JPH0725872A - ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、アルキルを、Ｒ² は水素、ハロゲ
ンまたはアルキルを、Ａは直接結合またはメチレンを、
Ｙは置換アミノまたは置換カルバモイルを、ｎは０また
は１を、点線を伴う結合部位は一重結合または二重結合
を示す。）により表される化合物またはその塩およびそ
の中間体。 【効果】 血小板凝集抑制作用、セロトニン受容体拮抗
作用を有し、脳血栓、脳塞栓などの脳血管障害、心筋梗
塞などの虚血性心疾患および末梢循環障害などの循環障
害に対する予防治療薬、制吐剤または向精神薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なピリジン化合物およびその中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平４−８２８８７号公報には、セロ
トニン拮抗作用を有するチオクロモン誘導体が、特開平
４−５９７２５号公報には、チオクロマノン誘導体を有
効成分とする抗アレルギー剤が、特開平３−２９１２８
０号公報には、セロトニン拮抗物としての作用を有する
チオクロモン誘導体が、特公平３−７４２１６号公報に
は、トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用を有するテト
ラヒドロナフタレン誘導体が、また、特開平４−１７８
３８１号公報には、血糖降下作用おび血小板凝集抑制作
用を有するイミダゾリル基を有する縮合７員環系化合物
が、さらに特公平３−７２２２６号公報には、アルドー
ス還元酵素阻害作用を有するスピロ−３−ヘテロアゾリ
ジン化合物がそれぞれ開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は副作用が少な
く、かつ顕著な血小板凝集抑制作用およびセロトニン受
容体拮抗作用を有する新規な化合物を提供することを目
的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討を
行った結果、ある種のピリジン化合物が血小板凝集抑制
作用およびセロトニン受容体拮抗作用を有することを見
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の通
りである。（１）一般式

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜４個
のアルキルを、Ｒ² は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜
４個のアルキルを、Ａは直接結合またはメチレンを、Ｙ
は式

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なっ
て、水素、炭素数１〜４個のアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルを示す
か、またはＲ³ ，Ｒ⁴ は結合して、隣接する窒素原子と
ともに複素環を形成する基を示す。）により表される基
を、ｎは０または１を、点線を伴う結合部位は一重結合
または二重結合を示す。〕により表されるピリジン化合
物またはその製薬上許容される塩。（２）一般式

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜４個
のアルキルを、Ｒ² は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜
４個のアルキルを、Ｒａは水素、ハロゲン、シアノメチ
ル、ハロメチル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシメ
チルを、ｎは０または１を、点線を伴う結合部位は一重
結合または二重結合を示す。）により表されるピリジン
化合物またはその塩。

【００１１】本明細書において、ハロゲンとはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を、炭素数１〜４個のアルキルとは
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどを示す。

【００１２】シクロアルキルとは炭素数３〜６個のシク
ロアルキルであって、たとえばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを、シク
ロアルキルアルキルとは炭素数１〜４個のアルキルに炭
素数３〜６個のシクロアルキルが置換したものであっ
て、たとえばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、３−シクロヘキシルプロピルなどを示し、アラルキ
ルとはベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピルなどを示す。Ｒ³ ，Ｒ⁴ が結合して隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基とは、式

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中，Ｒ⁵ は水素、炭素数１〜４個のア
ルキル、ヒドロキシアルキル、置換基を有していてもよ
いフェニル、複素芳香環、アラルキルまたはヘテロアリ
ールアルキルを示し、Ｂは−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−
またはアルキレンを、Ｒ⁶ は置換基を有していてもよい
フェニルまたは複素芳香環を、Ｒ⁷ は水素、炭素数１〜
４個のアルキル、置換基を有していてもよいフェニル
を、Ｒ⁸ は水素または炭素数１〜４個のアルキルを示
す。）により表される基を示す。

【００１５】ここで、ヒドロキシアルキルとはヒドロキ
シで置換された炭素数１〜４個のアルキルであって、た
とえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどを示
す。

【００１６】置換基を有していてもよいフェニルにおけ
る置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４個
のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ（メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第３級ブトキシなど）、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、シアノなどを示す。

【００１７】複素芳香環とは、たとえばイミダゾール、
ピリジン、ピリミジンなどを示す。アラルキルとはその
アルキル部が炭素数１〜４個のアルキルであって、たと
えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなど
を、ヘテロアリールアルキルとはそのアルキル部が炭素
数１〜４個のアルキルであって、たとえばピリジルメチ
ル、ピリミジルメチル、チエニルメチル、フリルメチ
ル、ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリミ
ジルエチル、２−チエニルエチル、２−フリルエチル、
２ーピロリルエチルなどを示す。

【００１８】アルキレンとは炭素数１〜４個のアルキレ
ンであって、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレンなどを、ハロメチルと
は、たとえばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チルなどを示す。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される
塩としては塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硝酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、
アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩など
の酸付加塩などがあげられる。また、本発明化合物は水
和物（１水和物、１／２水和物、３／２水和物など）、
溶媒和物であってもよい。一般式（ＩＩ）の塩としては
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などがあげられる。

