JPH0725855A - フエニルイミダゾリジン−誘導体、その製造方法及び その使用方法 - Google Patents
フエニルイミダゾリジン−誘導体、その製造方法及び その使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 フエニルイミダゾリジン- 誘導体、その製造
方法及びその使用方法 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、たとえばＹは -ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＯ- 、ｒは０〜
３、Ｚは酸素ＷはヒドロキシＲ1 は -ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ
Ｈ)-ＮＨ2 、Ｒ，Ｒ2,Ｒ3 は水素Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨＲ
5 を示し、この際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基を示
す。）のフエニルイミダゾリジン- 誘導体は、価値ある
薬理学的性質を有する。
方法及びその使用方法 【構成】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、たとえばＹは -ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＯ- 、ｒは０〜
３、Ｚは酸素ＷはヒドロキシＲ1 は -ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ
Ｈ)-ＮＨ2 、Ｒ，Ｒ2,Ｒ3 は水素Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨＲ
5 を示し、この際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基を示
す。）のフエニルイミダゾリジン- 誘導体は、価値ある
薬理学的性質を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フエニルイミダゾリジ
ン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物
質として使用する方法に関する。
ン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物
質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号
公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６
２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有する
ヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、
本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であるこ
とも示す。
公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６
２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有する
ヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、
本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であるこ
とも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは
１〜４の数を示す。）又は
１〜４の数を示す。）又は
【０００６】
【化７】
【０００７】を示す；ｒは０〜３の数を示す；Ｚは酸素
又はイオウを示す；Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28)-アル
コキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ
──これはアリール残基が置換されていてもよい──、
場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ、ア
ミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル- アミノを
示す；Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)p - Ｃ
（＝ＮＨ)-ＮＨ- Ｘ1 （式中ｎ及びｐは０〜３の数を示
す。）を示す；Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
-オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ
14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基
が置換されていてよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ
1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基
が置換されていてよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ
1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す、Ｘは、式ＩＩ Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ （式中Ｒ' 及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカ
ルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよ
い──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ
カルボニル──これはアリール残基が置換されていても
よい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シ又はアミノを示す。)の残基を更に示す；Ｒ及びＲ2
は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；Ｒ3 は水素、
フエニル又は置換されたフエニルを示す；Ｒ3 は水素、
-ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は-ＣＯ-
ＮＨ- Ｒ5 を示す；Ｒ5 は水素、又は（Ｃ1-Ｃ28)-アル
キルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ
18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-ア
ルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1-Ｃ3)- アルキル
フエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ
1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキ
ルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ18)-アクキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-ア
ルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコ
キシカルボニル──これはアリール残基が置換されてい
てもよい──、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アル
コキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、トリフルオルメチル又は残基Ｒ6 より群から選
ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換さ
れている、但し、Ｒ6 は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ
14)-アリール、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、一又は二環状５- 〜１２-
員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、一部水素化又は
完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２
又は３個の同一又は異なる窒素- 、酸素-又はイオウ-
原子を含有することができる──、又は残基Ｒ7 を示
し、この際アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状
- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成
る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合によ
り１- 又は数回置換されていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ
9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天
然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)
- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残
基──この場合ペプチド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-
となすことができる──、並びにそのエステル及びアミ
ド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキ
シメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に
於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あ
るいは-ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有す
る。）を示す；Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、場
合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ
18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカル
ボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカ
ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル
オキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりア
ミノ基によって置換されていてよく、及び (又は) アリ
ール残基は（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチ
ルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって
１- 又は数回、好ましくは１回置換されていてよい─
─、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 場合により
Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又は
ジペプチド- 残基──この場合アリール残基が置換され
ていてもよい及び (又は) ペプチド結合を還元して -Ｎ
Ｈ- ＣＨ2-となすことができる──、を示す；Ｒ9 は水
素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ
6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)
- アルキル──これはアリール残基が置換されていても
よい──を示す〕のフエニルイミダゾリジン- 誘導体並
びにその薬理学的に相容な塩に関する。
又はイオウを示す；Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28)-アル
コキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ
──これはアリール残基が置換されていてもよい──、
場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ、ア
ミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル- アミノを
示す；Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)p - Ｃ
（＝ＮＨ)-ＮＨ- Ｘ1 （式中ｎ及びｐは０〜３の数を示
す。）を示す；Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
-オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ
14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基
が置換されていてよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ
1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基
が置換されていてよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ
1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す、Ｘは、式ＩＩ Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ （式中Ｒ' 及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカ
ルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよ
い──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ
カルボニル──これはアリール残基が置換されていても
よい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シ又はアミノを示す。)の残基を更に示す；Ｒ及びＲ2
は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；Ｒ3 は水素、
フエニル又は置換されたフエニルを示す；Ｒ3 は水素、
-ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は-ＣＯ-
ＮＨ- Ｒ5 を示す；Ｒ5 は水素、又は（Ｃ1-Ｃ28)-アル
キルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ
18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-ア
ルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1-Ｃ3)- アルキル
フエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ
1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキ
ルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ18)-アクキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-ア
ルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコ
キシカルボニル──これはアリール残基が置換されてい
てもよい──、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アル
コキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、場合によ
り置換された（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、トリフルオルメチル又は残基Ｒ6 より群から選
ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換さ
れている、但し、Ｒ6 は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ
14)-アリール、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、一又は二環状５- 〜１２-
員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、一部水素化又は
完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２
又は３個の同一又は異なる窒素- 、酸素-又はイオウ-
原子を含有することができる──、又は残基Ｒ7 を示
し、この際アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状
- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成
る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合によ
り１- 又は数回置換されていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ
9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天
然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)
- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残
基──この場合ペプチド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-
となすことができる──、並びにそのエステル及びアミ
ド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキ
シメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に
於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あ
るいは-ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有す
る。）を示す；Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、場
合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ
18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカル
ボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカ
ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル
オキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりア
ミノ基によって置換されていてよく、及び (又は) アリ
ール残基は（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチ
ルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって
１- 又は数回、好ましくは１回置換されていてよい─
─、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 場合により
Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又は
ジペプチド- 残基──この場合アリール残基が置換され
ていてもよい及び (又は) ペプチド結合を還元して -Ｎ
Ｈ- ＣＨ2-となすことができる──、を示す；Ｒ9 は水
素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ
6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)
- アルキル──これはアリール残基が置換されていても
よい──を示す〕のフエニルイミダゾリジン- 誘導体並
びにその薬理学的に相容な塩に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】アルキル基は直鎖状又は
分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じこと
がアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルの
ような残基に対していえる。（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキ
ル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオ
クチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキルによって置換されていてよい。置換基の例は、４
- メチルシクロヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペ
ンチルである。
分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じこと
がアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルの
ような残基に対していえる。（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキ
ル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオ
クチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- ア
ルキルによって置換されていてよい。置換基の例は、４
- メチルシクロヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペ
ンチルである。
【０００９】（Ｃ6-Ｃ14)-アルキル基は、たとえばフエ
ニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、
この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがア
ラルキル又はアリールカルボニルの用な残基に対しても
いえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び
