JPH064637B2 - 新規なインドール誘導体 - Google Patents

新規なインドール誘導体

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JPH064637B2
JPH064637B2 JP1315531A JP31553189A JPH064637B2 JP H064637 B2 JPH064637 B2 JP H064637B2 JP 1315531 A JP1315531 A JP 1315531A JP 31553189 A JP31553189 A JP 31553189A JP H064637 B2 JPH064637 B2 JP H064637B2
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methyl
hydrogen atom
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マレン シャルル
ラコステ ジャン―ミシェル
ロウビー ミシェル
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Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
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Publication of JPH064637B2 publication Critical patent/JPH064637B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドール誘導体、これらの化合物の製
造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関
する。
さらに特に、本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５
−ＨＴ）レセプター、さらに特に５−ＨＴ３レセプター
に対する拮抗作用性を有する誘導体に関する。このレセ
プターは中枢系および末梢系の両方の多くの障害に関連
性を有することが知られている。
特に、ヨーロッパ特許出願第０，１９１，５６２号、同
第０，２１０，８４０号、同第０，２１９，９２９号、
同第０，２７５，６６８号および同第０，２７５，６６
９号、およびまた、フランス国特許出願第２，６０１，
９５１に記載されている、多くのテトラヒドロ−４−カ
ルバゾロン化合物の５−ＨＴ３レセプターに対する拮抗
作用性はすでに知られている。これらの特許出願に記載
されている全部の化合物の中で、ＧＲ３８０３２の名称
がつけられている化合物は５−ＨＴ３レセプターに対し
て強力な拮抗活性を有する。この化合物は次式で示され
る誘導体である： 本出願人はここに、対照化合物ＧＲ３８０３２の拮抗活
性に比較して、５−ＨＴ３レセプターに対する有意に大
きい拮抗活性を有する、新規なインドール誘導体を見い
出した。さらにまた、これらの化合物の作用の持続は有
意に長く、従って、これらの化合物は治療用途にさらに
良好に適合する。
さらに詳細には、本発明は下記の式（Ｉ）で示される誘
導体および相当する場合に、それらの異性体、およびま
た、医薬的に許容される酸との、それらの付加塩に関す
るものである： ［式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、同一または異なること
ができ、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子、ある
いは１個または２個以上のハロゲン原子で置換されてい
てもよい、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、あ
るいはまた、低級アルコキシ基を表わし、 Ｘは水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基
または基ＳＯ２Ｅ（式中、Ｅは直鎖状または分枝鎖状の
低級アルキル基であるか、あるいは直鎖状または分枝鎖
状の低級アルキル基で置換されていてもよいアリール基
を表わす）を表わし、 Ｔは水素原子あるいは低級アルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子または直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル基、あるいは１個または２個以上の直鎖状または分
枝鎖状の低級アルキル基で置換されていてもよいアリー
ル基を表わし、 ｎおよびｍは、同一または異なることができ、それぞれ
０または１であり、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なることができ、それ
ぞれ水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル基を表わし、あるいはまた、 Ｒ１とＲ２とは、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、飽和または不飽和の一環状または二環状の窒
素含有ヘテロ環状系を形成することもでき、この環はそ
れぞれ、５員または６員であり、窒素、酸素またはイオ
ウから選ばれる他のヘテロ原子の１個または２個を含有
していてもよく、そして１個または２個以上の、直鎖状
または分枝鎖状の低級アルキルまたはアルコキシ基によ
り、あるいはアリール基（このアリール基は、それ自体
が１個または２個以上の、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチル基で、あるいはまた、１個
または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよ
い）により置換されていてもよく、あるいはまた、 Ｒ１は基 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるこ
とができ、それぞれ、水素原子あるいは直鎖状または分
枝鎖状の低級アルキル基を表わす）を表わすことがで
き、あるいはまた、Ｒ４はＲ５と一緒になって、架橋
（ＣＨ２）ｐ（式中ｐは２〜４である）を形成していて
もよく、あるいはまた、Ｒ１は１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル基
を表わすことができ、そしてＲ２は水素原子を表わすこ
とができる。
ただし、上記の低級アルキル基または低級アルコキシ基
は炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとす
る］。
式（Ｉ）で示される化合物に付加して、付加塩を形成す
ることができる酸の中には、酸塩、硫酸、ホスホン酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
樟脳酸およびクエン酸などを例としてあげることができ
る。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を得る方法を
包含する。この方法は、式II （式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有し、そしてＸ１は水素原子または低級アルキ
ル基を表わす） で示される誘導体を、五硫化リンのような硫化剤の存在
の下に、縮合および処理し、得られた式(III) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、ＤおよびＸ１は上記と同一の意味
を有する） で示される誘導体を、式（IV） ＪＣＨＲ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＴＫ−ＣＯＯＲ (IV) （式中、ｍは０を表わし、この場合には、ＪおよびＫは
一緒になって、π結合を表わし、あるいは ｍは１を表わし、この場合には、Ｊはハロゲン原子を表
わし、そしてＫは水素原子を表わし、そして Ｒは水素原子または直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
