JPH02180850A - ピラニルエチル―ナフタレン誘導体 - Google Patents
ピラニルエチル―ナフタレン誘導体Info
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
式中、Ｒ１は水素またはメチルであり；ＡはＲ２Ｏ（Ｆ
） ！−Ｃ（ＣＨｉ） ＊−まｔ；はＲ、Ｏ−Ｃ（ＣＩ
ｌｓ） Ｃ（Ｒ４）−であり、ここでＲ３は低級アルキ
ルであり；Ｒ１はフェニル、またはハロ、低級アルキル
および低級アルコキシから成る群より選択される１〜３
個の置換基により置換されたフェニルであり；そしてＲ
４は水素またはメチルである、 の化合物および式ＩＩの化合物の製剤学的に許容されう
る塩、ＣＩ−Ｃ＊アルキルエステル、アセチルアミノ−
Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、フェニル−Ｃ，−Ｃ４ア
ルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＋ Ｃａアルキ
ルエステルおよびα−モノグリセリドに関する。
） ！−Ｃ（ＣＨｉ） ＊−まｔ；はＲ、Ｏ−Ｃ（ＣＩ
ｌｓ） Ｃ（Ｒ４）−であり、ここでＲ３は低級アルキ
ルであり；Ｒ１はフェニル、またはハロ、低級アルキル
および低級アルコキシから成る群より選択される１〜３
個の置換基により置換されたフェニルであり；そしてＲ
４は水素またはメチルである、 の化合物および式ＩＩの化合物の製剤学的に許容されう
る塩、ＣＩ−Ｃ＊アルキルエステル、アセチルアミノ−
Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、フェニル−Ｃ，−Ｃ４ア
ルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＋ Ｃａアルキ
ルエステルおよびα−モノグリセリドに関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：式■および式
！１ 式中、Ｒ１は水素またはメチルであり；ＡはＲ８−Ｃ（
Ｆ）ｔ−Ｃ（ＣＨｓ）！−またはＲ、ｏ −Ｃ（ＣＨ３
） ｃ （Ｒ４）−であり、ここでＲ１は低級アルキル
であり：Ｒ３はフェニル、またはハロ、低級アルキルお
よび低級アルコキシから成る群より選択される１〜３個
のｌｉ！換基により置換されｔ；フェニルであり；そし
てＲ１は水素またはメチルである、 の化合物および式ＩＩの化合物の製剤学的に許容されう
る塩、Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、アセチルアミノ−
Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、フェニル−ＣＩ−０４ア
ルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ，−Ｃ４アルキル
エステルおよびα−モノグリセリドは、高増殖性の病気
の処置およびコレステロールの血液レベルを低下するた
めに有用である。
！１ 式中、Ｒ１は水素またはメチルであり；ＡはＲ８−Ｃ（
Ｆ）ｔ−Ｃ（ＣＨｓ）！−またはＲ、ｏ −Ｃ（ＣＨ３
） ｃ （Ｒ４）−であり、ここでＲ１は低級アルキル
であり：Ｒ３はフェニル、またはハロ、低級アルキルお
よび低級アルコキシから成る群より選択される１〜３個
のｌｉ！換基により置換されｔ；フェニルであり；そし
てＲ１は水素またはメチルである、 の化合物および式ＩＩの化合物の製剤学的に許容されう
る塩、Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、アセチルアミノ−
Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル、フェニル−ＣＩ−０４ア
ルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ，−Ｃ４アルキル
エステルおよびα−モノグリセリドは、高増殖性の病気
の処置およびコレステロールの血液レベルを低下するた
めに有用である。
式！および式ＩＩの化合物および式ＩＩの上に示した塩
類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖性皮
膚の病気、例えば、靴磨、基底細胞癌、偏平上皮癌、角
化症、および角質化の疾患の処置において有用である。
類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖性皮
膚の病気、例えば、靴磨、基底細胞癌、偏平上皮癌、角
化症、および角質化の疾患の処置において有用である。
これらの化合物は、経口的まｊ；は局所的に乾霧の皮膚
に投与することができる。
に投与することができる。
式１および式ＩＩの化合物および式ＩＩの上に示した塩
類、エステル類およびモノグリセリド類は、皮膚高増殖
の拮抗剤、すなわち、ヒトケラチノサイトの高増殖を阻
害する因子として活性である。これらの化合物は、さら
に、ケラチノサイトの分化に村いて変更に対して拮抗す
る。したがって、これらの化合物は、高増殖性皮膚の病
気、例えば、朝鮮、基底細胞癌、角質化の疾患および角
化症の処置のための薬物として有用である。
類、エステル類およびモノグリセリド類は、皮膚高増殖
の拮抗剤、すなわち、ヒトケラチノサイトの高増殖を阻
害する因子として活性である。これらの化合物は、さら
に、ケラチノサイトの分化に村いて変更に対して拮抗す
る。したがって、これらの化合物は、高増殖性皮膚の病
気、例えば、朝鮮、基底細胞癌、角質化の疾患および角
化症の処置のための薬物として有用である。
ここで使用するとき、用語「靴磨Ｊ （ｐ ｓ 、 。
Ｉａｓｉｓ）は、皮膚の調節機構を変更する高増殖性皮
膚の、病気を呼ぶ。特に、表皮の増殖、皮膚の炎症の応
答、および調節分子、例えば、リンホカインおよび炎症
因子の発現における一次および二次の変更を包含する。
膚の、病気を呼ぶ。特に、表皮の増殖、皮膚の炎症の応
答、および調節分子、例えば、リンホカインおよび炎症
因子の発現における一次および二次の変更を包含する。
乾爵の皮膚は、形態学的に、表皮細胞のターンオーバー
の増加、表皮の厚さの増加、異常な角質化、真皮層中へ
の炎症細胞の浸潤および基底細胞のサイクルの増加を引
き起こす表皮中への多形核白血球の浸潤により特徴づけ
られる。さらに、高角化および錯角化の細胞が存在する
。
の増加、表皮の厚さの増加、異常な角質化、真皮層中へ
の炎症細胞の浸潤および基底細胞のサイクルの増加を引
き起こす表皮中への多形核白血球の浸潤により特徴づけ
られる。さらに、高角化および錯角化の細胞が存在する
。
用語「角化症Ｊ（ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、「基底細胞癌
