JPH11158157A - 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤

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JPH11158157A
JPH11158157A JP10263164A JP26316498A JPH11158157A JP H11158157 A JPH11158157 A JP H11158157A JP 10263164 A JP10263164 A JP 10263164A JP 26316498 A JP26316498 A JP 26316498A JP H11158157 A JPH11158157 A JP H11158157A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、次の式Ｉ 【化１】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｚ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよ
びｈは明細書に記載の意味を有する）で示される新規な
イミダゾリジン誘導体の提供と、医薬としてのその用途
に関する。 【解決手段】 本化合物は、対応するイミダゾリジン環
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体を、対応す
るアミン化合物と反応させてアミドである本化合物を形
成させるなどの種々の方法で得られる。この化合物は、
例えば炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、またはア
レルギー性疾患の治療および予防に適している有用な薬
理活性化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化４】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｚ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよ
びｈは下記意味を有する）の新規なイミダゾリジン誘導
体に関する。式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、例えば
リウマチ性関節炎、またはアレルギー性疾患の治療およ
び予防に適している有用な薬理活性化合物である。式Ｉ
の化合物は白血球の接着および遊走の阻害剤、および／
またはインテグリングループに属する接着受容体ＶＬＡ
−４のアンタゴニストである。これらは一般に、望まし
くない程度の白血球接着および／または白血球遊走によ
り起こる病気またはそれに関連する病気、あるいはＶＬ
Ａ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく
細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が関与す
る病気の治療または予防に適している。本発明はさら
に、式Ｉの化合物の製造法、列挙した病的状態の治療お
よび予防におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合物を
含有する医薬製剤に関する。
【０００２】インテグリンは細胞−細胞および細胞−細
胞外マトリックスの結合過程において重要な役割を果た
す接着受容体グループに分類される。これらはαβ−異
種二量体構造を有し、幅広い細胞分布および高度の進化
維持を示す。インテグリンには例えば特にフィブリノー
ゲンのＲＧＤ配列と相互作用する血小板上のフィブリノ
ーゲン受容体、あるいは特にビトロネクチンまたはオス
テオポンチンのＲＧＤ配列と相互作用する破骨細胞上の
ビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３つの主
要なグループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用の原因
となる、代表例がＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５
０／９５であるβ２サブファミリー；並びにその代表例
が主として細胞外マトリックスの成分への細胞接着に関
与するβ 1およびβ3サブファミリーに分類される（Ruos
lahtiのAnnu. Rev. Biochem. 57,375（1988年))、ＶＬ
Ａタンパク質（非常に遅い（活性化）抗原）とも呼ばれ
るβ１サブファミリーのインテグリンは特異的にリガン
ドとしてフィブロネクチン、コラーゲンおよび／または
ラミニンと相互作用する少なくとも６つの受容体を含
む。ＶＬＡファミリーの中でインテグリンＶＬＡ−４
（α４β１）は主としてリンパ球および骨髄細胞に限定
されるため非定型であり、多数の他の細胞との細胞−細
胞相互作用に関与する。例えば、ＶＬＡ−４はＴおよび
Ｂリンパ球とヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）のヘパ
リンII−結合フラグメントとの相互作用に関与する。Ｖ
ＬＡ−４と血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合フ
ラグメントとの結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に
基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン
受容体と対照して、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ−結合
インテグリンではない(KilgeおよびHolzmannのJ. Mol.
Meth., 73, 347（1995年))。
【０００３】血液中で循環する白血球は通常、血管の内
壁をなす血管内皮細胞に対して低い親和性を示す。炎症
組織から放出されるサイトキンは内皮細胞の活性化、し
たがって多数の細胞表面抗原の発現をひき起こす。これ
らには例えば、とりわけ好中球と結合する接着分子ＥＬ
ＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも
呼ばれる）；白血球においてＬＦＡ−１（白血球の機能
が関連する抗原１）と相互作用するＩＣＡＭ−１（細胞
間接着分子−１）；および種々の白血球、とりわけリン
パ球と結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）
が含まれる（Osbornらの「細胞」、59, 1203（1989
年)）。ＶＣＡＭ−１はＩＣＡＭ−１と同様に免疫グロ
ブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡ
Ｍ−１（当初ＩＮＣＡＭ−１１０として知られていた）
はＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトキンおよ
びリポ多糖（ＬＰＳ）により内皮細胞上で誘導される接
着分子として同定された。Elicesらの「細胞」、60, 57
7（1990年）には、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１がリ
ンパ球と活性化した内皮の接着に関与する受容体−リガ
ンド対を生成することが記載されている。ここで、ＶＣ
ＡＭ−１とＶＬＡ−４の結合はＶＬＡ−４とＲＧＤ配列
の相互作用により起こらない；このようなものはＶＣＡ
Ｍ−１に含まれない（Bergelsonらの「最新の生物
学」、5, 615（1995年)）。しかしながら、ＶＬＡ−４
はまた、他の白血球上に存在し、リンパ球以外の白血球
の接着はＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して関
与する。このように、ＶＬＡ−４はＶＣＡＭ−１および
フィブロネクチンリガンドを介して、細胞−細胞相互作
用および細胞−細胞外マトリックス相互作用の両方にお
いて重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の一例
である。
【０００４】サイトキンが誘導する接着分子は血管外組
織領域への白血球の補充において重要な役割を果たす。
白血球は内皮細胞の表面上で発現し、白血球細胞表面タ
ンパク質またはタンパク質複合体（受容体）に対するリ
ガンドとして働く細胞接着分子により炎症性組織領域に
補充される（「リガンド」および「受容体」なる用語は
逆に使用することもできる）。血液からの白血球は最初
に内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができ
る。ＶＣＡＭ−１は好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球
または好中球のようなインテグリンＶＬＡ−４（α４β
１）を有する細胞に結合するため、それおよびＶＣＡＭ
−１／ＶＬＡ−４機構は血流からのこのタイプの細胞を
感染症および炎症の病巣領域に補充する機能を有する
（Elicesらの「細胞」、60, 577（1990年）；Osbornの
「細胞」、62, 3（1990年）；IssekutzらのJ. Exp. Me
d. 183, 2175（1996年)）。
【０００５】ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は幾つ
かの生理的および病理的過程と関連している。サイトキ
ンが誘導する内皮の他に、ＶＣＡＭ−１はさらに、とり
わけ次の細胞；筋芽細胞、リンパ様樹状細胞および組織
大食細胞、リウマチ様滑膜、サイトキン−刺激神経細
胞、ボーマン膜の壁在上皮細胞、尿細管上皮、心臓およ
び腎臓移植拒絶反応の間の炎症性組織、並びに移植組織
−対−被移植体疾患の腸組織により発現する。ＶＣＡＭ
−１はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する
動脈内皮組織領域上で発現することがわかっている。さ
らに、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の小胞樹状細胞上で
発現し、例えばマウスの骨髄の基質細胞上に存在する。
後者の存在はＢ−細胞発生におけるＶＣＡＭ−１の機能
を示している。造血由来の細胞の他に、ＶＬＡ−４はま
た、例えば黒色腫細胞系上に存在し、ＶＣＡＭ−１／Ｖ
ＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関連してい
る（Riceらの「サイエンス」、246, 1303（1989年)）。
【０００６】ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞上に存在
し、生体内の優性形態である主要な形態はＶＣＡＭ−７
Ｄと称し、７個の免疫グロブリンドメインを有する。ド
メイン４、５および６はそれらのアミノ酸配列がドメイ
ン１、２および３と類似している。第４ドメインはＶＣ
ＡＭ−６Ｄと称する、６個のドメインからなる別の形態
において選択的スプライシングにより除去される。ＶＣ
ＡＭ−６Ｄはまた、ＶＬＡ−４を発現する細胞と結合す
ることができる。
【０００７】さらに、ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、イン
テグリンおよび接着タンパク質についての詳細は例えば
KilgerおよびHolzmannのJ. Mol. Meth. 73, 347（1995
年）；Elicesの「人間の病気における細胞接着」、Wile
y, Chichester, 第79頁（1995年）；KuijpersのSpringe
r Semin. Immunopathol. 16, 379（1995年）の論文に記
載されている。例えば感染症、炎症またはアテローム性
動脈硬化症において重要である、細胞接着過程における
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、病気、
特に例えば炎症を抑制するこれらの接着過程に介在する
試みがなされた（Osbornらの「細胞」、59, 1203（1989
年)）。これを行なう方法はＶＬＡ−４に対する単クロ
ーン性抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニストと
してＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用を阻止す
る、このタイプの単クローン性抗体（ｍＡＢ）は知られ
ている。例えば、抗−ＶＬＡ−４ ｍＡＢ ＨＰ２／１お
よびＨＰ１／３はＶＬＡ−４を発現するラモス細胞（Ｂ
−細胞様細胞）とヒト臍帯内皮細胞との、およびＶＣＡ
Ｍ−１−トランスフェクションＣＯＳ細胞との接着を阻
害する。抗−ＶＣＡＭ−１ ｍＡＢ ４Ｂ９もまた、ラモ
ス細胞、ジュルカット（Jurkat）細胞（Ｔ−細胞様細
胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）とＶＣＡＭ−
６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄの発現をひき起こす遺伝子構
造でトランスフェクションしたＣＯＳ細胞との接着を阻
害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対する抗体を
用いたインビトロ試験データはリンパ球と滑膜内皮細胞
との接着、すなわちリウマチ性関節炎に関与する接着が
阻止されることを示した（van Dinther-JanssenらのJ.
Immunol. 147, 4207（1991年)）。
【０００８】インビボ実験の結果、実験的な自己免疫性
脳脊髄炎は抗−α４ ｍＡＢにより阻害されうることが
わかった。白血球の炎症部への遊走もまた、ＶＬＡ−４
のα４鎖に対する単クローン性抗体により阻止される。
炎症性肺組織への白血球の補充におけるＶＬＡ−４の役
割を調べるために、ＶＬＡ−４に依存する接着機構にお
ける抗体の効果が喘息モデルで研究された（ＵＳＳＮ
０７／８２１,７６８；ＥＰ−Ａ−６２６ ８６１）。抗
−ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギーのヒツジにおいて
後期の反応および気道の過剰反応を抑制した。
【０００９】ＶＬＡ−４に依存する細胞接着機構はま
た、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長動物モデルで研究さ
れた。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルにおい
て、抗−ＶＬＡ−４抗体の投与は急性炎症を有意に直し
た。さらに、ＶＬＡ−４に依存する細胞接着は次の慢性
炎症過程を含む次の臨床症状に関与することがわかっ
た：リウマチ性関節炎（CronsteinおよびWeismannの
「リウマチ性関節炎」、36, 147（1993年）；Elicesら
のJ. Clin. Invest. 93,405（1994年)）、糖尿病（Yang
らのProc. Natl. Acad. Sci. 米国, 90, 10494（1993
年)）、全身紅斑性狼瘡（TakeuchiらのJ. Clin. Inves
t. 92, 3008（1993年)）、遅延型アレルギー（IV型アレ
ルギー）(ElicesらのClin. Exp. Rheumatol.11, S77（1
993年)）、多発性硬化症（Yednockらの「ネーチャ
ー」、356, 63（1992年)）、マラリア（Ockenhouseらの
J. Exp. Med. 176, 1183（1992年)）、動脈硬化症（O'B
rienらのJ. Clin. Invest. 92, 945（1993年)）、移植
（Isobeらの「移植術」、26, 867〜868（1994年)）、様
々な悪性腫瘍、例えば黒色腫（RenkonenらのAm. J. Pat
hol. 140, 763（1992年)）、リンパ腫（Freedmanらの
「血液」、79, 206（1992年)）および他の症状（Albeld
aらのJ. Cell Biol. 114, 1059（1991年)）。
【００１０】したがって、適当なアンタゴニストにより
ＶＬＡ−４を阻止することは有効な治療可能性を提供
し、特に例えば喘息およびＩＢＤを含む様々な炎症性疾
患の有効な治療が可能になる。この場合、リウマチ性関
節炎の治療にＶＬＡ−４アンタゴニストが関連している
のは、上記したように血液からの白血球は最初に内皮細
胞に接着してから滑膜中に遊走することができ、またＶ
ＬＡ−４受容体がこの接着に関与するという事実による
ものである。ＶＣＡＭ−１は内皮細胞上で炎症性物質に
より誘導される（Osbornの「細胞」、62, 3（1990
年）；Stoolmanの「細胞」、56, 907（1989年)）という
事実、並びに感染症および炎症の病巣領域への種々の白
血球の補充についてはすでに上記で説明している。これ
に関して、Ｔ細胞は主としてＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１
およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を介して活性
化した内皮に接着する（Springerの「細胞」、76, 301
（1994年)）。殆んどの滑膜Ｔ−細胞に関して、ＶＣＡ
Ｍ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力はリウマチ性関節
炎で増大する（PostigoらのJ. Clin. Invest. 89, 1445
（1992年)）。さらに滑膜Ｔ−細胞とフィブロネクチン
との接着の増加が観察されている（LaffonらのJ. Clin.
