NO853255L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.Info
- Publication number
- NO853255L NO853255L NO853255A NO853255A NO853255L NO 853255 L NO853255 L NO 853255L NO 853255 A NO853255 A NO 853255A NO 853255 A NO853255 A NO 853255A NO 853255 L NO853255 L NO 853255L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- benzazepine
- tetrahydro
- approx
- trichlorobenzene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling
av 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Denne for-bindelse er angitt å være nyttig som en a2-antagonist, en farmakologisk virkning som er knyttet til et bredt spektrum av gunstig kardiovaskulær aktivitet. Forbindelsen er særlig nyttig som antihypertensivt middel. (US-patent 4.465.677).
I det ovennevnte patent fremstilles tittelforbindelsen ved ringslutning av N-metyl-N-[2-(2'-klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid under Friedel-Crafts betingelser. Ringslutnings-trinnet utføres under anvendelse av Lewis syrer så som aluminiumklorid i en smelte av ammoniumklorid.
US-patenter 4.251.660 og 4.200.754 beskriver en fremgangs-
måte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner. Ifølge begge disse patenter anvendes aluminiumklorid som ringslutningsmiddel. US-patent 4.251.660 angir at omsetningen utføres i fravær av et organisk oppløsningsmiddel. US-patent 4.200.754 angir at omsetningen foretas med vanlige Friedel Crafts oppløsningsmidler,
dvs. metylenklorid, tetrakloretylen eller dikloretan. Andre velkjente oppløsningsmidler som anvendes under Friedel Crafts reaksjonen, er nitrobenzen eller dekalin.
De ovenfor beskrevne metoder hvor det enten anvendes
vanlige oppløsningsmidler eller en smelte, har alle vist seg å
være kommersielt utilfredsstillende ved forsøk på å fremstille 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Disse tidligere kjente metoder resulterte i meget dårlige utbytter, fra tilnærmet intet utbytte til ca. 25%, med dannelse av uønskede iso-merer og andre forurensninger.
I tillegg til de : ovennevnte vanlige Friedel-Crafts oppløsn-ingsmidler har det vært gjort forsøk på å anvende klorerte organi-ske oppløsningsmidler så som monoklor- og diklorbenzen, med resul-terende lave utbytter.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, hvor triklorbenzen anvendes som oppløsningsmiddel, er uventet på grunnlag av teknik-kens stand. Fremgangsmåten fører selektivt til den ønskede 6-klor-isomer i utbytter over 90%. Det er liten isomerisering, så som dannelse av 7-klor-isomeren. I motsetning til vanlige Friedel-Crafts oppløsningsmidler som resulterer i dekomponering til flyt-ende og faste, sorte masser, finner ingen dekomponering sted, og man oppnår tilnærmet kvantitative utbytter når triklorbenzen anvendes. Fremgangsmåten er renslig og kan lett tilpasses kommer-siell målestokk. Videre er fremgangsmåten effektiv med hensyn til omkostninger, og utbyttet er meget sterkt forbedret sammenlignet med tidligere kjente metoder.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen representeres med den følgende reaksjon.
I henhold til den beskrevne metode ovenfor kloreres N-metyl-N-[2-(2<1->klorfenyl)etyl]-2-hydroksyetyl-amin (formel I) med et kloreringsmiddel så som fosforpentaklorid i triklorbenzen, og omdannes til N-metyl-N-[2-(2'-klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid (formel II) in situ. Dette mellomprodukt isoleres ikke men omdannes direkte til N-metyl-6-klorbenzazepin-hydroklorid (formel III) ved å sette aluminiumklorid til reaksjonsblandingen. Omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. 180°C til ca. 215°C.
(tilbakeløpstemperatur) i en periode fra ca. 3 til 8 timer, av-hengig av betingelsene så som temperatur, trykk og konsentrasjon av aluminiumkloridJ Anvendelse av trykk tillater en høyere konsentrasjon av aluminiumklorid hvorved reaksjonstiden reduseres betraktelig, mer enn 4 ganger.
Hensiktsmessig er trykket over to atmosfærer. Den frie base som oppnås fra hydrokloridsaltet efter behandling med vandig alkali, renses ved destillasjon, fulgt av omdannelse til hydrokloridet og omkrystallisering fra metanol-etylacetat.
Reaksjonsblandingen blir hensiktsmessig og eventuelt opp-arbeidet ved i og for seg kjente metoder. Vanligvis omfatter dette avkjøling av reaksjonsblandingen, fjernelse av aluminium-saltene, fulgt av ekstraksjon og rensning av sluttproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres med hell under anvendelse av isomerene av triklorbenzen, for eksempel skjer reaksjonen som ventet hvis 1,2,4,- 1,2,3- eller 1,3,5-isomeren av triklorbenzen eller blandinger av disse anvendes som oppløsnings-middel. Hensiktsmessig anvendes 1,2,4-isomeren av teknisk kvalitet fordi denne har det laveste smeltepunkt (17° C) og så-ledes det største arbeidsområde i væske.