Ｊ（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｓ）、「偏平上皮癌」（ｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）および「角質化の疾患Ｊ（ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｋｅｒａｔ １ｎｉｚａｔ
１ｏｎ）は、皮膚細胞の増殖および分化の調節機構が
崩壊している、高増殖性皮膚の病気を呼ぶ。
Ｊ（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｓ）、「偏平上皮癌」（ｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）および「角質化の疾患Ｊ（ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｋｅｒａｔ １ｎｉｚａｔ
１ｏｎ）は、皮膚細胞の増殖および分化の調節機構が
崩壊している、高増殖性皮膚の病気を呼ぶ。
用語「１〜３個の置換基により置換されたフェニル」は
、ｌまたは２以上の水素が置換基により置換されたフェ
ニルを意味する。
、ｌまたは２以上の水素が置換基により置換されたフェ
ニルを意味する。
用語ｒＣ１−Ｃ１アルキル」は、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルを呼ぶ。
有するアルキルを呼ぶ。
ここに表す式において、種々の置換は次ざの表記法の１
つにより核に結合しているとして示される：楔の実線（
嶌）は分子の平面より上に存在する置換基を示す（′ｐ
−配向）およびダッシュ線（゛へ）または（−−−）は
分子の平面より下に存在する置換基を示す（ａ−配向）
。
つにより核に結合しているとして示される：楔の実線（
嶌）は分子の平面より上に存在する置換基を示す（′ｐ
−配向）およびダッシュ線（゛へ）または（−−−）は
分子の平面より下に存在する置換基を示す（ａ−配向）
。
ここで使用するとき、用語「低級アルキル」は、単独で
あるいは組み合わせで、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。
あるいは組み合わせで、好ましくは１〜６個の炭素原子
を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。
用語ｒ低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を存す
るアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなどを意味する。用語「ハロ」はブロモ、ヨード、ク
ロロまたはフルオロを意味する。
るアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなどを意味する。用語「ハロ」はブロモ、ヨード、ク
ロロまたはフルオロを意味する。
本発明は、また、式！および式ＩＩの化合物および式Ｉ
Ｉの上に示した塩類、エステル類およびモノグリセリド
類を調製する方法、および有効量の式ｌおよび式Ｉ！の
化合物および式ＩＩの上に示した塩類、エステル類およ
びモノグリセリド類を経口的および／または局所的に投
与することからなる高増殖性皮膚の病気、例えば、転回
を処置する方法に関する。
Ｉの上に示した塩類、エステル類およびモノグリセリド
類を調製する方法、および有効量の式ｌおよび式Ｉ！の
化合物および式ＩＩの上に示した塩類、エステル類およ
びモノグリセリド類を経口的および／または局所的に投
与することからなる高増殖性皮膚の病気、例えば、転回
を処置する方法に関する。
式Ｉの化合物およびその式Ｉｔの対応するヒドロキシ酸
は、コレステロールを低下する薬剤として有用である。
は、コレステロールを低下する薬剤として有用である。
本発明１二よれば、式（１）の化合物は反応の概要に後
述するようにして調製することができる。
述するようにして調製することができる。
反応の概要Ｉ
に
式中、ＡおよびＲ２は上に定義した通りであり、Ｘはク
ロロまたはブロモであり、そしてＲｓ、ＲｉおよびＲ２
は、独立に、低級アルキルまたはフェニルであるが、た
だしＲ，、Ｒ１およびＲ２の２以下はフェニルである。
ロロまたはブロモであり、そしてＲｓ、ＲｉおよびＲ２
は、独立に、低級アルキルまたはフェニルであるが、た
だしＲ，、Ｒ１およびＲ２の２以下はフェニルである。
反応の概要１において、式ＩＩＩの化合物は既知である
か、あるいは既知の方法、例えば、米国特許第４，４４
４，７８４号の方法によってａｍすることができる。
か、あるいは既知の方法、例えば、米国特許第４，４４
４，７８４号の方法によってａｍすることができる。
式中、ＡがＲＩ Ｃ（Ｆ） ｚ−Ｃ（ＣＨＩ） １−
であり、ＸがクロロまＩ；はブロモであり、モしてＲ２
が低級アルキルである化合物は新規であり、そして後述
するようにして調製することができる。
であり、ＸがクロロまＩ；はブロモであり、モしてＲ２
が低級アルキルである化合物は新規であり、そして後述
するようにして調製することができる。
化合物ＩＶを式ＩＩＩの化合物と塩基、例えば、トリエ
チルアミン、イミダゾール、またはより好ましくはピリ
ジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、または４
−ピロリジンピリジンの存在下に、必要に応じて、有機
溶媒、例えば、テトラヒドロ７ラン、ジクロロメタンま
たはＣＨ，ＣＮの存在下に、はぼ室温〜はぼ溶媒の還ｖ
１．ａ度、または好ましくは約５０°０において反応さ
せ、通常のように仕上げると、式１′の化合物が得られ
る。
チルアミン、イミダゾール、またはより好ましくはピリ
ジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、または４
−ピロリジンピリジンの存在下に、必要に応じて、有機
溶媒、例えば、テトラヒドロ７ラン、ジクロロメタンま
たはＣＨ，ＣＮの存在下に、はぼ室温〜はぼ溶媒の還ｖ
１．ａ度、または好ましくは約５０°０において反応さ
せ、通常のように仕上げると、式１′の化合物が得られ
る。
式■′の化合物をシリルエーテル切り放し剤、例えば、
希水性塩酸、またはより好ましくは酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸無水物または鉱酸、例えば、塩酸で緩
衝化したフッ化テトラブチルアンモニウムと、溶媒、例
えば、メタノール、エタノールまｊ二はジオキサン、ま
ｔこはより好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させ
る。普通のように仕上げると、例えば、有機溶媒、倒え
ば、乾燥ジエチルエーテルで抽出すると、式■の化合物
が得られる。