【００２０】本発明の化合物に不斉炭素が存在する場
合、ラセミ体、光学異性体として存在するが、本発明は
これらすべてを包含する。本発明のピリジン化合物は、
以下の方法により製造することができる。 方法１：一般式（Ｉ）において、Ａがメチレン、ＹがＮ
Ｒ³ Ｒ⁴ （Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）および点
線を伴う結合部位が一重結合である化合物は、以下の工
程によって製造できる。

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ⁹ は塩素、臭素などのハロゲ
ン、パラトルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホ
ニルオキシなどを示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） 工程ａは、化合物（１）と一般式ＨＮＲ³ Ｒ⁴ （式中、
Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）により表される化合
物を適当な溶媒中、ホルマリンあるいはパラホルムアル
デヒド存在下で、マンニッヒ反応に付すことにより化合
物（２）が得られる。用いられる溶媒としては、たとえ
ば無水酢酸、酢酸、ギ酸、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどがあげられ、０〜１００℃、
１０分間〜１０時間で行うことができる。

【００２３】また、工程ｂは化合物（１）を適当な溶媒
中、塩基の存在下でホルマリンまたはパラホルムアルデ
ヒドと反応させることにより化合物（３）が得られる。
用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、水などがあげられ、塩
基としては、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられ
る。本反応は通常０〜１００℃、１〜２４時間で行うこ
とができる。

【００２４】さらに、工程ｃは化合物（３）を必要によ
り触媒の存在下でハロゲン化剤、パラトルエンスルホニ
ルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応
させることにより化合物（４）が得られる。必要により
用いられる触媒としては、たとえばヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、ジメチルホルムアミドなどがあげら
れる。ハロゲン化剤としては、トリフェニルホスフィン
と四ハロゲン化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドあるい
はＮ−ブロモコハク酸イミド、塩化チオニル、三臭化リ
ンまたは臭化リンなどがあげられる。本反応は溶媒中、
または無溶媒で行われ、用いられる溶媒としては、たと
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどがあげられ、通常０
〜８０℃で１〜１０時間で行うことができる。

【００２５】ついで、工程ｄは化合物（４）を適当な溶
媒中、塩基存在下で一般式ＨＮＲ³Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ ，
Ｒ⁴ は前記と同義である。）により表される化合物と反
応させることにより化合物（２）が得られる。用いられ
る溶媒としては、たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
があげられ、塩基としては、たとえばトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどがあげられる。反応温度は通常０〜１
５０℃で、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。

【００２６】工程ｂから工程ｃ、工程ｄを経て化合物
（２）を製造する方法は、アルコール体からアミン誘導
体への変換反応に通常、用いられる周知の方法の中から
適宜選択して適用される。 方法２：一般式（Ｉ）において、Ａがメチレン、ＹがＮ
Ｒ³ Ｒ⁴ （Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）および点
線を伴う結合部位が二重結合である化合物は、以下の工
程により製造できる。

【００２７】

【化９】

【００２８】（式中、Ｘは塩素、臭素などのハロゲンを
示し、その他の記号は前記と同義である。） 工程ｅは、化合物（１）を適当な溶媒中、必要により触
媒の存在下でハロゲン化剤と反応させることにより化合
物（５）が得られる。溶媒としては、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸など
があげられる。また、必要により用いられる触媒として
は、塩化アルミニウム、塩化第二スズなどのルイス酸が
あげられる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドなど
であり、１〜１．２モル使用される。反応温度は通常０
〜１１０℃で、反応時間は通常１〜１０時間である。

【００２９】工程ｆは、化合物（５）を適当な溶媒中、
脱酸剤と処理することにより化合物（６）が得られる。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげられ、脱
酸剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあ
げられる。反応温度は通常０〜１００℃で、反応時間は
通常１〜１０時間である。工程ｇは、前記工程ｃと同様
にして化合物（７）が得られる。 方法２’：化合物（７）は以下の工程によって製造する
こともできる。

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、各記号は前記と同義である。）上
記反応中、工程ｈは前記工程ｂと、工程ｉは前記工程ｆ
と、工程ｊは前記工程ｃと、工程ｋは前記工程ｄと同様
にしてそれぞれ行い、化合物（７）を得ることができ
る。 方法３：一般式（Ｉ）において、Ａが直接結合、ＹがＮ
Ｒ³ Ｒ⁴ （Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）および点
線を伴う結合部位が二重結合である化合物は、以下の工
程により製造できる。

【００３２】

【化１１】

【００３３】（式中、各記号は前記と同義である。）上
記反応中、工程ｌは前記工程ｅにおいて、用いるハロゲ
ン化剤のモル数を変える以外は同様にして行い、化合物
（１１）を得ることができる。用いるハロゲン化剤は２
〜２．４モルである。

【００３４】工程ｍは前記工程ｆと同様にして行い、化
合物（１２）が得られる。工程ｎは化合物（１２）を適
当な溶媒中、脱酸剤の存在下で一般式ＨＮＲ³ Ｒ⁴ （式
中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）と反応させるこ
とにより化合物（１３）が得られる。溶媒としては、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどがあげられ、脱酸剤としてはトリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−メチルピペラジン、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが
あげられる。反応温度は通常０〜１００℃、反応時間は
１〜１０時間である。本反応はハロゲン体からアミン誘
導体への変換反応に通常用いられる周知の方法の中から
適宜選択して適用される。

