JPH07258232A - ［ｒ−（ｒ＊，ｒ＊）−５−（３−クロロフエニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル−２−オキサゾリジノンの改善された合成方法 - Google Patents

［ｒ−（ｒ＊，ｒ＊）−５−（３−クロロフエニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル−２−オキサゾリジノンの改善された合成方法

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JPH07258232A
JPH07258232A JP6330355A JP33035594A JPH07258232A JP H07258232 A JPH07258232 A JP H07258232A JP 6330355 A JP6330355 A JP 6330355A JP 33035594 A JP33035594 A JP 33035594A JP H07258232 A JPH07258232 A JP H07258232A
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methylethyl
chlorophenyl
methylene chloride
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JP6330355A
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William T Cain
ウイリアム・トーマス・ケイン
Kelvin Cruz
ケルビン・クルズ
Kevin Michael Mccoy
ケビン・マイケル・マツコイ
Arthur G Mohan
アーサー・ジー・モハン
David Michael Blum
デイビツド・マイケル・ブルム
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３
−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジ
ノンの改善された製造方法を目的とする。 【構成】 哺乳動物において抗糖尿病及び／または抗過
血糖及び／または抗肥満特性を有する化合物を製造する
際に有用である中間体である［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−
５−（３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキ
サゾリジノンを製造する際の改善方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は哺乳動物において抗糖尿病及び
／または抗過血糖及び／または抗肥満特性を有する化合
物を製造する際に有用である中間体である［Ｒ−（Ｒ
＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−［２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル］−２−オキサゾリジノンを製造する際の改善方法で
ある。
【０００２】
【発明の背景】米国特許第５，０６１，７２７号に所望
のオキサゾリジノン生成物の１つの製造方法が教示され
ている。オキサゾリジノンは水性反応停止（ｑｕｅｕｃ
ｈ）後、有機溶媒での抽出、濃縮、メタノールでの砕解
及び再結晶後に全収率７５％及び純度８０〜９０％で単
離される。
【０００３】
【発明の要約】本発明は １）式
【０００４】
【化２】
【０００５】の化合物を塩化メチレン中でアルゴンまた
は窒素下にて−１５〜２０℃、好ましくは−１０〜１５
℃で０．５〜２時間三臭化ホウ素と反応させ； ２）反応混合物をメタノールを用いて−５〜１０℃、好
ましくは０〜１０℃で反応停止させ； ３）反応混合物を塩化メチレンの蒸発により濃縮し； ４）室温の水を反応に加え；そして ５）沈殿した式１の結晶生成物を捕集することからな
る、式１
【０００６】
【化３】
【０００７】の化合物を合成する際の改善１段方法であ
る。
【０００８】本法の引用文献に対する利点は生成物の高
い収率；生成物の高い純度；別の精製工程の排除；及び
キログラム規模での反応に望ましくないガム状固体の生
成の防止にある。
【０００９】本法は、−５〜１０℃の温度で三臭化ホウ
素対基質［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフ
ェニル）−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジノンを２．１
０：１．００の一定の比に維持しながら三臭化ホウ素及
び塩化メチレン中の［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３
−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジノ
ンの溶液を塩化メチレンに同時に加えて［Ｒ−（Ｒ＊，
Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−
（３，４−ヒドロキシオキシフェニル）−１−メチルエ
チル］−２−オキサゾリジノンを８６．７％の単離収率
及び９８．７％の純度で生成させる場合に更に改善され
る。
【００１０】
【発明の詳細な記述】
【００１１】
【化４】
【００１２】反応スキーム１を参照して、上記文献の方