ル基を表わし、そして ＴおよびＲ３は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される誘導体で処理し、式（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｒ３、Ｘ１およびｍ
は上記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、この生成物中に存在するＲ
がＨ以外の基である場合には、アルカリ性剤を作用さ
せ、式（Ｖ）で示される誘導体において、ＲがＨを表わ
す特定の場合に相当する式(Va) で示される誘導体を生成し、 この生成物に、W.POLLMANおよびG.SCHRAMMの方法(Bioch
em Biophysica Acta,1963,80,1頁）に従い製造されるポ
リホスフェートエステルを、好ましくは窒素雰囲気の下
に、作用させ、式(VI) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、ｍ、Ｘ１およびＲ３は上
記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、この生成物を次いで、好ま
しくは窒素雰囲気の下に、ジアルキルアミン またはその強酸との塩（式中、Ｒ１′およびＲ２′は低
級アルキルを表わす）の存在の下で、パラホルムアルデ
ヒドで処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合
に相当する、式（Ｉ／Ａ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
記と同一の意味を有し、そしてＲ１′およびＲ２′は、
低級アルキル基を表わす） で示される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じ
て、クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精
製し、そしてまた、 式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２とが、これらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、式（Ｉ）の場合に係り定
義したとおりのヘテロ環状を形成している誘導体を得る
ことが望まれる場合には、この生成物を次いで、その窒
素原子が水素原子に結合している窒素含有ヘテロ環状化
合物［この環状化合物は一環状または二環状で、飽和ま
たは不飽和であり、各環は５員または６員であり、そし
て窒素、酸素またはイオウから選ばれる１個または２個
の他のヘテロ原子を含有していてもよく、そしてまた、
１個または２個以上の、直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルキルまたはアルコキシ基により、あるいはアリール基
（このアリール基は、それ自体が、１個または２個以上
の低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメ
チル基で、あるいはまた、１個または２個以上のハロゲ
ン原子で置換されていてもよい）により置換されていて
もよい］で処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の
場合に相当する式（Ｉ／Ｂ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
記と同一の意味を有し、そしてＲ１およびＲ２は、これ
らが結合している窒素原子と一緒になって、上記定義の
とおりのヘテロ環状系を形成している） で示される誘導体を生成し、そしてまた、 式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原
子を表わす誘導体を得ることが望まれる場合に、この生
成物を１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イルアミンで処理し、クロマ
トグラフィおよび結晶化により精製した後に、式（Ｉ）
で示される誘導体の特定の場合に相当する、式（Ｉ／Ｃ
１） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸは上記
と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じ
て稀釈して、酢酸中で加熱処理し、場合により結晶化し
た後に、式（Ｉ）で示される特定の場合に相当する、式
（Ｉ／Ｃ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、
必要に応じて、クロマトグラフィおよび（または）結晶
化により精製し、そしてまた、 式（Ｉ）において、Ｒ１が基 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する）を表わす誘導体を得ることが望まれる
場合には、この生成物を式(VII) （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する）で示される誘導体の強酸との塩で処理
し、場合により、クロマトグラフィにより精製し、重金
属塩で処理し、次いで必要に応じて、結晶化した後に、
式（Ｉ）において、 Ｒ１が基 を表わし、そしてＲ２が水素原子を表わす誘導体に相当
する式（Ｉ／Ｄ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、そしてまた、 Ｘ１が水素原子を表わす場合には、得ることを望まれる
式（Ｉ）で示される化合物に応じて、式(VIII) Ｈａ−ＳＯ２Ｅ (VIII) （式中、Ｅは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＨａｌはハロゲン原子を表わす） で示される化合物を、水素化ナトリウムの存在の下に作
用させ、抽出および場合により、カラムクロマトグラフ
ィによる精製の後に、式（Ｉ）において、ＸがＳＯ２Ｅ
を表わす誘導体に相当する式、（Ｉ／Ｅ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、ｍお
よびＥは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、そしてまた、 式（Ｉ）において、ｎが１を表わす化合物を得ることが
望まれる場合には、式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／
Ｃ１）、（Ｉ／Ｃ）、（Ｉ／Ｄ）または（Ｉ／Ｅ）で示
される誘導体を酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息
香酸で処理し、場合により、クロマトグラフィおよび
（または）結晶化により精製した後に、式（Ｉ）で示さ
れる誘導体の特定の場合に相当する、式（Ｉ／Ｆ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびｍは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、この場合
に、ｎは１を表わしている） で示される誘導体を生成し、そして所望により、 式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／Ｃ１）、（Ｉ／
Ｃ）、（Ｉ／Ｄ）、（Ｉ／Ｅ）または（Ｉ／Ｆ）で示さ
れる誘導体を、相当する場合に、その異性体に分割し、
そして（または）行なわれる可能性がある後続の工程に
対してその精製を容易にするために、塩形成するか、ま
たは治療目的に使用するために医薬的に許容される酸に
より塩形成し、そして必要に応じて、結晶化することを
包含する方法である。
式（Ｉ）で示される化合物およびまた、それらの医薬的
に許容される酸との付加塩は有用な薬理学的性質を有す
る。
特に、本発明の化合物は、５−ＨＴ３セロトニンレセプ
ターに対して、特に強力で、かつまた驚くほど長期間持
続性の拮抗活性を示す。
特に、本発明の化合物は、１０μｇ／Kg〜１mg／Kgの投
薬量で、ラットに静脈投与した場合に、Bezold-Javish