希水性塩酸、またはより好ましくは酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸無水物または鉱酸、例えば、塩酸で緩
衝化したフッ化テトラブチルアンモニウムと、溶媒、例
えば、メタノール、エタノールまｊ二はジオキサン、ま
ｔこはより好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させ
る。普通のように仕上げると、例えば、有機溶媒、倒え
ば、乾燥ジエチルエーテルで抽出すると、式■の化合物
が得られる。
式１の化合物は、塩基、例えば、ＮａＯＨで加水分解し
て、対応する塩、例えば、ナトリウム塩を生成すること
ができる。塩を注意して酸性化すると、式Ｉｔの対応す
るヒドロキシ酸が生成する。
て、対応する塩、例えば、ナトリウム塩を生成すること
ができる。塩を注意して酸性化すると、式Ｉｔの対応す
るヒドロキシ酸が生成する。
式Ｉ＋の化合物は、逆に酸性のｐＨにおいて式１の化合
物に転化することができる。
物に転化することができる。
さらに、式■の化合物は酸性または塩基性の条件下に、
メタノール、プロパツールまたはブタノールで処理する
か、あるいはフェニル−、ジメチルアミノ−１またはア
セチルアミノ−アルカノールで処理して、式Ｉ！の対応
するヒドロキシ酸化合物のエステルを生成することがで
きる。
メタノール、プロパツールまたはブタノールで処理する
か、あるいはフェニル−、ジメチルアミノ−１またはア
セチルアミノ−アルカノールで処理して、式Ｉ！の対応
するヒドロキシ酸化合物のエステルを生成することがで
きる。
式ｌの好ましい化合物は、次のとお、りである：２−（
４１０ロフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸［＋５
−［１α、３α、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）、８ａβ
］］−１，２，３，８，８ａ−へキサヒドロ−３，７−
シメチルー８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−１
−す７タレニルエステルおよび ３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、［ｌ
Ｓ−［１ａ、３ａ、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）８ａ／
’ｌ ］ −８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−
１，２，３，７，８，８ａ−へキサヒドロ−３，７−シ
メチルー１−す７タレニルエステル。
４１０ロフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸［＋５
−［１α、３α、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）、８ａβ
］］−１，２，３，８，８ａ−へキサヒドロ−３，７−
シメチルー８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−１
−す７タレニルエステルおよび ３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、［ｌ
Ｓ−［１ａ、３ａ、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）８ａ／
’ｌ ］ −８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−
１，２，３，７，８，８ａ−へキサヒドロ−３，７−シ
メチルー１−す７タレニルエステル。
式中、ＡがＲ，Ｏ−Ｃ（ＣＨ，）Ｃ（１？、）−の式Ｉ
Ｖの化合物は、既知であるか、あるいは既知の方法によ
って、例えば、対応するカルボン酸を酸ハライド生成試
薬、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルまたは塩化オ
キサリルと、普通の溶媒、例えば、ジクロロメタン中で
反応させることによって調製することができる。
Ｖの化合物は、既知であるか、あるいは既知の方法によ
って、例えば、対応するカルボン酸を酸ハライド生成試
薬、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルまたは塩化オ
キサリルと、普通の溶媒、例えば、ジクロロメタン中で
反応させることによって調製することができる。
式中、ＡがＲｔ −Ｃ（Ｆ ） ！ −Ｃ（ＣＨｓ ）
！−である式ＩＶの化合物は新規であり、そして本発
明の１つめの面であり、同様に式 ％式％ 式中、Ｒ２は低級アルキルである、 の化合物は本発明の１つの面である。
！−である式ＩＶの化合物は新規であり、そして本発
明の１つめの面であり、同様に式 ％式％ 式中、Ｒ２は低級アルキルである、 の化合物は本発明の１つの面である。
式ＩＶ’の化合物は、反応の概要ＩＩに示すようにして
調製することができる。
調製することができる。
■
ＩＶ’
式■の化合物は、既知であるか、あるいは既知の方法に
よって調製することができる。
よって調製することができる。
式■の化合物は、選択的フッ素化剤、例えば、四フッ化
イオウまたはジエチルアミノ三フッ化イ才つと反応させ
て式ｖ１の化合物を得る。
イオウまたはジエチルアミノ三フッ化イ才つと反応させ
て式ｖ１の化合物を得る。
式Ｖｌの化合物をエステル切り放し剤、例えば、水性鉱
酸、例えば、塩酸または硫酸、または水性塩基、例えば
、水酸化リチウム、水酸“化カリウム、またはより好ま
しくは水性水酸化ナトリウムと、有ＦａＷＩ媒、例えば
、テトラヒドロフラン、エタノールの存在下に、あるい
はより好ましくは有機溶媒の不存在下に、反応させて、
普通に仕上げると、式ｔｖ’の化合物が得られる。
酸、例えば、塩酸または硫酸、または水性塩基、例えば
、水酸化リチウム、水酸“化カリウム、またはより好ま
しくは水性水酸化ナトリウムと、有ＦａＷＩ媒、例えば
、テトラヒドロフラン、エタノールの存在下に、あるい
はより好ましくは有機溶媒の不存在下に、反応させて、
普通に仕上げると、式ｔｖ’の化合物が得られる。
式■ビの化合物を前述の酸ハライド生成試薬で式■Ｖ″
の化合物に転化する。
の化合物に転化する。
式中、ＡがＲｔ−Ｃ（Ｆ ） ＊−Ｃ（ＣＨｓ） ｓ−
である式ＩＶの化合物の例は、次のとおりである：３．
３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、 ３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルペンタン酸、お
よび ３．３−ジフルオロ−２，２−’；エステルキサンＩ！
ｌＩ。
である式ＩＶの化合物の例は、次のとおりである：３．
