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇
作用などの副作用を有することから、かかる副作用の少
ないビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきて
いる。例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−エピビタミンＤ2 などでは骨粗鬆症治療薬
としての開発が試みられており、また、２２−オキサ−
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 などが副甲状腺機
能亢進症治療薬として検討されている。
種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇
作用などの副作用を有することから、かかる副作用の少
ないビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきて
いる。例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−エピビタミンＤ2 などでは骨粗鬆症治療薬
としての開発が試みられており、また、２２−オキサ−
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 などが副甲状腺機
能亢進症治療薬として検討されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このようにビタミンＤ
誘導体がいくつか検討されてはいるものの、疾患を治療
する立場からは、より高活性でかつ安全性の高いビタミ
ンＤ誘導体の開発が望まれているのが実状である。しか
して、本発明の目的は、かかる作用特性を有する新規な
ビタミンＤ誘導体およびその合成中間体として有用な新
規な化合物を提供することにある。
誘導体がいくつか検討されてはいるものの、疾患を治療
する立場からは、より高活性でかつ安全性の高いビタミ
ンＤ誘導体の開発が望まれているのが実状である。しか
して、本発明の目的は、かかる作用特性を有する新規な
ビタミンＤ誘導体およびその合成中間体として有用な新
規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、 下記の一般式（Ｉ）
目的は、 下記の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ1
およびＲ2 はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
表し、Ｒ3 は保護されていてもよい水酸基で置換されて
いてもよいアルキル基を表す。）で示される１α−低級
アルキルビタミンＤ誘導体（以下、これを１α−低級ア
ルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）と略称する。）、および 下記の一般式（II）
およびＲ2 はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
表し、Ｒ3 は保護されていてもよい水酸基で置換されて
いてもよいアルキル基を表す。）で示される１α−低級
アルキルビタミンＤ誘導体（以下、これを１α−低級ア
ルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）と略称する。）、および 下記の一般式（II）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、ＲおよびＲ3 は前記定義のとおり
であり、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子または水酸
基の保護基を表す。）で示される１α−低級アルキルプ
レビタミンＤ誘導体（以下、これを１α−低級アルキル
プレビタミンＤ誘導体（II）と略称する。）を提供する
ことによって達成される。
であり、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子または水酸
基の保護基を表す。）で示される１α−低級アルキルプ
レビタミンＤ誘導体（以下、これを１α−低級アルキル
プレビタミンＤ誘導体（II）と略称する。）を提供する
ことによって達成される。
【０００９】前記一般式（Ｉ）および（II）においてＲ
が表す低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキ
ル基が挙げられる。かかるアルキル基は、直鎖状であっ
ても分岐鎖状であってもよく、具体的には、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基などが挙げられる。
が表す低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキ
ル基が挙げられる。かかるアルキル基は、直鎖状であっ
ても分岐鎖状であってもよく、具体的には、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１０】前記一般式（Ｉ）および（II）においてＲ
1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 が表す水酸基の保護基は、水
酸基の保護の役割を果たす基であればよく、例えば、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、カプロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロア
セチル基などの置換されていてもよいアシル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのア
ルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メト
キシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メ
チル−１−メトキシエチル基などの１−アルコキシアル
キル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基などの２−オキサシクロアルキル基などを挙げるこ
とができる。
1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 が表す水酸基の保護基は、水
酸基の保護の役割を果たす基であればよく、例えば、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、カプロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロア
セチル基などの置換されていてもよいアシル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのア
ルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メト
キシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メ
チル−１−メトキシエチル基などの１−アルコキシアル
キル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基などの２−オキサシクロアルキル基などを挙げるこ
とができる。
【００１１】前記一般式（Ｉ）および（II）においてＲ
3 が表す保護されていてもよい水酸基で置換されていて
もよいアルキル基におけるアルキル基部分は、直鎖状で
あっても分岐鎖状であってもよく、具体的には、メチル
基、エチル基、プロピル基、４−メチルペンチル基、
３，４−ジメチルペンチル基、３，３，４−トリメチル
ペンチル基、５−メチルヘキシル基、４−エチルヘキシ
ル基、６−メチルヘプチル基、３−シクロプロピル−４
−メチルペンチル基、３−シクロプロピルプロピル基、
３−シクロペンチルプロピル基などを挙げることができ
る。
3 が表す保護されていてもよい水酸基で置換されていて
もよいアルキル基におけるアルキル基部分は、直鎖状で
あっても分岐鎖状であってもよく、具体的には、メチル
基、エチル基、プロピル基、４−メチルペンチル基、
３，４−ジメチルペンチル基、３，３，４−トリメチル
ペンチル基、５−メチルヘキシル基、４−エチルヘキシ
ル基、６−メチルヘプチル基、３−シクロプロピル−４