法により得られる［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−
クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメチルオキ
シフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジ
ノンをアルゴンまたは窒素下にて０〜５℃で塩化メチレ
ンに溶解し、そして三臭化ホウ素を反応混合物に滴下し
ながら加える。反応の進行を薄層クロマトグラフィーま
たは高速液体クロマトグラフィーにより監視する。反応
が完了した場合、このものをメタノールを用いて０〜１
０℃で徐々に反応停止させ、室温で１〜４時間撹拌し、
そして過剰の溶媒を蒸留により除去する。混合物を室温
に冷却する。水を滴下しながら加え、そして反応混合物
を室温で２〜７２時間撹拌する。生じるスラリーを５〜
１０℃に冷却し、そして１．５時間撹拌する。沈殿を捕
集し、水で洗浄し、そして乾燥し、所望の生成物１を収
率８８〜９４％及び純度＞９５重量／重量％で生成させ
る。
【００１３】この方法の引用文献に対する利点は次のも
のである： １）生成物の高い収率（９０対７５％）； ２）生成物の高い純度（＞９５対８０〜９０重量／重量
％）； ３）別の精製工程の排除；及び ４）キログラム規模の反応の望ましくないガム状固体の
生成の防止。
【００１４】本発明を次の実施例との関連で詳細に記載
する。
【００１５】
【実施例】
実施例１［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェニル）
−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−
メチルエチル］−２−オキサゾリジノン 米国特許第５，０６１，７２７号に記載の方法により製
造された［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフ
ェニル）−３−［２−（３，４−ジメチルオキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジノン２０
ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、そしてアルゴン
気流下で５℃に冷却した。塩化メチレン１０ｍｌ中の三
臭化ホウ素１０ｍｌを２５分間にわたって滴下しながら
加えた。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌した。メ
タノール１５０ｍｌを４０分間にわたって加え、そして
反応体を１時間にわたって室温に加温した。溶媒を蒸留
（ポット温度９０℃）により除去するとフラスコの底部
に油が残留した。反応フラスコにメタノール３６．９ｇ
を充てんし、室温に冷却し、そして水１４８ｇを１．５
時間にわたって加えた。反応体を室温で７２時間撹拌
し、続いて５℃に冷却し、そしてこの温度で１時間撹拌
した。生じた沈殿を捕集し、水ですすぎ、そして乾燥し
て所望の生成物１７．１ｇ（理論値の９２．７％の収
率）を生成させた。
【００１６】ＬＣ純度＞９５重量／重量％ Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＯ4に対する計算値： 理論値： Ｃ＝６２．１６；Ｈ＝５．２２；Ｎ＝４．０３；Ｂ＝
０．００；Ｂｒ＝０．００ 実測値： Ｃ＝６２．０５；Ｈ＝５．２５；Ｎ＝３．９６；Ｂ＝
０．０２；Ｂｒ＝０．３６ [α]26 D ＝−２４±１、Ｃ＝１．１％ パイロットプラント操作原料 ：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェ
ニル）−３−［２−（３，４−ジメチルオキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリジノン９．
９ｋｇ、塩化メチレン６９．０ｋｇ、三臭化ホウ素１
４．０ｋｇ、メタノール５９．０ｋｇ、脱イオン水１３
６．０ｋｇ。
【００１７】装置組立：５０ガロン入容器１個；１００
ガロン入容器１個；容器間の蒸留組立；窒素パージバル
ブ；５０ガロン入容器の冷却器及びジャケットに対する
グリコール；１００ガロン入容器のジャケットに対する
水。
【００１８】操作：１００％窒素パージ率を２つの容器
間に５分間設定し、次にこの割合を３０〜３５％に減少
させた。塩化メチレン６６．６ｋｇを５０ガロン入容器
中に充てんした。撹拌を７５ＲＰＭで開始し、［Ｒ−
（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−
［２−（３，４−ジメチルオキシフェニル）−１−メチ
ルエチル］−２−オキサゾリジノン９．９ｋｇを加え、
そして容器の内容物を０〜５℃に冷却した。三臭化ホウ
素１４．０ｋｇをコール−パーマー（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒ
ｍｅｒ）テフロン製計量ポンプを用いて７０ｍｌ／分の
設定速度で反応容器中に充てんした。供給速度を調節す
ることにより温度を０〜５℃で保持した。添加の終了
後、窒素パージを停止し、そして反応体を６０分間撹拌
した。ライン及び計量ポンプに塩化メチレン３ｋｇを流
し込んだ。１時間後、反応の進行をチェックするために
５ｍｌの部分を採取した。薄層クロマトグラフィーによ
り反応の完了が示された。
【００１９】メタノール５９ｋｇを１時間にわたって５
０ガロン入容器中に充てんし、その間にメタノールの流
速を調節することにより温度を０〜１０℃で保持した。