３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、 ３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルペンタン酸、お
よび ３．３−ジフルオロ−２，２−’；エステルキサンＩ！
ｌＩ。
前述の式！および式１１の化合物および式ＩＩ上に示し
た塩類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖
性皮膚の病気、例えば、乾膚、基底細胞癌、角質化の疾
患および角化症の処置のために、このような処置を必要
とする温血動物に経口的に投与することができる。さら
に詳しくは、前述の式Ｉの化合物は、経口的に大人のヒ
トに、高増殖性皮膚の病気、例えば、乾府、基底細胞癌
、角質化の疾患および角化症の処置のために、約ｌＯ〜
約８０ｍｇ／日の範囲で投与することができる。
た塩類、エステル類およびモノグリセリド類は、高増殖
性皮膚の病気、例えば、乾膚、基底細胞癌、角質化の疾
患および角化症の処置のために、このような処置を必要
とする温血動物に経口的に投与することができる。さら
に詳しくは、前述の式Ｉの化合物は、経口的に大人のヒ
トに、高増殖性皮膚の病気、例えば、乾府、基底細胞癌
、角質化の疾患および角化症の処置のために、約ｌＯ〜
約８０ｍｇ／日の範囲で投与することができる。
式１および式１１の化合物は、高増殖性皮膚の病気、例
えば、乾Ｎ１基底細胞癌、角質化の疾患および角化症の
処置のＩ；めに、局所的に投与することができる。さら
に詳しくは、前述の式Ｉの化合物は、このような病気の
処置のために、約ｌ〜約２００μｇ／ｇの局所的配合物
７日、好ましくは約１〜約５０μｇ／ｇの局所的配合物
７日の投与ユで、Ｗ者に投与することができる。
えば、乾Ｎ１基底細胞癌、角質化の疾患および角化症の
処置のＩ；めに、局所的に投与することができる。さら
に詳しくは、前述の式Ｉの化合物は、このような病気の
処置のために、約ｌ〜約２００μｇ／ｇの局所的配合物
７日、好ましくは約１〜約５０μｇ／ｇの局所的配合物
７日の投与ユで、Ｗ者に投与することができる。
高増殖性皮膚の病気の処置のだめの薬剤としての式■の
化合物の有用な活性は、ヒト新生児包皮から得たケラチ
ノサイトの細胞培養におけるケラチノサイトの増殖を阻
害するこれらの化合物の能力により実証することができ
る。
化合物の有用な活性は、ヒト新生児包皮から得たケラチ
ノサイトの細胞培養におけるケラチノサイトの増殖を阻
害するこれらの化合物の能力により実証することができ
る。
紅
ケラチノサイトの増殖への試験化合物の阻害化合物
化合物の ケラチノサイト 標準偏差投与量（
そル）の増殖の阻害（％） ２、Ａ １０” ２０．９２
４０．８１１０−’ ６．２８
２４．８３１０−’ １５．２３
２７．０９ｔｏ−’ ４９．７１
２３．６９３、Ｂ １０−” １
７．９７ ２４．５７１０−１ １４．
６１ ２４．１２１０−’ ３ｉ２
３ ２３．８１１０−・ ９５．８０
２９．０３表１において、Ａは２−（４−クロロ
フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸［１３−［１ａ
。
化合物の ケラチノサイト 標準偏差投与量（
そル）の増殖の阻害（％） ２、Ａ １０” ２０．９２
４０．８１１０−’ ６．２８
２４．８３１０−’ １５．２３
２７．０９ｔｏ−’ ４９．７１
２３．６９３、Ｂ １０−” １
７．９７ ２４．５７１０−１ １４．
６１ ２４．１２１０−’ ３ｉ２
３ ２３．８１１０−・ ９５．８０
２９．０３表１において、Ａは２−（４−クロロ
フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸［１３−［１ａ
。
３ａ、７β、８β （２Ｒ＊４Ｒ＊）８ａβ］］−１，
２，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−シメチルー
８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−１−ナフタレ
ニルエステルである。
２，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−シメチルー
８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキ
ソ−２Ｈ−ビラン−２−イル］エチル］−１−ナフタレ
ニルエステルである。
表１において、Ｂは３．３−ジフルオロ−２゜２−ジメ
チルブタン酸［１５−Ｈａ、３ａ、７ｐ、８β（２Ｒ＊
４Ｒ＊） ８αｆｉＥ ］ −８−［２−［テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−
イル］エチル］−１，２゜３．７．８，８ａ−へギザヒ
ドロ−３，フーシメチルーｌ−ナフタレニルエステルで
アル。
チルブタン酸［１５−Ｈａ、３ａ、７ｐ、８β（２Ｒ＊
４Ｒ＊） ８αｆｉＥ ］ −８−［２−［テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−
イル］エチル］−１，２゜３．７．８，８ａ−へギザヒ
ドロ−３，フーシメチルーｌ−ナフタレニルエステルで
アル。
本発明において、式Ｉおよび式ｌｌの化合物および式Ｉ
Ｉ上に示した塩類、呈ステル類およびモノグリセリド類
は、高増殖性皮膚の病気の処置において有用であると同
じようによく、コレステロールの低下活性を示す。
Ｉ上に示した塩類、呈ステル類およびモノグリセリド類
は、高増殖性皮膚の病気の処置において有用であると同
じようによく、コレステロールの低下活性を示す。
式！または式！夏の化合物からなる経口的投与形態は、
製薬学的に許容されうる担体と一緒にカプセル剤、錠剤
などすることができる。
製薬学的に許容されうる担体と一緒にカプセル剤、錠剤
などすることができる。
局所的投与形態は、薬物を皮膚に適用するための、ゲル
、クリーム、ローシコン、軟膏、粉末、エアゾールおよ
び他のの普通の形態であり、そして式！または式Ｉ！の
化合物または後者の塩、エステルまたはモノグリセリド
を既知の製薬学的に許容されうる局所用担体と混合する
ことによって調製することができる。皮膚への適用に加
えて、本発明の局所的組成物は、まｔ；、粘膜の炎症の
処置に使用することができ、ここでこのような薬物は薬
物の局所的適用に許容されうるものである。
、クリーム、ローシコン、軟膏、粉末、エアゾールおよ
び他のの普通の形態であり、そして式！または式Ｉ！の
化合物または後者の塩、エステルまたはモノグリセリド
を既知の製薬学的に許容されうる局所用担体と混合する
ことによって調製することができる。皮膚への適用に加
えて、本発明の局所的組成物は、まｔ；、粘膜の炎症の
処置に使用することができ、ここでこのような薬物は薬
物の局所的適用に許容されうるものである。
例えば、局所的組成物は口または下の結腸の粘膜の内側
に適用することができる。