−メチルペンチル基、３−シクロプロピルプロピル基、
３−シクロペンチルプロピル基などを挙げることができ
る。
【００１２】Ｒ3 が表すアルキル基は、保護されていて
もよい水酸基で置換されていてもよく、該アルキル基が
置換基として有していてもよい保護された水酸基におけ
る水酸基の保護基としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ
5 が表す水酸基の保護基で定義されたものと同様の保護
基が挙げられる。Ｒ3 が表す保護されていてもよい水酸
基で置換されているアルキル基としては、４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ４−メチル
ペンチル基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基な
どが挙げられる。
もよい水酸基で置換されていてもよく、該アルキル基が
置換基として有していてもよい保護された水酸基におけ
る水酸基の保護基としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ
5 が表す水酸基の保護基で定義されたものと同様の保護
基が挙げられる。Ｒ3 が表す保護されていてもよい水酸
基で置換されているアルキル基としては、４−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル基、３−ヒドロキシ４−メチル
ペンチル基、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル基な
どが挙げられる。
【００１３】本発明の１α−低級アルキルビタミンＤ誘
導体（Ｉ）および１α−低級アルキルプレビタミンＤ誘
導体（II）は、下記の反応工程に従って製造することが
できる。
導体（Ｉ）および１α−低級アルキルプレビタミンＤ誘
導体（II）は、下記の反応工程に従って製造することが
できる。
【００１４】
【化５】
【００１５】（上記反応工程中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記定義のとおりであり、Ｒ6
は水素原子または水酸基の保護基を表す。） Ｒ6 が表す水酸基の保護基としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4
およびＲ5 が表す水酸基の保護基で定義されたものと同
様の保護基が挙げられる。
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記定義のとおりであり、Ｒ6
は水素原子または水酸基の保護基を表す。） Ｒ6 が表す水酸基の保護基としては、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4
およびＲ5 が表す水酸基の保護基で定義されたものと同
様の保護基が挙げられる。
【００１６】上記反応工程について以下に詳しく説明す
る。一般式（III ）で示される１−オキソプレビタミン
Ｄ誘導体は、例えばジャーナル オブ オーガニック
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４２巻、３５９７頁（１９７
７年）または同５８巻、１８９５頁（１９９３年）に記
載されている方法に従って、ビタミンＤ誘導体から製造
することができる。また、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）、４０巻、１１７９頁（１９８４年）に
記載されている方法に従えば、プレビタミンＤ誘導体か
ら製造することもできる。
る。一般式（III ）で示される１−オキソプレビタミン
Ｄ誘導体は、例えばジャーナル オブ オーガニック
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４２巻、３５９７頁（１９７
７年）または同５８巻、１８９５頁（１９９３年）に記
載されている方法に従って、ビタミンＤ誘導体から製造
することができる。また、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）、４０巻、１１７９頁（１９８４年）に
記載されている方法に従えば、プレビタミンＤ誘導体か
ら製造することもできる。
【００１７】１−オキソプレビタミンＤ誘導体（III ）
と一般式Ｒ−Ｌｉ（Ｒは前記定義のとおりである。）で
示されるアルキルリチウムを不活性溶媒中で反応させ、
必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことによ
り、１α−低級アルキルプレビタミンＤ誘導体（II）を
得ることができる。ここで使用されるアルキルリチウム
としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリ
チウムなどが挙げられる。アルキルリチウムの使用量
は、通常１−オキソプレビタミンＤ誘導体（III）に対
して１．０〜１０倍モルの範囲で使用する。また、かか
る反応に用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙
げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上の組
み合わせで使用することができる。
と一般式Ｒ−Ｌｉ（Ｒは前記定義のとおりである。）で
示されるアルキルリチウムを不活性溶媒中で反応させ、
必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことによ
り、１α−低級アルキルプレビタミンＤ誘導体（II）を
得ることができる。ここで使用されるアルキルリチウム
としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリ
チウムなどが挙げられる。アルキルリチウムの使用量
は、通常１−オキソプレビタミンＤ誘導体（III）に対
して１．０〜１０倍モルの範囲で使用する。また、かか
る反応に用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙
げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上の組
み合わせで使用することができる。
【００１８】得られた１α−低級アルキルプレビタミン
Ｄ誘導体（II）を、通常のプレビタミンＤ誘導体に採用
されるような常法に従い、熱異性化し、必要に応じて水
酸基の保護または脱保護を行うことにより、１α−低級
アルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を得ることができる。
Ｄ誘導体（II）を、通常のプレビタミンＤ誘導体に採用
されるような常法に従い、熱異性化し、必要に応じて水
酸基の保護または脱保護を行うことにより、１α−低級
アルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００１９】このようにして得られる１α−低級アルキ
ルプレビタミンＤ誘導体（II）および１α−低級アルキ
ルビタミンＤ誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精
製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製す
るに際して用いられている方法と同様の方法により行わ
れる。例えば、必要に応じて反応混合物を水と接触させ
たのち、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒
で抽出し、抽出液を必要に応じて冷希塩酸、重曹水、食
塩水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を
得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフ
ィーなどにより精製し、１α−低級アルキルプレビタミ
ンＤ誘導体（II）および１α−低級アルキルビタミンＤ
誘導体（Ｉ）をそれぞれ得ることができる。
ルプレビタミンＤ誘導体（II）および１α−低級アルキ
ルビタミンＤ誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精
製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製す