作用（セロトニン注射後の徐脈および血圧降下）に対し
て、強力に、かつまた延長された期間にわたり、拮抗す
る。この性質は、５−ＨＴ３レセプターに対する拮抗作
用を示している。
従って、本発明の化合物には、セロトニン作用性系の機
能不全に関連する症状の処置にそれらの治療用途が見い
出され、この中枢系または末梢系における５−ＨＴ３レ
セプターの遮断は有益な効果を有するものと言うことが
できる。
これらの症状の中では、片頭痛およびさらに一般的に、
痛みを伴なうエピソード、不安、精神分裂、嘔吐、およ
びまた、特に抗癌処置剤の投与後、心拍障害、或る種の
胃腸障害およびまた認識障害、および特に痴呆状態およ
び記憶障害をあげることができる。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬的に許容される酸との付加塩の一種を、それら
だけで、あるいは一種または二種以上の医薬的に許容さ
れる、非毒性で、不活性の媒質または賦形剤と組合せ
て、含有する医薬組成物にある。
本発明による医薬組成物の中では、さらに特別のものと
して、非経口投与、経皮投与、鼻投与、直腸投与、経口
腔投与、眼投与または呼吸器投与に適するもの、特に注
射製剤、エアゾル、点眼剤、点鼻剤、カプセル剤、硬質
ゼラチンカプセル剤、錠剤、舌下錠剤、舌下製剤、バ
ー、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどをあげること
ができる。
適当な投薬量は、患者の年令および体重、投与経路およ
び治療指示の種類および組合せ処置の種類によって変わ
り、１回の投与当りまたは１投与量当りで、１マイクロ
グラム〜１グラムの範囲である。
下記の例は本発明を説明するものであり、本発明を制限
するものではない。
記載されている融点はミクローコフラー(kofler)技法に
従い測定した。1H核磁気共鳴スペクトルは内部対照とし
てＴＭＳを使用して記録した。
例１（参考） ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 工程Ａ：１−メチル−インドリンチオン 無水テトラヒドロフラン１．３０中の１−メチル−２
−インドリノン１３０ｇ（０．８モル）［この化合物は
R.A.ABRAMOVITCHおよびD.H.HEY(J.Chem.Soc.、1954、16
99頁）に従い製造される］および五硫化リン１３３ｇ
（０．３モル）の懸濁液に、強く攪拌しながら、室温
で、重炭酸ナトリウム１４８ｇ（１．７６モル）を２０
ｇづつ加える。室温で１０時間、攪拌した後に、混合物
を濾過し、濾液は水浴上で減圧の下に濃縮させる。残留
物を水／氷混合物中に取り、生成する混合物をクロロホ
ルムで３回抽出する。有機相を水で、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発乾燥さ
せる。残留物はメタノール中で再結晶させる。
収率：９３％ 融点：１７７〜１１８℃ 元素分析： 計算値： C:66.22 N:8.58 S:19.64 実測値： C:66.22 N:8.63 S:19.76 工程Ｂ：３−（１メチル−２−インドリルチオ）プロピ
オン酸 アクリル酸４６．８ｇ（０．６５モル）中の、工程Ａで
得られた１−メチル−２−インドリンチオン１００ｇ
（０．６１３モル）の激しく攪拌した懸濁液にトリエチ
ルアミン６００mlをゆっくり加える。混合物を１２時
間、加熱還流させ、冷却し、次いで減圧の下で濃縮す
る。残留物を１０％強度の重炭酸ナトリウム水溶液中に
取り、次いで濾過する。濾液は２倍に稀釈した塩酸で３
の領域のpHが得られるまで、処理する。沈殿の水切りを
行ない、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物はトル
エン中で再結晶させる。
収率：７０％ 融点：１７７〜１１９℃ 元素分析： 計算値： C:61.25 H:5.57 N:5.95 S:13.63 実測値： C:61.66 H:5.64 N:5.72 S:13.71 工程Ｃ：４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール 工程Ｂで得られた３−（１−メチル−２−インドリルチ
オ）プロピオン酸８８．２ｇ（０．３７５モル）および
W.POLLMANNおよびG.SC-HRAMMの方法[Biochem,Biophysic
a Acta,80.1(1963)]に従い製造されるポリホスフェート
エステル３００ｇをクロロホルム３．５中に入れる。
この混合物を室温で、窒素雰囲気の下に、１６時間、攪
拌する。氷冷水３で加水分解した後に、有機相を沈降
が生じた後に分離し、水性相はクロロホルムで２回、抽
出する。有機相を集め、１０％強度の重炭酸ナトリウム
溶液で、次いで水で洗浄し、次いで乾燥させ、有機媒質
を次いで、水浴上で、減圧の下に蒸発させる。残留物ア
セトニトリル中で再結晶させる。
収率：８７％ 融点：１６４〜１６５℃ 元素分析： 計算値： C:66.33 H:5.10 N:6.45 S:14.7
6 実測値： C:66.18 N:5.02 N:6.55 S:14.72 工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピ
ラノ［２，３−ｂ］インドール ４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール２１．７ｇ
（０．１モル）、ジメチルアミン塩酸塩１６．３ｇ
（０．２モル）およびパラホルムアルデヒド６ｇを酢酸
２８０ml中に懸濁する。この混合物を強く攪拌しなが
ら、窒素雰囲気の下に２時間、１００℃に加熱する。混
合物を冷却させた後に、溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸
／水混合物（２０：８０）中に取る。生成する混合物を
酢酸エチルで洗浄し、次いで濃アンモニア溶液でアルカ
リ性にする。得られた沈殿の水切りを行ない、水で洗浄
し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる。
収率：６５％ 融点：１１０〜１１２℃ 工程Ｅ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピ
ラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 工程Ｄで得られた３−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールをテトラヒドロ
フラン２００mlに溶解する。この溶液を塩酸のエーテル
溶液で、一夜にわたり処理する。生成された生成物の水
切りを行ない、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、次
いでエタノール中で再結晶させる。
収率：８０％ 融点：２８０〜２８３℃ 元素分析： 計算値： C:57.95 H:6.16 N:9.01 S:10.31 実測値： C:57.53 H:6.48 N:8.94 S:10.31 工程Ｆ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） ２−メチルイミダゾール１．３ｇ（０．０１５８モル）
および前工程で得られた３−［（ジメチルアミノ）メチ
ル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩
１．８０ｇ（０．００５７モル）の水２５ml中の溶液を
２０時間、加熱還流させる。この混合物を冷却させた後
に、生成物の水切りを行ない、得られた残留物を水で洗
浄し、次いで乾燥させる。固形物を熱いエタノール中に
溶解し、次いで塩酸のエタノール溶液で処理する。この
混合物を蒸発させ、生成物はエタノール中で結晶化させ
る。
収率：７５％ 融点：２３２〜２３４℃ 元素分析： 計算値： C:58.70 H:5.22 N:12.08 S:9.22 Cl:10.19 実測値： C:58.51 H:5.29 N:12.07 S:9.30 Cl:10.33 スペクトル特性1 H ＮＭＲ溶剤Ｄ２Ｏ δ(ppm) δ＝2.40，シングレット，３Ｈ，＝Ｎ−Ｃ（ＣＨ３ ）＝