２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていても
よい。アリール残基、特にフエニル基は、これが置換基
として他の残基を有する場合も、（Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一
又は異なる残基によって１- 又は数回置換されていてよ
い。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル
又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
ニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、
この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがア
ラルキル又はアリールカルボニルの用な残基に対しても
いえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び
２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていても
よい。アリール残基、特にフエニル基は、これが置換基
として他の残基を有する場合も、（Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一
又は異なる残基によって１- 又は数回置換されていてよ
い。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル
又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
【００１０】フエニルが２回置換されている場合、置換
基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在す
る。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。前記定義の範
囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオ
キザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、キノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ
-、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、こ
れらの残基の誘導体である。
基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在す
る。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。前記定義の範
囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオ
キザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、キノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ
-、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、こ
れらの残基の誘導体である。
【００１１】これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシ
ド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチ
ル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たと
えばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原
子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-(Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又は
オキソによって置換されている、そして一部又は完全に
飽和していてよい。
ド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチ
ル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たと
えばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原
子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-(Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又は
オキソによって置換されている、そして一部又は完全に
飽和していてよい。
【００１２】この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピ
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２
- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５-
ベンジルオキシ- 、５- クロル−又は４，５- ジメチル
-２- インドリル、１- ベンジル -２-又は３- インド
リル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリ
ル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又
は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１
- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２-
キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエ
ニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルで
ある。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ
環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル、たとえば２- 、３-又は４- Ｎ- メチルピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモノホリニル、
テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２
- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５-
ベンジルオキシ- 、５- クロル−又は４，５- ジメチル
-２- インドリル、１- ベンジル -２-又は３- インド
リル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリ
ル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又
は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１
- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２-
キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエ
ニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルで
ある。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ
環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル、たとえば２- 、３-又は４- Ｎ- メチルピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモノホリニル、
テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１３】ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又は
ヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非天
然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在
することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば
次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学
の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７
４参照）；Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢ
ｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａ
ｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈ
Ｐｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌ
ｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐ
ｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルア
ミノ酢酸、２-(ｐ-トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、
２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
ヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非天
然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在
することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば
次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学
の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７
４参照）；Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢ
ｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａ
ｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈ
Ｐｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌ
ｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐ
ｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルア
ミノ酢酸、２-(ｐ-トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、
２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
【００１４】アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ
酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然
アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ
2-を-ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然
アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ
2-を-ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００１５】イミノ酸の残基として、特に次の群から選
ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２-
カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -
３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕
ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕
ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デ
カン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．
１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３
- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ
〔４．３．０．１6.9 〕- デカン -３- カルボン酸；デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン
酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カル
ボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２
- カルボン酸；オクタヒドロ-イソインドール -１- カ
ルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，
３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カ
ルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン
酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジ
ン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボ
ン酸；これらすべては場合により置換されていてよい
（次式参照）：
ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２-
カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -
３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕
ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕
ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デ
カン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．
１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３
- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ
〔４．３．０．１6.9 〕- デカン -３- カルボン酸；デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン
酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カル
ボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２
- カルボン酸；オクタヒドロ-イソインドール -１- カ
ルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，
３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カ
ルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン
酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジ
ン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボ
ン酸；これらすべては場合により置換されていてよい
（次式参照）：
【００１６】
【化８】
【００１７】上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米
国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及
び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開
第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３
号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８
００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７
９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、
第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０
２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２
７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知で
ある。
国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及
び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開
第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３
号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８
００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７
９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、
第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０
２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２
７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知で
ある。
【００１８】ジペプチドは、成分として天然又は非天然
アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することが
できる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、ア
ザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとし
て、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカル
バジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとし
ても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することが
できる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、ア
ザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとし
て、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカル
バジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとし
ても存在することができる。
【００１９】アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能
基を保護することができる。適する保護基、たとえばウ
レタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte （メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第
１４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontakte （メルク）
１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されてい
る。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、
Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏ
ｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａ
ｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、
Ａｃｍ、ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂ
ｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．一般式Ｉの化
合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な
又は非毒性塩である。
基を保護することができる。適する保護基、たとえばウ
レタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte （メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第
１４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontakte （メルク）
１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されてい
る。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、
Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏ
ｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａ
ｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、
Ａｃｍ、ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂ
ｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．一般式Ｉの化
合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な