るに際して用いられている方法と同様の方法により行わ
れる。例えば、必要に応じて反応混合物を水と接触させ
たのち、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒
で抽出し、抽出液を必要に応じて冷希塩酸、重曹水、食
塩水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を
得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフ
ィーなどにより精製し、１α−低級アルキルプレビタミ
ンＤ誘導体（II）および１α−低級アルキルビタミンＤ
誘導体（Ｉ）をそれぞれ得ることができる。
【００２０】本発明の１α−低級アルキルビタミンＤ誘
導体（Ｉ）は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
受容体との結合活性を示し、また、低カルシウム、低ビ
タミンＤ食ラットに対する投与においても血中カルシウ
ムの上昇作用は弱く、急性毒性試験においても低毒性で
あったことから、副作用の少ない、骨粗鬆症、骨軟化
症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全などのカルシウム
代謝の欠陥症の治療薬として有用である。また、骨髄性
白血病細胞の分化誘導作用を有していることから、乾癬
などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表され
る悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の
治療薬として有用である。
導体（Ｉ）は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
受容体との結合活性を示し、また、低カルシウム、低ビ
タミンＤ食ラットに対する投与においても血中カルシウ
ムの上昇作用は弱く、急性毒性試験においても低毒性で
あったことから、副作用の少ない、骨粗鬆症、骨軟化
症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全などのカルシウム
代謝の欠陥症の治療薬として有用である。また、骨髄性
白血病細胞の分化誘導作用を有していることから、乾癬
などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表され
る悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の
治療薬として有用である。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。
【００２２】実施例１ ２５−ヒドロキシ−１−オキソプレビタミンＤ3 （２０
ｍｇ、４．８×１０-5ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（５ｍｌ）に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（３９
μｌ、２．２×１０-4ｍｏｌ）を加え、−７８℃で攪拌
しながら、ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液
（１３９μｌ、ブチルリチウム２．２×１０-4ｍｏｌ）
を少しずつ加えた。１０分後、ブチルリチウムのテトラ
ヒドロフラン溶液（１３９μｌ、ブチルリチウム２．２
×１０-4ｍｏｌ）を追加し、−７８℃で３０分間撹拌し
た。得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル６ｇ、２５％ベンゼン−酢酸
エチル）で精製し、下記の物性を有する１β，２５−ジ
ヒドロキシ−１α−ブチルプレビタミンＤ3 ５ｍｇ（収
率２２％）、原料の２５−ヒドロキシ−１−オキソプレ
ビタミンＤ3 ２ｍｇ、および１α，２５−ジヒドロキシ
−１β−ブチルプレビタミンＤ3 ８ｍｇ（収率３５％）
を順次得た。
ｍｇ、４．８×１０-5ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（５ｍｌ）に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（３９
μｌ、２．２×１０-4ｍｏｌ）を加え、−７８℃で攪拌
しながら、ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液
（１３９μｌ、ブチルリチウム２．２×１０-4ｍｏｌ）
を少しずつ加えた。１０分後、ブチルリチウムのテトラ
ヒドロフラン溶液（１３９μｌ、ブチルリチウム２．２
×１０-4ｍｏｌ）を追加し、−７８℃で３０分間撹拌し
た。得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル６ｇ、２５％ベンゼン−酢酸
エチル）で精製し、下記の物性を有する１β，２５−ジ
ヒドロキシ−１α−ブチルプレビタミンＤ3 ５ｍｇ（収
率２２％）、原料の２５−ヒドロキシ−１−オキソプレ
ビタミンＤ3 ２ｍｇ、および１α，２５−ジヒドロキシ
−１β−ブチルプレビタミンＤ3 ８ｍｇ（収率３５％）
を順次得た。
【００２３】１β，２５−ジヒドロキシ−１α−ブチ
ルプレビタミンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノー
ル） ２５５ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４５４（Ｍ+ −１８）；４
３６，４１５，３９７，３７９，３６１ １α，２５−ジヒドロキシ−１β−ブチルプレビタミ
ンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６１
ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４７２（Ｍ+ ）；４５４，４
３６，４１５，３９７1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．７３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｂｕ）、０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ−
２６＆−２７）、１．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、
３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．５１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−９）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ
−７）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−
６）
ルプレビタミンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノー
ル） ２５５ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４５４（Ｍ+ −１８）；４
３６，４１５，３９７，３７９，３６１ １α，２５−ジヒドロキシ−１β−ブチルプレビタミ
ンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６１
ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４７２（Ｍ+ ）；４５４，４
３６，４１５，３９７1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．７３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｂｕ）、０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ−
２６＆−２７）、１．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、
３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．５１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−９）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ
−７）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−
６）
【００２４】実施例２ 実施例１により得られた１β，２５−ジヒドロキシ−１
α−ブチルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱
異性化させ、１β，２５−ジヒドロキシ−１α−ブチル
ビタミンＤ3 を２．２ｍｇ（収率４４％）得た。
α−ブチルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱
異性化させ、１β，２５−ジヒドロキシ−１α−ブチル
ビタミンＤ3 を２．２ｍｇ（収率４４％）得た。
【００２５】ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２
６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．５２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，Ｂｕ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ
−２６＆−２７）、３．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、
４．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、５．３４（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−１９）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，Ｈ−７）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，Ｈ−６）
６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ）δ ０．５２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，Ｂｕ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ
−２６＆−２７）、３．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、
４．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、５．３４（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−１９）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，Ｈ−７）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，Ｈ−６）
【００２６】実施例３ 実施例１においてブチルリチウムの代わりにメチルリチ
ウムを用いた以外は実施例１と同様に反応および分離精
製を行うことにより、下記の物性を有する１β，２５−
ジヒドロキシ−１α−メチルプレビタミンＤ3 および１
α，２５−ジヒドロキシ−１β−メチルプレビタミンＤ
3 を得た。
ウムを用いた以外は実施例１と同様に反応および分離精
製を行うことにより、下記の物性を有する１β，２５−
ジヒドロキシ−１α−メチルプレビタミンＤ3 および１
α，２５−ジヒドロキシ−１β−メチルプレビタミンＤ
3 を得た。
【００２７】１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチ
ルプレビタミンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノー
ル） ２５６ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１２（Ｍ+ −１８）；３
９４，３７９，３６１ １α，２５−ジヒドロキシ−１β−メチルプレビタミ
ンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６２
ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３０（Ｍ+ ）；４１２，３
９４，３７９，３６１
ルプレビタミンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノー
ル） ２５６ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１２（Ｍ+ −１８）；３
９４，３７９，３６１ １α，２５−ジヒドロキシ−１β−メチルプレビタミ
ンＤ3 ：ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６２
ｎｍ 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３０（Ｍ+ ）；４１２，３
９４，３７９，３６１
【００２８】実施例４ 実施例３により得られた１β，２５−ジヒドロキシ−１
α−メチルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱
異性化させ、１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチル
ビタミンＤ3 を得た。 ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６２ｎｍ
α−メチルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱
異性化させ、１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチル
ビタミンＤ3 を得た。 ＵＶスペクトル（９５％エタノール） ２６２ｎｍ
【００２９】実施例５ 実施例３において２５−ヒドロキシ−１−オキソプレビ
タミンＤ3 の代わりに１−オキソプレビタミンＤ3 を用
いた以外は実施例３と同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する１β−ヒドロキシ−１
α−メチルプレビタミンＤ3 および１α−ヒドロキシ−
１β−メチルプレビタミンＤ3 を得た。
タミンＤ3 の代わりに１−オキソプレビタミンＤ3 を用
いた以外は実施例３と同様に反応および分離精製を行う
ことにより、下記の物性を有する１β−ヒドロキシ−１
α−メチルプレビタミンＤ3 および１α−ヒドロキシ−
１β−メチルプレビタミンＤ3 を得た。
【００３０】１β−ヒドロキシ−１α−メチルプレビ
タミンＤ3 ： 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１４（Ｍ+ ）；３９６，３
７８，３６３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．７０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、１．７５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
１９）、４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．５５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，Ｈ−７）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，Ｈ−６） １α−ヒドロキシ−１β−メチルプレビタミンＤ3 ： 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１４（Ｍ+ ）；３９６，３
７８，３６３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．３３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、１．５９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