Ｎ δ＝2.60−3.40ppm，複合、３Ｈ，Ｓ−ＣＨ２およびＣ
Ｏ−ＣＨ δ＝3.20ppm，シングレット，３Ｈ，＝Ｎ−ＣＨ３ δ＝4.10−4.40ppm，マルチプレット、２Ｈ−ＣＨ２ −
Ｎ δ＝7.10−7.80ppm，複合、６Ｈ、芳香族およびエチレ
ン性 例２ ２，９−ジメチル−３−［（２−メチル−１−イミダゾ
リル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 工程Ａ：３−（１−メチル−２−インドリルチオ）−３
−メチルプロピオン酸 例１の工程Ａで得られる。１−メチルインドリン−２−
チオン１６．３０ｇ（０．０１モル）、クロトン酸８．
６１ｇ（０．０１モル）およびピペリジン５滴の混合物
を、攪拌しながら、６時間、約１４０℃にする。この混
合物を冷却させ、次いで５％強度の水酸化ナトリウム５
００ml中に取り、次いで水性相を酢酸エチルで洗浄し、
塩酸で酸性にし、次いで塩化メチレンで３回、抽出す
る。有機相を乾燥させ、次いで水浴上で、減圧の下に濃
縮する。残留物は、さらに処理することなく、次の工程
で使用する。
収率：７０％ 工程Ｂ：２，９−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，
９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール クロロホルム５００ml中のポリホスフェートエステル７
０ｇおよび前工程で得られた、３−（１−メチル−２−
インドリルチオ）−３−メチルプロパン酸１６．２０ｇ
（０．０６５モル）の混合物を室温で、窒素雰囲気の下
に、３時間攪拌する。この混合物を氷冷水８００mlで稀
釈し、有機相を沈降が生じた後に分離し、水性相はクロ
ロホルムで３回、抽出する。有機相を集め、次いで１０
％強度の重炭酸塩水溶液で、次に水で洗浄し、次いで乾
燥させ、溶剤を次いで、蒸発させる。残留物はアセトニ
トリルから再結晶させる。
収率：６０％ 融点：１５９〜１６０℃ 元素分析： 計算値： C:67.50 H:5.66 N:6.06 S:13.86 実測値： C:67.44 H:5.74 N:6.14 S:13.85 工程Ｃ：２，９−ジメチル−３−［（ジメチルアミノ）
メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 前工程で得られた、２，９−ジメチル−４−オキソ−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂ］インドール６ｇ（０．０２６モル）、ジメチルアミ
ン塩酸塩４．２９ｇ（０．０５２モル）およびパラホル
ムアルデヒド０．４０ｇの酢酸１００ml中の懸濁液を１
００℃で、窒素雰囲気の下に、２時間３０分、攪拌す
る。混合物を冷却させ、溶媒を蒸発させ、残留物を水２
５０mlに取る。水性相は酢酸エチルで洗浄し、濃アンモ
ニア溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで３
回、抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで乾燥させ、溶剤を次に、蒸発させる。
残留物はテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、この溶液
を塩酸のエーテル溶液で処理する。生成された沈殿の水
を切り、エーテルで洗浄し、次いでエタノールから再結
晶させる。
収率：６０％ 融点：２４２〜２４４℃ 元素分析： 計算値： C:59.15 H:6.52 N:8.62 S:9.87 Cl:10.91 実測値： C:58.82 H:6.83 N:8.46 S:9.83 Cl:10.78 工程Ｄ：２，９−ジメチル−３−［（２−メチル−１−
イミダゾリル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） 水３０ml中の、２，９−ジメチル−３−［（ジメチルア
ミノ）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩２ｇ
（０．０６２モル）および２−メチルイミダゾール１．
６４ｇの溶液を窒素雰囲気の下に、１６時間、加熱還流
させる。混合物を冷却させた後に、生成された沈殿を水
切り処理し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。得られた
粉末をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、この溶液を
塩酸のエーテル溶液で処理する。生成された沈殿を水切
り処理し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、次いで、エタ
ノール中で再結晶させる。２種のシス−トランス異性体
が５０：５０比で得られる。
収率：７５％ 融点：２０５〜２０７℃ 元素分析： 計算値： C:59.74 H:5.57 N:11.61 S:8.86 Cl:9.80 実測値： C:59.66 H:5.54 N:11.23 S:8.63 Cl:9.94 例３ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） 工程Ａ：１−メチル−５−メトキシ−２−インドリンチ
オン A.H.BECKETT、R.W.DAISLEYおよびJ.WALKERの方法(Tetra
hedron、1968、24、6093頁）に従い製造される、５−メ
トキシ−１−メチル−２−インドリノン１９．５ｇ
（０．１１モル）および五硫化リン１６．５ｇ（０．０
３７モル）のテトラヒドロフラン２００ml中の溶液に、
重炭酸ナトリウム１８．５ｇ（０．２２モル）を加え
る。反応混合物を５０℃の温度に、１時間３０分間、加
熱し、次いで濾過し、濾液を水浴上で、減圧の下に、濃
縮する。残留物を氷冷水中に取り、混合物を塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物は、さらに処
理することなく、次の工程で使用する。
収率：９４％ 融点：１４２〜１４４℃ 元素分析： 計算値： C:62.15 H:5.74 N:7.25 S:16.59 実測値： C:62.18 H:5.74 N:7.06 S:16.64 工程Ｂ：３−（１−メチル−５−メトキシ−２−インド
リルチオ）プロパン酸 前工程で得られた５−メトキシ−１−メチル−２−イン
ドリンチオン１９．５ｇ（０．１モル）のアクリル酸
７．５５ml（０．１１モル）中の激しく攪拌した懸濁液
に、トリエチルアミン９０mlを滴下して加える。反応混
合物を６時間、加熱還流し、次いで冷却させ、減圧の下
に濃縮させる。残留物を１０％強度の重炭酸塩水溶液に
取り、この混合物を濾過し、得られた溶液を塩酸で酸性
にする。生成された沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、
乾燥させた後に、トルエンから再結晶させる。
収率：９１％ 融点：１３６〜１３８℃ 元素分析： 計算値： C:58.85 H:5.70 N:5.28 S:12.08 実測値： C:58.57 H:5.80 N:5.29 S:11.89 工程Ｃ：４−オキソ−６−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール 前工程で得られた、３−（１−メチル−５−メトキシ−
２−インドリルチオ）プロパン酸２４ｇ（０．０９モ
ル）およびポリホスフェートエステル１２０ｇのクロロ
ホルム８０ml中の混合物を窒素雰囲気の下に、室温で１
６時間攪拌する。反応混合物を氷冷水１中に注ぎ入
れ、有機相を、沈降が生じた後に分離し、水性相はクロ
ロホルムで３回、抽出する。有機相を集め、１０％強度
の重炭酸塩水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、次
いで蒸発させる。残留物は酢酸エチル中で再結晶させ
る。
収率：６０％ 融点：１６５〜１６６℃ 元素分析： 計算値： C:63.14 H:5.30 N:5.66 S:12.96 実測値： C:62.75 H:5.48 N:5.82 S:12.87 工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］４−オキソ