Invest. 88, 546（1991年）；Morales-DucretらのJ.Im
munol. 149, 1424（1992年)）。ＶＬＡ−４はその発現
過程で、またリウマチ性滑膜のＴリンパ球におけるその
機能に関して上向きに調整される。ＶＬＡ−４とその生
理学的リガンド、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン
との結合を阻止することは関節の炎症過程の有効な予防
または緩和を可能にする。このことはまた、関節炎のル
イスラットにおいて抗体ＨＰ２／１を用いた実験により
確認され、病気の有効な予防が観察されている（Barbad
illoらのSpringer Semin. Immunopathol. 16, 427（199
5年)）。このように、ＶＬＡ−４は治療上の重要な標的
分子である。
【００１１】上記のＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４ア
ンタゴニストとしての抗体の使用は特許出願ＷＯ−Ａ−
９３／１３７９８、ＷＯ−Ａ−９３／１５７６４、ＷＯ
−Ａ−９４／１６０９４、ＷＯ−Ａ−９４／１７８２８
およびＷＯ−Ａ−９５／１９７９０に記載されている。
特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１５９５８、ＷＯ−Ａ−９５
／１５９７３、ＷＯ−Ａ−９６／００５８１、ＷＯ−Ａ
−９６／０６１０８およびＷＯ−Ａ−９６／２０２１６
において、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてペプチド化
合物が開示されている。しかしながら、抗体およびペプ
チド化合物の医薬としての使用は欠点があるため難し
い。例えば経口的に利用できないこと、容易に分解され
ないこと、または長期間の使用における免疫原性作用が
乏しいことである。したがって、治療および予防に使用
するのに好ましいプロフィルの特性を有するＶＬＡ−４
アンタゴニストが必要とされる。
【００１２】ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＷＯ−Ａ−
９４／２１６０７、ＷＯ−Ａ−９３／１８０５７、ＥＰ
−Ａ−４４９ ０７９、ＥＰ−Ａ−５３０ ５０５（ＵＳ
−Ａ−５ ３８９ ６１４)、ＥＰ−Ａ−５６６ ９１９
（ＵＳ−Ａ−５ ３９７ ７９６)、ＥＰ−Ａ−５８０ ０
０８(ＵＳ−Ａ−５ ４２４ ２９３)およびＥＰ−Ａ−５
８４ ６９４（ＵＳ−Ａ−５ ５５４ ５９４）は分子の
Ｎ−末端にアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を
有し、血小板凝集を阻害する作用を示す置換された５員
環のヘテロ環を開示している。ＥＰ−Ａ−７９６ ８５
５（欧州特許出願９７１０３７１２.２）は骨吸収の阻
害剤であるヘテロ環を開示している。ＥＰ−Ａ−８４２
９４３、ＥＰ−Ａ−８４２ ９４５およびＥＰ−Ａ−８
４２ ９４４（ドイツ特許出願１９６４７３８０.２、１
９６４７３８１.０および１９６４７３８２.９）はこの
シリーズからの特定の化合物および他の特定の化合物が
驚くべきことに白血球接着を阻害し、ＶＬＡ−４アンタ
ゴニストであることを開示している。しかしながら、そ
れらのＶＬＡ−４拮抗作用および／または白血球接着お
よび白血球遊走におけるそれらの阻害作用を特徴とす
る、本発明の対象である式Ｉの化合物は上記の特許出願
において開示されている。
【００１３】したがって、本発明は式Ｉ
【化５】 〔式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−ＣＨ＝Ｃで
あり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ａは直接結合または
(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレンであり；Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、
フェニレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルキレンフェニルからなる群より選択される二価の基
であり、ここで二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン基は未
置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、
（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換
された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール
基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より
選択される基により置換され；Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8
Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ1 0
ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が
置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、また
は場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
【００１４】Ｒ0は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ 3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシ
クロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−
（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により
ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、Ｈ−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｃ
Ｏ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキ
ル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ、場合によりアリール基が置
換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−
ＣＯ、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロ
アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
ルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビ
シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ
12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−
トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)
n、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−Ｓ
(Ｏ)n、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ
(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ
(Ｏ)n、または場合によりヘテロアリール基が置換され
たヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n
であり、ここでｎは１または２であり；
【００１５】Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択
される場合により置換された基であり、ここでこれらの
基はそれぞれベンゾ縮合していてもよく；Ｒ2は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、または（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ3
は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が
置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合
によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ
12）−ビシクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ 2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ
11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯ
Ｒ1 5、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素、あるいは場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3
〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ18）−ア
ルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されう
る（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ 8）−アルコキ
シカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、
Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフ
ルオロメチルからなる群より選択される同一または異な
る基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ10）
−アルキルであり；
【００１６】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または
場合により置換された５員〜１２員の単環式または二環
式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化
した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄
からなる群より選択される１、２または３個の同一また
は異なるヘテロ原子を含有することができ；Ｒ6は天然
または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が置換さ
れうるＮ−（（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチ
ド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊
離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護す
ることができ；Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、
場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、また
はアリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ9は水素、アミノ
カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルアミノカルボニ
ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、
場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールアミノ
カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、場合により置
換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1
〜Ｃ18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ
6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場
合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニ
ルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるい
はモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−ア
ミノであり；Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−Ｃ
Ｏ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ
12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12aは
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニ
ル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリー
ル基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、またはＲ15基であり；Ｒ12bはアミノ、ジ−
（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−Ｎ
Ｈであり；Ｒ13は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合
により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によ
りアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ルまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルであり；
【００１７】Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまた
はＲ16であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であ
り、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を
含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルお
よびオキソからなる群より選択される１個以上の同一ま
たは異なる置換基により置換されうる６員〜２４員の二
環式または三環式基であり；Ｈｅｔは酸素、窒素および
硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の
同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有すること
ができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上
で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１
０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここ
で追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、
ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同
一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または
場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；ｅおよびｈは
互いに独立して０または１である〕の化合物、すべての
それらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合
物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】アルキル基は直鎖状または分枝状である。
これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基
の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基、ア
ルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基におい
て適用される。同様に、アルキレン基にもあてはまる。
適当な（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル基の例はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ
−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペ
ンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ
−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペン
チル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチ
ル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ま
しいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ルおよびイソヘキシルである。アルキレン基の例はメチ
レン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘ
キサメチレン、あるいはアルキル基により置換されたメ
チレンまたはエチレン、例えばメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基またはｎ−ヘキシル基により置
換されたメチレン、あるいは例えば一方の炭素原子上、
または他方の炭素原子上、または両方の炭素原子上で置
換されうるエチレンである。
【００１９】アルケニル基、アルケニレン基およびアル
キニル基もまた直鎖状または分枝状である。アルケニル
基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、
３−メチル−２−ブテニルであり、アルケニレン基の例
はビニレンまたはプロペニレンであり、そしてアルキニ
ル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギ
ルである。シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、
例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換することもで
きる。置換シクロアルキル基の例としては４−メチルシ
クロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルが
挙げられる。同様に、シクロアルキレン基にもあてはま
る。
【００２０】Ｒ16を表わすビシクロアルキル基、トリシ
クロアルキル基および６員〜２４員の二環式および三環
式基は形式的に二環または三環から水素原子を取り除く
ことにより得られる。基本の二環および三環は環の構成
員として炭素原子だけを含有するため、ビシクロアルカ
ンまたはトリシクロアルカンであるが、Ｒ16を表わす基
の場合、それらは窒素、酸素および硫黄からなる群より
選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含
有することもでき、アザ−、オキサ−およびチアビシク
ロ−および−トリシクロアルカンであってよい。ヘテロ
原子が含まれる場合、好ましくは１または２個のヘテロ
原子、特に窒素原子または酸素原子が含まれる。ヘテロ
原子は二環式または三環式構造において所望の位置に存
在し；それらは架橋に、または窒素原子の場合は橋頭に
も存在しうる。ビシクロアルカン、トリシクロアルカン
およびこれらのヘテロ類似体は完全に飽和であるか、ま
たは１個以上の二重結合を含有しうる；好ましくはこれ
らは１または２個の二重結合を含有するか、または完全
に飽和である。ビシクロアルカン、トリシクロアルカ
ン、これらのヘテロ類似体、並びに飽和および不飽和化
合物は未置換であるか、あるいは所望の適当な位置で１
個以上のオキソ基および／または１個以上の同一または
異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル基また
はイソプロピル基、好ましくはメチル基により置換され
うる。二環式または三環式基の自由結合は分子の所望の
位置に存在しうる。したがって、基は橋頭原子または架
橋原子を介して結合されうる。自由結合はまた、所望の
立体化学配置、例えばエキソ位またはエンド位に存在し
うる。
【００２１】二環式基を誘導する二環式環系の親構造の
例はノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ
ン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ
〔３.２.１〕オクタンであり；ヘテロ原子を含有する不
飽和または置換環系の例は７−アザビシクロ〔２.２.
１〕ヘプタン、ビシクロ〔２.２.２〕オクタ−５−エン
およびカンファー（＝１,７,７−トリメチル−２−オキ
ソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。三環式基を
誘導する系の例はツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.
０.０3.8〕デカン、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.
３.１.１3.7〕デカン、ノルアダマンタン（＝トリシク
ロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン）、トリシクロ〔２.２.
１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ド
デカン、トリシクロ〔５.４.０.０2 .9〕ウンデカンまた
はトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
好ましくは、二環式または三環式基は架橋二環または三
環から、すなわち環が２個以上の共通原子を有する系か
ら誘導される。さらに、特に断りがなければ、好ましく
は６〜１８の環構成員を有する二環式または三環式基、
特に好ましくは６〜１４の環構成員を有するもの、とり
わけ好ましくは７〜１２の環構成員を有するものであ
る。
【００２２】特に好ましい二環式および三環式基はエキ
ソ位に自由結合を有する、およびエンド位に自由結合を
有する２−ノルボルニル基；２−ビシクロ〔３.２.１〕
オクチル基；アダマンチル基、すなわち１−アダマンチ
ル基および２−アダマンチル基の両方；ホモアダマンチ
ル基およびノルアダマンチル基、例えば３−ノルアダマ
ンチル基である。さらに好ましくは１−および２−アダ
マンチル基である。（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基は例え
ばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−
ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３
−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルま
たはフルオレニル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール基、例え
ば１−ナフチル、２−ナフチル、特にフェニルである。
アリール基、特にフェニル基は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
コキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエ
チル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミ
ル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノ
カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フ
ェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テト
ラゾリルからなる群より選択される同一または異なる基
により単置換または多置換、好ましくは単置換、二置換
または三置換されうる。同様に、例えばアリールアルキ
ルまたはアリールカルボニルのような基にもあてはま
る。アリールアルキル基は特にベンジル、１−および２
−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリル
メチルおよび９−フルオレニルメチルであり、置換され
ていてもよい。置換アリールアルキル基は例えば１個以
上の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル基によりアリール部分が置換されたベンジル基お
よびナフチルメチル基、例えば２−、３−および４−メ
チルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチ
ルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチル
ベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、
５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチ
ル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メ
チル−２−ナフチルメチル；１個以上の（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルコキシ基、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基により
アリール部分が置換されたベンジル基およびナフチルメ
チル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチ
ルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４
−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシ
ベンジル；ニトロベンジル基、例えば２−、３−および
４−ニトロベンジル；ハロベンジル基、例えば２−、３
−および４−クロロベンジル、２−、３−および４−フ
ルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフ
ルオロベンジル；トリフルオロメチルベンジル基、例え
ば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。
置換アリールアルキル基は他の置換基を有することもで
きる。
【００２３】単置換フェニル基において、置換基は２
−、３−または４−位、好ましくは３−および４−位に
存在することができる。フェニルが二置換される場合、
置換基は互いに１,２−、１,３−または１,４−位に存
在することができる。したがって、二置換フェニルは結
合部位に関して２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,
６−位、３,４−位または３,５−位で置換されうる。好
ましくは、二置換フェニル基において２個の置換基は結
合部位に関して３−位および４−位に配置される。三置
換フェニル基において、置換基は例えば２,３,４−位、
２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６
−位または３,４,５−位に存在することができる。同様
に、フェニレン基にもあてはまり、例えば１,４−フェ
ニレンまたは１,３−フェニレンとして存在することが
できる。フェニレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルは特にフ
ェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）およびフェニレ
ンエチル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンフェニル、特にメ
チレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニ
レン（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルは特にフェニレンエテニ
ルおよびフェニレンプロペニルである。
【００２４】ヘテロアリールは５〜１４の環構成員を有
する単環式または多環式芳香族基であり、環構成員とし
て１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する。
ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。幾つかのヘテ
ロ原子が含まれる場合、これらは同一または異なる原子
であってよい。ヘテロアリール基はまた、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例え
ばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−
ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセ
チル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル
からなる群より選択される同一または異なる基により単
置換または多置換、好ましくは単置換、二置換または三
置換されうる。好ましくは、ヘテロアリールはＮ、Ｏお
よびＳからなる群より選択される１、２、３または４
個、特に１、２または３個の同一または異なるヘテロ原
子を含有し、そして（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボ
ニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベ
ンジルからなる群より選択される１、２、３または４
個、特に１、２または３個の同一または異なる置換基に
より置換されうる単環式または二環式芳香族基である。
特に好ましくは、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから
なる群より選択される１、２または３個、特に１または
２個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジル
からなる群より選択される１または２個の同一または異
なる置換基により置換されうる５〜１０の環構成員を有
する単環式または二環式芳香族基、特に５員〜６員の単
環式芳香族基である。
【００２５】５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ
環を表わすヘテロ環は芳香族であるか、あるいは部分的
にまたは完全に飽和である。それらは未置換であるか、
または１個以上の炭素原子または１個以上の窒素原子上
でヘテロアリール基について示したような同一または異
なる置換基により置換されうる。特にヘテロ環式環は炭
素原子上で（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、例えば
メトキシのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、
ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまた
はトリフルオロメチルからなる群より選択される同一ま
たは異なる基により単置換または多置換されていてもよ
く、そして／またはヘテロ環式環およびヘテロアリール
基の環窒素原子は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えばメチ
ルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合
により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、例えばベンジルにより置換されう
る。
【００２６】ヘテロアリール基、あるいは５員〜１２員
の単環式または二環式ヘテロ環基に基づくヘテロ環の例
はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラ
ゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、
イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾー
ル、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリ
ン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリン、または
これらのヘテロ環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮
合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合誘導
体である。窒素ヘテロ環はまた、Ｎ−オキシドとして存
在しうる。ヘテロアリール基、あるいは５員〜１２員の
単環式または二環式ヘテロ環基は例えば２−または３−
ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フ
ェニル−２−ピロリル、２−フリル、３−フリル、２−
チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイ
ミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−
５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシ
ド−２−、−３−または−４−ピリジル、２−ピラジニ
ル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−ま
たは５−インドリル、置換２−インドリル、例えば１−
メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジ
ルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジメチル−２
−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インド
リル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、
シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−または
４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１
−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−
キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエ
ニル、２−ベンゾキサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリ
ル；あるいは部分的にまたは完全に水素化したヘテロ環
基として、例えばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、
例えば２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラ
ヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００２７】Ｈｅｔ基を表わすヘテロ環式基は炭素原子
および／または環窒素原子が未置換であるか、あるいは
同一または異なる置換基により単置換または多置換、例
えば二置換、三置換、四置換または五置換されうる。炭
素原子は例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シア
ノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ 1
〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、特に
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチルまたは
ｔ−ブチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキ
シ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジル、ベンジルオキシにより置換されうる。硫黄原子
はスルホキシドまたはスルホンに酸化されうる。Ｈｅｔ
基の例は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピ
ペラジニル、４−置換１−ピペラジニル、４−モルホリ
ニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモ
ルホリニル、１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニ
ル、ペルヒドロアゼピン−１−イル、２,６−ジメチル
−１−ピペリジニル、３,３−ジメチル−４−モルホリ
ニル、４−イソプロピル−２,２,６,６−テトラメチル
−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニ
ル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルであ
る。
【００２８】Ｒ1を表わすヘテロ芳香族基のフリル、チ
エニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルは何れ
かの炭素原子を介して結合されるため２−フリル、３−
フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、
３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
５−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび
４−ピリジル基が存在しうる。Ｒ1を表わすフェニル基
およびヘテロ芳香族基はベンゾ−縮合基であってよく、
Ｒ1はナフチル、ベンゾ〔ｂ〕フリル（＝ベンゾフリ
ル）、ベンゾ〔ｃ〕フリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル（＝
ベンゾチエニル）、ベンゾ〔ｃ〕チエニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリ
ル、特にナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキ
ノリルであってもよい。Ｒ1を表わすベンゾ−縮合基は
好ましくはヘテロ環式環の炭素原子を介して結合され、
それらはこれらの炭素原子のそれぞれを介して結合され
うる。このようなＲ1を表わすベンゾ−縮合基の例は１
−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベ
ンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニ
ル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリ
ル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリ
ル、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリル、３−キノ
リル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノ
リルまたは４−イソキノリルである。
【００２９】Ｒ1を表わす基は未置換であるか、あるい
は所望の位置で１個以上、例えば１、２、３または４個
の同一または異なる置換基により置換されうる。したが
って、例えばフェニル基およびヘテロ環式基の置換位置
に関する上記の説明はＲ1を表わす基にもあてはまる。
炭素原子上の適当な置換基は例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒ
ドロキシエチルのようなヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル；メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シア
ノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、
フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよ
びテトラゾリルであり、これらの置換基はヘテロ環式環
の炭素原子および／または縮合ベンゼン環の炭素原子上
に存在しうる。ピロリル基、イミダゾリル基およびそれ
らのベンゾ−縮合類似体の窒素原子は未置換であるか、
あるいは特に、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えば
メチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；
場合により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル；または例えば
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯにより置換されうる。
【００３０】Ｂを表わす置換アルキレン基の置換基は
（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換
された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、アリール基が場合に
より置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、およびヘテロアリール基が場合により置換されたヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−からなる群より選択され
る置換基である場合は環を含有することができ、他方、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルお
よび（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニルからなる群より選択され
る置換基である場合は非環状であってよい。非環状置換
基は２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子、あ
るいは飽和アルキル基である場合はさらに１個の炭素原
子を含有することができる。アルケニル基およびアルキ
ニル基の場合、二重結合または三重結合が所望の位置に
存在することができ、二重結合の場合はシス配置または
トランス配置を有する。上記で説明したように、これら
のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は直鎖
状または分枝状である。
【００３１】Ｂを表わす（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン基が
有することのできる置換基の例としては、特にメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピ
ル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、
ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチ
ル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フ
ェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチ
ル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−
シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリ
ジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリル
メチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまた
は２−（３−インドリル）エチルが挙げられる。
【００３２】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃
素、特にフッ素または塩素である。アミノ酸、イミノ酸
またはアザアミノ酸基、あるいはジペプチド基は相当す
るアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸、あるいはペ
プチド化学で慣用のジペプチドから形式的にＮ−末端ア
ミノ基またはイミノ基の水素原子を取り除くことにより
得られる。このようにして生成したアミノ基またはイミ
ノ基の自由結合を用いて、この基はＲ6−ＣＯ基のＣＯ
基へのアミド結合によりペプチド様に結合される。天然
および非天然アミノ酸はすべての立体化学形態、例えば
Ｄ体、Ｌ体、または立体異性体混合物の形態、例えばラ
セミ体の形態で存在しうる。好ましいアミノ酸はα−ア
ミノ酸およびβ−アミノ酸であり；α−アミノ酸が特に
好ましい。適当なアミノ酸の例としては、Ａａｄ、Ａｂ
ｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、
Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌ
ａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａ
ｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓ
ｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａ
ｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａ
ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、
Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、
Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧ
ｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙ
ｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈ
ｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、
ｌｌｅ、ｌｓｅ、ｌｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、
Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｉｅ、Ｎｖａ、Ｏｌ
ｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙ
ｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅ
ｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈ
ｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙ
ｒ、Ｖａｌ、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペン
チルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃ
ｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエ
ニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルアミノ
酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、
２−（ｐ−クロロフェニル）−アミノ酢酸が挙げられる
（Houben-WeylのMethoden der organischenChemie「有
機化学の方法」、１５／１および１５／２巻、Georg Th
ieme Verlag,Stuttgart, (1974年)を参照）。
【００３３】Ｒ6がα−炭素原子が分枝状でない、すな
わちα−炭素原子が水素原子を有する天然または非天然
α−アミノ酸基である場合、−Ｎ(Ｒb)−ＣＨ(ＳＣ)−
ＣＯ−Ｌ基が存在し、ＣＯ−Ｌはアミノ酸の酸基または
その誘導体、例えばエステル基またはアミド基であり、
Ｒbは例えば水素であり、そしてＳＣはα−アミノ酸の
側鎖、すなわち例えばα−位が非分枝状である上記α−
アミノ酸のα−位に存在する置換基の１つである。側鎖
の例はアルキル基、例えばアラニンのメチル基またはバ
リンのイソプロピル基、フェニルアラニンのベンジル
基、フェニルグリシンのフェニル基、リシンの４−アミ
ノブチル基またはアスパラギン酸のヒドロキシカルボニ
ルメチル基である。それらの化学構造の他に、このよう
な側鎖、したがってアミノ酸はそれらの物理化学的特性
に基づいて本発明の定義の範囲内で配置することがで
き、例えば親油性の側鎖は極性基を含有する親水性の側
鎖と区別される。Ｒ6を表わすアミノ酸に含まれる親油
性側鎖の例はアルキル基、アリールアルキル基またはア
リール基である。
【００３４】アザアミノ酸はＣＨ単位が窒素原子により
置換された天然または非天然アミノ酸であり、例えばα
−アミノ酸において、その中心構造単位
【化６】 は
【化７】 により置換された。イミノ酸の適当な基は特に、次のグ
ループから選択されるヘテロ環基である；ピロリジン−
２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−
２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕
オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.