に適用することができる。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１
一２Ｈ−ビラン−２−イル】エチル］−！−ナフタレニ
ルエステルの調製 １．４０ｇ （１，１５ミリモル）の［ＩＳ−［１ａｃ
４Ｒ本、ＱＲ本）、２ａ、６β、８β、８ａβ１１−４
− ［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］ −６−［２−（１，２゜６．７．８，８ａ−
ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１
−ナフチタレニル）エチル］テ１−ラヒドロ−２ＩＩ−
ビラン−２−オン、１８．６ｍ１２の乾燥ピリジン、１
．４０ｇ （１゜１５ミリモル）の４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび５．３４ｇ （２２−９ミリモ
ル）の２− （４−クロロフェノキシ）−２−メチルプ
ロピオニルクロライドの混合物を５０℃に６時間４５分
間加熱し、次いで室摩において一夜撹拌しＩ；。
ルエステルの調製 １．４０ｇ （１，１５ミリモル）の［ＩＳ−［１ａｃ
４Ｒ本、ＱＲ本）、２ａ、６β、８β、８ａβ１１−４
− ［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］ −６−［２−（１，２゜６．７．８，８ａ−
ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１
−ナフチタレニル）エチル］テ１−ラヒドロ−２ＩＩ−
ビラン−２−オン、１８．６ｍ１２の乾燥ピリジン、１
．４０ｇ （１゜１５ミリモル）の４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび５．３４ｇ （２２−９ミリモ
ル）の２− （４−クロロフェノキシ）−２−メチルプ
ロピオニルクロライドの混合物を５０℃に６時間４５分
間加熱し、次いで室摩において一夜撹拌しＩ；。
次いで氷片を添加し、３０分後、この混合物をを氷水中
に注ぎ、ジエチルエーテルで４回抽出した。
に注ぎ、ジエチルエーテルで４回抽出した。
−緒にしたエーテル層を水で洗浄し、次いで０９１モル
の１（、Ｓｏ、で洗浄し、次いで普通の乾燥剤、好まし
くは無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を鑓過
し、そして揮発性物質を減圧（すなわち、大気圧以下、
好ましくは約３０ｍｍ）下に除去しｔ；、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混
合物を濾過し、そして揮発性物質を減圧下に除去すると
、１．６ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸−［ＩＳ−Ｅｌａ、３ａ、７β、８β（
２１？ネ４Ｒ本）、８ａβ］ ］ −８−［２−［テト
ラヒドロ−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル１オキシ］−６−オキソ−２）ｆ−ビラン−２
−イルｊエチル］−１，２，３，８゜８ａ−へキサヒド
ロ−３，７−シメチルーＩ−ナフタレニルエステルが褐
色油として残り、これをそれ以上精製しないで直接使用
しｔ；。 上で得られた粗生成物を５．６ｍｆｔのテト
ラヒドロフラン、０．２９１ｍ１＋の水、０．４０２ｍ
αの酢酸および５−２２ｍ１２のテトラヒドロフラン中
のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０モル
の溶液とともに撹拌した。この混合物をジエチルエーテ
ル中に取り、プラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そして揮発性物質を減圧下に除去した
。残留物をシリカゲルで濾過して、揮発性物質を減圧下
に蒸発後、０．９１ｇの２− （４−クロロフェノキシ
）−２−メチルプロピオン酸［ＩＳ−［１ａ、３ａ、７
β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）８ａβ１１−１．２．３．８
，８ａ−へキサヒドロ−３，７−シメチルー８− ［２
−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２０
−ビラン−２−イル］エチル］−１−す７タレニルエス
テルが得られ、これをヘキサン／ｌ−クロロブタンが非
晶ｊｌｔ固体、融点６５°Ｃ［、］ ！１−＋２２０．
１（ＣＨＣ＋ｓ、ｃ−０，５２）−２Ｈ−ビラン−２−
イル】エチル］−１−す７タレニルエステルの調製 ５ｍ６の乾燥ジクロロメタン中の１．５５ｇ（９，８６
ミリモル）の３．３−ジクロロ−２゜２−ジメチルブタ
ン酸に、３．４５ｍ１２ （３９゜５ミリモル）の塩
化オキサリルを添加した。この混合物を室温において２
０時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を蒸留によ
り除去し、次いで四塩化炭素を添加し、そして溶媒を蒸
留した。冷却したこうして生成した３、３−ジフルオロ
−２゜２−ジメチルブタノイルクロライドを８ｒｒｌの
乾燥ピリジン中に溶解し、そして２．１５ｇ（４−９３
ミリモル）の［ＩＳ−［１σ（２Ｒ＊４Ｒ＊）。
の１（、Ｓｏ、で洗浄し、次いで普通の乾燥剤、好まし
くは無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を鑓過
し、そして揮発性物質を減圧（すなわち、大気圧以下、
好ましくは約３０ｍｍ）下に除去しｔ；、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混
合物を濾過し、そして揮発性物質を減圧下に除去すると
、１．６ｇの２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸−［ＩＳ−Ｅｌａ、３ａ、７β、８β（
２１？ネ４Ｒ本）、８ａβ］ ］ −８−［２−［テト
ラヒドロ−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル１オキシ］−６−オキソ−２）ｆ−ビラン−２
−イルｊエチル］−１，２，３，８゜８ａ−へキサヒド
ロ−３，７−シメチルーＩ−ナフタレニルエステルが褐
色油として残り、これをそれ以上精製しないで直接使用
しｔ；。 上で得られた粗生成物を５．６ｍｆｔのテト
ラヒドロフラン、０．２９１ｍ１＋の水、０．４０２ｍ
αの酢酸および５−２２ｍ１２のテトラヒドロフラン中
のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０モル
の溶液とともに撹拌した。この混合物をジエチルエーテ