又は非毒性塩である。
【００２０】この様な塩は、たとえば酸性基、たとえば
カルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ
- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及び
Ｃａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たと
えばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エ
チル)-アミンと共に形成する。
カルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ
- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及び
Ｃａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たと
えばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エ
チル)-アミンと共に形成する。
【００２１】塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジ
ノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はス
ルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン
酸塩と共に形成する。
ノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はス
ルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン
酸塩と共に形成する。
【００２２】好ましい式Ｉの化合物は、次のものであ
る：一般式Ｉ中、Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１
又は２を示す。）、又は
る：一般式Ｉ中、Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１
又は２を示す。）、又は
【００２３】
【化９】
【００２４】を示す；ｒは１を示す；Ｚは酸素又はイオ
ウを示す；Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、
特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示
す；Ｒは -ＮＨ- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -Ｃ（＝ＮＨ)-
ＮＨ2 又は -ＣＨ2-ＮＨ2 又はそのメトキシカルボニル
誘導体を示す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ3 は水
素を示す；Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際 -
ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基又はそのω- アミノ-(Ｃ
2-Ｃ8)- アルキルアミドを示す、請求項１記載のフエニ
ルイミダゾリジン- 誘導体。
ウを示す；Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、
特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示
す；Ｒは -ＮＨ- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -Ｃ（＝ＮＨ)-
ＮＨ2 又は -ＣＨ2-ＮＨ2 又はそのメトキシカルボニル
誘導体を示す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ3 は水
素を示す；Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際 -
ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基又はそのω- アミノ-(Ｃ
2-Ｃ8)- アルキルアミドを示す、請求項１記載のフエニ
ルイミダゾリジン- 誘導体。
【００２５】-ＮＨ- Ｒ5 は、バリン- 、リジン- 、フ
エニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基の４- ア
ミノブチルアミドであるのが特に好ましい。特に好まし
いω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは、４- アミ
ノブチルアミドである。
エニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基の４- ア
ミノブチルアミドであるのが特に好ましい。特に好まし
いω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは、４- アミ
ノブチルアミドである。
【００２６】本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式
ＩＩＩ
ＩＩＩ
【００２７】
【化１０】
【００２８】の化合物と一般式ＩＶ
【００２９】
【化１１】
【００３０】の化合物とのフラグメント縮合によって製
造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 、
Ｙ，Ｚ及びＷは上述の意味を有する。式ＩＶの出発ペプ
チドを、一般にＣ- 末端から段階的に分解する。一般式
ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプ
チド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえ
ばホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／２
巻、シュツットガルト、１９７４）。
造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 、
Ｙ，Ｚ及びＷは上述の意味を有する。式ＩＶの出発ペプ
チドを、一般にＣ- 末端から段階的に分解する。一般式
ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプ
チド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえ
ばホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／２
巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３１】更に、一般にＲ1 及びＲ4 に生じるアミノ
基を可逆的な保護基によって保護することが必要であ
る。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に
対してもいえる。これは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、ベンジ
ル- 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好まし
い。生じるアミノ基がニトロ- 又はシアノ基として存在
し、カップリング後初めて水素化によって形成される場
合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリング後、
存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ
2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基
及びベンジルエステルを、水素化除去することができ
る。ｔ．- ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方
で９- フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミ
ンによって除去する。
基を可逆的な保護基によって保護することが必要であ
る。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に
対してもいえる。これは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、ベンジ
ル- 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好まし
い。生じるアミノ基がニトロ- 又はシアノ基として存在
し、カップリング後初めて水素化によって形成される場
合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリング後、
存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ
2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基
及びベンジルエステルを、水素化除去することができ
る。ｔ．- ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方
で９- フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミ
ンによって除去する。
【００３２】一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得
ることができる：アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は
好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、エチル-
、ベンジル- 又はｔ．- ブチルエステル）、たとえば
一般式Ｖ Ｒ2-ＮＨ- ＣＨ-(Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （Ｖ） （式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）の化合物
とたとえば一般式ＶＩ Ｚ＝Ｃ＝Ｎ- Ｙ- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ） （式中Ｙは上述の意味を有する。）のイソシアナートア
ルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカ
ンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシ
アナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一
般式ＶＩＩ ＣＨ3 ＯＯＣ -Ｙ- ＮＨ -ＣＺ- Ｎ（Ｒ2)- ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩＩ） の尿素- 又はチオ尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱
してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩ
Ｉの化合物となす。閉環の間、グアニジノ基を保護基
（たとえばＮＯ2 又はＭｔｒ）によってブロックするこ
とができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で
（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮ
Ｏ2-又はシアノ官能基として存在しなければならない。
これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の
場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
ることができる：アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は
好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、エチル-
、ベンジル- 又はｔ．- ブチルエステル）、たとえば
一般式Ｖ Ｒ2-ＮＨ- ＣＨ-(Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （Ｖ） （式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）の化合物
とたとえば一般式ＶＩ Ｚ＝Ｃ＝Ｎ- Ｙ- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ） （式中Ｙは上述の意味を有する。）のイソシアナートア
ルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカ
ンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシ
アナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一
般式ＶＩＩ ＣＨ3 ＯＯＣ -Ｙ- ＮＨ -ＣＺ- Ｎ（Ｒ2)- ＣＨ（Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩＩ） の尿素- 又はチオ尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱
してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩ
Ｉの化合物となす。閉環の間、グアニジノ基を保護基
（たとえばＮＯ2 又はＭｔｒ）によってブロックするこ
とができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で
（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮ
Ｏ2-又はシアノ官能基として存在しなければならない。
これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の
場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
【００３３】その他に、一般式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中Ｒ10は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ11は
アミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。）のヒ
ダントインが、一般式ＩＸ Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ- ＣＯ- Ｒ11 （ＩＸ） （式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジ
ル又はｔ．- ブチルを示す。）のアルキルオキシカルボ
ニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基
性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン
(Fruton)及びＭ．ベルクマン、J. Biol. Chem.１４５
（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．デッカー(Dekke
r)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ及び J. S. Fruto
n 、J. Biol.Chem. １８０（１９４９）１５５−１７
３；Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、
Ｊ．ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hug
o)、Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Y
oung) 、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６８１
３；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴェバー(Web
er)及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Chem. ３２７
（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ- 末端
アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解し
て、 ＨＯＣＯ- ＣＨＲ10- ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ-
Ｒ11 の尿素誘導体となす (W. Voelter 及び A. Altenburg,
Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５
５）。
アミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。）のヒ
ダントインが、一般式ＩＸ Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ- ＣＯ- Ｒ11 （ＩＸ） （式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジ
ル又はｔ．- ブチルを示す。）のアルキルオキシカルボ
ニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基
性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン
(Fruton)及びＭ．ベルクマン、J. Biol. Chem.１４５
（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．デッカー(Dekke
r)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ及び J. S. Fruto
n 、J. Biol.Chem. １８０（１９４９）１５５−１７
３；Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、
Ｊ．ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hug
o)、Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Y
oung) 、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６８１
３；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴェバー(Web
er)及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Chem. ３２７
（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ- 末端
アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解し
て、 ＨＯＣＯ- ＣＨＲ10- ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ-
Ｒ11 の尿素誘導体となす (W. Voelter 及び A. Altenburg,
Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５
５）。
【００３６】これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘ
の化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラ
ン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３
９（１９７４）２６４４−２６４６）。
の化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラ
ン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３
９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００３７】穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端ア
ミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニ
トリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトア
ミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流
下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．
Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド
(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans.I（１９８
２）２９３９−２９４７）。
ミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニ
トリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトア
ミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流
下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．
Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド
(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans.I（１９８
２）２９３９−２９４７）。
【００３８】アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を
用いて実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及び
Ｈ．クラマー(Krommer)、化学新聞９８（１９７４）６
１７−６１８）； ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)
、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７
６）； ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラ
ヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）； ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オドノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）； ６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ.-ブチルオキシカルボニル -Ｓ- メ
チル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベーガーロン(Bergeron)