１〕ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ
〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピ
ロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ
〔４.５〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カ
ルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−
２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシ
クロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸；デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；
デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン
酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カ
ルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン
酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,
７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テト
ラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジ
ン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸、
ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸であり、これら
はすべて場合により置換されうる（次の式を参照）：
【００３５】
【化８】
【化９】
【００３６】上記の基に基づくヘテロ環は例えばＵＳ−
Ａ−４,３４４,９４９；ＵＳ−Ａ４,３７４,８４７；Ｕ
Ｓ−Ａ ４,３５０,７０４；ＥＰ−Ａ ２９,４８８；Ｅ
Ｐ−Ａ ３１,７４１；ＥＰ−Ａ ４６,９５３；ＥＰ−Ａ
４９,６０５；ＥＰ−Ａ４９,６５８；ＥＰ−Ａ ５０,
８００；ＥＰ−Ａ ５１,０２０；ＥＰ−Ａ ５２,８７
０；ＥＰ−Ａ ７９,０２２；ＥＰ−Ａ ８４,１６４；Ｅ
Ｐ−Ａ ８９,６３７；ＥＰ−Ａ ９０,３４１；ＥＰ−Ａ
９０,３６２；ＥＰ−Ａ １０５,１０２；ＥＰ−Ａ １
０９,０２０；ＥＰ−Ａ １１１,８７３；ＥＰ−Ａ ２７
１,８６５およびＥＰ−Ａ ３４４,６８２において開示
されている。ジペプチドは構造単位として天然または非
天然アミノ酸、イミノ酸およびアザアミノ酸を含有する
ことができる。さらに、天然または非天然アミノ酸、イ
ミノ酸、アザアミノ酸およびジペプチドはカルボン酸基
の誘導体の形態で、例えばエステルまたはアミド、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ
−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換アミド、
メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω
−アミノ−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドとして存在し
うる。
【００３７】アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸および
ジペプチド基、並びに式Ｉの分子の他の部分において、
官能基は保護形態で存在しうる。例えばウレタン保護
基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当
な保護基はHubbuchのKontakte（Merck）、No. ３, 第１
４〜２３頁（１９７９年）、およびBuellesbachのKonta
kte（Merck）、No. １、第２３〜３５頁（１９８０年）
に記載されている。特に、次の保護基が例として挙げら
れる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、
Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍ
ｏｃ、Ｚ(ＮＯ2)、Ｚ(Ｈａｌn)、Ｂｏｂｚ、ｌｂｏｃ、
Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙ
ｌ、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏ
ｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ。式Ｉの化合物の生理学的に許容し
うる塩は特に薬学的に利用できる。すなわち非毒性の塩
である。酸性基、例えばカルボン酸基を含有する式Ｉの
化合物の場合、このような塩は例えばアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、並びにアンモニアおよび生理学的
に許容しうる有機アミンとの塩である。したがって、こ
のような式Ｉの化合物は例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩として、あるいはア
ミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、ト
リス（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはアミノ酸、
特に塩基性アミノ酸との酸付加塩として存在しうる。
【００３８】塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジ
ノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸、例えば塩酸、硫
酸またはリン酸、および有機カルボン酸またはスルホン
酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエン
スルホン酸と塩を生成する。式Ｉの化合物が分子中に酸
性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上
記の塩形態の他に分子内塩またはベタインもまた包含す
る。塩は式Ｉの化合物から当業者に知られている慣用の
方法に従って、例えば溶媒または分散剤中で有機酸、無
機酸または塩基と化合させることにより、あるいは他の
塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ること
ができる。本発明はまた、生理学的耐容性が低いため、
医薬に直接使用するのに適していないが、例えば化学反
応または生理学的に許容しうる塩の製造における中間体
として適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００３９】式Ｉの化合物は立体異性体として存在しう
る。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を有する場合、
これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置である。本
発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマ
ーおよびジアステレオマー、並びにすべての比の２種以
上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび
／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したが
って、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてのエナ
ンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態、およびす
べての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態のエナ
ンチオマーに関する。シス／トランス異性が存在する場
合、本発明はシス形、トランス形およびこれらの混合物
に関する。所望ならば、個々の立体異性体は慣用の方法
に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によ
り、合成において立体化学的に同種の出発物質を使用す
ることにより、あるいは立体選択的合成により混合物を
分離して製造することができる。適当ならば、立体異性
体を分離する前に、誘導化を行なうことができる。立体
異性体混合物は式Ｉの化合物の段階、あるいは合成中の
出発物質または中間体の段階で分離することができる。
本発明の式Ｉの化合物はさらに可動性の水素原子を含有
することができ、すなわち様々な互変異性形態で存在し
うる。本発明はまた、すべてのこれらの互変異性体に関
する。さらに、本発明はすべての式Ｉの化合物の溶媒和
物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、並びに
式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグ
および活性代謝物質を包含する。
【００４０】式Ｉの個々の構造要素は好ましくは互いに
独立して次の意味を有する。Ｗは好ましくはＲ1−Ａ−
Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは好ましくは酸素である。Ａは好ま
しくは直接結合またはメチレン、特に好ましくは直接結
合である。Ｂは好ましくはメチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは
置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレン基からなる群より選択さ
れる二価の基である。特に好ましくは、Ｂは二価のメチ
レン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）、特に
メチレン基であり、これらの基はそれぞれ未置換である
か、または置換されうる。非常に特に好ましくは、Ｂは
置換メチレン基またはエチレン基、特に置換メチレン基
である。Ｂを表わす二価のアルキレン基、特にメチレン
基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）が置換され
た場合、それは好ましくは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2
〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3
〜Ｃ7）−シクロアルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基が置換された
（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
場合により置換されたヘテロアリール、および場合によ
りヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される基により
置換された。特に好ましくは、Ｂを表わす置換アルキレ
ン基は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、すなわち１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状アルキル基により置換された。
【００４１】Ｅは好ましくはテトラゾリルまたはＲ10Ｃ
Ｏ、特に好ましくはＲ10ＣＯである。Ｒは好ましくは水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジル、特に好ま
しくは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、非常に特に
好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に水
素、メチルまたはエチルである。Ｒ0は好ましくは（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
より置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合により
アリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロ
アリール、または場合によりヘテロアリール基が置換さ
れたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に好
ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
場合により置換されたヘテロアリール、または場合によ
りヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、非常に特に好ましくは場合により
置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリ
ール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、さらに好まし
くは場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはヘテロア
リール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルである。とりわけ好ましくは、Ｒ0は場合によ
りアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特にアリール基が未置換であ
るか、あるいは単置換または多置換されたビフェニリル
メチル、ナフチルメチルまたはベンジルである。
【００４２】Ｒ1は好ましくはフェニル、フリル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる
群より選択される、ベンゾ−縮合していない基である。
特に好ましくは、Ｒ1はフェニル基、２−フリル基、３
−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピ
ロリル基、４−イミダゾリル基、３−ピリジル基または
４−ピリジル基であり、非常に特に好ましくはフェニル
基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３
−チエニル基、４−イミダゾリル基または４−ピリジル
基であり、さらに好ましくはフェニル基または４−ピリ
ジル基である。好ましくは、Ｒ1を表わす基は未置換で
あるか、あるいはＲ1の炭素原子および窒素原子上の適
当な置換基として上記で示したタイプの１、２または３
個、特に１または２個の同一または異なる基により置換
された。特に好ましくは、Ｒ1を表わす基は未置換であ
る。Ｒ1基の炭素原子上の好ましい置換基は特にＲ1を表
わすヘテロアリール基の炭素原子上の置換基として（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ルおよびベンジルオキシである。Ｒ1基の炭素原子上、
特にＲ1を表わすフェニル基の炭素原子上の特に好まし
い置換基は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルおよびベンジルオキシである。
【００４３】Ｒ2は好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルである。Ｒ3は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
ル、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−
アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場
合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)
Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨ
Ｒ15、特に好ましくは場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール、特に場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ
10）−アリール、窒素、酸素および硫黄からなる群より
選択される１または２個の同一または異なるヘテロ原子
を含有する場合により置換された５員または６員のヘテ
ロアリール、特にピリジル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)
Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ 15またはＣＯＮＨ
Ｒ15、非常に特に好ましくは場合により置換された（Ｃ
6〜Ｃ1 0）−アリール、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、
ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ1 5またはＣＯＮＨＲ15で
ある。
【００４４】Ｒ4は好ましくは場合により上記のＲ4の定
義で示したように置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
特に好ましくは上記のＲ4の定義で示した１または２個
の置換基により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特
に（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである。非常に特に好ましく
は、置換基の１つはアルキル基の１−位、すなわちＣＯ
ＮＨＲ4基またはＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4基の窒素原子が結合
されるアルキル基の炭素原子に結合され、そして１−位
のこの置換基はヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−
アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニ
ル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコ
キシカルボニルまたはテトラゾリル基の１つである。こ
の非常に特に好ましい場合において、−ＮＨＲ4基また
は−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4基はα−アミノ酸、Ｎ−メチル−α−
アミノ酸またはその誘導体の基であり、そしてこの基は
形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くこ
とにより得られる。この場合、特に好ましいα−アミノ
酸は親油性側鎖を有するもの、例えばフェニルグリシ
ン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ンおよびその同族体、並びにこれらのアミノ酸の誘導
体、例えばエステル、アミド、またはカルボン酸基がＨ
ｅｔ−ＣＯ基に変換される誘導体である。
【００４５】Ｒ11は好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−Ｃ
Ｏ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b
−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、特に好ましくは水素、Ｒ
12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ
12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、非常に特に好ましく
はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−Ｃ
Ｏ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、さらに好まし
くはＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−Ｃ
ＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2である。Ｒ12aは好ましくは
（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニ
ル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
より置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリ
ール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、またはＲ 15基である。Ｒ12bは好ましくはＲ12a
−ＮＨである。Ｒ13は好ましくは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはベンジ
ル、特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、非常に特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、好ましく
はＲ13を表わすアルキル基はメチル基である。Ｒ15は好
ましくはＲ16−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16、特
に好ましくはＲ16−(Ｃ1)−アルキルまたはＲ16であ
る。さらに好ましくは、Ｒ3がＣＯＯＲ16である場合、
Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノル
ボルニル基またはビシクロ〔３.２.１〕オクチル基であ
り、そしてＲ3がＣＯＮＨＲ15である場合、Ｒ15はエキ
ソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル
基、３−ノルアダマンチル基、特に１−アダマンチル
基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基ま
たは２−アダマンチルメチル基である。
【００４６】Ｒ16は好ましくは飽和または部分的に不飽
和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる１〜４個、特に１、２または３個、とりわけ１また
は２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することが
でき、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソから
なる群より選択される１個以上の同一または異なる置換
基により置換されうる６員〜１４員、特に７員〜１２員
の架橋二環式または三環式基である。Ｈｅｔは好ましく
は酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１ま
たは２個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含
有することができ、場合により炭素原子および環窒素原
子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員
〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、
ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣ
Ｏ、ＲhＣＯまたはＲhＯ−ＣＯからなる群より選択され
る同一または異なる基である。特に好ましくは、Ｈｅｔ
は追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸
素および硫黄からなる群より選択される１個の追加の環
ヘテロ原子を含有するこのタイプのヘテロ環であり、非
常に特に好ましくはＨｅｔは追加の環ヘテロ原子を含有
しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より
選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含有し、窒素原
子を介して結合した５員、６員または７員の飽和単環式
ヘテロ環であり、これらの場合においてＨｅｔ基は未置
換であるか、あるいは炭素原子および／または追加の環
窒素原子上で置換されうる。
【００４７】Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合によ
り置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりア
リール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロ
アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ 6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−
アルキニル、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯ
Ｒ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15基の１つ
である場合、ｅは好ましくは０であり、そしてｈは好ま
しくは１である。Ｒ3がＲ11ＮＨである場合、ｅは好ま
しくは１であり、そしてｈは好ましくは０である。好ま
しい式Ｉの化合物は１個以上の基が好ましい意味を有
し、好ましい意味の置換基のすべての組合せが本発明の
対象である化合物である。
【００４８】特に好ましい式Ｉの化合物は、ＷはＲ1−
Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ａは
直接結合またはメチレンであり；Ｂは二価のメチレン基
またはエチレン基であり、何れも未置換であるか、また
は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、
(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアル
キル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により
置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロア
リール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキルからなる群より選択される基により置換され；
ＥはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素また
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は水素、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、
（Ｃ 3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
トリシクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
より置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合により
アリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロ
アリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｈ−ＣＯ、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシ
クロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−
トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合によ
り置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ、場合に
よりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換され
たヘテロアリール−ＣＯ、場合によりヘテロアリール基
が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ
12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6
〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）
−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)
n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、場合によりアリール基が
置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリ
ール−Ｓ(Ｏ)n、または場合によりヘテロアリール基が
置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
【００４９】Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択
される場合により置換された基であり、ここでこれらの
基はそれぞれベンゾ−縮合していてもよく；Ｒ2は水素
または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ3は水素、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により
ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−ビシクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6
〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリ
シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ 2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11
ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ1 5、
ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は場
合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ
5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−
またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカル
ボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−Ｃ
Ｏ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群
より選択される同一または異なる基により単置換または
多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
【００５０】Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または
場合により置換された５員〜１２員の単環式または二環
式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化
した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄
からなる群より選択される１、２または３個の同一また
は異なるヘテロ原子を含有することができ；Ｒ6は天然
または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が置換さ
れうるＮ−（（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチ
ド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊
離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護す
ることができ；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ18）−
アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置
換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−
またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノであ
り；Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−Ｃ
Ｏ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2で
あり；Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）
−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ
12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置
換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合に
よりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
【００５１】Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−ア
ルキル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水
素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和
または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄か
らなる群より選択される１、２、３、または４個の同一
または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選
択される１個以上の同一または異なる置換基により置換
されうる６員〜１４員の二環式または三環式基であり；
Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択され
る１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原
子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子
および環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介し
て結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテ
ロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水
素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる
群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲ
hは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ
6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであ
り；ｅおよびｈは互いに独立して０または１である化合
物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそ
れらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩
である。
【００５２】非常に特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｗは
Ｒ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸素であり；Ａは直接
結合またはメチレンであり；Ｂは二価のメチレン基また
はエチレン基であり、何れも未置換であるか、または
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2
〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキ
ル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
ール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロ
アリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキルからなる群より選択される基により置換さ
れ；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり；Ｒ0は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ1 2）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ 12）−トリシ
クロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換され
た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合
によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ1はフェニル、フリ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジル
からなる群より選択される場合により置換された基であ
り；Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
【００５３】Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合によ
り置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりア
リール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
ール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロ
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ 6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨ
Ｒ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ
15であり；Ｒ4は場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3
〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されう
る（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキ
シカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｈ
ｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフル
オロメチルからなる群より選択される同一または異なる
基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルであり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
または場合により置換された５員〜１２員の単環式また
は二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に
水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素およ
び硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同
一または異なるヘテロ原子を含有することができ；Ｒ6
は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が
置換されうるＮ−（（Ｃ8〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル化した）アザアミノ酸基、それらのエ
ステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプ
チド化学で慣用の保護基により保護することができ；
【００５４】Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
コキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換さ
れた（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−または
ジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；Ｒ11
はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ
またはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−
アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場
合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合に
よりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテ
ロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換された
ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15
基であり；Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アル
キル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水素
または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和
または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄か
らなる群より選択される１または２個の同一または異な
るヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択され
る１個以上の同一または異なる置換基により置換されう
る７員〜１２員の二環式または三環式基であり；
【００５５】Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群
より選択される１または２個の同一または異なる環ヘテ
ロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素
原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素
原子を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または
多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の
置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−Ｃ
Ｏからなる群より選択される同一または異なる基であ
り、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または場合によりアリール
基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであり；ｅおよびｈは互いに独立して
０または１である化合物、すべてのそれらの立体異性体
およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生
理学的に許容しうる塩である。
【００５６】さらに好ましい式Ｉの化合物は、ＷはＲ1
−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸素であり；Ａは直接結合
またはメチレンであり；Ｂは未置換メチレン基、または
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2
〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、
場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換され
たヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基
が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
からなる群より選択される基により置換されるメチレン
基であり；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ0は場合によりアリール基
が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、または場合によりヘテロアリール基が置換
されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り；Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場
合により置換された基であり；Ｒ2は水素または（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ3は未置換のフェニル基また
はナフチル基、あるいは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ 1〜Ｃ4）−アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからな
る群より選択される１、２または３個の同一または異な
る基により置換されたフェニル基またはナフチル基であ
るか、あるいはＲ3はピリジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキ
ニル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯ
Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15または
ＣＯＮＨＲ15であり；
【００５７】Ｒ4はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
コキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、
テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より
選択される１または２個の同一または異なる基により置
換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ5は場合に
より置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合により
アリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または場合により置換された
５員〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環であり、そ
れは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であっても
よく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れる１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を
含有することができ；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜
Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合に
より置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1
〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールカルボニルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ
−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであ
り；Ｒ11はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ
12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
【００５８】Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換
された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール
基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロア
リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であ
り；Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）
−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水素または
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和であ
り、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１
または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有するこ
とができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
からなる群より選択される１個以上の同一または異なる
置換基により置換されうる７員〜１２員の二環式または
三環式基であり；Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からな
る群より選択される１または２個の同一または異なる環
ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により
炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環
窒素原子を介して結合した５員〜７員の飽和単環式ヘテ
ロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水
素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる
群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲ
hは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
リール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ
6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り；ｅおよびｈは互いに独立して０または１である化合
物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそ
れらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩
である。
【００５９】とりわけ好ましい式Ｉの化合物はＢが未置
換メチレン、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置
換されたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体
異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれ
らの生理学的に許容しうる塩である。特に好ましい式Ｉ
の化合物はＢが（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置換さ
れたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体異性
体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの
生理学的に許容しうる塩である。とりわけ好ましい式Ｉ
の化合物はＲ1がフェニル、フリル、チエニル、ピロリ
ル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択さ
れる基であり、それは未置換であるか、または（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルお
よびベンジルオキシからなる群より選択される１、２ま
たは３個の同一または異なる置換基により置換された化
合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比の
それらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる
塩である。
【００６０】特に好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、３−ピロリル、４−イミダゾリル、３−ピリジル
および４−ピリジルからなる群より選択される基であ
り、ここでフェニル基は未置換であるか、または（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベ
ンジルオキシからなる群より選択される１または２個の
同一または異なる基により置換され、そしてヘテロ芳香
族基は未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジル
オキシからなる群より選択される１または２個の同一ま
たは異なる基により置換された化合物、すべてのそれら
の立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並び
にそれらの生理学的に許容しうる塩である。 非常に特に好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
３−ピロリル、４−イミダゾリル、３−ピリジルおよび
４−ピリジルからなる群より選択される未置換基である
化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比
のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しう
る塩である。 とりわけ好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、２−
フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４
−イミダゾリルおよび４−ピリジルからなる群より選択
される未置換基である化合物、すべてのそれらの立体異
性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれら
の生理学的に許容しうる塩である。
【００６１】一般に、キラル中心、例えば、この原子が
適当に置換された場合、Ｒ2およびＲ3基を有するキラル
な炭素原子、および／または式Ｉのイミダゾリジン環の
中心Ｗで一定の配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
式Ｉの化合物は例えば式II
【化１０】 の化合物および式III
【化１１】 の化合物（式IIおよびIII中、Ｗ、Ｚ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、
Ｒ0、Ｒ2およびＲ3、並びにｅおよびｈは上記で定義さ
れた通りであり、またはこれらの基において官能基は保
護形態または前駆体の形態で存在することができ、そし
てＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩
化物または活性エステルである）のフラグメント縮合に
より製造することができる。例えば式ＩのＲ3がカルボ
ン酸誘導体であるか、またはこのような誘導体を含有す
る式Ｉの化合物が製造される場合、式IIIの化合物にお
いてＲ3基は最初に保護形態で存在するヒドロキシカル
ボニル基であるか、または保護形態のこのような基を含
有し、次に所望の最終Ｒ3基が式IIおよびIIIの化合物の
縮合後、１つ以上の工程で合成されうる。
【００６２】式IIの化合物を式IIIの化合物と縮合させ
る場合、当業者によく知られているペプチド化学のカッ
プリング法が有利に使用される（例えばHouben-WeylのM
ethoden der Organischen Chemie〔有機化学の方法〕、
15／1および15／2巻、GeorgThieme Verlag, Stuttgart
（1974年）を参照）。可能な縮合剤は例えばカルボニル
ジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）
アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）または無水プロピ
ルホスホン酸（ＰＰＡ）である。一般に、縮合におい
て、存在する非反応性アミノ基を可逆保護基により保護
する必要がある。同様に、反応に関与しないカルボキシ
ル基にもあてはまり、縮合の間これらは好ましくは（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキルエステル、例えばｔ−ブチルエステ
ル、またはベンジルエステルとして存在する。アミノ基
がまだ前駆体の形態で、例えばニトロ基として存在し、
例えば水素化によるカップリング後に生成するだけであ
る場合、アミノ基の保護はする必要がない。カップリン
グ後、存在する保護基は適当な方法により除去される。
例えば、ＮＯ2基（アミノ酸のグアニジノ保護）、ベン
ジルオキシカルボニル基、およびベンジルエステルのベ
ンジル基は水素化により除去することができる。ｔ−ブ
チルのような保護基は酸性条件下で除去され、また９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第２アミンに
より除去される。式Ｉの化合物はまた、例えば分子の個
々の構造要素を様々な手順で導入することができる慣用
の方法に従って固相上で化合物を段階的に合成すること
により製造することができる。
【００６３】ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、そして
Ｚが酸素である式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通りで
ある）の化合物をブッヘラー反応で反応させて式Ｖ
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通りで
ある）の化合物を得ることにより製造することができる
（H.T. Bucherer, V.A. LiebのJ. Prakt. Chem.141, 5
（1934年)）。
【００６４】式VI
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは上記で定義され
た通りである）の化合物は最初に式Ｖの化合物を例えば
分子に−Ｂ−Ｇ基を導入するアルキル化剤と反応させる
ことにより得られる。式VIの化合物と式Ｒ0−ＬＧ（式
中、Ｒ0は上記の意味を有し、そしてＬＧは求核的に置
換できる脱離基、例えばハロゲン、特に塩素または臭
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換された
フェノキシ、あるいはヘテロ環式脱離基、例えばイミダ
ゾリルである）の第２試薬との反応により相当する式II
の化合物が得られる。これらの反応は当業者に知られて
いる方法と同様にして行なうことができる。それぞれの
場合に応じて、式Ｉの化合物の合成のすべての工程にお
いて副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を
当業者に知られているようにしてこのような合成上の問
題の解決に適した保護基を用いて一時的にブロックする
ことが好ましい。ラセミ形態およびエナンチオマー的に
純粋な形態の式ＶおよびVIの化合物の製造に関しては、
特にＷＯ−Ａ−９６／３３９７６に記載の相当する実施
態様を参照した。その内容は本発明の開示の一部であ
る。
【００６５】ＷがＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃである場合、この
構造要素は例えば既知方法と同様にしてアルデヒドをＷ
基に対応する位置に未置換メチレン基を含有するジオキ
ソイミダゾリジンまたはチオキソ−オキソイミダゾリジ
ンと縮合させることにより導入することができる。式II
Iのアミノ化合物は商業的に入手できる、あるいは文献
に記載の方法に従ってまたはそれと同様にして得られる
出発化合物から、よく知られている標準法に従ってまた
はそれと同様にして合成することができる。
【００６６】ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化
合物は次のようにして得ることができる：標準法に従っ
て得られるα−アミノ酸またはＮ−置換α−アミノ酸、
好ましくはそれらのエステル例えば式VII
【化１５】 （式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通
りである）の化合物を例えば式VIII
【化１６】 （式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよびｈは上記で定
義された通りであり、そしてＵはイソシアナトまたはイ
ソチオシアナトである）のイソシアネートまたはイソチ
オシアネートと反応させることにより上記の定義が適用
される式IX
【化１７】 の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体が得られ、それを酸
と一緒に加熱してエステル官能基を加水分解することに
より環化して上記の定義が適用される式Ｉａ
【００６７】
【化１８】 の化合物を得る。式IXの化合物を式Ｉａの化合物に環化
することはまた、不活性溶媒中の塩基で処理することに
より、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン
性溶媒中の水素化ナトリウムで処理することにより行な
うことができる。環化の間、官能基は保護形態で存在し
うる。
【００６８】ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化
合物はまた、式VIIの化合物を式Ｘ
【化１９】 （式中、ＢおよびＵは上記の式VIIIについて定義された
通りであり、そしてＱはアルコキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシまたはｔ−ブトキシのような（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ基；（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ基、
例えばフェノキシ；あるいは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基、例えばベンジルオキシ
である）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと
反応させることにより得ることができる。この場合、式
XI
【００６９】
【化２０】 （式中、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ0、Ｒ1およびＲ13は上記の
式IXおよびＸについて定義された通りである）の化合物
が得られ、それを上記の式IXの化合物の環化について説
明したような酸または塩基の作用条件下で環化して式XI
I
【化２１】 （式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、そしてＺ、
Ｂ、ＱおよびＲ0は上記の式ＩａおよびＸについて定義
された通りである）の化合物を得る。次に、式XIIの化
合物から、ＣＯ−Ｑ基をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解
し、その後上記の式IIおよびIIIの化合物のカップリン
グについて説明したようにして式IIIの化合物と結合さ
せることにより式Ｉａの化合物を得る。ここでも、環化
の間、官能基は保護形態、または前駆体の形態で存在し
うる。
【００７０】式Ｉａの化合物を製造するための別法は例
えば式XIII
【化２２】 （式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、他は上記の
定義が適用される）の化合物をホスゲン、チオホスゲン
または相当する等価物と（S. GoldschmidtおよびM. Wic
kのLiebigs Ann. Chem. 575, 217〜231（1952年）、並
びにC. TroppのChem. Ber. 61, 1431〜1439（1928年）
と同様にして）反応させることである。式Ｉの化合物の
製造に関しては、ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＥＰ−
Ａ−７９６８５５（欧州特許出願９７１０３７１２.
２）およびそれに相当する出願、並びにＷＯ−Ａ−９６
／３３９７６を完全に参照した。
【００７１】式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、アレル
ギー性疾患または喘息の治療および予防に適している有
用な薬理活性化合物である。本発明の式Ｉの化合物およ
びそれらの生理学的に許容しうる塩は治療または予防の
ための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、特に人間
に投与することができる。これらは互いに混合して、あ
るいは慣用の薬学的に無毒の賦形剤および／または添加
剤と一緒に活性成分として有効量の少なくとも１種の式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
を含有する。経腸的または非経口的投与が可能な医薬製
剤の形態で投与することができる。したがって、本発明
は医薬として使用される式Ｉの化合物および／またはそ
れらの生理学的に許容しうる塩；上記の疾患の治療およ
び予防、または下記の疾患、例えば炎症性疾患の治療お
よび予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物およ
び／またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用；並
びにこれらの疾患の治療および予防における式Ｉの化合
物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使
用に関する。さらに、本発明は有効量の少なくとも１種
の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しう
る塩を慣用の薬学的に無毒の賦形剤および／または添加
剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。
【００７２】医薬は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチ
ング錠、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプ
セル剤、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で
経口的に投与することができる。しかしながら、投与は
また、例えば座剤の形態で直腸的に；例えば注射剤また
は注入剤、マイクロカプセル剤またはロッド剤の形態で
非経口的に；例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態
で経皮的に；あるいは例えば鼻用噴霧剤またはエアゾル
剤の形態で他の経路により行なうことができる。本発明
の医薬製剤は知られている方法により製造され、式Ｉの
化合物（複数可）および／またはその／それらの生理学
的に許容しうる塩の他に、薬学的に不活性の無機または
有機賦形剤が使用される。丸剤、錠剤、糖衣錠および硬
質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトー
ス、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステア
リン酸またはその塩などを使用することができる。軟質
ゼラチンカプセル剤および座剤の賦形剤は例えば脂肪、
ろう剤、半固体および液体ポリオール、天然または硬化
油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシロッ
プ剤の製造に適した賦形剤は例えば水、アルコール、グ
リセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコ
ース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠
またはロッド剤に適した賦形剤は例えばグリコール酸お
よび乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約０.
５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの
生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００７３】活性化合物および賦形剤の他に、医薬製剤
はさらに添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色
剤、芳香剤または風味矯正剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物
質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための手
段、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸
化剤を含有することができる。これらはまた２種以上の
式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し
うる塩を含有することができる。さらに、これらはまた
少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理
学的に許容しうる塩の他に、１種以上の他の治療的にま
たは予防的に活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物
質を含有することができる。医薬製剤は通常、０.２〜
５００mg、好ましくは１〜１００mgの式Ｉの活性化合物
および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有す
る。式Ｉの化合物はＶＬＡ−４およびそのリガンド間の
相互作用が関与する細胞−細胞および細胞−マトリック
ス相互作用過程を阻害することができる。式Ｉの化合物
の効力は例えばＶＬＡ−４受容体を含有する細胞、例え
ば白血球とこの受容体のリガンド、例えばこの目的のた
めに遺伝子工学により有利に製造することができるＶＣ
ＡＭ−１との結合が測定される試験において証明するこ
とができる。このような試験の詳細は下記に示す。特
に、式Ｉの化合物は白血球の接着および遊走、例えば上
記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構
を介して制御される白血球と内皮細胞の接着を阻害する
ことができる。したがって、抗炎症剤としてだけでな
く、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる
塩は一般にＶＬＡ−４受容体およびそのリガンド間の相
互作用に基づく疾患、またはこの相互作用の阻害に影響
される疾患の治療および予防に適しており、特にこれら
は少なくとも部分的に望ましくない程度の白血球接着お
よび／または白血球遊走により起こる病気またはそれに
関連する病気の治療および予防、あるいは白血球の接着
および／または遊走を減少する必要のあるそれらの予
防、緩和または治療に適している。
【００７４】式Ｉの化合物は非常に異なる原因の炎症性
症状の場合も抗炎症剤として使用することができる。こ
れらは例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性
大腸炎）、全身紅斑性狼瘡の治療または予防；中枢神経
系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療または予
防；喘息またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー
（IV型アレルギー）の治療または予防において使用され
る。さらに、これらは心臓血管疾患、動脈硬化症、再発
狭窄症の治療または予防；糖尿病の治療または予防；移
植用臓器の損傷防止；様々な悪性腫瘍における腫瘍成長
または腫瘍転移の抑制；マラリアの治療；並びにインテ
グリンＶＬＡ−４の阻止および／または白血球活性への
作用が予防、緩和または治療において好適である他の疾
患の治療に適している。式Ｉの化合物を使用する場合、
その投与量は個々の場合の個々の状態に応じて広い範囲
内で変動する。それは例えば使用する化合物、治療する
病気の性質および程度、治療する病的状態が急性である
か慢性であるか、または予防を目的としたものかどうか
に応じて変わる。一般に、経口投与の場合、有効な結果
を達成するための１日量は体重が約７５kgの成人におい
て約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg
／kg、特に０.３〜２mg／kg（それぞれ体重１kgあたり
の量）である。静脈内投与の場合、１日量は一般に約
０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.０１〜１０mg／kg
（体重）である。特に、比較的多量に投与する場合、１
日量は幾つか、例えば２、３または４つに分割して投与
することができる。適当ならば、それぞれの状況に応じ
て指示した１日量を多めにまたは少なめにする必要があ
る。
【００７５】本発明はまた、白血球の接着および／また
は遊走、あるいはＶＬＡ−４受容体を阻害するための式
Ｉの化合物；そのための医薬、すなわち白血球接着およ
び／または白血球遊走の程度が望ましくない病気、ある
いはＶＬＡ−４に依存する接着過程が関与する病気を治
療または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合
物の使用；並びにこのタイプの病気の治療および予防に
おける式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に
許容しうる塩の使用に関する。さらに、式Ｉの化合物お
よびそれらの塩は診断、例えば生体外診断において、ま
たＶＬＡ−４の阻止、あるいは細胞−細胞または細胞−
マトリックス相互作用への作用を意図する生化学的研究
において補助物質として使用することができる。これら
は他の化合物、特に例えば基または官能基を変更または