【００３５】方法４：一般式（Ｉ）において、Ａがメチ
レン、ＹがＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ （Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義で
ある。）である化合物は、以下の方法により製造でき
る。

【００３６】

【化１２】

【００３７】（式中、各記号は前記と同義である。） 工程ｏまたは工程ｐは、化合物（１４）または化合物
（１５）を適当な溶媒中、シアノ化剤と反応させること
により化合物（１６）が得られる。溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどがあげられ、シアノ化剤としては、シア
ン化ナトリウム、シアン化カリウムなどがあげられる。
反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までであ
り、反応時間は通常１〜１０時間である。

【００３８】工程ｑは、化合物（１６）を加水分解する
ことにより化合物（１７）が得られる。本反応は加水分
解に通常用いられる酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸など）またはアルカリ（たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）によって行われ
る。用いられる溶媒としては通常水であり、酢酸、ギ
酸、メタノール、エタノールなどとの混合物であっても
よい。反応温度は通常０〜１００℃であり、反応時間は
通常１〜２４時間である。

【００３９】工程ｒにおいて、化合物（１７）を適当な
溶媒中、ハロゲン化剤または酸ハライドなどと反応さ
せ、カルボン酸の反応性誘導体とした後、一般式ＨＮＲ
³ Ｒ⁴（式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義である。）と反
応させることにより化合物（１８）が得られる。溶媒と
しては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどがあげられ、ハロゲン化剤は工程ｃで用いられる
ものと同様である。用いられる酸ハライドとしては、た
とえばピバロイルクロライド、クロロギ酸イソブチルな
どがあげられる。反応温度は通常−５０〜５０℃、反応
時間は通常１〜２４時間である。なお、本反応はカルボ
ン酸のアミド化反応に通常用いられる方法の中から、適
宜選択して適応される。

【００４０】方法５：一般式（Ｉ）において、Ａが直接
結合、ＹがＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と
同義である。）および点線を伴う結合部位が二重結合で
ある化合物は、以下の方法により製造できる。

【００４１】

【化１３】

【００４２】（式中、各記号は前記と同義である。）上
記反応中、工程ｓは前記工程ｏまたは前記工程ｐと、工
程ｔは前記工程ｑと、工程ｕは前記工程ｒと同様にして
それぞれ行うことができる。 方法６：一般式（Ｉ）において、Ａが直接結合、ＹがＣ
ＯＮＲ³ Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前記と同義であ
る。）および点線を伴う結合部位が一重結合である化合
物は、以下の方法により製造できる。

【００４３】

【化１４】

【００４４】（式中、Ｒ¹⁰はメチル、エチルなどのアル
キルを、その他の記号は前記と同義である。） 工程ｖは、化合物（１）を適当な溶媒中、塩基の存在
下、炭酸エステル類と反応させることにより化合物（２
２）が得られる。溶媒としてはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどがあげられ、塩基としては水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。炭酸エ
ステル類としては、たとえば炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ルなどがあげられ通常−１０〜１００℃、１〜１０時間
で行うことができる。

【００４５】工程ｗは前記工程ｑと、工程ｘは前記工程
ｒと同様にしてそれぞれ行うことができる。 方法７：出発原料となる化合物（１）は、以下の工程に
よって製造できる。

【００４６】

【化１５】

【００４７】（式中、Ｚは塩素、臭素などのハロゲン
を、Ｒ¹¹は塩素、臭素などのハロゲンまたは水酸基など
を、ｍは２または３を、その他の記号は前記と同義であ
る。） 工程ｙは、化合物（２５）を無水溶媒中、必要により触
媒の存在下、マグネシウムと処理してグリニヤール試薬
とした後、化合物（２６）とカップリング反応を行い、
ついで酸と処理してケタールを脱保護することにより化
合物（１）が得られる。カップリング反応に用いられる
無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはその混合物などのエーテル系溶
媒を用い、必要により触媒の存在下、通常０〜８０℃、
１〜２４時間で行うことができる。必要により用いられ
る触媒としては、たとえばビス（１，３−ジフェニルホ
スフィノプロパン）ニッケル（ＩＩ）クロライドなどが
あげられ、ケタールの脱保護に用いられる酸としては、
たとえば塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などがあ
げられ、通常０〜１００℃、１〜２４時間処理すること
により行うことができる。化合物（２５）のグリニヤー
ル試薬調製時にヨウ化メチル、臭化エチルなどの触媒を
用いてもよい。

【００４８】また、工程ｚは、化合物（２７）のＲ¹¹が
水酸基である場合、無溶媒または適当な溶媒中、ポリリ
ン酸、五酸化リンなどの脱水剤を用いて閉環させること
によって化合物（１）が得られる。用いられる溶媒とし
ては、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどがあげら
れ、通常２０〜１８０℃で１〜２４時間処理することに
より行うことができる。