及びＪ．Ｓ．マグマニス(McManis) 、J. Org. Chem. ５
２（１９８７）、１７００−１７０３）。
用いて実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及び
Ｈ．クラマー(Krommer)、化学新聞９８（１９７４）６
１７−６１８）； ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)
、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７
６）； ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラ
ヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）； ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オドノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）； ６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ.-ブチルオキシカルボニル -Ｓ- メ
チル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベーガーロン(Bergeron)
及びＪ．Ｓ．マグマニス(McManis) 、J. Org. Chem. ５
２（１９８７）、１７００−１７０３）。
【００３９】ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物
から酸性媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエ
タノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエ
タノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイ
ソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアン
モニアで引き続き処理して、製造することができる
（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及
びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）
１２−５５）。
から酸性媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエ
タノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエ
タノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイ
ソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアン
モニアで引き続き処理して、製造することができる
（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及
びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）
１２−５５）。
【００４０】ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ
2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメ
チル化、次いでアンモニアとの反応である（ギイツ民主
共和国特許第２３５８６６号明細書）。
2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメ
チル化、次いでアンモニアとの反応である（ギイツ民主
共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００４１】一般式ＩＩＩの化合物を製造するための他
の方法は、式Ｘ
の方法は、式Ｘ
【００４２】
【化１３】
【００４３】（式中Ｒ13は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ルを示す。)の化合物と、ホスゲン、チオホスゲン又は
適切な均等物とを反応させてイミダゾリジン誘導体のエ
ステルとなし、次いでこれをけん化してカルボン酸とな
すことができるものである（Ｓ．コールドシュミット(G
oldschmidt) 及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. C
hem.５７５（１９５２）２１７−２３１、C. Tropp.Che
m. Ber.６１（１９２８）１４３１−１４３９に凖じ
て）。
ルを示す。)の化合物と、ホスゲン、チオホスゲン又は
適切な均等物とを反応させてイミダゾリジン誘導体のエ
ステルとなし、次いでこれをけん化してカルボン酸とな
すことができるものである（Ｓ．コールドシュミット(G
oldschmidt) 及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. C
hem.５７５（１９５２）２１７−２３１、C. Tropp.Che
m. Ber.６１（１９２８）１４３１−１４３９に凖じ
て）。
【００４４】一般式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当
な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は
薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又
は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なく
とも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１
又は数種の慣用の薬学的に申し分のない担体物質、充填
物質又は希釈物質及び場合により１又は数種の添加物質
を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．
５〜９０重量％を含有する。
な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は
薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又
は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なく
とも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１
又は数種の慣用の薬学的に申し分のない担体物質、充填
物質又は希釈物質及び場合により１又は数種の添加物質
を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．
５〜９０重量％を含有する。
【００４５】薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠
剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえ
ば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの
形で行うことができる。
剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえ
ば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの
形で行うことができる。
【００４６】薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性
な無機又は担体物質の使用下に製造することができる。
丸剤、フィルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物
質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポ
リオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担
体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、
ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセ
ル、インプラン又はロッドに対する担体物質としては、
たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適
当である。
な無機又は担体物質の使用下に製造することができる。
丸剤、フィルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物
質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポ
リオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担
体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、
ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセ
ル、インプラン又はロッドに対する担体物質としては、
たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適
当である。
【００４７】薬学的調製物は有効物質及び希釈物質と共
に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に
溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるため
の剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化
防止剤を等々含有することができる。これは２個又は数
種の一般式Ｉなる化合物又はその薬理学的に妥当な酸付
加塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を
含有することもできる。
に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に
溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるため
の剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化
防止剤を等々含有することができる。これは２個又は数
種の一般式Ｉなる化合物又はその薬理学的に妥当な酸付
加塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を
含有することもできる。
【００４８】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリサロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、ス
ルピリット等々と組合せることができる。
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリサロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、ス
ルピリット等々と組合せることができる。
【００４９】薬用量は広い範囲内で変化することがで
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける場合により各個の
作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれる
ことができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般
式（Ｉ）又はその薬学的に相容な塩の有効物質を０．２
〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける場合により各個の
作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれる
ことができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般
式（Ｉ）又はその薬学的に相容な塩の有効物質を０．２
〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００５０】本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 細胞- 接
着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タン
パク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲン
の又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド
(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する─
─阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａ
ｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タン
パク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(R
uoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbach
er) 、サイエンス２３（１９８７）４９１−４９７；
Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Cha
ro) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲ
ラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８
４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴ
トロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセ
プターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害す
る。
着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タン
パク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲン
の又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド
(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する─
─阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａ
ｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タン
パク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(R
uoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbach
er) 、サイエンス２３（１９８７）４９１−４９７；
Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Cha
ro) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲ
ラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８
４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴ
トロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセ
プターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害す
る。
【００５１】本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板
凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻
害する。一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血
栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血清症の予防
で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心
筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴ
ＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠
状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞
性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマ
イクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染
された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感
染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有す
る疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前
症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手
術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症
を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制すること
ができる。
凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻
害する。一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血
栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血清症の予防
で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心
筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴ
ＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠
状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞
性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマ
イクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染
された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感
染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有す
る疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前
症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手
術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症
を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制すること
ができる。
【００５２】化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフ
ィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試
験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで
活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。
ィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試
験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで
活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。
【００５３】本発明による化合物によるフィブリノーゲ
ンのそのレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）
への結合の阻害を、夫々活性な、濾過したヒト- 血小板
上で試験する。 125Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害の
Ｋｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）による刺激後に記載す
る（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリ
ー(Vilaire) 、J. Clin. Invest.６４（１９７９）１３
９３−１４０１、Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol.
Chem.２５６（１９８１）５６９５−５７０１、Ｇ．
Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７
９）５３５７−５３６３、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J.
Biol. Chem.２５５（１９８０）１５４−１６１）。
ンのそのレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）
への結合の阻害を、夫々活性な、濾過したヒト- 血小板
上で試験する。 125Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害の
Ｋｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）による刺激後に記載す
る（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリ
ー(Vilaire) 、J. Clin. Invest.６４（１９７９）１３
９３−１４０１、Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol.
Chem.２５６（１９８１）５６９５−５７０１、Ｇ．
Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７
９）５３５７−５３６３、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J.