−６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 前工程で得られた、４−オキソ−６−メトキシ−９−メ
チル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂ］インドール５．８０ｇ（０．０２３５モル）、
ジメチルアミン塩酸塩３．８３ｇ（０．０４７モル）お
よびパラホルムアルデヒド１．３０ｇの酢酸７０ml中の
懸濁液を、窒素雰囲気の下に、激しく攪拌しながら、１
００℃に１時間加熱する。混合物を冷却させた後に、溶
媒を蒸発させ、残留物を水２５０ml中に溶解する。水性
相を酢酸エチル５０mlで２回、洗浄し、次いで濃アンモ
ニア溶液でアルカリ性にする。沈殿を水切り処理し、水
で洗浄し、乾燥させ、次いでテトラヒドロフラン６０ml
中に溶解する。この溶液を塩酸のエーテル溶液で処理す
る。生成された沈殿を水切り処理し、エチルエーテルで
洗浄し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させ
る。
収率：３５％ 融点：１９０〜１９２℃ 元素分析： 計算値： C:56.38 H:6.21 N:8.22 S:9.41 Cl:10.40 実測値： C:56.62 H:5.98 N:8.12 S:9.65 Cl:10.48 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］４−オキソ−６−メトキシ−９−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インド
ール（塩酸塩） ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−
メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩２．１０ｇ
（０．００６２モル）および２−メチルイミダゾール
１．５３（０．０１８６モル）の水３０ml中の溶液を
窒素雰囲気の下で、１６時間、加熱還流させる。混合物
を冷却させ、沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、次いで
乾燥させる。得られた粉末を酢酸エチル２０mlに溶解
し、この溶液を塩酸のエタノール溶液で処理する。蒸発
後に、生成物をエタノール中で再結晶させる。
収率：４０％ 融点：１９６〜１９７℃ 元素分析： 計算値： C:57.21 H:5.33 N:11.12 S:8.48 Cl:9.38 実測値： C:56.42 H:5.11 N:10.72 S:8.47 Cl:9.28 例４ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］４−
オキソ−５−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−
テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（マ
イレン酸塩） 工程Ａ：１−メチル−４−メトキシ−２−インドリンチ
オン 例３に記載の方法を使用するが、５−メトキシ−１−メ
チル−２−インドリノンの代りに、４−メトキシ−１−
メチル−２−インドリノを使用して、所望の生成物を得
る。
収率：８０％ 融点：１４４〜１４５℃ 元素分析： 計算値： C:62.15 H:5.74 N:7.25 S:16.59 実測値： C:61.79 H:5.59 N:7.10 S:16.75 工程Ｂ：３−（１−メチル−４−メトキシ−２−インド
リルチオ）プロパン酸 例３に記載の方法を使用するが、１−メチル−５−メト
キシ−２−インドリンチオンの代りに、前工程で得られ
た、１−メチル−４−メトキシ−２−インドリンチオン
を使用し、所望の生成物を得る。
収率：８４％ 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析： 計算値： C:58.85 H:5.70 N:5.28 S:12.08 実測値： C:58.70 H:5.47 N:5.28 S:12.03 工程Ｃ：４−オキソ−５−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール 例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３−（１−メ
チル−４−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸
の代りに、前工程で得られた、３−（１−メチル−４−
メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、
所望の生成物を得る。
収率：８４％ 融点：１６２〜１６３℃ 元素分析： 計算値： C:63.14 H:5.30 N:5.66 S:12.96 実測値： C:63.02 H:5.40 N:5.61 S:12.61 工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−５−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） 例３の工程Ｄに記載の方法を使用するが、４−オキソ−
６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールの代りに、４
−オキソ−５−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールを
使用し、所望の生成物を得る。
収率：４４％ 融点：２００〜２０２℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−４−オキソ−５−メトキシ−９−メ
チル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂ］インドール（マイレン酸塩） 例３の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−メトキシ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）の代りに、３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−メト
キシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）を使用し、
所望の生成物を得る。この例では、塩形成は、塩酸のエ
ーテル溶液の代りに、マレイン酸のアルコール溶液を使
用して行なう。
収率：４１％ 融点：１６８〜１７０℃ 元素分析： 計算値： C:57.76 H:5.07 N:9.18 S:7.01 実測値： C:58.18 H:5.02 N:8.94 S:7.08 例５ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−７−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） 工程Ａ：１−メチル−６−メトキシ−２−インドリンチ
オン 例３の工程Ａに記載の方法を使用するが、５−メトキシ
−１−メチル−インドリノンの代りに、６−メトキシ−
１−メチル−２−インドリノンを使用し、所望の生成物
を得る。
収率：７６％ 融点：１３５〜１３６℃ 元素分析： 計算値： C:62.15 H:5.74 N:7.25 S:16.59 実測値： C:61.99 H:5.91 N:7.55 S:16.31 工程Ｂ：３−（１−メチル−６−メトキシ−２−インド
リルチオ）プロパン酸 例３の工程Ｂに記載の方法を使用するが、１−メチル−
５−メトキシ−２−インドリンチオンの代りに、前工程
で得られた、１−メチル−６−メトキシ−２−インドリ
ンチオンを使用し、所望の生成物を得る。
収率：７２％ 融点：１２０〜１２２℃ 元素分析： 計算値： C:58.85 H:5.70 N:5.28 S:12.08 実測値： C:59.01 H:5.78 N:5.41 S:12.06 工程Ｃ：４−オキソ−７−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール 例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３−（１−メ