１９）、３．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３２（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，Ｈ−７）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，Ｈ−６）
タミンＤ3 ： 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１４（Ｍ+ ）；３９６，３
７８，３６３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．７０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、１．７５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
１９）、４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．５５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，Ｈ−７）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，Ｈ−６） １α−ヒドロキシ−１β−メチルプレビタミンＤ3 ： 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１４（Ｍ+ ）；３９６，３
７８，３６３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．３３
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、１．５９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
１９）、３．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３２（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，Ｈ−７）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，Ｈ−６）
【００３１】実施例６ 実施例５により得られた１β−ヒドロキシ−１α−メチ
ルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱異性化さ
せ、１β−ヒドロキシ−１α−メチルビタミンＤ3 を得
た。
ルプレビタミンＤ3 を室温で１６日間放置し熱異性化さ
せ、１β−ヒドロキシ−１α−メチルビタミンＤ3 を得
た。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．４０
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４．９５＆５．３２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−
１９）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−
７）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−
６）
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２６＆−２７）、０．９２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．４０
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１）、４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４．９５＆５．３２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−
１９）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−
７）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−
６）
【００３３】
【発明の効果】本発明により提供される１α−低級アル
キルビタミンＤ誘導体（Ｉ）は、骨粗鬆症、骨軟化症、
副甲状腺機能低下症、慢性腎不全などのカルシウム代謝
の欠陥症の治療薬として有用であり、また、乾癬などの
皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性
腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬
として有用である。
キルビタミンＤ誘導体（Ｉ）は、骨粗鬆症、骨軟化症、
副甲状腺機能低下症、慢性腎不全などのカルシウム代謝
の欠陥症の治療薬として有用であり、また、乾癬などの
皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性
腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬
として有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ1 およびＲ2 は
それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ3 は
保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよいア
ルキル基を表す。）で示される１α−低級アルキルビタ
ミンＤ誘導体。 - 【請求項２】 下記の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ3 は保護されて
いてもよい水酸基で置換されていてもよいアルキル基を
表し、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子または水酸基
の保護基を表す。）で示される１α−低級アルキルプレ
ビタミンＤ誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6057533A JPH07258207A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | １α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6057533A JPH07258207A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | １α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258207A true JPH07258207A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=13058397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6057533A Pending JPH07258207A (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | １α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07258207A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014268A1 (fr) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derive de 1-methyl-20-epivitamine d |
-
1994
- 1994-03-28 JP JP6057533A patent/JPH07258207A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014268A1 (fr) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derive de 1-methyl-20-epivitamine d |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040601 |