【００４９】化合物（２７）のＲ¹¹がハロゲン（塩素、
臭素など）である場合、適当な溶媒中、触媒の存在下、
フリーデルクラフツ反応を行い閉環させることによって
も化合物（１）が得られる。溶媒としては、たとえばク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、二硫化
炭素、ニトロベンゼンなどがあげられ、触媒としては、
たとえば塩化アルミニウム、塩化第二鉄などのフリーデ
ルクラフツ反応に通常使用される触媒をあげることがで
きる。反応温度は通常０〜１００℃で、反応時間は通常
１〜２４時間である。なお、化合物（２５）は、次の工
程ａａに従って、化合物（２８）から製造することがで
きる。

【００５０】

【化１６】

【００５１】（式中、各記号は前記と同義である。）上
記反応中、化合物（２８）を適当な溶媒中、酸触媒の存
在下、エチレングリコールと反応させることによって化
合物（２５）が得られる。用いられる溶媒としては、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタンなどがあげられ、用い
られる酸触媒としては、硫酸、パラトルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、オキシ塩化リン、三フッ化
ホウ素エーテル錯体、シュウ酸などがあげられる。反応
温度は通常２０〜１２０℃で、反応時間は通常１〜２４
時間である。本反応中、生成する水は水分離器で連続的
に除去するか、または脱水剤を用いて除去することがで
きる。脱水剤としては、オルトエステル、モレキュラー
シーブなどが用いられる。

【００５２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
製薬上許容しうる塩に不斉炭素が存在する場合、通常ラ
セミ体として製造されるが、これらは分別再結晶または
クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体に光学
分割することができる。また、光学活性な原料化合物を
用いて光学異性体を製造することもできる。

【００５３】

【作用】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上許容される塩は、驚くべきことにアデノシン−５’−
ジホスフェート（ＡＤＰ）により引き起こされる血小板
の凝集に対して阻害活性を示し、またセロトニン（５−
ＨＴ）受容体（たとえば、５−ＨＴ₃ 、５−ＨＴ₂ 、５
−ＨＴ_1Aなど）において親和性を有し、脳血栓、脳塞栓
などの脳血管障害、心筋梗塞などの虚血性心疾患および
末梢循環障害などの循環障害に対する予防治療薬、制吐
剤または向精神薬として有用である。また、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体とし
て有用である。

【００５４】薬理実験１：血小板凝集抑制作用 雄性ウサギ（体重約３ｋｇの耳大動脈からシリコン処理
注射器でクエン酸加血液（３．８％クエン酸ナトリウム
溶液１容に対し血液９容）を採取する。血液は直ちに２
００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）とする。残りの血液は１４００×ｇで１０分
間遠心分離し、その上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とす
る。血小板凝集能はボーンらの方法〔ジャーナル・オブ
・フィジオロジー(J.Physiol.), 第１６８巻, １７８〜
１９５頁（１９６３年）〕に従い、血小板凝集計を用い
て測定する。すなわち、３７℃、１２００ｒｐｍで攪拌
しているＰＲＰ３００μｌに被検液３μｌを添加し、２
分後に凝集惹起物質を加えた時の透光度の変化を連続記
録する。なお、キャリブレーション(calibration) はＰ
ＲＰ（０％）とＰＰＰ（１００％）で行う。血小板凝集
惹起物質としてはＡＤＰ１５μＭを用い、被検薬の効果
は最大凝集値を指標として対照群に対する抑制率を求め
る。

【００５５】 薬理実験２：セロトニン１Ａ受容体への親和性 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容体結合試験
は、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neur
ochem.）、第４４巻、１６８５頁（１９８５年）に記載
の方法に準じて行う。９〜１０週令のウィスターラット
海馬より粗シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マ
ンガンを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁して実験に用いる。次にシナプトソーム懸濁
液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で
１２分間反応させる。反応後、反応液をワットマン(Wha
tman）GF/Bグラスフィルターで吸引濾過し、５０ｎＭト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った
後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定する。非特異的結合を１０^-5Ｍセ
ロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定する。５０％制御濃
度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）
を求める。

【００５６】 薬理実験３：セロトニン２受容体への親和性 特異的セロトニン２（５−ＨＴ₂ ）受容体結合試験は、
モレキュラー・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、第
２１巻、３０１頁（１９８１年）に記載の方法に準じて
行う。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シナ
プトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む５
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）に懸濁して実
験に用いる。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度
の試験化合物とトリチウム化したケタンセリン（終濃度
０．２ｎＭ）を加え、３７℃で２０分間反応させる。反
応後、反応液をワットマン(Whatman）GF/Bグラスフィル
ターで吸引濾過し、５０ｎＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．７）でフィルターを洗った後、フィルターに残った
放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定す
る。非特異的結合を１０^-5Ｍ mianserin 存在下で決定
する。５０％制御濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、
阻害定数（Ｋｉ値）を求める。