ル中に取り、プラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そして揮発性物質を減圧下に除去した
。残留物をシリカゲルで濾過して、揮発性物質を減圧下
に蒸発後、０．９１ｇの２− （４−クロロフェノキシ
）−２−メチルプロピオン酸［ＩＳ−［１ａ、３ａ、７
β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）８ａβ１１−１．２．３．８
，８ａ−へキサヒドロ−３，７−シメチルー８− ［２
−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２０
−ビラン−２−イル］エチル］−１−す７タレニルエス
テルが得られ、これをヘキサン／ｌ−クロロブタンが非
晶ｊｌｔ固体、融点６５°Ｃ［、］ ！１−＋２２０．
１（ＣＨＣ＋ｓ、ｃ−０，５２）−２Ｈ−ビラン−２−
イル】エチル］−１−す７タレニルエステルの調製 ５ｍ６の乾燥ジクロロメタン中の１．５５ｇ（９，８６
ミリモル）の３．３−ジクロロ−２゜２−ジメチルブタ
ン酸に、３．４５ｍ１２ （３９゜５ミリモル）の塩
化オキサリルを添加した。この混合物を室温において２
０時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を蒸留によ
り除去し、次いで四塩化炭素を添加し、そして溶媒を蒸
留した。冷却したこうして生成した３、３−ジフルオロ
−２゜２−ジメチルブタノイルクロライドを８ｒｒｌの
乾燥ピリジン中に溶解し、そして２．１５ｇ（４−９３
ミリモル）の［ＩＳ−［１σ（２Ｒ＊４Ｒ＊）。
２σ、６β、８β、８σβ］］ −４−［［（１゜１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ１− ［２−
（１，２，３，８，８ａ−へキサヒドロ−８−ヒドロキ
シ−２，６−シメチルー１−ナフタレニル）エチル］テ
トラヒドロー２Ｈ−ピラン−２−オン、０．３５ｇの４
−ピロリジノピリジンおよびｌｏｍαの乾燥ピリジンの
混合物に添加した。この混合物を５０℃に一夜加熱し、
次いで冷却し、そして氷片の添加により急冷した。この
混合物をジエチルエーテル中に取り、そして順次に水、
着抜ｍおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。こ
の混合物を無水ｉ酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下に＊ｊ１２１シた。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーに力Ｙけ、ヘキサン／ジクロロメタン／
酢酸エチル（２５：２５：５０）で溶離して、０．３１
４ｇの３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸
、［ＩＳ−［１α、３α、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）
８σβ１］−８−［２−［テトラヒドロ−４−［［（１
，１−ジメチルエチル］ジメチルシリル】オキシ］〜６
−オキソー２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２
，３，７，８，８ａ−ヘギサヒドロ−３゜７−シメチル
ー１−ナフタレニルエステルが得られ Ｉこ 。
ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ１− ［２−
（１，２，３，８，８ａ−へキサヒドロ−８−ヒドロキ
シ−２，６−シメチルー１−ナフタレニル）エチル］テ
トラヒドロー２Ｈ−ピラン−２−オン、０．３５ｇの４
−ピロリジノピリジンおよびｌｏｍαの乾燥ピリジンの
混合物に添加した。この混合物を５０℃に一夜加熱し、
次いで冷却し、そして氷片の添加により急冷した。この
混合物をジエチルエーテル中に取り、そして順次に水、
着抜ｍおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。こ
の混合物を無水ｉ酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下に＊ｊ１２１シた。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーに力Ｙけ、ヘキサン／ジクロロメタン／
酢酸エチル（２５：２５：５０）で溶離して、０．３１
４ｇの３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸
、［ＩＳ−［１α、３α、７β、８β（２Ｒ＊４Ｒ＊）
８σβ１］−８−［２−［テトラヒドロ−４−［［（１
，１−ジメチルエチル］ジメチルシリル】オキシ］〜６
−オキソー２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２
，３，７，８，８ａ−ヘギサヒドロ−３゜７−シメチル
ー１−ナフタレニルエステルが得られ Ｉこ 。
実施例３
８σβ］ ］ −８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イルチルの調
製 ０．４６ｇ （０，８１ミリモル）の３．３−ジフルオ
ロ−２，２−ジメチルブタンｆｉ、［ｌＳ−［１ｇ、３
ｇ、７β、８β（２Ｈ本４Ｒ＊）８αβ月−８−［２−
［テトラヒドロ−４−［［（１，１−ジメチルエチル］
ジメチルシリル】オキシ〕−６−オキソー２Ｈ−ビラン
−２−イル】エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−３゜７−ジメチル−ｌ−ナフタレニルエス
テル、２ｍＱのテトラヒドロフラン、０．４６３ｍ１１
の酢酸、０．１０３ｍＱの水および１−８５ｍＱの１゜
０モルのテトラブチルアンモニウム７ルオライドの溶液
の混合物を室温において３２時間撹拌した。
ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イルチルの調
製 ０．４６ｇ （０，８１ミリモル）の３．３−ジフルオ
ロ−２，２−ジメチルブタンｆｉ、［ｌＳ−［１ｇ、３
ｇ、７β、８β（２Ｈ本４Ｒ＊）８αβ月−８−［２−
［テトラヒドロ−４−［［（１，１−ジメチルエチル］
ジメチルシリル】オキシ〕−６−オキソー２Ｈ−ビラン
−２−イル】エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−３゜７−ジメチル−ｌ−ナフタレニルエス
テル、２ｍＱのテトラヒドロフラン、０．４６３ｍ１１
の酢酸、０．１０３ｍＱの水および１−８５ｍＱの１゜
０モルのテトラブチルアンモニウム７ルオライドの溶液
の混合物を室温において３２時間撹拌した。
この混合物をジエチルエーテル中に取り、そしてエーテ
ル抽出液を順次に，水、次いでブラインで洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し