Ringslutningsmidlet er aluminiumklorid som danner et Friedel-Crafts kompleks som i sin tur ringsluttes for å danne det ønskede produkt. Støkiometriske mengder av aluminiumklorid kan anvendes.
I praksis anvendes fra ca. 2,4 til 3 molekvivalenter av aluminiumklorid sammenlignet med utgangsmaterialet (formel I). Overskudds-mengder av aluminiumklorid er ikke skadelig for omsetningen.
Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men skal ikke ansees som noen begrensning.
EKSEMPEL
En blanding av 121 1 1,2,4-triklorbenzen og 19,5 kg (75,0 mol) N-metyl-N-[2-(2<1->klorfenyl)etyl]-2-hydroksy-etylamin ble omrørt
ved en temperatur på 20-30° C, og en homogen oppløsning ble opp-nådd. Fosforpentaklorid, 7,2 kg (34,6 mol) ble tilsatt, og temperaturen ble brakt til 110°C.
Til den ovenstående oppløsning, inneholdende N-metyl-N-[2-(21 - klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid, ble langsomt satt 24,4 kg (18,3 mol) aluminiumklorid mens temperaturen ble holdt mellom 95° og 110°C. Reaksjonsblandingen ble derefter brakt til tilbakeløpstemperatur på 205°C i seks timer.
Reaksjonen ble stanset over en 2 timers periode ved avkjøling til 80°C med en sur, vandig blanding (450 1 H20, 18 1 HC1) med omrøring. Den avkjølte blanding fikk komme til ro, og triklor-benzenlaget ble fraskilt.
Den vandige fase ble dekket med toluen (120 1), og to-fase-blandingen ble brakt til en pH på minst 11 med 50% vandig natrium-hydroksyd.
Den vandige fase ble ekstrahert med toluen (120 ml), og fasene ble separert. Den vandige vaskevæske ble kastet, og toluenfasen ble destillert fraksjonert. Efter fjernelse av toluen ble destil-latet med en kar-temperatur på 13 4° til 143°C og en damptemperatur på 126° til 140°C ved 15 til 20 torr oppsamlet og resulterte i et 91% utbytte av 6-klor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som den frie base.
Den ovenstående oljeaktige base i toluen ble behandlet med vann-fritt hydrogenklorid, derefter omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi 6-klor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-klorid, sm.p. 268-270°C (d).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, karakterisert ved at N-metyl-N-[2-(2 <1-> klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin omsettes i en opp-løsning av aluminiumklorid og triklorbenzen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,2,4-triklorbenzen anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. 180°C til ca. 215°C i ca. 3 til ca. 8 timer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kloretylaminet fremstilles ved omsetning av N-metyl-N-[2-(21 - klorfenyl)etyl]-2-hydroksyetylamin med fosforpentaklorid i triklorbenzen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/647,552 US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853255L true NO853255L (no) | 1986-03-06 |
Family
ID=24597406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853255A NO853255L (no) | 1984-09-05 | 1985-08-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4541954A (no) |
| EP (1) | EP0174118A3 (no) |
| JP (1) | JPS6168469A (no) |
| KR (1) | KR860002470A (no) |
| AU (1) | AU581918B2 (no) |
| CA (1) | CA1244017A (no) |
| DK (1) | DK379985A (no) |
| EG (1) | EG17149A (no) |
| ES (1) | ES8609266A1 (no) |
| FI (1) | FI853255L (no) |
| GR (1) | GR852041B (no) |
| HU (1) | HU194181B (no) |
| IL (1) | IL76100A0 (no) |
| NO (1) | NO853255L (no) |
| NZ (1) | NZ213141A (no) |
| PH (1) | PH20796A (no) |
| PT (1) | PT81018B (no) |
| ZA (1) | ZA856268B (no) |
| ZW (1) | ZW13385A1 (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
| CA2100678A1 (en) * | 1991-12-06 | 1993-06-07 | Hiroshi Kagawa | Film type battery and layer-built film type battery |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| US7704993B2 (en) | 2003-06-17 | 2010-04-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| MXPA05013364A (es) | 2003-06-17 | 2006-03-17 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar 3-benzazepinas. |
| BRPI0519726B8 (pt) | 2004-12-21 | 2021-05-25 | Arena Pharm Inc | composto de hemidrato de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetraidro-1h-3-benzazepina, composição compreendendo o referido composto e seus usos |
| BRPI0515862A2 (pt) * | 2004-12-23 | 2011-10-11 | Arena Pharm Inc | uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas |
| JP5199997B2 (ja) | 2006-04-03 | 2013-05-15 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス |
| JP5404414B2 (ja) * | 2006-12-05 | 2014-01-29 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 |
| US8822727B2 (en) * | 2008-03-04 | 2014-09-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| WO2010148207A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