【００５７】 薬理実験４：セロトニン３受容体への親和性 特異的セロトニン３（５−ＨＴ₃ ）受容体結合試験は、
バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.Pharmaco
l.)、第３８巻、１６９３頁（１９８９年）に記載の方
法に準じて行う。 （１）シナプス膜の調製 断頭屠殺後ただちに摘出した体重１８０〜２５０ｇの雄
性ウィスターラット脳より分離した大脳皮質を、測定に
供するまで−８０℃に保存する。凍結保存した大脳皮質
を２０倍量の氷冷した０．３２Ｍショ糖液でホモジナイ
ズ（ポリトロンＰＴ−１０、１５０００ｒｐｍ、１分
間）後、１０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清をさ
らに４００００×ｇで１５分間遠心分離する。得られた
沈渣を２０倍量の氷冷した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液
（ｐＨ７．４）でホモジナイズ（１５０００ｒｐｍ、１
０秒間）し、３７℃で１０分間放置後、４００００×ｇ
で１５分間遠心分離する。得られた沈渣を洗う目的で２
０倍量の上記緩衝液でホモジナイズ（１５０００ｒｐ
ｍ、１０秒間）し、４００００×ｇで１５分間遠心分離
する。最終的に得られた沈渣を３０倍量の上記緩衝液で
ホモジナイズ（１５０００ｒｐｍ、２０秒間）し、シナ
プス膜標本とする。以上の操作で、温度を示していない
操作はすべて氷冷下で行う。

【００５８】（２）³H-granisetron結合の性状の検討 シナプス膜標本０．９ｍｌに³H-granisetron（終濃度
０．１〜２．０ｎＭ；比放射能２２５７．０ＧＢｑ／ｍ
ｍｏｌ、ニューイングランドヌクレアー社）溶液０．０
５ｍｌおよび溶媒（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ
７．４）あるいはtropisetron 溶液（終濃度１μＭ）
０．０５ｍｌを加え、２５℃で３０分間反応させる。反
応後、反応液を０．１％ポリエチレンイミン処理したワ
ットマン(Whatman）GF/Bグラスフィルターで吸引濾過
し、ただちにフィルターを氷冷した５０ｍＭトリス−塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）３ｍｌで３回洗浄する。フィル
ター上の放射能活性は、ＡＣＳ−シンチレーター（アメ
ルシャム社）を加え、液体シンチレーションカウンター
（ベックマン社、モデルＬＳ3801）で測定する。tropis
etron 存在下での結合量を非特異的結合量とし、全結合
量（tropisetron １μＭの代わりに溶媒を用いたもの）
から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とす
る。 （３）³H-granisetron結合阻害作用（置換法による検
討） シナプス膜標本０．９ｍｌに、終濃度１ｎＭになるよう
に調製した³H-granisetron０．０５ｍｌおよび被験液あ
るいは溶媒を０．０５ｍｌ加え、２５℃で３０分間反応
させる。反応後の操作は、（２）と同様に行う。 （４）³H-granisetron結合阻害様式の検討（飽和法によ
る検討） 一般式（Ｉ）の存在下および非存在下で、（２）の試験
を行う。

【００５９】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤など
の形態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症
状、体重、年齢などにより変わりうるが、通常成人一人
当り１〜５００ｍｇの範囲で、かつ１日１回または数回
にわけて投与される。

【００６０】

【実施例】以下、参考例および実施例を示し、本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００６１】参考例１：６−ブロモ−４−エチレンジオ
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンの合成 ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン２０ｇをベンゼン２６０ｍｌに溶解し、パ
ラトルエンスルホン酸１．６８ｇおよびエチレングリコ
ール１９．２ｇを加え、攪拌還流しながら２５時間かけ
て水分離器で水を除去した。冷却後、水を加え炭酸水素
ナトリウムでアルカリ性にしてた後、ベンゼンで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留すると、
沸点１５５〜１６７℃／１ｍｍＨｇの目的物１８．６ｇ
を得た。

【００６２】参考例２：６−（２−ピリジル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 マグネシウム４．４８ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン
−ジエチルエーテル混液（１０：１）５０ｍｌに触媒量
のヨウ化メチルを加えた後、６−ブロモ−４−エチレン
ジオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン５０ｇのテトラヒドロフラン−ジエチルエー
テル（１０：１）溶液２２０ｍｌを３８〜４９℃で４０
分間滴下し、４５℃で２．５時間攪拌した。さらに、反
応液に２−ブロモピリジン３０．６ｇおよびビス（１，
３−ジフェニルホスフィノプロパン）ニッケル（ＩＩ）
クロライド０．５９ｇのテトラヒドロフラン−ジエチル
エーテル（１０：１）溶液２８０ｍｌを４５〜４９℃で
２２分間滴下し、４６℃で４時間攪拌した。一夜放置
後、塩化アンモニウム（２０．７ｇ）水溶液５００ｍｌ
を冷却しながら滴下し、室温に戻した。塩酸酸性にした
後、酢酸エチルで洗い、水層を５０℃で４０分間攪拌
し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物１９．９ｇ
を得た。塩酸塩の融点２２８〜２３１℃（分解）。

【００６３】参考例３：３−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンの合成 ６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン１０．０ｇを酢酸１５０ｍｌに
溶解し、２０℃で臭素６．５ｇの酢酸溶液８０ｍｌを１
５分間滴下した。４２℃で５０分間攪拌した後冷却し、
１７℃で塩化アルミニウムを触媒量加え、室温で２時間
攪拌後、さらに５０℃で３時間攪拌した。冷却後、酢酸
を減圧留去した後水を加え、炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、融点
９７〜９９℃の目的物７．１８ｇを得た。