Biol. Chem.２５５（１９８０）１５４−１６１）。
【００５４】この試験に於て、次の例１及び２の化合物
に関して次の結果が得られる： 例 Ｋｌ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激 １ ０．０３ ２ ２ 官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又は
トロンビン- 刺激後の沈殿したヒト- 血小板の凝集阻害
を測定する。阻害のＩＣ50- 値を記載する（文献：Ｇ．
Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７
９）５３５７−５３６３）。
に関して次の結果が得られる： 例 Ｋｌ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激 １ ０．０３ ２ ２ 官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又は
トロンビン- 刺激後の沈殿したヒト- 血小板の凝集阻害
を測定する。阻害のＩＣ50- 値を記載する（文献：Ｇ．
Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７
９）５３５７−５３６３）。
【００５５】この試験に於て、次の例１及び２の化合物
に関して次の結果が得られる：
に関して次の結果が得られる：
【００５６】
【実施例】以下に本発明を例によって説明する。生成物
をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによ
って同定する。
をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによ
って同定する。
【００５７】〔例１〕 （５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン １ａ：Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニ
ル)-メチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素 ４- アミノ- フエニルグリシンメチルエステル- ジヒド
ロクロリド８７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ中に溶解する。Ｎ- エチルモルフィン
１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の添加後、徐々にイソチオシアナ
ート酢酸メチルエステル５２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を２
０℃で滴下する。室温で加温し、１５時間室温で撹拌
し、蒸発し、酢酸エステル中に溶解し、希釈された硫酸
水素カリウム溶液で抽出する。乾燥後、有機溶液を蒸発
する。 収量：１．２ｇ １ｂ：（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-酢酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メ
チル) 、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素１．２ｇ
（３．９ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸２０ｍｌ中で３０分間
還流加熱し、減圧で蒸発する。 収量：１．０ｇ（９２％） １ｃ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸 ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）
を、０．１モル苛性ソーダ溶液３７ｍｌ中に７時間８０
℃で撹拌する。冷却後、メチレンクロリドで抽出後、水
相を澄明濾過し、希塩酸でｐＨ３に酸性化する。蒸発
後、セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／
水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィ
ー分離をする。 １ｄ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- Ｏｔ
Ｂｕ （５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．
４７５ｍｍｏｌ）Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニルグリ
シン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド２０４ｍｇ（０．４７
５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール６５ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ
中に含有する溶液に、０℃でＮ- エチルモルフィン５５
ＭＧ（０．４７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１０８ｍｇ
（０．５２３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で次いで
５時間室温で撹拌する。沈殿する尿素を吸引濾取し、濾
液を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムを介して酢酸
／メタノール＝９５：５でクロマトグラフィー分離す
る。 収量：３０４ｍｇ（９２％） １ｅ：（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ３
００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を９５％トリフルオル酢
酸１０ｍｌ中に時々振とうしながら３時間室温で放置
し、１０％Ｐｄ５０ｍｇの添加後、炭素上で５時間室温
で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残留物を
セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の
均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分
離する。 収量：１３７ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+ 〔例２〕 （５-(３- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン この化合物を例１に記載した方法と同様に、（５-(３-
アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -
３- イル)-酢酸から出発して製造する。 ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+ 〔例３〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例４〕 （５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例５〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例６〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- リジン 〔例７〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- バリン 〔例８〕 （５-(４- グアニジノフエニル)-４- オキソ -２- チオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例９〕 （５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド 〔例１０〕 ５-(４- メトキシカルボニル- グアニジノフエニル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル-(ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメ
チル- エステル 〔例１１〕 （５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン ａ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ
- フエニルグリシン ４- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン１ｇを水７ｍ
ｌ中に溶解し、ＣｕＣＯ3 ・Ｃｕ（ＯＨ)2、０．５Ｈ2
Ｏ １．１ｇを加える。４５分還流煮沸し、冷却し、２
Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性（ｐＨ９以上）にし、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド０．１３ｍｌを加え、
０℃でｐＨ- 調節下に２Ｎ苛性ソーダ溶液を撹拌下に滴
下する。ｐＨはｐＨ９以下に下ってはならない。すべて
のベンジルオキシカルボニルクロリドが反応したら (ｐ
Ｈ- 変化せずに）吸引濾取する。 収量：１．７４ｇ 沈殿を、１Ｎ ＨＣｌ約４０ｍｌ中で約５５℃で溶解す
る。５０−６０℃でＨ2 Ｓを溶液が脱色するまで導入す
る。ＣｕＳを濾過し、溶液を１０％ＮＨ3-溶液で中和す
る。この際沈殿が析出し、吸引濾取し、順次に水、エタ
ノール、次いでエーテルで洗滌する。 収量：３００ｇ ｂ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ
- フエニルグリジン- メチルエステル- ヒドロクロリド ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フ
エニルグリシン３００ｇをメタノール３ｍｌ中に懸濁
し、０℃でＳＯＣｌ2 ９７μｌを加える。４時間撹拌下
に４０℃に加熱する。次いで減圧蒸発し、残留物をエー
テルで粉砕する。 収量：２９２ｍｇ ｃ）Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-１- メトキシカルボニルメチ
ル)-Ｎ’- エトキシカルボニルメチル- 尿素 ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フ
エニルグリシン- メチルエステル- ヒドロクロリド２９
０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中に溶解す
る。これに０℃で順次にイソシアナート酢酸エチルエス
テル９９μｌ及びトリエチルアミン１２２μｌを加え
る。少量のトリエチルアミンで、ｐＨ８に調整する。室
温にし、次の日ジメチルホルムアミドを減圧蒸留する。
残留物を酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を
分離し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で飽和ＮａＨＣ
Ｏ3-溶液及び水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥
し、蒸発する。 収量：３１０ｍｇ ｄ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル) ２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ヒドロクロ
リド Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノ
メチルフエニル)-１-メトキシカルボニルメチル、Ｎエ
トキシカルボニルメチル- 尿素２８０ｍｇを、６Ｎ Ｈ
ｃＣｌ ４ｍｌ中に４５分間還流煮沸し、次いで蒸発
し、ＫＯＨを介して乾燥する。 収量：１８０ｍｇ ｅ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジ
ン -３- イル)-酢酸 ジオキサン２ｍｌ及び水１ｍｌから成る混合物中に（５
-(Ｒ)-( ４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド１８
０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で１Ｎ
ＮａＯＨ約１ｍｌを用いてｐＨ８−９に調整する。こ
れにジ -ｔ- ブチルジカルボナート１４２ｍｇを加え、
３時間室温で撹拌する。その後反応混合物を回転させ、
残留物を酢酸エステルと水──これはＫＨＳＯ4 でｐＨ
2 に酸性化されている──に分配する。酢酸エステル相
を２回飽和ＮａＨＣＯ3-溶液で２回振出する。一緒にさ
れたＮａＨＣＯ3-溶液をＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化
し、酢酸エステルで３回抽出する。一緒にされた酢酸エ
ステル相を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発
する。 収量：１８０ｍｇ ｆ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジ
ン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエ
ニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（５-(Ｒ)-( ４-
ｔ．ブチルオキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６
０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｐｈｇ- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１８３ｍｇ及びＨＯ
Ｂｔ６０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でＮ- エチルモル
ホリン５５．５μｌ及びジシクロヘキシルカルボデイミ
ド９７ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温
で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発す
る。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステ
ル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、
飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介
して乾燥し、蒸発する。 収量：３４０ｍｇ ｇ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノ
メチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -
３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ-フエニル
グリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル３１０ｍｇを、９０
％水性トリフルオル酢酸中に溶解する。４５分室温で放
置し、蒸発し、残留物を水とエーテルに分配する。水性
相を、凍結乾燥する。 収量：２００ｍｇ 精製のために、物質を水中のセフアデックスＬＨ２０上
でクロマトグラフィー分離する。 収量：１８０ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１２〕５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｄ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１３〕５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニシ
ン- フエニル）２，４- ジオキソ-イミダゾリジン- ３-
イル）- アセチル- Ｌ- アスパルチル- Ｌ- フエニル