導入することにより式Ｉの化合物から得られる他の薬理
活性化合物の製造における中間体として使用することが
できる。
【００７６】
【実施例】本化合物は質量スペクトル（ＭＳ）および／
またはＮＭＲスペクトルにより同定した。本化合物は例
えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使
用するクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥し
た。これは凍結乾燥がどのように行なわれるかに応じ
て、溶離剤由来の酸を含有することもあり、したがって
部分的にまたは完全に使用する酸の塩の形態、例えば酢
酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。略語
は次の意味を有する： ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＣＣ Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＯＴＵ Ｏ−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン
アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート
【００７７】実施例 １ (Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２３】 １ａ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−４−メチル
ペンタノエート(１.１) １.９６mlの濃硫酸および０.５１５mlの発煙硫酸（２０
％濃度）を８０mlのクロロホルムおよび８０mlの酢酸ｔ
−ブチル中における２.５ｇ（１２.８ミリモル）の(Ｒ,
Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸の溶液に加
え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、１０％ Ｎ
ａＨＣＯ3溶液を加えることによりpH４にした。水相を
分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合一した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濾液を真空
下で濃縮して２.６２ｇ（８２％）の１.１を得た。 １ｂ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−（４−
ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタノエート
（１.２） ２１３mg（８.８７ミリモル）の水素化ナトリウムをア
ルゴン下、０℃で２０mlの無水ＤＭＦ中における２.０
８ｇ（７.７２ミリモル）の(Ｓ)−４−（４−ブロモフ
ェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ンの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、１.９
４ｇ（７.７２ミリモル）の１.１を加え、混合物を室温
で５時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチル溶液を
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾
燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をヘプ
タン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクショ
ンを濃縮して２.４５ｇ（７２％）の１.２を得た。
【００７８】１ｃ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)
−４−（４−ブロモフェニル）−３−ベンジル−４−メ
チル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）
−４−メチルペンタノエート（１.３） １２６mg（５.２４ミリモル）の水素化ナトリウムをア
ルゴン下、０℃で１０mlの無水ＤＭＦ中における１.９
２ｇ（４.３７ミリモル）の１.２の溶液に加え、混合物
を室温で１時間撹拌し、５７０μl（４.８ミリモル）の
臭化ベンジルを加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌
した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エ
チルに分配し、相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽
出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。２.１７ｇ
（９４％）の１.３を得た。 １ｄ） (Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）−４−メチルペンタン酸（１.４） １００mlのエタノール中における１ｇ（１.８８ミリモ
ル）の１.３の溶液を４０mgの１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素
化した。２時間後、触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％ Ｎａ
ＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を
１０mlの９０％トリフルオロ酢酸で処理した。室温で１
５分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を
トルエンと一緒に２回蒸発させた。７４０mg（１００
％）の１.４を得た。 １ｅ） (Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（１.５） １６６mg（０.５０７ミリモル）のＴＯＴＵおよび１７
２μl（１.０１４ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミンを１０mlの無水ＤＭＦ中における２００mg（０.５
０７ミリモル）の１.４および２１０mg（０.５０７ミリ
モル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ塩酸
塩の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合
物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、有機
相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で２回洗浄した。硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮
した後、３９３mgの粗生成物を得、それをヘプタン／酢
酸エチル（３：１）を使用するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮
した後、残留物を５mlの９０％トリフルオロ酢酸に溶解
し、室温で１５分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去
し、残留物を２０％酢酸に溶解し、凍結乾燥した。２１
９mg（６７％）の１.５を得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００７９】実施例 ２ (Ｓ)−３−（(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３
−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチ
ルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピオン酸
【化２４】 本化合物は１.４の製造と同様に(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−
４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタ
ン酸（１.４）およびｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを反
応させることにより製造した。ｔ−ブチルエステルを分
解し、トリフルオロ酢酸を真空下で除去した後、残留物
をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：
０.１：０.１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより処理した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１５.４（Ｍ＋Ｈ)+ ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピオネートを次のようにして製造し
た。Ｎ2下、２０気圧の圧力で３日間、オートクレーブ
において１０ｇ（４２ミリモル）の(Ｓ)−３−アミノ−
２−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロピオン酸を
１００mlのジオキサン、１００mlのイソブチレンおよび
８mlの濃Ｈ2ＳＯ4の混合物中で振盪した。過剰のイソブ
チレンを吹き飛ばし、１５０mlのジエチルエーテルおよ
び１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を残りの溶液に加え
た。相を分離し、水相をそれぞれ１００mlのジエチルエ
ーテルで２回抽出した。合一した有機相を１００mlの水
で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空下で溶媒
を除去した後、９.５８ｇ（７８％）のｔ−ブチル(Ｓ)
−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピオネートを薄黄色の油状物として得た。
【００８０】実施例 ３ (Ｒ,Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−
３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセ
チルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピオン酸
【化２５】 本化合物は実施例１に記載のようにして１.４をｔ−ブ
チル(Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオ
キシフェニル）プロピオネート塩酸塩と反応させ、次に
ｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６.３（Ｍ＋Ｈ)+ W.M. Radionow, E.A. PostovskayaのJ. Am. Chem. So
c., 51, 841（1929年）(Houben-WeylのMothoden der Or
ganischen〔有機化学の方法〕、XI／２巻、GeorgThieme
Verlag, Stuttgart, 497頁（1958年）も参照）と同様
にして最初に相当するβ−アミノ酸を製造することによ
りｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチ
レンジオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を製造し
た。次の合成手順に従ってこれをベンジルオキシカルボ
ニルアミノ誘導体に変換し、それからｔ−ブチルエステ
ルを得た。１.５ミリモルの塩化オキサリルを１３mlの
無水ジクロロメタン中における１ミリモルの３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノカルボン酸に加えた。室温で
４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、６.５mlのｔ
−ブタノールを残留物に加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに
取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で２回抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒
を真空下で除去した。β−アミノ酸ｔ−ブチルエステル
塩酸塩を製造するために、ベンジルオキシカルボニル基
をメタノール／ＨＣｌ中の１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素化
することにより除去した。
【００８１】実施例 ４ (Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−
３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）−２−イソプロピルアセチルアミ
ノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニル
アミノ）−プロピオン酸
【化２６】 本化合物は実施例１に記載のようにして(Ｒ,Ｓ)−２−
（(Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−フェニル−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−
イソプロピル酢酸（実施例１の手順と同様にして(Ｒ,
Ｓ)−４−メチル−４−フェニル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジンから製造した）をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミ
ノ−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオネートと反応させ、次にｔ−ブチルエス
テルを分解することにより製造した。粗生成物を分取用
ＨＰＬＣによりＲＰ−１８上で精製した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５９.４（Ｍ＋Ｈ)+ ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−（１−アダマンチル
メチルオキシカルボニルアミノ）−プロピオネートを次
のようにして製造した。８.９ｇ（４０.８ミリモル）の
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、次に１Ｎ ＮａＯＨを
溶液のpHが９〜１０となるように（１Ｎ ＮａＯＨの消
費量：３２ml）少しずつ、０℃で６００mlのＴＨＦ／水
（２：１）中における１０ｇ（３４ミリモル）のｔ−ブ
チル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオネート（実施例２を参照）の溶液に加え
た。室温で３時間撹拌した後、１Ｌの水を加え、混合物
をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空下で除去
し、残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処
理した。１３.１９ｇ（９８％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピオネートを得た。
【００８２】１３.１ｇのｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−アミノプロピオネートをメタノール／ＨＣｌ中の１
０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。１.５時間後、混合物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。９.７７ｇ（９９
％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を無色の固体と
して得た。６０mlのＴＨＦ中における１０.９ｇ（６５.
４ミリモル）の１−ヒドロキシメチルアダマンタンおよ
び１０.６ｇ（６５.４ミリモル）のカルボニルジイミダ
ゾールの溶液を５０℃で１.５時間撹拌した。２５mlの
ＴＨＦ中における９.７ｇ（３２.７ミリモル）のｔ−ブ
チル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ−カルボニル
アミノプロピオネート塩酸塩および５.６ml（３２.７ミ
リモル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物
を６０℃で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を
真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル（７：
３）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り処理した。８.７ｇ（５９％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２
−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネート
を無色の油状物として得た。１８０mlのトリフルオロ酢
酸／ジクロロメタン（１：１）中における８.７ｇ（１
９.２２ミリモル）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダ
マンチルメチルオキシ−カルボニルアミノ）−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートの溶液を１
分後、１.５Ｌの氷冷ＮａＨＣＯ3溶液に加え、混合物を
ジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン相を硫酸
ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去
した後、６.３５ｇ（９４％）のｔ−ブチル(Ｓ)−３−
アミノ−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニ
ルアミノ）−プロピオネートを無色の固体として得た。
【００８３】実施例 ５ ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２７】 ５ａ） (Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン（５.１） ３６.３４ｇ（３００ミリモル）の４−アセチルピリジ
ンおよび２５９.２ｇ（２.６９４モル）の炭酸アンモニ
ウムを４００mlの５０％エタノール中で懸濁した。２
５.５ｇ（３９２ミリモル）のシアン化カリウムをそれ
に加えた。混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌し、室温
まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌを加えてpHを６.３に調整し、
混合物を室温で一晩放置した。それを再び６.３のpHに
調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメ
タンで数回懸濁した。それぞれ不溶部分を濾去し、合一
した濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン
／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した
後、３７.５３ｇ（６５％）の５.１を得た。 ５ｂ） (Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジ
ル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１
−イル）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
グリシン（５.２） ４３.６mgのＴＯＴＵおよび６８μlのジイソプロピルエ
チルアミンを１０mlの無水ＤＭＦ中における５０mg
（０.１３３ミリモル）の((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（ｔ−ブチル
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセテートを９０％トリフルオロ酢酸で分解し、次に塩
酸塩に変換することにより製造し、ｔ−ブチル((Ｒ,Ｓ)
−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテー
トは実施例１と同様にして５.１を最初にｔ−ブチルブ
ロモアセテートで、次に臭化ベンジルでアルキル化する
ことにより製造した）および５５mg（０.１３３ミリモ
ル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×
ＨＣｌの溶液に加えた。室温で３日後、溶媒を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチルに取り、溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液、水およびＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空
下で除去し、残留物を１０mlの９０％トリフルオロ酢酸
で処理した。室温で１時間後、トリフルオロ酢酸を真空
下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配
し、水相を凍結乾燥し、残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより２回精製した。１９.５mg（２５
％）の５.２を得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】実施例 ６ ((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−
ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチ
ル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２８】 ６ａ） ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４
−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジ
オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチ
ルプロピル）アセテート（６.１） １.０３ｇ（２３.５８ミリモル）の水素化ナトリウムを
氷冷しながら３０mlの無水ＤＭＦ中における４.１ｇ
（２１.４４ミリモル）の(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン
（実施例５を参照）の溶液に加えた。混合物を室温で１
５分間撹拌し、４.２３ｇ（２１.４４ミリモル）のｔ−
ブチル（Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタノエー
トを加えた。２時間撹拌し、室温で一晩放置した後、溶
媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノ
ール（９５：５）を使用するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより処理した。１.２ｇ（１５％）のｔ−ブ
チル(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−
４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−
イル）−２−（２−メチルプロピル）アセテートを得、
それを実施例１と同様にして臭化ベンジルと反応させる
ことにより６.１に変換した。 ６ｂ） (Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピ
ル）酢酸塩酸塩（６.２） ３０mlの９０％トリフルオロ酢酸中における１.４ｇ
（３.１ミリモル）の６.１を室温で１時間撹拌した。ト
リフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジエチルエ
ーテルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を濃縮
し、残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水
（９.５：０.５：０.０５：０.０５）を使用してシリカ
ゲル上で精製した。６５０mg（４７％）の６.２を得
た。 ６ｃ） （(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピ
ル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリ
シン 本化合物は実施例５と同様にして６.２をＨ−Ａｓｐ
（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌと反応さ
せ、次にｔ−ブチルエステルを分解することにより製造
した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４４.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】実施例 ７ ((Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２９】 本化合物は実施例１と同様にして((Ｒ,Ｓ)−４−（４−
フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（実施例１と同様
にして（Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジンをメチルクロロアセテート、次
に臭化ベンジルでアルキル化し、続いてメチルエステル
を分解することにより製造した）をＨ−Ａｓｐ（ＯtＢ
ｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌと反応させ、次に
ｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ)+
【００８６】実施例 ８ (Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルグリシン
【化３０】 ８ａ） ベンジル((Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）
−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−１−イル）アセテート（８.１） ７.７３ｇ（１６０.８ミリモル）の水素化ナトリウムを
氷冷しながら１２０mlの無水ＤＭＦ中における２０ｇ
（７３.１ミリモル）の((Ｓ)−４−（４−シアノフェニ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）−酢酸の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌
した後、１９ml（１６０.８ミリモル）の臭化ベンジル
を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、一晩放置
し、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エ
チル（２：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより処理した。１１.４３ｇ（３５％）の８.１
を得た。
【００８７】８ｂ） ベンジル((Ｓ)−４−（４−ホル
ミルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（８.
２） ２４.３ｇの次亜リン酸ナトリウム×Ｈ2Ｏおよび４.０
２ｇのラネーニッケルを０℃で２００mlのピリジン／酢
酸／水（２：１：１）中における６.０８ｇ（１３.４２
ミリモル）の８.１の溶液に加え、反応混合物を６０℃
で８時間加熱した。室温まで冷却し、濾過した後、反応
混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、
酢酸エチル相を水で２回、１０％クエン酸溶液で２回、
飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウ
ム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。４.８２ｇ
（７９％）の８.２を得た。 ８ｃ） ((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−
イミダゾリジン−１−イル）酢酸（８.３） ２０mlの水、次に０℃で２２mg（０.６ミリモル）のホ
ウ水素化ナトリウムを５０mlのエタノール中における５
００mg（１.１ミリモル）の８.２の溶液に加えた。０℃
で４０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、
残留物を３０mlの６Ｎ 塩酸／ＴＨＦ（１：１）中、５
０℃で１２時間加熱し、反応混合物を一晩室温で放置し
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去
し、残留物を水で処理し、凍結乾燥した。４４０mgの粗
製８.３を得、それをさらに精製することなく次の合成
工程で使用した。 ８ｄ） ((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−
イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルグリシン（８.４） ２００mg（０.５４ミリモル）の粗製８.３、２２５mg
（０.５４ミリモル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ
−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌおよび１７８mg（０.５４ミリモ
ル）のＴＯＴＵの溶液を１８５μl（１.０８ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミンで処理した。室温で１時
間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶
解し、酢酸エチル相をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和
ＮａＨＣＯ3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれ
ぞれ２回抽出した。相を分離した後、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去し、
残留物をメチルｔ−ブチルエーテル／ヘプタン（８：
２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物
を５mlの９０％トリフルオロ酢酸に溶解した。室温で１
時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を
ＲＰ−１８上の分取用ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾
燥後、４４mg（１３％）の８.４を得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１７.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００８８】実施例 ９ (Ｓ)−３−(((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−（１
−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オン酸
【化３１】 ８.３をＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）
×ＨＣｌの代わりにｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマ
ンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−アミノプ
ロピオネート（実施例４を参照）と結合させることによ
り実施例８と同様にして製造を行なった。９０％トリフ
ルオロ酢酸を使用してｔ−ブチルエステルを分解した
後、粗生成物を水およびジクロロメタンに分配した。有
機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した
後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＲＰ−１８上の
分取用ＨＰＬＣにより精製した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４７.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８９】実施例 １０ ((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベン
ジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
グリシン
【化３２】 １０ａ） １−（４−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）フェニル）エタノン（１０.１） １３.６２ｇ（１００ミリモル）の４−ヒドロキシアセ
トフェノンおよび１０.０４ml（１１０ミリモル）の３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１００mlの無水塩化メチ
レン中で懸濁した。０℃で、１９０mg（１ミリモル）の
ｐ−トルエンスルホン酸を撹拌しながら加え、混合物を
０℃で３時間撹拌した。１０.０４ml（１１０ミリモ
ル）の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを再び加え、混
合物を室温でさらに３時間撹拌した。バッチを１５０ml
の水に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶
液、飽和ＮａＣｌ溶液および水で抽出した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、精製するために溶離
剤として塩化メチレンを使用するシリカゲル（７０〜２
００μm）上のクロマトグラフィーにより処理した。１
３.６５ｇ（６２％）の１０.１を得た。
【００９０】１０ｂ） (Ｒ,Ｓ)−４−メチル−４−
（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニ
ル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン（１０.２） １１.０１ｇ（５０ミリモル）の１０.１および４２.３
ｇ（４４０ミリモル）の炭酸アンモニウムを２００mlの
５０％エタノール中で懸濁した。４.２３ｇ（６５ミリ
モル）のシアン化カリウムをそれに加えた。混合物を５
０〜６０℃で５時間撹拌した。しばらくしてから透明な
溶液が生成した。混合物を室温で一晩放置し、撹拌を６
０℃で６時間続けた。６Ｎ ＨＣｌを使用してpHを６.３
に調整し、混合物を氷冷しながら２時間撹拌した。沈澱
物を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケーター中の五酸化
リン上で乾燥した。９.５ｇ（６５％）の１０.２を得
た。 １０ｃ） メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−メチル−４−（４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル）−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテー
ト（１０.３） ２３０mg（１０ミリモル）のナトリウムをアルゴン下で
２５mlの無水メタノールに溶解した。２.９ｇ（１０ミ
リモル）の１０.２を加えた。混合物を撹拌しながら２
時間加熱還流した。次に、１.６６ｇ（１０ミリモル）
の沃化カリウムを加え、１.１mlの無水メタノール中に
おける０.９７５ml（１０ミリモル）のメチルクロロア
セテートの溶液を１５分間にわたって滴加した。混合物
を４時間加熱還流し、室温で一晩放置した。さらに０.
２２mlの無水メタノール中における０.１９５ml（２ミ
リモル）のメチルクロロアセテートを加え、バッチを還
流しながら４時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、濾液
を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を
濾去し、濾液を塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を
使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理
した。２.５６ｇ（７１％）の１０.３を得た。 １０ｄ） メチル（(Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−メチ
ル−４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−フェニル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン
−１−イル）アセテート（１０.４） ２.５３ｇ（７ミリモル）の１０.３をアルゴン下で８.
５mlの無水ＤＭＦに溶解した。１５℃で、３７０mg
（７.７ミリモル）の水素化ナトリウム（油中、５０
％）を加えた。混合物を１５℃で１５分間撹拌し、０.