【００６４】参考例４：６−（２−ピリジル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンの合成 ３−ブロモ−６−（２−ピリジン）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１２．０ｇをジク
ロロエタン７０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０．
５ｇを加え、６０℃で２．５時間攪拌加熱した。冷却
後、溶媒を減圧留去した後、水を加えクロロホルムで抽
出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６０：
１）に付し、目的物５．２２ｇを得た。塩酸塩の融点２
４８〜２５１℃。

【００６５】参考例５：３−シアノメチル−６−（２−
ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンの合成 シアン化カリウム５．６５ｇを水６０ｍｌに溶解し、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（２−ピリ
ジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン・２塩酸塩・１水和物〔３−ブロモ−６−（２
−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンおよび３７％
ホルマリンとマンニッヒ反応に付すことにより得られ
る〕８．８ｇとメタノール１００ｍｌを加え、攪拌しな
がら４０℃で２．５時間加温した。室温で冷却後、メタ
ノールを減圧留去し、クロロホルムで抽出した。有機層
を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、目的物４．１２ｇを得た。融点１０９〜１１１
℃。

【００６６】参考例６：４−オキソ−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−酢酸の合成 ４−オキソ−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトニトリル３．４
３ｇを酢酸１５ｍｌに溶解し、濃塩酸２０ｍｌを加え２
時間還流させた。冷却後、炭酸水素ナトリウムでアルカ
リ性とし、酢酸でｐＨ５とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン−ジイソプロピル
エーテル混液から再結晶を行い、融点１４３〜１４５℃
の目的物２．３９ｇを得た。

【００６７】参考例７：３，３−ジブロモ−６−（２−
ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンの合成 ６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン塩酸塩１０ｇを酢酸１５０ｍｌ
に溶解し、２０℃で臭素１３ｇの酢酸溶液８０ｍｌを１
８分間滴下し、５４℃で１時間加熱した。ついで塩化ア
ルミニウムを触媒量加え、さらに５３℃で３時間加熱し
た。反応液を冷却し、酢酸を減圧留去した後、炭酸水素
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽
出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去すると、目的物１５．３ｇの褐色油
状物質を得た。このまま次の反応（参考例８）に使用し
た。

【００６８】参考例８：３−ブロモ−６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 ３，３−ジブロモ−６−（２−ピリジル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２．０ｇを
ジクロロエタン７０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１
０ｇを加え、６０℃で２．５時間加熱した。冷却後、ト
リエチルアミンを減圧留去し、水を加えてクロロホルム
で抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、目的物０．８９ｇを得た。
融点１５５〜１５７℃。

【００６９】参考例９：３−ブロモ−３−ヒドロキシメ
チル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 ３−ブロモ−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン５００ｍｇにメタ
ノール８ｍｌ、炭酸水素ナトリウム４００ｍｇおよび３
７％ホルマリン４ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を２０ｍｌの氷水中に注ぎ、析
出する結晶を濾取すると目的物２７０ｍｇを得た。この
ものは精製せずに次の反応（参考例１０）に用いた。

【００７０】参考例１０：３−ヒドロキシメチル−６−
（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
の合成 ３−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン２７０ｍｇにジクロロエタン１０ｍｌ、トリエチ
ルアミン１．５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し、さら
に５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、目的物１３０ｍｇを得た。融点１７０〜１７１℃。

【００７１】参考例１１：３−クロロメチル−６−（２
−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合
成 ３−ヒドロキシメチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン３．６ｇに塩化チオニル２
０ｍｌ、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰ
Ａ）２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、
室温で３時間攪拌した。さらに、４０℃に加温し、２時
間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、氷水中に
注ぎ、炭酸水素カリウムで中和した後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去すると目的物３．０ｇを得た。融点１５５〜１５７
℃。

【００７２】参考例１２：７−（２−ピリジル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５
−オンの合成 マグネシウム７２８ｍｇおよび乾燥テトラヒドロフラン
−ジエチルエーテル（１０：１）混液１０ｍｌに触媒量
のヨウ化メチルを加えた後、７−ブロモ−５−エチレン
ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オン８．５５ｇのテトラヒドロフラン
−ジエチルエーテル（１０：１）溶液２５ｍｌを３８〜
４９℃で４０分間滴下し、４５℃で２．５時間攪拌し
た。さらに、反応液に２−ブロムピリジン４．８ｇおよ
びビス（１，３−ジフェニルホスフィノプロパン）ニッ
ケル（ＩＩ）クロライド５０ｍｇのテトラヒドロフラン
−ジエチルエーテル（１０：１）溶液６０ｍｌを４５〜
４９℃で２２分間滴下し、４６℃で４時間攪拌した。一
夜放置後飽和塩化アンモニウム水１００ｍｌを冷却しな
がら滴下し室温に戻した。塩酸酸性にした後、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層を５０℃で４０分間攪拌した。水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し目的物３．５ｇを得た。塩酸塩
の融点２００〜２０１℃。

【００７３】実施例１：３−（４−メチル−１−ピぺラ
ジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 Ｎ−メチルピペラジン・２塩酸塩１．９８ｇと３７％ホ
ルマリン０．８１ｇの混合物に無水酢酸４．３９ｇを６
０〜７５℃で５分間滴下後、８０℃で２３分間加熱攪拌
した。さらに、反応液に６−（２−ピリジル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩
２．０ｇを加え、８３〜８５℃で３０分間加熱攪拌後冷
却し、溶媒を減圧留去した。アセトンで結晶化した後、
メタノールから再結晶すると３塩酸塩・１水和物の目的
物１．３３ｇを得た。融点１９７〜２００℃。