溶媒の蒸留を５０ガロン入容器のジャケット上で約５０
〜６０℃の熱水を用いることにより開始した。一旦塩化
メチレンが除去された場合、ジャケット温度は７０〜８
０℃に上昇し、メタノールが蒸留された。１００ガロン
入容器中に３０〜３５リットルの留出液が捕集されるま
で蒸留を続けた。脱イオン化水１００ｋｇを計量ポンプ
を用いて２時間にわたって５０ガロン入容器に加えた。
ジャケット上のグリコールを用いてバッチを３０〜４０
分間にわたって０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を
一夜保持した。バッチをポリプロピレン布を張った３０
インチの小容器上で濾過した。ケーキを０〜５℃に冷却
した脱イオン化水１８ｋｇで２回洗浄した。ケーキをポ
リラインの（ｐｏｌｙ−ｌｉｎｅｄ）ガラス繊維皿中に
貯え、そして恒量になるまで真空乾燥器中にて３０〜３
５℃で乾燥した。
【００２０】収量８．１５４ｇ（理論値の８９．１
％）、灰白色結晶。
【００２１】ＬＣ純度９６．２重量／重量％及び９６．
２％面積。
【００２２】Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＯ4Ｃに対する計算値： 理論値： Ｃ＝６２．１６；Ｈ＝５．２；Ｎ＝４．０３；Ｃｌ＝１
０．１９；Ｂ＝０．００；Ｂｒ＝０．００ 実測値： Ｃ＝６１．２８；Ｈ＝５．１０；Ｎ＝３．９６；Ｃｌ＝
１０．０９；Ｂ＝０．０２；Ｂｒ＝１．４２ [α]26 D ＝−２４±１、ｃ＝１．２％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ７．４−６．３（ｍ，
７Ｈ）；５．５０（ｄｄ，５Ｈ，Ｊ＝６．３及び９．０
Ｈｚ）；４．０２（ｍ．１Ｈ）；３．８９（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ）；３．５−３．３（ｂｓ，２Ｈ）；
３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３及び９．０Ｈｚ）；
２．６−２．４（ｍ，２Ｈ）；１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）。
【００２３】13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １７．５、
３９．５、４６．８、４９．８、７３．０、１１５．
５、１１６．２、１１９．６、１２４．６、１２６．
１、１２８．５、１２９、１３０．７、１３３．４、１
４２．２、１４３．８、１４５．２、１５６．４。
【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１１、２９７７、１
７２４、１６０６ｃｍ-1 式Ｉの方法は米国特許第５，０６１，７２７号に記載さ
れる合成方法を用いて製造された［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ
＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−
（３，４−ジメトキシオキシフェニル）−１−メチルエ
チル］−２−オキサゾリジノンを塩化メチレンに溶解
し、そして温度を−５〜１０℃で保持しながら不活性ガ
ス下で三臭化ホウ素と共に塩化メチレンに同時に加え、
メタノールを用いて反応停止後に［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ
＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル］−２−オキサゾリジノンを生成されることにより更
に改善される。反応条件により、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ
＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］
−２−オキサゾリジノンに対する三臭化ホウ素の比は反
応体の同時添加中に２．１０：１．００で一定に保持さ
れた。反応の進行は反応混合物の一部を採取し、メタノ
ールで反応停止させ、そして高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により分析することにより追跡し得る。
【００２５】三臭化ホウ素及び［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］
−５−（３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキ
サゾリジノンの両方の添加の完了後、反応混合物を０〜
５℃で１０分間保持し、そして過剰の試薬を分解するた
めにメタノールを０〜１０℃で徐々に加えた。溶媒の蒸
発及び水を有する濃厚物への水の添加により所望の［Ｒ
−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−（３−クロロフェニル）−３
−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチ
ルエチル］−２−オキサゾリジノンが結晶性固体として
高収率及び純度で生成された。
【００２６】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
【００２７】１．（ａ）［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−
（３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリ
ジノンを塩化メチレン中でアルゴン下にて−１５〜２０
℃で０．５〜２時間三臭化ホウ素と反応させ； （ｂ）反応混合物をメタノールを用いて−５〜１０℃で
反応停止させ； （ｃ）反応混合物を塩化メチレンの蒸留により濃縮し； （ｄ）反応残渣に室温の水を加え；そして （ｅ）沈殿した式１の結晶生成物を捕集することからな
る、式１
【００２８】
【化５】
【００２９】の化合物の製造方法。
【００３０】２．反応が０〜５℃であり、そして反応混
合物を約０〜１０℃で反応停止させる、上記１に記載の
方法。
【００３１】３．（ａ）［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−
（３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリ
ジノンの塩化メチレン溶液を約−５〜１０℃で不活性ガ
ス下にて三臭化ホウ素対基質の割合が２．１０：１．０
０になるような速度で三臭化ホウ素を同時に加えながら
塩化メチレンに加え； （ｂ）反応混合物をメタノールを用いて約−５〜約１０
℃で反応停止させ； （ｃ）反応混合物を塩化メチレン及びメタノールの一部
分の蒸発により濃縮し； （ｄ）水を反応混合物に加え； （ｅ）生成物を濾過により捕集し、そして乾燥すること
からなる、上記１に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケルビン・クルズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州ニユーウイ ンザー・ワシントングリーン1185 (72)発明者 ケビン・マイケル・マツコイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州ホボケ ン・ガーデンストリート921 (72)発明者 アーサー・ジー・モハン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州サマー ビル・ウインデイウイロウウエイ34 (72)発明者 デイビツド・マイケル・ブルム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州サドル リバー・サドルホーンドライブ３

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−５−
    （３−クロロフェニル）−３−［２−（３，４−ジメト
    キシフェニル）−１−メチルエチル］−２−オキサゾリ
    ジノンを塩化メチレン中でアルゴン下にて−１５〜２０
    ℃で０．５〜２時間三臭化ホウ素と反応させ； （ｂ）反応混合物をメタノールを用いて−５〜１０℃で
    反応停止させ； （ｃ）反応混合物を塩化メチレンの蒸留により濃縮し； （ｄ）反応残渣に室温の水を加え；そして （ｅ）沈殿した式１の結晶生成物を捕集することからな
    る、式１ 【化１】 の化合物の製造方法。
JP6330355A 1993-12-09 1994-12-07 ［ｒ−（ｒ＊，ｒ＊）−５−（３−クロロフエニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル−２−オキサゾリジノンの改善された合成方法 Pending JPH07258232A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16452493A 1993-12-09 1993-12-09
US164524 1993-12-09
US309303 1994-09-20
US08/309,303 US5438148A (en) 1994-09-20 1994-09-20 Process for the synthesis [R-(R*-,R*-)]-5-(3-chlorophenyl-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2

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JP6330355A Pending JPH07258232A (ja) 1993-12-09 1994-12-07 ［ｒ−（ｒ＊，ｒ＊）−５−（３−クロロフエニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−メチルエチル−２−オキサゾリジノンの改善された合成方法

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DE (1) DE69404269T2 (ja)
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AR057218A1 (es) * 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato

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DE69404269D1 (de) 1997-08-21
DE69404269T2 (de) 1997-10-30
ES2105474T3 (es) 1997-10-16
EP0657439B1 (en) 1997-07-16
GR3024429T3 (en) 1997-11-28
EP0657439A1 (en) 1995-06-14
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