９１ml（７.７ミリモル）の臭化ベンジルを滴加した。
混合物を室温で７.５時間撹拌し、室温で一晩放置し
た。透明な溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
および水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチ
ルで再び洗浄した。有機相を合一し、水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を塩化メチレ
ン／酢酸エチル（９.５：０.５）を使用するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより処理した。１.５９ｇ
（５０％）の１０.４を得た。
【００９１】１０ｅ） （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（１０.５） １.５３ｇ（３.５ミリモル）の１０.４を３０mlの濃塩
酸と一緒に３時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮し
た後、残留物を水で摩砕し、一晩冷却し、吸引濾過し
た。それをデシケーター中の五酸化リン上で乾燥し、
１.２２ｇ（９８％）の１０.５を得た。 １０ｆ） （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル（１
０.６） ３５４mg（１ミリモル）の１０.５、４１５mg（１ミリ
モル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ×Ｈ
Ｃｌおよび１３５mg（１ミリモル）のＨＯＢｔを１０ml
のＤＭＦに溶解した。０℃で、０.１３ml（１ミリモ
ル）のＮ−エチルモルホリンおよび２２０mg（１ミリモ
ル）のＤＣＣを加えた。混合物を０℃で１時間、室温で
３時間撹拌し、室温で一晩放置した。固体を吸引濾過
し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、ＮａＨＣＯ3溶液、Ｋ2ＳＯ4／ＫＨＳＯ4溶液およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮
した。油状残留物をジエチルエーテルで摩砕し、有機相
を濃縮した。７３０mg(１００％)の１０.６を得た。 １０ｇ） （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルグリシン（１０.７） ３７０mg（０.５２ミリモル）の１０.６を４mlの９０％
トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間放置した。次
に、混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩
砕し、吸引濾過した。２０２mg（６４％）の１０.７を
得た。実施例１２〜１２６のアスパルチルフェニルグリ
シン誘導体を実施例１１に示した一般手順に従って固相
合成法により製造した。
【００９２】実施例 １１ 固相合成法によりアスパルチルフェニルグリシン誘導体
を製造するための一般手順 一般手順 ポリマー支持体上の合成はスキーム１に示した合成工程
に従って行なった。スキーム１においてＲ50〜Ｒ55基は
式Ｉ中の分子の相当する位置に存在する基の意味を有す
るか、あるいはこれらは保護形態または前駆体形態の官
能基を含有しうる。Ｒ50はＲ基に相当する。Ｒ51はＲ4
およびＲ15基に相当し、これらの基に存在する官能基は
保護形態または前駆体形態で存在しうる（したがって、
−ＮＨＲ 51基は例えば形式的にアミノ基から水素原子を
取り除くことにより得られるアミノ酸基であってよ
い）。Ｒ52はこの基が結合するＣＨ基と一緒になってＢ
基に相当する（したがって、Ｒ52はＢを表わすメチレン
基上の置換基に相当する）。Ｒ 53はＲ13に相当する。Ｒ
54はＲ1−Ａ基に相当し、そこに存在する官能基は保護
形態または前駆体形態で存在しうる。Ｒ55はＲ0基に相
当する。相対的に大規模な中間体合成はフリットを反応
容器の底に挿入した特殊反応容器において行なった：式
Ｉの化合物の合成はシリンジまたは反応ブロックにおい
て行なった（Act 496, MultiSynTech）。樹脂上の合成
はオン・ビード（on-bead）分析（ＡＴＲユニットおよ
びＭＡＳ−ＮＭＲを有するＦＴ−ＩＲ）および樹脂から
の分析試料の分解（ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ）により監
視した。
【００９３】アスパラギン酸構成単位ＦｍｏｃＡｓｐ
(ＯＨ)Ｏアリルの製造 ＦｍｏｃＡｓｐ(ＯｔＢｕ)Ｏアリル（４０ｇ、８８.７
ミリモル）を２５mlのトリフルオロ酢酸で処理し、混合
物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去
した。残留物を真空下で乾燥した。ＦｍｏｃＡｓｐ(Ｏ
Ｈ)Ｏアリルを黄色の油状物（３３.９ｇ、９７％）とし
て得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：３９５.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００９４】
【化３３】
【００９５】ポリマー支持体との結合（スキーム１の工
程Ａ） ４０ｇのワングポリスチレン樹脂（１.１ミリモル／
ｇ；Bachem）を２０mlのＤＭＦを用いて５分間室温で予
め膨潤させた。１２０mlのＤＭＦ中における２６.０ｇ
（１.５当量）のＦｍｏｃＡｓｐ(ＯＨ)Ｏアリル、３４.
３ｇ（１.５当量）の１−ベンゾトリアゾリルオキシト
リピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＰｙＢＯＰ）および９.３ml（１.５当量）のジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液を加えた後、混合物を４０℃
で１０時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、
樹脂をＤＭＦ（５×２０ml）で洗浄した。４０mlのＤＭ
Ｆ中における無水酢酸（１０ml）およびジイソプロピル
エチルアミン（９.３ml、１.５当量）の溶液を加えた
後、混合物を再び室温で３０分間振盪した。溶液を吸引
濾過し、樹脂をそれぞれ４０mlのＤＭＦ、メタノールお
よびジクロロメタンで続けて３回洗浄した。次に、樹脂
を真空下で乾燥した。Ｆｍｏｃ法に従って負荷量を測定
した結果、０.６ミリモル／ｇの負荷量であった。
【００９６】ポリマー支持体上でのアリル基の除去（工
程Ｂ） 樹脂をアルゴン下、室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤
させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムおよびＮ−メチルピロリジン（１０当量）を加えた
後、混合物をアルゴン下、４０℃で６時間振盪した。反
応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、
メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３
回洗浄し、乾燥した。
【００９７】ポリマー支持体上でのアミノ化合物とのカ
ップリング（工程Ｃ） 遊離カルボキシル官能基を有する負荷樹脂を室温で５分
間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ中におけるＨＯ
Ｂｔ（１.２当量）、ＴＯＴＵ（１.２当量）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（１.２当量）の溶液を加えた
後、混合物を室温で３０分間振盪した。ＤＭＦに溶解し
たアミノ化合物（１.２当量）を加えた。反応が終了す
るまで（ＨＰＬＣチェック）懸濁液を室温で振盪した。
反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭ
Ｆ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続け
て３回洗浄し、乾燥した。
【００９８】Ｆｍｏｃ保護基の除去（工程Ｄ） Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、樹脂を室温で５分
間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジン
（１：１）の溶液を加えた後、それを室温で２０分間振
盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試
料の除去はＨＰＬＣ／ＭＳ検査により反応が終了したこ
とを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで３回
洗浄し、直接カップリングで使用した。
【００９９】α−ハロカルボン酸とのカップリング（工
程Ｅ） ａ） ＤＩＣとのカップリング α−ハロカルボン酸（５当量）をジクロロメタン中でジ
イソプロピルカルボジイミド（２.４当量）と３０分間
反応させることにより対称酸無水物を生成した。その
後、２当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混
合物を樹脂に加え、室温で１２時間振盪した。反応終了
後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、トルエ
ンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、すぐにさ
らに反応させた。 ｂ） 酸ハロゲン化物とのカップリング 樹脂をジクロロメタンを用いて５分間室温で予め膨潤さ
せた。ジクロロメタンに溶解したα−ハロカルボン酸ハ
ロゲン化物（１.５当量）を加えた。触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン
（１当量）を加えた後、混合物を室温で８時間振盪し
た。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤ
ＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄
し、すぐにさらに反応させた。
【０１００】α−ハロアシル化合物とヒダントインのカ
ップリング（工程Ｆ） ４,４−置換ヒダントイン（２当量）をＤＭＦ中のジア
ザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）（２当量）を用いて室
温で活性化した。１５分後、活性化溶液を予めＤＭＦ中
で５分間膨潤させた樹脂に加えた。混合物を室温で８時
間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそ
れぞれＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメ
タンで続けて３回洗浄し、乾燥した。 ポリマー支持体上でのヒダントインのＮ−アルキル化
（工程Ｇ） ａ） 炭酸セシウムを用いたアルキル化 樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。炭酸
セシウム（３当量）を加えた後、それを室温で３０分間
振盪した。アルキル化剤（臭化物または沃化物）を加え
た後、それを５０℃で６時間振盪した。反応終了後、溶
液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール／
水／ＤＭＦ（１.５：１.５：７）、ＤＭＦ、トルエンお
よびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。 ｂ） ホスファゼンを用いたアルキル化 樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。
Ｎ′′′−ｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″−
ヘキサメチルリンイミド酸トリアミド（ホスファゼンベ
ース Ｐ１−ｔ−Ｂｕ）（３当量）を加えた後、それを
室温で３０分間振盪した。アルキル化剤（臭化物または
沃化物）を加えた後、それを室温で４時間振盪した。反
応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、
トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾
燥した。 樹脂の除去（工程Ｈ） 化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸／
ジクロロメタン（１：１）の混合物を樹脂に加えた。懸
濁液を１時間振盪した。樹脂を濾去した。残留する溶液
を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）により精製
した。
【０１０１】式Ｉｂの構造を有する実施例１２〜１２６
の化合物を実施例１１で説明した一般法に従って製造し
た。それぞれの化合物の基の意味を表１および２に示
す。
【化３４】 表１および２において、略語は次の意味を有する： Ｂｎ＝ベンジル ３−ＢｒＢｎ＝３−ブロモベンジル ４−ＢｒＢｎ＝４−ブロモベンジル ４−ＣｌＢｎ＝４−クロロベンジル ４−Ｂｉｐ＝４−ビフェニリルメチル ２−Ｐｙ＝２−ピリジルメチル ３−Ｐｙ＝３−ピリジルメチル ４−Ｐｙ＝４−ピリジルメチル Ｈ＝水素 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎＰｒ＝ｎ−プロピル ｉＰｒ＝イソプロピル ｎＢｕ＝ｎ−ブチル ｉＢｕ＝イソブチル ｎＰｅ＝ｎ−ペンチル ｎＨｅ＝ｎ−ヘキシル Ａｌｌ＝アリル Ｐｈ＝フェニル 次の略語は式Ｉｂの−ＮＨ−Ｒ51基を表わす基を示す。
これらは形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取
り除くことにより得られるアミノ酸またはその誘導体の
基である。
【０１０２】
【化３５】
【０１０３】
【表１】 表 １ 実施例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(＋)-MS 12 Me Val Bn Me Ph Bn 659 13 Me Val iPr Me Ph 4-Bip 686 14 Me Val H Me Ph Bn 568 15 H Phg H Me Ph 2-Py 589 16 H Phg H Me Ph 3-Py 589 17 H Phg H Me Ph 4-Py 589 18 H Phg Et Me Ph Bn 617 19 H Phg H Ph Ph Bn 651 20 H Phg nBu Me Ph Bn 644 21 H Phg iBu Me Ph Bn 644 22 H Phg nBu Me Ph 2-Py 645 23 H Phg nBu Me Ph 3-Py 645 24 H Phg nBu Me Ph 4-Py 645 25 H Phg iBu Me Ph 2-Py 645 26 H Phg iBu Me Ph 3-Py 645 27 H Phg iBu Me Ph 4-Py 645 28 H Ile H Me Ph 4-BrBn 647 29 H Ile Bn Me Ph Bn 659 30 H Ile iPr Me Ph Bn 610 31 H Ile iPr Me Ph 4-Bip 686 32 H Ile H Me Ph Bn 568 33 H Ile nPe Me Ph Bn 639 34 H Ile nPe Me Ph 4-Bip 715 35 H Ala Bn Me Ph Bn 616 36 H Ala iPr Me Ph Bn 568
【０１０４】
【表２】 表 １ （続き） 実施例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(＋)-MS 37 H Ala iPr Me Ph 4-Bip 644 38 H Ala H Me Ph Bn 525 39 H Ala nPe Me Ph Bn 596 40 H Ala nPe Me Ph 4-Bip 672 41 H Phg Bn Me Ph Bn 679 42 H Phg iPr Me Ph Bn 630 43 H Phg iPr Me Ph 4-Bip 707 44 H Phg H Me Ph Bn 588 45 H Phg nPe Me Ph Bn 658 46 H Phg nPe Me Ph 4-Bip 735 47 H Phg Et Me Ph 2-Py 618 48 H Phg Et Me Ph 3-Py 618 49 H Phg Et Me Ph 4-Py 618 50 H Phg H Ph Ph 2-Py 651 51 H Phg H Ph Ph 3-Py 651 52 H Phg H Ph Ph 4-Py 651 53 Me Val nPe Me Ph Bn 638 54 Me Val nPe Me Ph 4-Bip 715 55 H Val H Me Ph Bn 554 56 H Val Bn Me Ph Bn 644 57 H Val iPr Me Ph 4-Bip 672 58 H Val iPr Me Ph Bn 596 59 H Val nPe Me Ph Bn 624 60 H Val nPe Me Ph 4-Bip 701 61 H PheMor H Me Ph Bn 671
【０１０５】
【表３】 表 １ （続き） 実施例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(＋)-MS 62 H PheMor Bn Me Ph Bn 762 63 H PheMor iPr Me Ph 4-Bip 790 64 H PheMor iPr Me Ph Bn 714 65 H PheMor nPe Me Ph Bn 742 66 H PheMor nPe Me Ph 4-Bip 818 67 H PhePip H Me Ph Bn 670 68 H PhePip Bn Me Ph Bn 760 69 H PhePip iPr Me Ph 4-Bip 788 70 H PhePip nBu Me Ph Bn 712 71 H PhePip nPe Me Ph Bn 726 72 H PhePip nBu Me Ph 4-Bip 802 73 H PhgMor H Me Ph Bn 658 74 H PhgMor Bn Me Ph Bn 748 75 H PhgMor iPr Me Ph Bn 700 76 H PhgMor nPe Me Ph Bn 728 77 H PhgMor nPe Me Ph 4-Bip 804 78 H PhgPip H Me Ph Bn 656 79 H PhgPip Bn Me Ph Bn 746 80 H PhgPip iPr Me Ph 4-Bip 774 81 H PhgPip iPr Me Ph Bn 698 82 H PhgPip nPe Me Ph Bn 726 83 H PhgPip nPe Me Ph 4-Bip 802 84 H Phg 4-ClBn Me Ph Bn 713 85 H Phg All Me Ph Bn 629 86 H Phg H Me Ph 4-BrBn 667
【０１０６】
【表４】 表 １ （続き） 実施例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES(＋)-MS 87 H Phg H Me Ph 3-BrBn 667 88 H Ph(CH2)3NH- nBu Me Ph Bn 628 89 H Phg nBu Me Ph nPr 595 90 H Phg nBu Me Ph iBu 610 91 H Phg nBu Me Ph nHe 638 92 H Phg nPr Me Ph Bn 630 93 H Phg nHe Me Ph Bn 672 94 H Phg H Me Ph nPr 539 95 H PheMor H Me Ph nPr 622 96 H PheMor iBu Me Ph Bn 727 97 H Phg H Me Ph Et 525 98 H Phg H Me Ph iBu 553 99 H Phg H Me Ph iPr 539 100 H Phg nBu Me Ph Bn 644 101 H CH3(CH2)7NH- nBu Me Ph Bn 621 102 H Phg Et Me Ph iPr 567 103 H Phg nPr Me Ph Bn 630 104 H Phg nPr Me Ph iBu 595 105 H Phg nPr Me Ph iPr 581
【０１０７】表２のすべての化合物において、式Ｉｂの
Ｒ50基は水素であり、−ＮＨ−Ｒ51基はＰｈｇ（＝Ｌ−
フェニルグリシル）であり、そしてＲ52基はｎ−ブチル
である。
【表５】 表 ２ 実施例 R53 R54 R55 ES(＋)-MS 106 Me ２−フルオロフェニル Bn 661 107 Me ３−フルオロフェニル Bn 661 108 Me ４−フルオロフェニル Bn 109 Me ４−フルオロベンジル Bn 110 Me ３−トリフルオロメチルフェニル Bn 111 Me ３−クロロフェニル Bn 112 Bn Bn Bn 113 Me ４−メトキシベンジル Bn 114 Me シクロヘキシル Bn 115 Me Bn Bn 116 Me ２−チエニル Bn 117 Me ３−トリフルオロメチルベンジル Bn 118 シクロプロピル Ph Bn 119 シクロブチル Ph Bn 120 Me 3,4,5−トリメトキシフェニル Bn 121 Me ４−フルオロフェニル H 122 Bn Bn H 123 Me ４−メトキシベンジル H 124 Me ３−トリフルオロメチルベンジル H 125 シクロブチル Ph H 126 Me 3,4,5−トリメトキシベンジル H
【０１０８】実施例 １２７ （２−((Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メ
チル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−
２,２−ジメチルアセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルグリシン
【化３６】 本化合物は実施例１１に記載の一般手順と同様にして固
相合成法により製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１６ 実施例１２９〜１６８の２,３−ジアミノプロピオン酸
誘導体を実施例１２８に記載の一般手順と同様にして固
相合成法により製造した。
【０１０９】実施例 １２８ 固相合成法によりジアミノプロピオン酸誘導体を製造す
るための一般手順 一般手順 ポリマー支持体上の合成はスキーム２に示した合成工程
に従って行なった。固相合成法によるアスパルチルフェ
ニルグリシン誘導体の製造についての上記の説明はこれ
にもあてはまる。 α−Ｆｍｏｃ−β−Ａｌｌｏｃ−２,３−ジアミノプロ
ピオン酸とポリマー支持体のカップリング（スキーム２
の工程Ｊ） ５mlのＤＭＦ中における０.２４３ｇ（１.８ミリモル）
のＨＯＢｔ、０.５９０ｇ（１.８ミリモル）のＴＯＴ
Ｕ、０.２５ml（１.８ミリモル）のジイソプロピルエチ
ルアミンおよび０.７３８ｇ（１.８ミリモル）の(Ｓ)−
α−Ｆｍｏｃ−β−Ａｌｌｏｃ−２,３−ジアミノプロ
ピオン酸の溶液を１ｇのワングポリスチレン樹脂に加
え、混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、
それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１
回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロ
ロメタンで３回洗浄した。ＦＭＯＣ法に従って負荷量を
測定した結果、０.９ミリモル／ｇの負荷量であった。
【０１１０】ポリマー支持体上でのアリルオキシカルボ
ニル基の除去（工程Ｋ） 樹脂をアルゴン下、室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤
させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムおよびＮ−メチルピロリジン（１０当量）を加えた
後、混合物をアルゴン下、４０℃で６時間振盪した。反
応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、
メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３
回洗浄し、乾燥した。
【０１１１】
【化３７】
【０１１２】α−Ｆｍｏｃ−２,３−ジアミノプロピオ
ン酸とヒダントイン−カルボン酸のカップリング（工程
Ｌ） ５mlのＤＭＦ中における３６mg（０.２７ミリモル）の
ＨＯＢｔ、８８mg（０.２７ミリモル）のＴＯＴＵ、３
７μl（０.２７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミ
ンおよび０.２７ミリモルの（Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−