、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１ ：
ｌ）で溶離すると、３、３−ジフルオロ−２．２−ジ
メチルブタン酸ＥＩＳ−ＣＬａ．３ａ．７β，８β（２
Ｒ＊４Ｒ＊）８σβ１１−８−［２−［テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル
１エチル］−１．２．３．７，８、３ ａ− ヘキサヒ
ドロ−３． ７−’；メチルー１−す７タレニルエステ
ルが得られｔ二。
ル抽出液を順次に，水、次いでブラインで洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し
、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１ ：
ｌ）で溶離すると、３、３−ジフルオロ−２．２−ジ
メチルブタン酸ＥＩＳ−ＣＬａ．３ａ．７β，８β（２
Ｒ＊４Ｒ＊）８σβ１１−８−［２−［テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル
１エチル］−１．２．３．７，８、３ ａ− ヘキサヒ
ドロ−３． ７−’；メチルー１−す７タレニルエステ
ルが得られｔ二。
分析用試料をクロロブタンから結晶化した。融点１５４
−１５９°Ｃ。
−１５９°Ｃ。
実施例４
３ ３−ジフルオロ−２．２−ジメチルブタン酸の１４
製 １２、２５ｇ （７７、５ミリモル）の２．２−ジメチ
ル−３−オキソブタン酸エチルエステル、および２５ｇ
（１５５．１ミリモル）のジエチルアミノスルフトリ
フルオライドの混合物を５５時間加熱し、次いで冷却し
た。ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物を氷上
に注いだ。ジクロロメタン層を順次に水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥しｔ；。この混合物を濾過し、次いで
減圧下に濃縮すると、２４．６ｇの混合物が得られ、こ
れを３，３−ジフルオロ−２．２−ジメチルブタン酸エ
チルエステルが得られた．この物質を３０４のｍＱの１
モルの水酸化ナトリウム溶液とともに３時間４５分間還
流加熱し、次いで冷却した。
製 １２、２５ｇ （７７、５ミリモル）の２．２−ジメチ
ル−３−オキソブタン酸エチルエステル、および２５ｇ
（１５５．１ミリモル）のジエチルアミノスルフトリ
フルオライドの混合物を５５時間加熱し、次いで冷却し
た。ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物を氷上
に注いだ。ジクロロメタン層を順次に水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥しｔ；。この混合物を濾過し、次いで
減圧下に濃縮すると、２４．６ｇの混合物が得られ、こ
れを３，３−ジフルオロ−２．２−ジメチルブタン酸エ
チルエステルが得られた．この物質を３０４のｍＱの１
モルの水酸化ナトリウム溶液とともに３時間４５分間還
流加熱し、次いで冷却した。
この混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ンの抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、モして減圧下に濃縮した。この残留物を８１
ｍαの１モルの水酸化ナト。
ンの抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、モして減圧下に濃縮した。この残留物を８１
ｍαの１モルの水酸化ナト。
リウム溶液で３時間４５分間とともに還流し、冷却し、
そしてジクロロメタンで抽出した。上からの一緒にした
水性層を希硫酸でｐＨ約２にし、そしてジクロロメタン
で抽出した。この抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した．！Ｉ留
物をさらにバルブ対バルブのトランスファー（ｂｕｌｂ
ｔｏ ｂｕｌｂ ｔｒａｎｓｆｅｒ）により３
５ − ４ ０ ｍｍ Ｈ Ｈにおいて９０〜１２０
°０の加熱浴を使用して精製すると、６．０ｇの固体の
３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸がＩＱ
られた。この生成物をさらにジクロロメタン／ペンタン
からの再結晶化により精製すると、３６０ｇの３．３−
ジフルオロ−２．２−ジメチルブタン酸が得られＩ；、
有意なｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ２ ２００ＭＨｚ）１
．７３ （ｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ．３Ｈ）、１、３８ （Ｓ
，３１（）。
そしてジクロロメタンで抽出した。上からの一緒にした
水性層を希硫酸でｐＨ約２にし、そしてジクロロメタン
で抽出した。この抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した．！Ｉ留
物をさらにバルブ対バルブのトランスファー（ｂｕｌｂ
ｔｏ ｂｕｌｂ ｔｒａｎｓｆｅｒ）により３
５ − ４ ０ ｍｍ Ｈ Ｈにおいて９０〜１２０
°０の加熱浴を使用して精製すると、６．０ｇの固体の
３．３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸がＩＱ
られた。この生成物をさらにジクロロメタン／ペンタン
からの再結晶化により精製すると、３６０ｇの３．３−
ジフルオロ−２．２−ジメチルブタン酸が得られＩ；、
有意なｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ２ ２００ＭＨｚ）１
．７３ （ｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ．３Ｈ）、１、３８ （Ｓ
，３１（）。
実施例５
式１の化合物またはその対応する式Ｉ！のヒドロキシ酸
の経口的投与の配合物 １、式！または弐１■の化合物 ２ ０ｍｇ２、ラ
クトース １ ５ ０ｍｇ３、澱粉
１５００ ３０ｍｇ４、タルク
２０ｍｇ製造法 Ａ％ ｌを２の一部分と混合する。
の経口的投与の配合物 １、式！または弐１■の化合物 ２ ０ｍｇ２、ラ
クトース １ ５ ０ｍｇ３、澱粉
１５００ ３０ｍｇ４、タルク
２０ｍｇ製造法 Ａ％ ｌを２の一部分と混合する。
Ｂ，３および４を添加し、そして混合する。
Ｃ，２の残部を添加し、よく混合し、そして適当なミル
に通過する。カプセルにこうして調製した組成物を充填
する。
に通過する。カプセルにこうして調製した組成物を充填
する。
衷１」Ｌ凱
■の化合物の局所的投与のため
式Ｉまたは式！
の好ましい配合物
１１式！または式ＩＩの化合物