チル−５−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸
の代りに、前工程で得られた、３−（１−メチル−６−
メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、
所望の生成物を得る。
収率：６２％ 融点：２０４〜２０６℃ 元素分析： 計算値： C:63.14 H:5.30 N:5.66 S:12.96 実測値： C:63.17 H:5.56 N:5.53 S:12.87 工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−７−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） 例３の工程Ｄに記載の方法を使用するが、４−オキソ−
６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールの代りに、前
工程で得られた、４−オキソ−７−メトキシ−９−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３
−ｂ］インドールを使用し、所望の生成物を得る。
収率：４８％ 融点：２１１〜２１２℃ 元素分析： 計算値： C:56.38 H:6.21 N:8.22 S:9.41 Cl:10.40 実測値： C:56.71 H:5.85 N:7.80 S:9.75 Cl:10.39 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−７−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例３の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−６−メトキシ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）の代りに、３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−７−メト
キシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）を使用し、
所望の生成物を得る。
収率：３２％ 融点：１５４〜１５６℃ 元素分析： 計算値： C:57.21 H:5.33 N:11.12 S:8.48 Cl:9.38 実測値： C:56.67 H:5.32 N:11.03 S:8.53 Cl:9.42 例６ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（マイレン酸塩） 例３の工程Ａに記載の方法を使用するが、５−メトキシ
−１−メチル−２−インドリノンの代りに、７−メトキ
シ−１−メチル−２−インドリノンを使用し、所望の生
成物を得る。
収率：７８％ 融点：１１４〜１１６℃ 元素分析： 計算値： C:62.15 H:5.74 N:7.25 S:16.59 実測値： C:62.00 H:5.78 N:7.13 S:16.32 工程Ｂ：３−（１−メチル−７−メトキシ−２−インド
リルチオ）プロパン酸 例３の工程Ｂに記載の方法を使用するが、１−メチル−
５−メトキシ−２−インドリンチオンの代りに、前工程
で得られた、１−メチル−７−メトキシ−２−インドリ
ンチオンを使用し、所望の生成物を得る。
収率：７５％ 融点：１２０〜１２２℃ 元素分析： 計算値： C:58.85 H:5.70 N:5.28 S:12.08 実測値： C:59.02 H:5.54 N:5.28 S:11.96 工程Ｃ：４−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール 例３の工程Ｃに記載の方法を使用するが、３−（１−メ
チル−５−メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸
の代りに、前工程で得られた、３−（１−メチル−７−
メトキシ−２−インドリルチオ）プロパン酸を使用し、
所望の生成物を得る。
収率：７１％ 融点：１０６〜１０８℃ 元素分析： 計算値： C:63.14 H:5.30 N:5.66 S:12.96 実測値： C:62.93 H:5.37 N:5.60 S:12.97 工程Ｄ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−８−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） 例３の工程Ｄに記載の方法を使用するが、４−オキソ−
６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールの代りに、４
−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドールを
使用し、所望の生成物を得る。
収率：５３％ 融点：１９０〜１９２℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−８−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（マレイン酸塩） 例４の工程Ｅに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−メトキシ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）の代りに、３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−８−メト
キシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）を使用し、
所望の生成物を得る。
収率：３６％ 融点：１７８〜１８０℃ 元素分析： 計算値： C:57.76 H:5.07 N:9.18 S:7.01 実測値： C:57.65 H:5.01 N:8.72 S:6.99 例７ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−６−クロロ−９−メチル−２，３，４，９−
テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩
酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１−メチル−５−
クロロ−２−インドリノンを使用し、標題の生成物を得
る。
収率：４２％ 融点：２５２〜２５４℃ 元素分析： 計算値： C:53.41 H:4.61 N:10.99 S:8.39 Cl:18.55 実測値： C:52.76 H:4.36 N:11.31 S:8.44 Cl:18.59 例８ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−７−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１−メチル−６−
フルオロ−２−インドリノンを使用し、標題の生成物を
得る。
例９ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−８−トリフルオロメチル−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、１−
メチル−２−インドリノンの代りに、１−メチル−７−
トリフルオロメチル−２−インドリノンを使用し、標題
の生成物を得る。
例１０ ３−（１−ピロリジニルメチル）−４−オキソ−９−メ
チル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１の工程Ｅで得られた、３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩
２．５０ｇ（０．００８モル）およびピロリジン１．７