４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル酢酸の溶液をα−Ｆｍｏｃ−２,３−
ジアミノプロピオン酸（０.９ミリモル／ｇ）を負荷し
た１００mgの樹脂に加え、混合物を室温で１２時間振盪
した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、
１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、
そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。 Ｆｍｏｃ保護基の除去（工程Ｍ） Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、樹脂を室温で５分
間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジン
（１：１）の溶液を加えた後、それを室温で２０分間振
盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試
料の分解はＨＰＬＣ／ＭＳ検査により反応が終了したこ
とを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで３回
洗浄し、直接、次の工程で使用した。
【０１１３】２,３−ジアミノプロピオン酸のα−アミ
ノ基のアシル化（工程Ｎ） ａ） カルボキシアミドの製造（カルボン酸を用いたア
シル化） ５mlのＤＭＦ中における３６mg（０.２７ミリモル）の
ＨＯＢｔ、８８mg（０.２７ミリモル）のＴＯＴＵ、３
７μl（０.２７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミ
ンおよび０.２７ミリモルの式Ｒ60−ＣＯＯＨの相当す
るカルボン酸の溶液を２,３−ジアミノプロピオン酸構
成単位を負荷した１００mgの樹脂に加え、混合物を室温
で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlの
ＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタ
ノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗
浄した。 ｂ） 尿素の製造（イソシアネートを用いたアシル化） ５mlのＤＭＦ中における０.２７ミリモルの式Ｒ60−Ｎ
＝Ｃ＝Ｏの相当するイソシアネートおよび触媒量（１m
g）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を２,３−ジア
ミノプロピオン酸構成単位を負荷した１００mgの樹脂に
加え、混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾過し、
それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１
回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロ
ロメタンで３回洗浄した。 ｃ） カルバメートの製造（炭酸誘導体を用いたアシル
化） 式Ｒ60−ＯＨの相当するアルコール（０.２７ミリモ
ル）を４０℃で５時間、それぞれ同当量のジ（Ｎ−スク
シンイミジル）カーボネートおよびジイソプロピルエチ
ルアミンと一緒に振盪した。溶液を２,３−ジアミノプ
ロピオン酸構成単位を負荷した１００mgの樹脂に加え、
そして混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾過し、
それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１
回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロ
ロメタンで３回洗浄した。
【０１１４】樹脂の除去（工程Ｐ） 化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸お
よびジクロロメタン（１：１）の混合物を樹脂に加え
た。懸濁液を１時間振盪し、樹脂を濾去した。残留する
溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）に
より精製した。工程Ｌで使用される３−ベンジル−４−
フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル−酢酸は４,４−二置換ヒダントインカル
ボン酸を製造するための次の一般手順に従って得た。
３.８mlの水中における２８８mgのシアン化カリウムの
溶液を３.８mlのエタノール中における３.０ミリモルの
アセトフェノンおよび３.０ｇの炭酸アンモニウムにピ
ペットで加えた。混合物を５５℃で５時間撹拌した。次
に、８mlの６Ｎ塩酸をゆっくりと計り取り、混合物を５
５℃でさらに２時間撹拌した。６.０mlの水を加えた
後、混合物を２時間にわたって室温まで冷却した。生成
物を吸引濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。
【０１１５】(Ｒ,Ｓ）−４−メチル−４−フェニルヒダ
ントインを１当量の炭酸セシウムと一緒にＤＭＦ（ヒダ
ントイン誘導体１ｇあたり２０ml）中で懸濁し、そして
混合物を室温で２０分間撹拌した。１当量のｔ−ブチル
ブロモアセテートを加えた後、混合物を室温で１時間撹
拌した。次に、それを水で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。ヒダントイン酢酸エステルを油状物と
して得た。ヒダントイン酢酸エステルを１当量の炭酸セ
シウムおよび１当量の臭化ベンジルと一緒にＤＭＦ（ヒ
ダントイン誘導体１ｇあたり２０ml）中で懸濁した。混
合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製した。３−ベンジルヒダントイン酢酸エ
ステルを油状物として得た。次に、トリフルオロ酢酸を
使用して標準条件下でｔ−ブチルエステル基を分解して
カルボン酸を得た。式Ｉｃの構造を有する実施例１２９
〜１６８の化合物を実施例１２８で説明した一般手順に
従って製造した。それぞれの式Ｉｃの化合物のＸおよび
Ｒ60基の意味を表３に示す。Ｘが直接結合である場合、
Ｒ60基はカルボニル基に直接結合することを意味し、し
たがってＲ60−ＣＯ基が存在する。
【０１１６】
【化３８】
【表６】 表 ３ 実施例 -X- R60 ES-(＋)-MS 129 直接結合 ３−メチルフェニル 543 130 直接結合 ２−メチルフェニル 543 131 直接結合 2,4−ジメトキシフェニル 589 132 直接結合 3,5−ジニトロフェニル 619 133 直接結合 ４−ｔ−ブチルフェニル 585 134 直接結合 2,4,5−トリメチルフェニル 571 135 -NH- ４−クロロフェニル 579 136 -NH- ４−イソプロピルフェニル 586 137 -NH- ２−ニトロフェニル 589 138 直接結合 ４−クロロフェニル 564 139 直接結合 ４−メチルフェニル 543 140 直接結合 ４−メトキシフェニル 559 141 直接結合 ４−ニトロフェニル 574 142 -NH- ４−(トリフルオロメトキシ)フェニル 628 143 -NH- ２−メトキシフェニル 574 144 -NH- 3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル 680 145 -NH- ベンジル 558 146 -O- ２−メトキシエチル 527
【０１１７】
【表７】 表 ３ （続き） 実施例 -X- R60 ES-(＋)-MS 147 -O- プロパ−２−イニル 507 148 -O- 2,2,2−トリフルオロエチル 551 149 -O- シクロペンチル 537 150 -O- ２−シクロヘキシルエチル 580 151 -O- プロパ−２−エニル 510 152 -O- ２−(４−フルオロフェニル)エチル 591 153 -O- ２−(４−ニトロフェニル)エチル 618 154 -O- ２−(３−メトキシフェニル)エチル 604 155 -O- シクロプロピルメチル 523 156 -O- イソブチル 525 157 -O- 2,2−ジメチルプロピル 539 158 -O- シクロブチルメチル 537 159 -O- ２−エチルブチル 553 160 -O- シクロペンチルメチル 551 161 -O- ２−(４−メチルフェニル）エチル 589 162 -O- ４−ベンジルベンジル 650 163 -O- ４−ニトロベンジル 604 164 -O- ２−フェニルエチル 573 165 -O- ２−(４−メトキシフェニル)エチル 604 166 -O- ２−(１−ナフチル)エチル 624 167 -O- ２−(２−ナフチル)エチル 624 168 -O- ２−(４−ｔ−ブチルフェニル)エチル 630
【０１１８】実施例 １６９ (Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベン
ジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミ
ノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ピオン酸
【化３９】 １６９ａ） メチル(Ｓ)−２−アミノ−２−（４−ブロ
モフェニル）プロピオネート（１６９.１） １５ｇ（５５.７ミリモル）の(Ｓ)−４−（４−ブロモ
フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリ
ジンを１０７mlの３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液中で懸濁
し、懸濁液を１４５℃で２時間、オートクレーブ中で加
熱した。それを室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、水に
溶解し、溶液を１Ｎ塩酸を使用してpH１に調製した。凍
結乾燥した後、固体を１５０mlの無水メタノール中で懸
濁した。懸濁液を−１５℃に冷却し、８.８mlの塩化チ
オニルで処理した。室温で６時間撹拌し、一晩放置した
後、さらに１００mlの無水メタノールおよび８.８mlの
塩化チオニルを加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、
再び一晩放置した。揮発性成分を真空下で除去した後、
残留物を炭酸水素ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム
溶液を使用してpH９.３に調製し、次に水相を酢酸エチ
ルで２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒を真空下で除去した後、１１.４ｇ（７９％）
の１６９.１を得た。
【０１１９】１６９ｂ） ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)
−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチ
ルプロピル）アセテート（１６９.２） ４.８ｇのＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルイソシアネ
ート（J.S. NowickらのJ. Org. Chem. 61, 3929（1996
年）と同様にしてＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルから
製造した）を５０mlのＤＭＦ中における５.８ｇ（２２.
５ミリモル）の１６９.１の溶液に加えた。室温で４時
間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をヘプタン／ｔ−
ブチルメチルエーテル＝６／４を使用するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより処理した。中間体を含有す
るフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去し、残留
物を再び９０mlの無水ＤＭＦに溶解し、溶液を０℃にお
いて７７５mgの５５〜６５％水素化ナトリウム分散液
（油中）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を
真空下で除去し、残留物をヘプタン／ｔ−ブチルメチル
エーテル＝１／１を使用するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮し
た後、７.８ｇ（７９％）の１６９.２を無色の固体とし
て得た。 １６９ｃ） ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−
ブロモフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メ
チルプロピル）アセテート（１６９.３） ５４０μl（４.４ミリモル）の臭化ベンジル、次に０℃
で１４０mgの５５〜６５％水素化ナトリウム分散液（油
中）を２０mlの無水ＤＭＦ中における１.７５ｇ（４ミ
リモル）の１６９.２の溶液に加え、混合物を０℃で１
５分間、室温で３時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒
を真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル＝８
／２を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り処理した。生成物フラクションを合一し、溶媒を真空
下で除去した。１.９７ｇ（９３％）の１６９.３を得
た。
【０１２０】１６９ｄ） ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)
−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−
ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メ
チルプロピル）アセテート（１６９.４） １９０mlのエタノール中における１.９ｇ（３.５９ミリ
モル）の１６９.３を７６mgの１０％パラジウム／炭素
上で２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、１.３ｇ（８
０％）の１６９.４を得た。 １６９ｅ） (Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベ
ンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセテート
（１６９.５） １０mlの６Ｎ塩酸および２mlのテトラヒドロフランの混
合物中における１.３ｇ（２.８９ミリモル）の１６９.
４を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、ヘプ
タン／酢酸エチル＝３／２を使用して残留物をクロマト
グラフィーにより処理した後、５１０mg（４５％）の１
６９.５を得た。 １６９ｆ） (Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニ
ル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）
アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフ
ェニル）プロピオン酸 本化合物は実施例１と同様にして１６９.５をｔ−ブチ
ル(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシ
フェニル）プロピオネート（S.G. DavisらのTetrahedro
n Asymmetry, 2, 183（1991年）と同様にして製造し
た）と反応させ、実施例１に記載のようにしてｔ−ブチ
ルエステルをトリフルオロ酢酸で分解し、次に粗生成物
を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８：溶離剤：アセトニトリル
／水＝５０／１２０）により精製することにより製造し
た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２１】次の２つの化合物もまた実施例１６９と同
様にして製造することができる：(Ｓ)−３−((Ｓ)−２
−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２
−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−
ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化４０】 （１６９.５をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−３−（２,
４−ジメトキシフェニル）プロピオネートと反応させ、
次にｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解する
ことによる）
【０１２２】(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニ
ル−３−((４−ビフェニリル）メチル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２
−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化４１】 ((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−((４−ビフェニ
リル）メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）酢
酸（１６９.３の合成と同様に１６９.２を４−フェニル
ベンジルブロミドと反応させ、次に１６９.５の製造と
同様に反応させることにより得られる）をｔ−ブチル
(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフ
ェニル）プロピオネートと反応させ、次にｔ−ブチルエ
ステルをトリフルオロ酢酸で分解することによる）
【０１２３】実施例 １７０ (Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジ
ル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピ
ル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチル
オキシカルボニル−アミノ）プロピオン酸
【化４２】 本化合物は実施例５と同様にして６.２（実施例６を参
照）をｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチル
オキシカルボニル−アミノ）−３−アミノプロピオネー
ト（製造：実施例４を参照）と反応させ、次にｔ−ブチ
ルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することにより、
製造した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７４.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２４】実施例 １７１ ２−（Ｎ−((２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチル）−Ｎ−アルキルアミノ）プロピオン酸を
製造するための一般手順 １７１ａ） Ｎ−アルキル化β−アラニンｔ−ブチルエ
ステルを製造するための一般手順 第１アルキルアミン（５０ミリモル）を８０mlのメタノ
ールに溶解した（アルキルアミンを塩酸塩形態で使用す
る場合、最初にカリウムｔ−ブトキシド（４５ミリモ
ル）を加えることにより遊離アミンを遊離した）。７.
２５mlのｔ−ブチルアクリレート（５０ミリモル）を加
え、完全に混合した後、混合物を室温で２日間放置し
た。何れかの固体が存在する場合、それらを濾去し、混
合物を回転蒸発器において６０℃で濃縮し、トルエンと
一緒に２回共蒸発させた。残留物を１００mlの無水ジエ
チルエーテルに取り、濾過し、濾液を迅速に濃縮した。
その結果、生成物を油状物または固体として得、さらに
精製することなく次の反応工程で使用した。 １７１ｂ） Ｎ−アルキル化β−アラニンｔ−ブチルエ
ステルをヒダントインカルボン酸でアシル化し、β−ア
ラニンｔ−ブチルエステルを分解するための一般手順 ヒダントインカルボン酸（０.５ミリモル）（実施例１
２８を参照）、１１４mgのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.６
ミリモル）、７０mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.６ミリモル）およびＮ−アルキル化β−アラニ
ンｔ−ブチルエステル（１.０ミリモル）を２mlの無水
ＤＭＦに溶解し、溶液を室温で８時間撹拌した。反応混
合物を１００mlの酢酸エチルに取り、それぞれＫＨＳＯ
4溶液（１０％）、ＫＨＣＯ3溶液および水で３回洗浄し
た。ＭｇＳＯ4を使用して酢酸エチル相を乾燥し、濃縮
乾固した。残留物を３mlのトリフルオロ酢酸で処理し、
室温で１時間放置した。トリフルオロ酢酸を真空下で除
去し、残留物をトルエンおよびジエチルエーテルと一緒
に共蒸発させた。
【０１２５】実施例 １７２ ２−（Ｎ−(((Ｒ,Ｓ）−４−フェニル−３−ベンジル−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピオン酸
【化４３】 本化合物は実施例１７１に記載の手順に従ってベンジル
アミンから出発して製造した。収量：１８３mg（７３
％）の無色の粉末。
【０１２６】実施例 １７３ ２−（Ｎ−(((Ｒ,Ｓ）−４−フェニル−３−ベンジル−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）アセチル）−Ｎ−オクチルアミノ）プロピオン酸
【化４４】 本化合物は実施例１７１に記載の手順に従ってｎ−オク
チルアミンから出発して製造した。収量：２９３mg（９
９％）の無色の油状物。
【０１２７】生物学的活性の調査 ＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用における式Ｉ
の化合物の活性について使用される試験法はこの相互作
用に対して特異的な試験である。細胞結合成分、すなわ
ちＶＬＡ−４インテグリンは、ヒトＵ９３７細胞（ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ １５９３）上の表面分子として天然形態で
供給され、それは白血球グループに属する。使用される
特定の結合成分はヒト ＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメイ
ンおよびヒト免疫グロブリンサブクラスＩｇＧ１の定常
部からなる遺伝的に設計された組換え可溶性融合タンパ
ク質である。
【０１２８】試験法 Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）のｈＶＣＡ
Ｍ−１（１−３）−ＩｇＧへの接着の測定試験 １．ヒト ＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒト
ＣＤ４−ＩｇＧの調製Dr. Brian Seed, Massachusetts
General Hospital. Boston（米国）からの、ヒト免疫グ
ロブリンＩｇＧ１のＨ鎖の遺伝的配列（ヒンジ、ＣＨ２
およびＣＨ３領域）と関連するヒト ＶＣＡＭ−１の細
胞外ドメインを表現する遺伝子構造を使用した（Damle
およびAruffoのProc. Natl. Acad. Sci（米国）、88, 6
403-6407（1991年）を参照）。可溶性融合タンパク質ｈ
ＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧはヒト ＶＣＡＭ−１
の３つのアミノ−末端細胞外免疫グロブリン様ドメイン
を含有した（DamleおよびAruffoのProc. Natl. Acad. S
ci.（米国), 88, 6403（1991年))。ＣＤ４−ＩｇＧ（Ze
ttlmeisslらの「ＤＮＡおよび細胞生物学」、９、347
（1990年))は陰性のコントロールとして融合タンパク質
の働きをした。標準法（Ausubelらの「分子生物学にお
ける最近のプロトコル」、John Wiley & Sons, Inc.（1
994年))に従ってＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５
１）をＤＥＡＥ／デキストランが関与するＤＮＡでトラ
ンスフェクションした後、組換えタンパク質が可溶性タ
ンパク質として発現した。
【０１２９】２．Ｕ９３７細胞のｈＶＣＡＭ−１（１−
３）−ＩｇＧへの接着の測定試験 ２.１ ９６ウエルのマイクロタイター試験プレート（N
unc Maxisorb）を１００μl／ウエルのヤギ抗−ヒトＩ
ｇＧ抗体溶液（５０mMトリス中、１０μｇ／ml、pH９.