２、ステアリルアルコール
３、七チルアルコール
４、鉱油
５、ポリソルベート ６０
６、ソルビタンステアレート
７、プロピレングリコール
８、メチルパラベン
９、プロピルパラベン
１０、水
とする量
１０．０Ｐｇ
４、０ ｇ
４、０ ｇ
３、０ ｇ
４、５ ｇ
４、５ ｇ
１０．０ｇ
０、 １８ｇ
０、 ０２ｇ
１００、 ０ｇ
調製法
Ａ、２〜６を８０℃に加熱し、これはすべての成分を溶
融する（油相）。
融する（油相）。
Ｂ、ｌ油相中に溶解する。
Ｃ，７および１０を９０℃に加熱する（水性相）。
Ｄ、８および９を水性相中に溶解する。
Ｅ、水性相を油相に添加し、そして急速に撹拌して乳濁
液を形成する。
液を形成する。
Ｆ、５０°Ｃにゆっくり冷却して、乳濁液を凝結させる
。
。
Ｇ１乳濁液が室温に冷却するまで、ゆっくり撹拌する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学
式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１は水素またはメチルであり；ＡはＲ＿３−
Ｃ（Ｆ）＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−またはＲ＿３Ｏ−
Ｃ（ＣＨ＿３）Ｃ（Ｒ＿４）−であり、ここでＲ＿２は
低級アルキルであり；Ｒ＿３はフェニル、またはハロ、
低級アルキルおよび低級アルコキシから成る群より選択
される１〜３個の置換基により置換されたフェニルであ
り；そしてＲ＿４は水素またはメチルである、 の化合物および式IIの化合物の製剤学的に許容されうる
塩、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、アセチルアミノ
−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキルエステルおよびα−モノグリセリド。 ２、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸［
１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｒ＾＊４Ｒ＾＊）
８ａβ］］−８−［２−［テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−
１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジ
メチル−１−ナフタレニルエステル。 ３、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピ
オン酸［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｒ＾＊４
Ｒ＾＊）８ａβ］］−１，２，３，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル
］エチル］−１−ナフタレニルエステル。 ４、式 Ｒ＿２−Ｃ（Ｆ）＿３−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−Ｃ（Ｏ）
Ｘ式中、Ｒ＿２は低級アルキルであり；そしてＸはクロ
ロまたはブロモである、 の化合物。 ５、式 Ｒ＿２Ｃ（Ｆ）＿３−Ｃ（ＣＨ＿−）＿２−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ式中、Ｒ＿２は低級アルキルである、 の化合物。 ６、薬物として使用する請求項１〜３のいずれかに記載
の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ 式中、ＡおよびＲ＿１は請求項１記載の意味を有し、そ
してＲ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は独立に低級アルキル
またはフェニルであるが、ただしＲ＿５、Ｒ＿６および
Ｒ＿７の２つ以下はフェニルである、 の化合物のシリル基を切り放し、そして必要に応じて、
得られる式 I の化合物の化合物を式IIの化合物または
式IIの化合物の製剤学的に許容されうる塩、Ｃ＿１−Ｃ
＿４アルキルエステル、アセチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
エステルおよびα−モノグリセリドに転化することを特
徴とする請求項１記載の式 I および式IIの化合物およ
び式IIの化合物の製剤学的に許容されうる塩、Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキルエステル、アセチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ
＿４アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
キルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルエステルおよびα−モノグリセリドを調製する方法。 ８、請求項１記載の式 I および式IIの化合物および式
IIの化合物の製剤学的に許容されうる塩、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキルエステル、アセチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキルエステル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
エステル、ジメチルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエ
ステルおよびα−モノグリセリドおよび製剤学的に許容
されうる担体を含有する製剤学的組成物。 ９、高増殖性皮膚の病気または高コレステロール血症の
処置のための製剤学的組成物の調製における式 I およ
び式IIの化合物および式IIの化合物の製剤学的に許容さ
れうる塩、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、アセチル
アミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、フェニル−
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルエステル、ジメチルアミノ−Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキルエステルおよびα−モノグリセリ
ドの使用。 １０、請求項７記載の方法またはその明らかな化学的同
等法により調製された請求項１〜３のいずれかに記載の
化合物。
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