グリシン- ジイソプロピルエステル ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中に（５-(４- ベンジ
ルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．２ｇ（２．
８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３８０ｍｇを有する懸濁液
に、０℃で及びジシクロヘキシルカルボジイミド６２０
ｍｇを加え、０℃で２時間撹拌する。
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン １ａ：Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニ
ル)-メチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素 ４- アミノ- フエニルグリシンメチルエステル- ジヒド
ロクロリド８７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ中に溶解する。Ｎ- エチルモルフィン
１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の添加後、徐々にイソチオシアナ
ート酢酸メチルエステル５２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を２
０℃で滴下する。室温で加温し、１５時間室温で撹拌
し、蒸発し、酢酸エステル中に溶解し、希釈された硫酸
水素カリウム溶液で抽出する。乾燥後、有機溶液を蒸発
する。 収量：１．２ｇ １ｂ：（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-酢酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メ
チル) 、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素１．２ｇ
（３．９ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸２０ｍｌ中で３０分間
還流加熱し、減圧で蒸発する。 収量：１．０ｇ（９２％） １ｃ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸 ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）
を、０．１モル苛性ソーダ溶液３７ｍｌ中に７時間８０
℃で撹拌する。冷却後、メチレンクロリドで抽出後、水
相を澄明濾過し、希塩酸でｐＨ３に酸性化する。蒸発
後、セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／
水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィ
ー分離をする。 １ｄ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- Ｏｔ
Ｂｕ （５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．
４７５ｍｍｏｌ）Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニルグリ
シン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド２０４ｍｇ（０．４７
５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール６５ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ
中に含有する溶液に、０℃でＮ- エチルモルフィン５５
ＭＧ（０．４７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１０８ｍｇ
（０．５２３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で次いで
５時間室温で撹拌する。沈殿する尿素を吸引濾取し、濾
液を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムを介して酢酸
／メタノール＝９５：５でクロマトグラフィー分離す
る。 収量：３０４ｍｇ（９２％） １ｅ：（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ３
００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を９５％トリフルオル酢
酸１０ｍｌ中に時々振とうしながら３時間室温で放置
し、１０％Ｐｄ５０ｍｇの添加後、炭素上で５時間室温
で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残留物を
セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の
均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分
離する。 収量：１３７ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+ 〔例２〕 （５-(３- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン この化合物を例１に記載した方法と同様に、（５-(３-
アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -
３- イル)-酢酸から出発して製造する。 ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+ 〔例３〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例４〕 （５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例５〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例６〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- リジン 〔例７〕 （５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２-
チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- バリン 〔例８〕 （５-(４- グアニジノフエニル)-４- オキソ -２- チオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例９〕 （５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド 〔例１０〕 ５-(４- メトキシカルボニル- グアニジノフエニル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル-(ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメ
チル- エステル 〔例１１〕 （５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン ａ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ
- フエニルグリシン ４- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン１ｇを水７ｍ
ｌ中に溶解し、ＣｕＣＯ3 ・Ｃｕ（ＯＨ)2、０．５Ｈ2
Ｏ １．１ｇを加える。４５分還流煮沸し、冷却し、２
Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性（ｐＨ９以上）にし、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド０．１３ｍｌを加え、
０℃でｐＨ- 調節下に２Ｎ苛性ソーダ溶液を撹拌下に滴
下する。ｐＨはｐＨ９以下に下ってはならない。すべて
のベンジルオキシカルボニルクロリドが反応したら (ｐ
Ｈ- 変化せずに）吸引濾取する。 収量：１．７４ｇ 沈殿を、１Ｎ ＨＣｌ約４０ｍｌ中で約５５℃で溶解す
る。５０−６０℃でＨ2 Ｓを溶液が脱色するまで導入す
る。ＣｕＳを濾過し、溶液を１０％ＮＨ3-溶液で中和す
る。この際沈殿が析出し、吸引濾取し、順次に水、エタ
ノール、次いでエーテルで洗滌する。 収量：３００ｇ ｂ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ
- フエニルグリジン- メチルエステル- ヒドロクロリド ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フ
エニルグリシン３００ｇをメタノール３ｍｌ中に懸濁
し、０℃でＳＯＣｌ2 ９７μｌを加える。４時間撹拌下
に４０℃に加熱する。次いで減圧蒸発し、残留物をエー
テルで粉砕する。 収量：２９２ｍｇ ｃ）Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-１- メトキシカルボニルメチ
ル)-Ｎ’- エトキシカルボニルメチル- 尿素 ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フ
エニルグリシン- メチルエステル- ヒドロクロリド２９
０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中に溶解す
る。これに０℃で順次にイソシアナート酢酸エチルエス
テル９９μｌ及びトリエチルアミン１２２μｌを加え
る。少量のトリエチルアミンで、ｐＨ８に調整する。室
温にし、次の日ジメチルホルムアミドを減圧蒸留する。
残留物を酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を
分離し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で飽和ＮａＨＣ
Ｏ3-溶液及び水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥
し、蒸発する。 収量：３１０ｍｇ ｄ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル) ２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ヒドロクロ
リド Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノ
メチルフエニル)-１-メトキシカルボニルメチル、Ｎエ
トキシカルボニルメチル- 尿素２８０ｍｇを、６Ｎ Ｈ
ｃＣｌ ４ｍｌ中に４５分間還流煮沸し、次いで蒸発
し、ＫＯＨを介して乾燥する。 収量：１８０ｍｇ ｅ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジ
ン -３- イル)-酢酸 ジオキサン２ｍｌ及び水１ｍｌから成る混合物中に（５
-(Ｒ)-( ４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド１８
０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で１Ｎ
ＮａＯＨ約１ｍｌを用いてｐＨ８−９に調整する。こ
れにジ -ｔ- ブチルジカルボナート１４２ｍｇを加え、
３時間室温で撹拌する。その後反応混合物を回転させ、
残留物を酢酸エステルと水──これはＫＨＳＯ4 でｐＨ
2 に酸性化されている──に分配する。酢酸エステル相
を２回飽和ＮａＨＣＯ3-溶液で２回振出する。一緒にさ
れたＮａＨＣＯ3-溶液をＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化
し、酢酸エステルで３回抽出する。一緒にされた酢酸エ
ステル相を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発
する。 収量：１８０ｍｇ ｆ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- ア
ミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジ
ン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエ
ニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（５-(Ｒ)-( ４-
ｔ．ブチルオキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６
０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｐｈｇ- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１８３ｍｇ及びＨＯ
Ｂｔ６０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でＮ- エチルモル
ホリン５５．５μｌ及びジシクロヘキシルカルボデイミ
ド９７ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温
で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発す
る。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステ
ル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、
飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介
して乾燥し、蒸発する。 収量：３４０ｍｇ ｇ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノ
メチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -
３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ-フエニル
グリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル３１０ｍｇを、９０
％水性トリフルオル酢酸中に溶解する。４５分室温で放
置し、蒸発し、残留物を水とエーテルに分配する。水性
相を、凍結乾燥する。 収量：２００ｍｇ 精製のために、物質を水中のセフアデックスＬＨ２０上
でクロマトグラフィー分離する。 収量：１８０ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１２〕５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｄ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１３〕５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニシ
ン- フエニル）２，４- ジオキソ-イミダゾリジン- ３-
イル）- アセチル- Ｌ- アスパルチル- Ｌ- フエニル
グリシン- ジイソプロピルエステル ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中に（５-(４- ベンジ
ルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．２ｇ（２．
８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３８０ｍｇを有する懸濁液
に、０℃で及びジシクロヘキシルカルボジイミド６２０
ｍｇを加え、０℃で２時間撹拌する。
【００５８】次いでＨ- Ａｓｐ- Ｐｈｇ- ジイソプロピ
ルエステル- ヒドロクロリド１．２８ｇ（３．３ｍｍｏ
ｌ）及びＮ- エチルモルホリン６４０ｍｇを加える。４
時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿
を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステ
ルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳ
Ｏ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水
を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ 4 を介して乾燥し、蒸発する。 収量：２．１ｇ 融点＝１１０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１４〕５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル- ヒドロクロリド ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
イソプロピルエステル１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）
を、メタノール２００ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ
０．１ｇの存在下に室温で水素化する。その際ｐＨ- 値
をメタノール性塩酸の滴下によってpH4 に保つ。
ルエステル- ヒドロクロリド１．２８ｇ（３．３ｍｍｏ
ｌ）及びＮ- エチルモルホリン６４０ｍｇを加える。４
時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿
を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステ
ルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳ
Ｏ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水
を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ 4 を介して乾燥し、蒸発する。 収量：２．１ｇ 融点＝１１０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１４〕５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル- ヒドロクロリド ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
イソプロピルエステル１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）
を、メタノール２００ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ
０．１ｇの存在下に室温で水素化する。その際ｐＨ- 値
をメタノール性塩酸の滴下によってpH4 に保つ。
【００５９】水素化の終了後、触媒を濾過し、蒸発す
る。 収量：８５０ＭＧ ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+ これらの例と同様に次の化合物を製造することができ
る： 〔例１５〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジエチルエステル- ヒドロクロ
リド 融点＝１５０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１６〕 ５-(４- ジ-(メトキシカルボニル) グアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
エチル- エステル 融点＝１００℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７１２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１７〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジン- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
イソブチル- エステル 融点＝１１０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７８６．７（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１８〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチルエステル-アセタ
ート 融点：＞２００℃（分解） ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１９〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジン- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
メチル- エステル ＦＡＢ- ＭＳ：７０２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２０〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジメチルエステル- ヒドロクロ
リド ＦＡＢ- ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２１〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：６７４．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２２〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- メ
チル- エステル 融点＝１６５℃ ＦＡＢ- ＭＳ：６８８．５（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２３〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２４〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フリニルグリシン- ジメチ
ル- エステル ＦＡＢ- ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２５〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル (Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニ
ルグリシン-(１- ヘキサデシルエステル) ＦＡＢ- ＭＳ：８６５．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２６〕 ５-(４- アセチルグアニジン- フエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル ＦＡＢ- ＭＳ：６６６．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２７〕 (５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル-
ヒドロクロリド ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２８〕（５-(４- アセチルアミノメチル- フエニ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン-３- イル)-アセ
チル -Ｌ- エスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイ
ソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２９〕 （５-(４- メトキシカルボニルアミノメチル- フエニ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセ
チル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-ジイ
ソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例３０〕 （５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(２-(２
-(２- ヒドロキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチ
ルエステル- ヒドロクロリド ＦＡＢ- ＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ）+ 次の例Ａ−Ｈは薬学的調製物に関する。 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる。
る。 収量：８５０ＭＧ ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+ これらの例と同様に次の化合物を製造することができ
る： 〔例１５〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジエチルエステル- ヒドロクロ
リド 融点＝１５０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１６〕 ５-(４- ジ-(メトキシカルボニル) グアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
エチル- エステル 融点＝１００℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７１２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１７〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジン- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
イソブチル- エステル 融点＝１１０℃ ＦＡＢ- ＭＳ：７８６．７（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１８〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチルエステル-アセタ
ート 融点：＞２００℃（分解） ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例１９〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジン- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ
メチル- エステル ＦＡＢ- ＭＳ：７０２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２０〕 ５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- フエニルグリシン- ジメチルエステル- ヒドロクロ
リド ＦＡＢ- ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２１〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：６７４．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２２〕 ５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニ
ル)-２，４- ジオキソ-イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- メ
チル- エステル 融点＝１６５℃ ＦＡＢ- ＭＳ：６８８．５（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２３〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２４〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フリニルグリシン- ジメチ
ル- エステル ＦＡＢ- ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２５〕 ５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル (Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニ
ルグリシン-(１- ヘキサデシルエステル) ＦＡＢ- ＭＳ：８６５．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２６〕 ５-(４- アセチルグアニジン- フエニル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル ＦＡＢ- ＭＳ：６６６．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２７〕 (５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル-
ヒドロクロリド ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２８〕（５-(４- アセチルアミノメチル- フエニ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン-３- イル)-アセ
チル -Ｌ- エスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイ
ソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２９〕 （５-(４- メトキシカルボニルアミノメチル- フエニ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセ
チル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-ジイ
ソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例３０〕 （５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(２-(２
-(２- ヒドロキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチ
ルエステル- ヒドロクロリド ＦＡＢ- ＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ）+ 次の例Ａ−Ｈは薬学的調製物に関する。 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる。
【００６０】 有効物質 ０．００６ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン ０．２〜２ｇ 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 ２ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ １００ｍｇ 例Ｃ １カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 ５ｍｇ ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ カプセル内容量 １５５ｍｇ 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 ５ｍｇ ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ カプセル内容量 １５５ｍｇ 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