５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。抗体溶
液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。 ２.２ １５０μl／ウエルの阻止緩衝液（ＰＢＳ中、１
％ＢＳＡ）を室温で０.５時間、プレート上でインキュ
ベートした。阻止緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗
浄した。 ２.３ １００μl／ウエルのトランスフェクションした
ＣＯＳ細胞の細胞培養物の上澄みを室温で１.５時間、
プレート上でインキュベートした。ＣＯＳ細胞をヒトＩ
ｇＧ１のＦｃ部に結合したＶＣＡＭ−１（ｈＶＣＡＭ−
１（１−３）−ＩｇＧ）の３つのＮ−末端免疫グロブリ
ン様ドメインをコード化するプラスミドでトランスフェ
クションした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含
有量は約０.５〜１μｇ／mlであった。培養物の上澄み
を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
【０１３０】２.４ プレートを１００μl／ウエルのＦ
ｃ受容体阻止緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中、１mg／ml
のＹ−グロブリン、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ Ｍ
ｇＣｌ 2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ
2、１mg／mlのＢＳＡ、pH７.５）と一緒に室温で２０分
間インキュベートした。Ｆｃ受容体阻止緩衝液を除去し
た後、ＰＢＳで１回洗浄した。 ２.５ ２０μlの結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中、
１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μ
Ｍ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、１mg／mlのＢＳ
Ａ、pH７.５）を最初に調製し、試験物質を１０μlの結
合緩衝液に加え、２０分間インキュベートした。使用し
たコントロールはＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ、
No. ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immuno
tech, No. 0764）である。 ２.６ Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体阻止緩衝液中で２０
分間インキュベートし、次に１×１０6／mlの濃度およ
び１００μl／ウエル（最終容量１２５μl／ウエル）の
量でピペットにより加えた。 ２.７ プレートを停止緩衝液（２５mMトリス中、１０
０mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ Ｍ
ｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）中に４５°
の角度でゆっくりと浸漬し、振盪した。工程を繰り返し
た。 ２.８ ５０μl／ウエルの染料溶液（１６.７μｇ／ml
のヘキスト染料３３２５８、４％ホルムアルデヒド、Ｐ
ＢＳ中０.５％トリトンＸ−１００）をプレート上で１
５分間インキュベートした。 ２.９ プレートを振盪し、停止緩衝液（２５mMトリス
中、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１０
０μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）
中に４５°の角度でゆっくりと浸漬した。工程を繰り返
した。次に、液体を用いて細胞ケイ光計（ミリポア社
製）（感度：５、フィルター：励起波長：３６０nm、発
光波長：４６０nm）で測定した。
【０１３１】着色したＵ９３７細胞が発光する光の強度
はｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに接着したプレー
ト上に残留するＵ９３７細胞の数の尺度であり、したが
って加えた試験物質のこの接着を阻害する能力の尺度で
ある。様々な濃度の試験物質での接着阻害から、５０％
の接着を阻害するＩＣ50濃度を計算した。次の試験結果
を得た：
【０１３２】 実施例 U937／VCAM-1 細胞接着試験 IC50 (μM) 4 45 7 8 8 4.5 9 4 10 9.5
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｄ ６１７ ６１７ ６２５ ６２５Ｂ ６２７ ６２７Ｇ ６２９ ６２９ ６２９Ａ ６３５ ６３５Ｂ ６３５ 31/415 ６０６ 31/415 ６０６ 31/44 ６０３ 31/44 ６０３ 38/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３３ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ハンス・ウルリヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 ヴオルフガング・シユミツト ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー14 (72)発明者 デイルク・ザイフゲ ドイツ連邦共和国55246マインツ−コスト ハイム．コストハイマーラントシユトラー セ11

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−ＣＨ＝Ｃで
    あり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ａは直接結合または
    (Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレンであり；Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、
    フェニレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−
    アルキレンフェニルからなる群より選択される二価の基
    であり、ここで二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン基は未
    置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2
    〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、
    （Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シク
    ロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換
    された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール
    基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘ
    テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より
    選択される基により置換され；Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8
    Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ1 0
    ＣＯであり；Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
    た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が
    置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、また
    は場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ0は水素、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
    キル、（Ｃ 3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
    場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換
    されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｈ−
    ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）
    −シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアル
    キル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）
    −ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロ
    アルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ
    12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ト
    リシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場
    合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ、
    場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置
    換されたヘテロアリール−ＣＯ、場合によりヘテロアリ
    ール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキル−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、
    （Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ
    12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ
    (Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、
    （Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル
    −Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、場合によりアリー
    ル基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
    8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロ
    アリール−Ｓ(Ｏ)n、または場合によりヘテロアリール
    基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；Ｒ1
    はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリ
    ルおよびピリジルからなる群より選択される場合により
    置換された基であり、ここでこれらの基はそれぞれベン
    ゾ縮合していてもよく；Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
    ル、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
    −アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ3〜
    Ｃ8）−シクロアルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
    −アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6
    〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリ
    ール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
    −シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロ
    アルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアル
    キル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケ
    ニル、（Ｃ 2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ
    (ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ1 5、ＣＯＮ(ＣＨ3)
    Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は水素、あるいは
    場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、
    Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
    −またはジ−((Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカル
    ボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ 8）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−
    ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる
    群より選択される同一または異なる基により単置換また
    は多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルであり；Ｒ5
    は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場
    合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または場合により置換
    された５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環であ
    り、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であ
    ってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より
    選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ
    原子を含有することができ；Ｒ6は天然または非天然ア
    ミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル化した、またはアリール基が置換されうるＮ−
    （（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それ
    らのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基
    はペプチド化学で慣用の保護基により保護することがで
    き；Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、またはアリール
    基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
    8）−アルキルであり；Ｒ9は水素、アミノカルボニル、
    （Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ
    8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置
    換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、
    （Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6
    〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
    ルであり；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アル
    コキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換さ
    れた（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
    シ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1
    〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−または
    ジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノであり；Ｒ
    11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ
    −ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2ま
    たはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ18）−ア
    ルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−ア
    ルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ
    12）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合に
    より置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合により
    アリール基が置換された(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
    ール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロ
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であ
    り；Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）
    −アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水素、（Ｃ1
    〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和
    または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄か
    らなる群より選択される１、２、３または４個の同一ま
    たは異なるヘテロ原子を含有することができ、そして
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選
    択される１個以上の同一または異なる置換基により置換
    されうる６員〜２４員の二環式または三環式基であり；
    Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択され
    る１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原
    子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子
    および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子
    を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環
    式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換
    基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯか
    らなる群より選択される同一または異なる基であり、そ
    してＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリール、または場合によりアリール基が置換
    された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キルであり；ｅおよびｈは互いに独立して０または１で
    ある〕の化合物、すべてのその立体異性体およびすべて
    の比のその混合物、またはその生理学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸
    素または硫黄であり；Ａは直接結合またはメチレンであ
    り；Ｂは二価のメチレン基またはエチレン基であり、何
    れも未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−
    シクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリ
    ール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘ
    テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より
    選択される基により置換され；Ｅはテトラゾリルまたは
    Ｒ10ＣＯであり；Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ルであり；Ｒ0は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3
    〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ 3〜Ｃ12）−シクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビ
    シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロ
    アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ 1
    〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテ
    ロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、Ｈ−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    −ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3
    〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
    ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    −ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、
    （Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
    −アリール−ＣＯ、場合によりアリール基が置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−
    ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、場
    合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール
    −（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ
    (Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキ
    ル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ8〜Ｃ12）−トリシ
    クロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロア
    ルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合によ
    り置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、場合
    によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置
    換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)n、または場合により
    ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１また
    は２であり；Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロ
    リル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択
    される場合により置換された基であり、ここでこれらの
    基はそれぞれベンゾ縮合していてもよく；Ｒ2は水素ま
    たは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ3は水素、（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテ
    ロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
    −ビシクロアルキル−（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6
    〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリ
    シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ 2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11
    ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ1 5、
    ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；Ｒ4は場
    合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ
    5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−
    またはジ−((Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカルボ
    ニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−Ｃ
    Ｏ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群
    より選択される同一または異なる基により単置換または
    多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ5は
    場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合
    によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または場合により置換さ
    れた５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環であ
    り、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であ
    ってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より
    選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ
    原子を含有することができ；Ｒ6は天然または非天然ア
    ミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル化した、またはアリール基が置換されうるＮ−
    （（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それ
    らのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基
    はペプチド化学で慣用の保護基により保護することがで
    き；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルコキ
    シ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
    ル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ
    6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−
    （（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノであり；Ｒ11は
    水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−
    ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12a
    は（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
    ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）
    −アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6
    〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリ
    ール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキル、またはＲ15基であり；Ｒ12bはアミノ、ジ−
    （（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−Ｎ
    Ｈであり；Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルで
    あり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＲ16
    であり；Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、窒
    素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２、
    ３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有する
    ことができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキ
    ソからなる群より選択される１個以上の同一または異な
    る置換基により置換されうる６員〜１４員の二環式また
    は三環式基であり；Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄から
    なる群より選択される１、２、３または４個の同一また
    は異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、
    場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換さ
    れうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１０員の飽
    和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の
    環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯま
    たはＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または
    異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
    クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置
    換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または場合により
    アリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；ｅおよびｈは互いに独
    立して０または１である請求項１記載の式Ｉの化合物、
    すべてのその立体異性体およびすべての比のその混合
    物、またはその生理学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸
    素であり；Ａは直接結合またはメチレンであり；Ｂは二
    価のメチレン基またはエチレン基であり、何れも未置換
    であるか、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜
    Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3
    〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロア
    ルキル−（Ｃ 1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換され
    た（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が
    置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、およ
    び場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリ
    ール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より選択され
    る基により置換され；ＥはＲ10ＣＯであり；Ｒは水素ま
    たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ0は（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、
    （Ｃ3〜Ｃ1 2）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜
    Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ6〜Ｃ 12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−
    トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合に
    より置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合により
    アリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロ
    アリール、または場合によりヘテロアリール基が置換さ
    れたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
    Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダ
    ゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合に
    より置換された基であり；Ｒ2は水素または（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、
    場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換され
    たヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換
    されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ 6〜Ｃ12）−ビシ
    クロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロ
    アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、Ｃ
    ＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯ
    ＮＨＲ15であり；Ｒ4は場合によりヒドロキシル、（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ
    カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｈ
    ｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフル
    オロメチルからなる群より選択される同一または異なる
    基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルであり；Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された
    （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    または場合により置換された５員〜１２員の単環式また
    は二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に
    水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素およ
    び硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同
    一または異なるヘテロ原子を含有することができ；Ｒ6
    は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ
    −（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が
    置換されうるＮ−（（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル化した）アザアミノ酸基、それらのエ
    ステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプ
    チド化学で慣用の保護基により保護することができ；Ｒ
    10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、アリー
    ル基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカル
    ボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ
    14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    コキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；Ｒ11はＲ12a、Ｒ
    12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a
    −Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、
    （Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−
    シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により
    置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリ
    ール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリー
    ル、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であ
    り；Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）
    −アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水素または
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜
    Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和または
    部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる
    群より選択される１または２個の同一または異なるヘテ
    ロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上
    の同一または異なる置換基により置換されうる７員〜１
    ２員の二環式または三環式基であり；Ｈｅｔは酸素、窒
    素および硫黄からなる群より選択される１または２個の
    同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有すること
    ができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上
    で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１
    ０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここ
    で追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、
    ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同
    一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜
    Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場
    合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または
    場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；ｅおよびｈは
    互いに独立して０または１である請求項１および／また
    は２記載の式Ｉの化合物、すべてのその立体異性体およ
    びすべての比のその混合物、またはその生理学的に許容
    しうる塩。
  4. 【請求項４】 ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；Ｚは酸
    素であり；Ａは直接結合またはメチレンであり；Ｂは未
    置換メチレン基、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、
    （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロ
    アルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換さ
    れた（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基
    が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、お
    よび場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群より選択さ
    れる基により置換されたメチレン基であり；ＥはＲ10Ｃ
    Ｏであり；Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
    り；Ｒ0は場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ
    14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または場合
    によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ1はフェニル、フリ
    ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジル
    からなる群より選択される場合により置換された基であ
    り；Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
    Ｒ3は未置換のフェニル基またはナフチル基、あるいは
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
    ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシ
    カルボニル、（Ｃ 1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ア
    ミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベン
    ジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される
    １、２または３個の同一または異なる基により置換され
    たフェニル基またはナフチル基であるか、あるいはＲ3
    はピリジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−
    アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ6）
    −シクロアルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯ
    ＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であ
    り；Ｒ4はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、
    Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリ
    ール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    コキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、テトラゾリルおよび
    トリフルオロメチルからなる群より選択される１または
    ２個の同一または異なる基により置換された（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキルであり；Ｒ5は場合により置換された
    （Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基が置
    換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキル、または場合により置換された５員〜１０員の単
    環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまた
    は完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、
    酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または
    ３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することがで
    き；Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、
    アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ
    6〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    カルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ6
    〜Ｃ10）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；Ｒ11はＲ12a、
    Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ
    12a−Ｓ(Ｏ)2であり；Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキ
    ル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキ
    ニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）
    −シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合によ
    り置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりア
    リール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
    〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリ
    ール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロ
    アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であ
    り；Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）
    −アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；Ｒ13は水素または
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜
    Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；Ｒ16は飽和であ
    り、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１
    または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有するこ
    とができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソ
    からなる群より選択される１個以上の同一または異なる
    置換基により置換されうる７員〜１２員の二環式または
    三環式基であり；Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からな
    る群より選択される１または２個の同一または異なる環
    ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により
    炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環
    窒素原子を介して結合した５員〜７員の飽和単環式ヘテ
    ロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水
    素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる
    群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲ
    hは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
    ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
    リール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ
    6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
    り；ｅおよびｈは互いに独立して０または１である請求
    項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物、すべてのそ
    の立体異性体およびすべての比のその混合物、またはそ
    の生理学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 Ｂは未置換メチレン、または（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキル基により置換されたメチレンである請
    求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物、すべての
    その立体異性体およびすべての比のその混合物、または
    その生理学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピ
    ロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選
    択される基であり、それは未置換であるか、または（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロ
    ゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒ
    ドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキ
    シ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
    ルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１、
    ２または３個の同一または異なる置換基により置換され
    た請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物、すべ
    てのその立体異性体およびすべての比のその混合物、ま
    たはその生理学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1はフェニル、２−フリル、３−フリ
    ル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピロリル、４−
    イミダゾリル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからな
    る群より選択される基であり、ここでフェニル基は未置
    換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
    メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェ
    ノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より
    選択される１または２個の同一または異なる基により置
    換され、そしてヘテロ芳香族基は未置換であるか、また
    は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
    シ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレン
    ジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、
    ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択され
    る１または２個の同一または異なる基により置換された
    請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物、すべて
    のその立体異性体およびすべての比のその混合物、また
    はその生理学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1はフェニル、２−フリル、３−フリ
    ル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピロリル、４−
    イミダゾリル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからな
    る群より選択される未置換基である請求項１〜７の何れ
    かの項記載の式Ｉの化合物、すべてのその立体異性体お
    よびすべての比のその混合物、またはその生理学的に許
    容しうる塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ1はフェニル、２−フリル、３−フリ
    ル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリルお
    よび４−ピリジルからなる群より選択される未置換基で
    ある請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、す
    べてのその立体異性体およびすべての比のその混合物、
    またはその生理学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 式II 【化２】 の化合物および式III 【化３】 の化合物（式IIおよびIII中、Ｗ、Ｚ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、
    Ｒ0、Ｒ2およびＲ3、並びにｅおよびｈは請求項１〜９
    で定義された通りであり、または官能基は保護形態また
    は前駆体の形態で含まれてもよく、そしてＧはヒドロキ
    シカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルま
    たは活性カルボン酸誘導体である）のフラグメント縮合
    を行なうことからなる請求項１〜９の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】 医薬として使用される請求項１〜９の
    何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理
    学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 薬学的に無害な賦形剤および／または
    添加剤と共に請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化
    合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有
    する医薬製剤。
  13. 【請求項１３】 抗炎症剤として使用される請求項１〜
    ９の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその
    生理学的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全
    身紅斑性狼瘡、または中枢神経系の炎症性疾患の治療ま
    たは予防に使用される請求項１〜９の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる
    塩。
  15. 【請求項１５】 喘息またはアレルギーの治療または予
    防に使用される請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの
    化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】 心臓血管疾患、動脈硬化症、再発狭窄
    症または糖尿病の治療または予防、移植用臓器の損傷防
    止、腫瘍成長または腫瘍転移の抑制、あるいはマラリア
    の治療において使用される請求項１〜９の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
    うる塩。
  17. 【請求項１７】 白血球の接着および／または遊走の阻
    害剤、またはＶＬＡ−４受容体の阻害剤として使用され
    る請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物および
    ／またはその生理学的に許容しうる塩。
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