| SG188361A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| KR20130138770A (ko) | 2010-09-01 | 2013-12-19 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염 |
| US8999970B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-04-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment |
| EP3485878A1 (en) | 2010-09-01 | 2019-05-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
| CA2886875A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH481110A (de) * | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| US4251660A (en) * | 1978-08-10 | 1981-02-17 | Smithkline Corporation | Method for preparing tetrahydroisoquinolines |
| US4200754A (en) * | 1979-02-02 | 1980-04-29 | Smithkline Corporation | Method for preparing 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| EP0080779B1 (en) * | 1981-11-27 | 1986-07-16 | Smithkline Beckman Corporation | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| IE53962B1 (en) * | 1981-11-27 | 1989-04-26 | Smithkline Beckman Corp | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| ZA827887B (en) * | 1981-11-27 | 1983-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism |
-
1984
- 1984-09-05 US US06/647,552 patent/US4541954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-14 EP EP85305780A patent/EP0174118A3/en not_active Ceased
- 1985-08-15 IL IL76100A patent/IL76100A0/xx unknown
- 1985-08-19 CA CA000488976A patent/CA1244017A/en not_active Expired
- 1985-08-19 NZ NZ213141A patent/NZ213141A/xx unknown
- 1985-08-19 NO NO853255A patent/NO853255L/no unknown
- 1985-08-19 ZA ZA856268A patent/ZA856268B/xx unknown
- 1985-08-19 PH PH32660A patent/PH20796A/en unknown
- 1985-08-20 JP JP60183788A patent/JPS6168469A/ja active Pending
- 1985-08-20 ES ES546285A patent/ES8609266A1/es not_active Expired
- 1985-08-20 ZW ZW133/85A patent/ZW13385A1/xx unknown
- 1985-08-21 DK DK379985A patent/DK379985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-21 AU AU46481/85A patent/AU581918B2/en not_active Ceased
- 1985-08-21 HU HU853190A patent/HU194181B/hu unknown
- 1985-08-22 GR GR852041A patent/GR852041B/el unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006061A patent/KR860002470A/ko not_active Withdrawn
- 1985-08-23 PT PT81018A patent/PT81018B/pt unknown
- 1985-08-23 FI FI853255A patent/FI853255L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-04 EG EG545/85A patent/EG17149A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZW13385A1 (en) | 1985-11-20 |
| PT81018B (en) | 1987-06-24 |
| ZA856268B (en) | 1986-07-30 |
| NZ213141A (en) | 1988-07-28 |
| HU194181B (en) | 1988-01-28 |
| HUT38617A (en) | 1986-06-30 |
| KR860002470A (ko) | 1986-04-26 |
| GR852041B (no) | 1985-12-19 |
| JPS6168469A (ja) | 1986-04-08 |
| IL76100A0 (en) | 1985-12-31 |
| EP0174118A3 (en) | 1986-12-30 |
| US4541954A (en) | 1985-09-17 |
| FI853255A7 (fi) | 1986-03-06 |
| AU581918B2 (en) | 1989-03-09 |
| PH20796A (en) | 1987-04-14 |
| FI853255A0 (fi) | 1985-08-23 |
| ES546285A0 (es) | 1986-09-01 |
| EG17149A (en) | 1989-06-30 |
| CA1244017A (en) | 1988-11-01 |
| FI853255L (fi) | 1986-03-06 |
| ES8609266A1 (es) | 1986-09-01 |
| DK379985A (da) | 1986-03-06 |
| PT81018A (en) | 1985-09-01 |
| AU4648185A (en) | 1986-03-13 |
| EP0174118A2 (en) | 1986-03-12 |
| DK379985D0 (da) | 1985-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4541954A (en) | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine | |
| US4172074A (en) | Preparation of an antidepressant | |
| US6559319B2 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| CA1058615A (en) | Process for benz(f)-2,5-oxazocines | |
| WO1998005657A1 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates | |
| JP2543983B2 (ja) | ４―ジ置換フェニル―１―テトラロン類の製造方法 | |
| US3464977A (en) | 5-(amino-loweralkyl)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)benzothiazepin-4-ones | |
| US5274131A (en) | 2-chloropropionaldehyde trimer and production process thereof | |
| US3428677A (en) | Chemical compounds and methods of preparing same | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| CN100558727C (zh) | 喹唑啉生物碱类产品的制备方法 | |
| JP4401167B2 (ja) | 三環式ケトン中間体の合成プロセス | |
| KR880002290B1 (ko) | N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 | |
| JPH05178833A (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| US3329677A (en) | N-benzhydryloxyphthalimides and pryidinealdehyde o-benzhydryloximes | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine | |
| KR100486316B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의새로운 제조방법 | |
| JPS6054948B2 (ja) | α，β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法 | |
| US1930753A (en) | Chlorination of cresidine | |
| US4159381A (en) | 4-(P-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
| JPH0559058A (ja) | １−（ヒドロキシメチル）トリアゾロベンゾジアゼピンの製法 |