８ｇ（０．０２５モル）の水４０ml中の混合物を１０時
間加熱還流させる。混合物を冷却させた後に、生成され
た沈殿の水切りを行ない、水で洗浄し、乾燥させ、次い
でテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、この溶液を塩酸
のエーテル溶液で処理する。生成された沈殿を水切り処
理し、エーテルで洗浄し、次いでエタノール中で再結晶
させる。
収率：６１％ 融点：２２２〜２２４℃ 元素分析： 計算値： C:60.61 H:6.28 N:8.32 S:9.52 Cl:10.52 実測値： C:60.74 H:6.47 N:8.27 S:9.57 Cl:10.53 例１１ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−
３，９−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） 工程Ａ〜Ｅ：３，９−ジメチル−３−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｂにおいて、アク
リル酸の代りに、メタアクリル酸を使用し、所望の生成
物を得る。
収率：７８％ 融点：２２０〜２２２℃ 元素分析： 計算値： C:59.15 H:6.52 N:8.62 S:9.87 Cl:10.91 実測値： C:59.51 H:6.59 N:8.36 S:9.71 Cl:10.92 工程Ｆ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−３，９−ジメチル−４−オキソ−９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂ］インドール（塩酸塩） 例１の工程Ｆに記載の方法を使用するが、３−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール塩酸塩の代りに、前工程で得られた、３，９−
ジメチル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オ
キソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，
３−ｂ］インドール塩酸塩を使用し、所望の生成物を得
る。
例１２ ３−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニルメチル）−
４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（ニ塩酸塩） 例１０におけるピロリジンの代りに、２，６−ジメチル
ピペラジンを使用することにより、標題の生成物が得ら
れる。
収率：７１％ 融点：２０２〜２０４℃ 元素分析： 計算値： C:54.80 H:6.54 N:10.09 S:7.70 Cl:17.03 実測値： C:54.74 H:6.34 N:9.92 S:8.05 Cl:17.18 例１３ ３−ピペリジノメチル−４−オキソ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例１０におけるピロリジンの代りに、ピペリジンを使用
することにより、標題の生成物が得られる。
収率：５８％ 融点：２１１〜２１３℃ 元素分析： 計算値： C:61.61 H:6.61 N:7.98 S:9.14 Cl:10.10 実測値： C:61.51 H:7.02 N:7.97 S:9.20 Cl:10.21 例１４ ３−モルホリノメチル−４−オキソ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例１０において、ピロリジンの代りに、モルホリンを使
用することによって、所望の生成物が得られる。
例１５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ルメチル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） 例１０において、ピロリジンの代りに、１−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンを使用することによって、所
望の生成物が得られる。
例１６〜１８ 例１０、１２および１３において、３−［（ジメチルア
ミノ）メチル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，
４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インド
ール塩酸塩の代りに、例４の工程Ｄで得られた、３−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−５−メト
キシ−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩を
使用することによって、下記の生成物が得られる： 例１６：３−（１−ピロリジニルメチル）−４−オキソ
−５−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１７：３−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニルメ
チル）−４−オキソ−５−メトキシ−９−メチル−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例１８：３−ピペリジノメチル−４−オキソ−５−メト
キシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１９ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール−ｓ−オキサイド
（塩酸塩） ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール１．５６ｇ（０．
００５モル）（この化合物は例１で得られる）のクロロ
ホルム５０ml中の、０℃に冷却した溶液に、クロロホル
ム２０ml中のメタ−クロロ過安息香酸１．３８ｇ（０．
００８モル）の溶液をゆっくり加える。この混合物を５
℃で１時間、次いで室温で１時間、攪拌する。濾過した
後に、有機相を５％強度水酸化ナトリウムで、次いで水
で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。生成物はシリ
カ上でクロマトグラフィ処理し、塩化メチレン／メタノ
ール混合物（９５：５）で溶出する。得られた生成物を
テトラヒドロフラン８０mlに溶解し、この溶液を塩酸の
エーテル溶液２mlで処理する。沈殿を水切り処理し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール中で再結
晶させる。
収率：３０％ 融点：１７５〜１７８℃ 元素分析： 計算値： C:56.12 H:4.99 N:11.55 S:8.81 Cl:9.74 実測値： C:56.23 H:5.21 N:11.46 S:8.77 Cl:9.86 例２０ ４−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−５
−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，１０−ペン
タヒドロチエピノ［２，３−ｂ］ンドール 工程Ａ：エチル４−（１−メチル−２−インドリルチ
オ）ブタノエート アセトン３０ml中に、例１の工程Ａで得られる、１−メ
チル−２−インドリンチオン１１．４３ｇ（０．０７モ
ル）およびエチル４−ブロモブタノエート１３．７０ｇ
（０．０７モル）を含有する懸濁液を微粉砕した炭酸カ
リウムの存在の下に、２０℃で５時間、攪拌する。混合
物を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物は次の工
程で直接に使用する。
工程Ｂ：４−（１−メチル−２−インドリルチオ）ブロ
ン酸 前工程で得られた、エチル４−（１−メチル−２−イン
ドリルチオ）ブタノエート１８．３０ｇのエタノール２
５０ml中の溶液に、規定の水酸化ナトリウム７０mlを加