【００７４】実施例２：３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンの合成 ６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン１．６７ｇを実施例１と同様にして２．２５ｇの組
成物を得た。メタノールから再結晶することにより３塩
酸塩・１／２水和物の目的物１．０６ｇを得た。融点２
８２〜２８４℃（分解）。

【００７５】実施例３：３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−の合成 ３−ブロモ−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン０．８ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶
解し、Ｎ−メチルピペラジン２．６６ｇを加え、７時間
攪拌還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。塩酸塩とし、エ
タノールから再結晶することにより目的物の２塩酸塩
０．３２ｇを得た。融点２８５〜２８８℃（分解）。

【００７６】実施例４：３−（２−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−
（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オンの合成 ４−オキソ−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−酢酸０．５ｇをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながらトリエチ
ルアミン０．１９ｇを加えた後、ピバロイルクロライド
０．２２ｇを滴下し、１時間攪拌した。さらに、シクロ
ヘキシルメチルアミン０．２ｇを氷冷下攪拌しながら滴
下し、室温で４時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、クロロホルム
で抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。塩酸塩とし、エタノール
−ジイソプロピルエーテル混液から再結晶することによ
り、目的物の塩酸塩０．２４ｇを得た。融点１７８〜１
８１℃。

【００７７】実施例５：３−（４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル）メチル−６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの合成 ３−クロロメチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン８１３ｍｇにテトラヒドロフラ
ン３０ｍｌ、トリエチルアミン４００ｍｇ、１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン８００ｍｇを加え、室温
で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注
ぎ、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を塩酸塩と
し、エタノールから再結晶すると３塩酸塩・１水和物の
目的物５００ｍｇを得た。融点２２８〜２３４℃（分
解）。

【００７８】実施例６：４−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチル−７−（２−ピリジル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オンの
合成 Ｎ−メチルピぺラジン・２塩酸塩１．３ｇと３７％ホル
マリン０．４２ｇの混合物に無水酢酸２．１ｇを６０〜
７５℃で５分間滴下後、８０℃で２３分間加熱攪拌し
た。さらに、反応液に７−（２−ピリジル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ン・塩酸塩１．０ｇを加え、８３〜８５℃で３０分間攪
拌後、冷却し溶媒を減圧留去した。アセトンで結晶化し
た後、エタノールから再結晶すると塩酸塩・１／２水和
物の目的物１．３３ｇを得た。融点１６５〜１６７℃
（分解）。

【００７９】上記参考例および実施例と同様にして以下
の化合物が製造される。 （７）３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）
メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１水和
物、融点１５４〜１５５℃（分解）。 （８）３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチル−６−
（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１水和物、融点１６７
〜１７０℃（分解）。 （９）３−ピペリジノメチル−６−（２−ピリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・２塩酸塩・１／２水和物、融点１９４〜１９６℃（分
解）。 （１０）３−（Ｎ−２−シクロヘキシルエチル−Ｎ−メ
チルアミノ）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸
塩・１／２水和物、融点１５４〜１５６℃。 （１１）３−ピペリジノメチル−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・２水
和物。

【００８０】（１２）３−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸
塩・１水和物、融点１５５〜１６０℃（分解）。 （１３）３−（２−メチル−１Ｈ−イミタゾール−１−
イル）メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１水和物、融点２５５
〜２６４℃（分解）。 （１４）３−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル
アミノ）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・
１／２水和物、融点１３１〜１３４℃。 （１５）３−モルホリノメチル−６−（２−ピリジル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン・２塩酸塩、融点１９９〜２００℃（分解）。 （１６）３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチル
−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩、融点１７６〜１
７９℃（分解）。

【００８１】（１７）３−（４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・３塩酸塩・１水和物、融点１８３〜１８６℃。 （１８）３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン・２塩酸塩・１／２水和物。 （１９）３−（４−（３−ピリジルアミノカルボニル）
−１−ピペリジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・３塩酸塩・１／２水和物、融点１９３〜１９７℃（分
解）。 （２０）３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・塩酸塩・２水
和物、融点１８１〜１８４℃（分解）。 （２１）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−
（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１水和物、融点１９１
〜１９４℃。

【００８２】（２２）３−（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル）メチル−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン・３塩酸塩・１水和物、融点１６７〜１７０℃
（分解）。 （２３）３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸
塩・５／２水和物、融点１６７〜１６９℃（分解）。 （２４）３−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル−６−（２−ピリジル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン・２塩酸塩・３水和物、融点１９８〜２０１℃。 （２５）３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチ
ル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩、融点２３７〜
２３９℃（分解）。 （２６）３−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル
−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・１水和物、融点
１６８〜１７１℃。