【００６１】 有効物質 ３ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ５５ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｅ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ６ｍｇ プロパノロール ４０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３４ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２７０ｍｇ 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ５ｍｇ ピルリンドール ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質 ５ｍｇ ニセルゴリン ５ｍｇ トウモロコシでんぷん １８５ｍｇ １９５ｍｇ 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射用溶液は次の
処方によって製造することができる： 有効物質 １．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ０．３ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水で１ｍｌとなす。
含有する糖衣丸： 有効物質 ６ｍｇ プロパノロール ４０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３４ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２７０ｍｇ 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ５ｍｇ ピルリンドール ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質 ５ｍｇ ニセルゴリン ５ｍｇ トウモロコシでんぷん １８５ｍｇ １９５ｍｇ 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射用溶液は次の
処方によって製造することができる： 有効物質 １．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ０．３ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水で１ｍｌとなす。
【００６２】
【発明の効果】本発明の化合物は、血小板凝集、癌細胞
の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有
効である。
の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有
効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/80 233/86 (72)発明者 メリタ・ユスト ドイツ連邦共和国、ランゲン、テオードー ル・ホイッス−ストラーセ、80 (72)発明者 オートマール・クリングラー ドイツ連邦共和国、ロートガウ、エルンス ト−ロイテル−ストラーセ、１ (72)発明者 ゲルハルト・ブライポール ドイツ連邦共和国、フランクフルト・ア ム・マイン、ガイゼンハイマー・ストラー セ、95 (72)発明者 ヨッヒエン・クノーレ ドイツ連邦共和国、クリフテル、ヘーヒス ター・ストラーセ、21 (72)発明者 ウオルフガング・ケーニッヒ ドイツ連邦共和国、ホーフハイム、エップ シユタイネル・ストラーセ、25
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１〜４の数を
示す。）又は 【化２】 を示す；ｒは０〜３の数を示す；Ｚは酸素又はイオウを
示す；Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ
6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ──これはア
リール残基が置換されていてもよい──、場合により置
換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ
- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル- アミノを示す；Ｒ1 は
-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)p - Ｃ（＝ＮＨ)-Ｎ
Ｈ- Ｘ1 （式中ｎ及びｐは０〜３の数を示す。）を示
す；Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカ
ルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル-オキシ-
(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ールオキシカルボニル──これはアリール残基が置換さ
れていてよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換さ
れていてよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシ又はアミノを示す、 Ｘは、式ＩＩ Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ （式中Ｒ’及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルキル、 （Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キルカルボニル、 （Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカ
ルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよ
い──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ
カルボニル──これはアリール残基が置換されていても
よい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シ又はアミノを示す。）の残基を更に示す；Ｒ及びＲ2
は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；Ｒ3 は水素、
フエニル又は置換されたフエニルを示す；Ｒ4 は水素、
-ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は-ＣＯ-
ＮＨ- Ｒ5 を示す；Ｒ5 は水素、又は（Ｃ1-Ｃ28)-アル
キルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ
18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-ア
ルキルアミノカルボニル、 アミノ（Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アル
キルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニ
ルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- ア
ルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボ
ニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フ
エニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカルボニル──これはア
リール残基が置換されていてもよい──、アミノ、メル
カプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコ
キシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8)- シ
クロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル
又は残基Ｒ6 より群から選ばれた同一又は異なる残基に
よって１- 又は数回置換されている、但し、 Ｒ6 は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、場
合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)-
アルキル、一又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環
──これは芳香族で、一部水素化又は完全に水素化され
ていてよく、ヘテロ元素として1,2 又は3 個の同一又は
異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有すること
ができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリール-
及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ1-
Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた
同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数回置
換されていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -
ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、イ
ミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された
又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化され
たアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合ペ
プチド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができ
る──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離
官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって
置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基
によって保護されていてよい──、あるいは -ＣＯＲ7'
（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；Ｒ
8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、場合により置換され
た（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-
Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ
14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルオキシカルボニル
──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置
換されていてよく、及び( 又は) アリール残基は（Ｃ1-
Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチルより成る群から
選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回、好
ましくは１回置換されていてよい──、天然又は非天然
アミノ酸- 、 イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化され
た又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化さ
れたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合
アリール残基が置換されていてもよい及び (又は) ペプ
チド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができる
──、を示す；Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、場
合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ
14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル──これはアリール
残基が置換されていてもよい──を示す。〕フエニルイ
ミダゾリジン- 誘導体並びにその薬理学的に相容な塩。 - 【請求項２】 一般式Ｉ中、Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ-
（式中ｍは１又は２を示す。）、又は 【化３】 を示す；ｒは１を示す；Ｚは酸素又はイオウを示す；Ｗ
はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、特にメトキ
シ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；Ｒは -Ｎ
Ｈ- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 又は -
ＣＨ2-ＮＨ2 又はそのメトキシカルボニル誘導体を示
す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際 -ＮＨ- Ｒ5
はα- アミノ酸残基又はそのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- ア
ルキルアミドを示す、請求項１記載のフエニルイミダゾ
リジン- 誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この
際 -ＮＨ- Ｒ5 はバリン- 、リジン- 、フエニルアラニ
ン- 又はフエニルグリシン- 残基を示す、請求項１又は
２記載のフエニルイミダゾリジン- 誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この
際Ｒ5 はα- アミノ酸の４- アミノブチルアミドを示
す、請求項１ないし３のいずれかに記載のフエニルイミ
ダゾリジン- 誘導体。 - 【請求項５】 一般式ＩＩＩ 【化４】 （式中Ｒ1,Ｒ2,Ｙ及びＺは請求項１に記載した意味を有
する。）の化合物と一般式ＩＶ 【化５】 （式中Ｒ, Ｒ3,Ｒ4, Ｗ及びｒは請求項１に記載した意
味を有する。）の化合物とのフラグメント縮合を実施す
る、請求項１記載の式Ｉのフエニルイミダゾリジン- 誘
導体の製造方法。 - 【請求項６】 血小板凝集の、血栓症の、癌細胞の転移
又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として、請求項
１記載の化合物を使用する方法。 - 【請求項７】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物又はその生理学的に相容な塩でＩ又は数種と薬
学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他
の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有する
ことを特徴とする薬学的調整物。 - 【請求項８】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物又はそ
の生理学的に相容な塩１又は数種と薬学的に妥当な担体
- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効
も物質１又は数種とを一緒にして適する投薬形となすこ
とを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学
的調整物の製造方法。
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