【００８３】（２７）３−（４−ベンジル−１−ピペリ
ジル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１
／２水和物、融点１６９〜１７２℃。 （２８）３−（４−（３−ピリジルアミノカルボニル）
−１−ピペリジル）メチル−６−（２−ピリジル）−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・２水和
物、融点２４８〜２５５℃（分解）。 （２９）３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ −１−
ベンゾピラン−４−オン・２塩酸塩・３水和物、融点２
４５〜２４８℃（分解）。 （３０）３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチル−
６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン、融点１３０〜１３２℃。 （３１）３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル）メチル−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン、融点１３６〜１３８℃。

【００８４】（３２）３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチル−６−
（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン、融点１６５〜１６７℃。 （３３）３−（４−（２−（４−ピリジル）エチル）−
１−ピペラジニル）メチル−６−（２−ピリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、融点１４８〜１４９℃。 （３４）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・３／２水和物、
融点１７５〜１７８℃（分解）。 （３５）３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン・塩酸塩・１水和物、融点２２２
〜２２５℃。 （３６）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−
（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１／２水和物、融点１
７９〜１８２℃（分解）。

【００８５】（３７）３−（４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル）メチル−６−（３−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン・３塩酸塩、融点１８０〜１８３℃（分解）。 （３８）３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）メチル−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・
１／２水和物、融点１６３〜１６６℃。 （３９）３−（４−ニコチノイルアミノ）−１−ピペリ
ジル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・１
水和物、融点１９８〜２０１℃（分解）。 （４０）３−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
−６−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・３／２水和物、
融点１８０〜１８４℃（分解）。 （４１）３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピぺラ
ジニル）メチル−６−（４−ピリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・３塩酸塩・
１水和物、融点１８４〜１８７℃（分解）。

【００８６】（４２）３−（４−（３−ピリジルアミノ
カルボニル）−１−ピペリジル）メチル−６−（３−ピ
リジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン・３塩酸塩・１水和物、融点１８２〜１８５
℃（分解）。 （４３）３−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−２−オキソエチル）−６−（２−ピリジル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・２塩
酸塩、融点１５１〜１５４℃（分解）。 （４４）３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−
オキソエチル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン・塩酸塩、融
点１９８〜２００℃。 （４５）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−
（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン・２塩酸塩・１／２水和物、融点２
０１〜２０３℃。 （４６）３−（２−シクロヘキシルアミノ−２−オキソ
エチル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、融点２０４〜２０
５℃。

【００８７】（４７）４−ジメチルアミノメチル−７−
（２−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−５−オン・２塩酸塩・１水和物、
融点１８８〜１９０℃（分解）。 （４８）４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル−７−（２−ピリジル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン・２塩
酸塩・１水和物、融点１４１〜１４５℃（分解）。 （４９）４−（４−（２−（４−ピリジル）エチル）−
１−ピペラジニル）メチル−７−（２−ピリジル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オン・３塩酸塩・２水和物、融点１５４〜１５６
℃（分解）。 （５０）３−（４−メチル−１−ピぺラジニル）メチル
−６−（６−メチル−２−ピリジル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。 （５１）８−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。

【００８８】（５２）６−メチル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル−８−（２−ピリジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン。 （５３）３−メチルアミノメチル−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン。 （５４）３−ベンジルアミノメチル−６−（２−ピリジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン。 （５５）６−（２−ピリジル）−３−ピロリジニルメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン。 （５６）３−（１−ピぺラジニル）メチル−６−（２−
ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン。

【００８９】（５７）３−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。 （５８）３−（４−（４−メトキシベンジル）−１−ピ
ペリジル）メチル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。 （５９）３−（１−イミダゾリル）メチル−６−（２−
ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン。

【００９０】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはそ
の製薬上許容される塩は驚くべきことにアデノシン−
５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）により引き起こされた
血小板の凝集に対して阻害活性を示し、またセロトニン
（５−ＨＴ）受容体、（たとえば、５−ＨＴ₃ 、５−Ｈ
Ｔ₂ 、５−ＨＴ_1Aなど）において親和性を有し、脳血
栓、脳塞栓などの脳血管障害、心筋梗塞などの虚血性心
疾患および末梢循環障害などの循環障害に対する予防治
療薬、制吐剤または向精神薬として有用である。また、
一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合成
中間体として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＰ 9454−4Ｃ ＡＥＮ 9454−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/04 213:00 311:00） (Ｃ０７Ｄ 405/04 213:00 313:00） (72)発明者 越智 宏 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜４個のアルキル
   を、Ｒ² は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４個のアル
   キルを、Ａは直接結合またはメチレンを、Ｙは式 【化２】 （式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって、水素、炭素
   数１〜４個のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
   ルアルキルまたはアラルキルを示すか、またはＲ³ ，Ｒ
   ⁴ は結合して、隣接する窒素原子とともに複素環を形成
   する基を示す。）により表される基を、ｎは０または１
   を、点線を伴う結合部位は一重結合または二重結合を示
   す。〕により表されるピリジン化合物またはその製薬上
   許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ¹ は水素または炭素数１〜４個のアルキル
   を、Ｒ² は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４個のアル
   キルを、Ｒａは水素、ハロゲン、シアノメチル、ハロメ
   チル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシメチルを、ｎ
   は０または１を、点線を伴う結合部位は一重結合または
   二重結合を示す。）により表されるピリジン化合物また
   はその塩。