える。１時間、加熱還流させた後に、反応溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水中に取る。この水性相を酢酸エチルで洗
浄し、次いで塩酸水溶液で酸性にする。沈殿を水切り処
理し、水で洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール中で再
結晶させる。
収率：８０％ 融点：１３３〜１３５℃ 元素分析： 計算値： C:62.62 H:6.06 N:5.62 S:12.86 実測値： C:61.95 H:6.10 N:5.31 S:12.57 工程Ｃ：５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，
１０−ペンタヒドロチエピノ［２，３−ｂ］インドール 前工程で得られた、４−（１−メチル−２−インドリル
チオ）ブタン酸１５ｇ（０．０６０モル）およびポリホ
スフェートエステル８０ｇのクロロホルム６００ml中の
混合物を室温で、窒素雰囲気の下に、１６時間攪拌す
る。氷冷水１．３で稀釈してから、沈降が生じた後に
有機相を分離し、水性相はクロロホルムで抽出する。有
機相を集め、１０％強度重炭酸ナトリウム水溶液で、次
いで水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮す
る。残留物をアセトニトリル中で再結晶させる。
収率：９２％ 融点：１６５〜１６６℃ 元素分析： 計算値： C:67.50 H:5.66 N:6.06 S:13.86 実測値： C:68.23 H:5.89 N:6.52 S:13.82 工程Ｄ：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−オキ
ソ−１０−メチル−２，３，４，５，１０−ペンタヒド
ロチエピノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） ５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，１０−ペ
ンタヒドロチエピノ［２，３−ｂ］インドール１２．６
ｇ（０．０５５モル）、ジメチルアミノ酸塩酸９．１０
ｇ（０．１１モル）およびパラホルムアルデヒド３．５
０ｇの酢酸２００ml中の懸濁液を１００℃で窒素雰囲気
の下に、２時間３０分間、攪拌する。この混合物を冷却
させ、溶媒を蒸発させ、残留物を水／酢酸混合物（８
０：２０）に溶解する。水性相は酢酸エチルで洗浄し、
次いで濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。油状沈殿
を塩化メチレンで洗浄し、有機相は飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、次いで蒸発させる。残留物をテトラヒ
ドロフラン８０mlに溶解し、溶液を０℃で、塩酸のエー
テル溶液１５mlで３時間、処理する。沈殿を水切り処理
し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、次いでエタノ
ール／エーテル混合物中で再結晶させる。
収率：５４％ 融点：２３２〜２３３℃ 元素分析： 計算値： C:59.15 H:6.52 N:8.62 S:9.87 Cl:10.91 実測値： C:58.83 H:6.44 N:8.32 S:9.69 Cl:10.70 工程Ｅ：４−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，５，１
０−ペンタヒドロチエピノ［２，３−ｂ］インドール
（塩酸塩） ２−メチルイミダゾール２．４６ｇ（０．０３モル）お
よび４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−オキソ−
１０−メチル−２，３，４，５，１０−ペンタヒドロチ
エピノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩３．２５ｇ
（０．０１モル）の水４０ml中の溶液を１００℃に２時
間、加熱する。混合物を冷却させた後に、固形残留物を
水切り処理し、水で洗浄し、次いで減圧の下に乾燥させ
る。得られた残留物を熱いエタノール８０mlに溶解し、
次いで４０℃において、塩酸のエーテル溶液４mlで３０
分間処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール中
で結晶化させる。
収率：７５％ 融点：２２２〜２２４℃ 元素分析： 計算値： C:59.74 H:5.57 N:11.61 S:8.86 Cl:9.80 実測値： C:59.67 H:5.65 N:11.37 S:8.99 Cl:9.64 例２１ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチルスルホニル−２，３，４，９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸
塩） 工程Ａ：３−（２−インドリルチオ）プロピオン酸 ２−インドリンチオン１９４ｇ（１．３モル）［この化
合物はY.NakisumiおよびColl.Chem.Pharm.Bull.1984.3
2,(3).877頁に記載の方法に従い製造される］のアクリ
ル酸１０８ｇ（１．５モル）中の、激しく攪拌した懸濁
液に、トリエチルアミン１を２時間３０分間にわた
り、ゆっくり加える。この混合物を攪拌しながら、１２
時間還流させ、次いで冷却させ、次いで減圧の下に濃縮
させる。残留物を１０％強度の重炭酸ナトリウム水溶液
に取り、混合物を濾過する。濾液を塩酸水溶液で酸性に
する。生成された沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、次
いで乾燥させる。生成物はトルエンから再結晶させる。
収率：７５％ 融点：１１６〜１１８℃ 元素分析： 計算値： C:59.71 H:5.01 N:6.33 S:14.49 実測値： C:59.72 H:4.89 N:6.19 S:14.16 工程Ｂ：４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチ
オピラノ［２，３−ｂ］インドール ３−（２−インドリルチオ）プロピオン酸８８．５ｇ
（０．４モル）およびポリホスフェートエステル３００
ｇのクロロホルム３．５中の混合物を室温で、窒素雰
囲気の下に、１６時間攪拌する。この混合物を氷冷水３
で稀釈し、沈降が生じた後に、有機相を分離し、水性
相はクロロホルムで抽出する。有機相を集め、１０％強
度の重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し、乾
燥させ、次いで水浴上で減圧の下に濃縮する。残留物は
エタノール中で再結晶させ、得られた結晶を分離し、濾
液は濃縮させる。
収率：３５％ 融点：２２６〜２２８℃ 元素分析： 計算値： C:65.00 H:4.46 N:6.89 S:15.77 実測値： C:64.71 H:4.60 N:6.84 S:15.74 工程Ｃ：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキ
ソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３
−ｂ］インドール（塩酸塩） ４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール４．１０ｇ（０．２モル）、
ジメチルアミン塩酸塩３．２６ｇ（０．０４モル）およ
びパラホルムアルデヒド１ｇの酢酸５０ml中の混合物
を、１００℃で窒素雰囲気の下に、４５分間激しく攪拌
する。混合物を冷却させた後に、溶媒を蒸発させ、残留
物を水８０mlに溶解し、水性相を酢酸エチルで洗浄し、
次いで濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。沈殿を塩
化メチレンで抽出し、この溶液を塩化ナトリウムで飽和
された水で洗浄し、次いで濃縮する。残留物を熱エタノ
ール５０mlに溶解し、この溶液を４０℃で、塩酸のエタ
ノール溶液７mlにより処理する。エチルエーテルで稀釈
した後に、沈殿を水切り処理し、エチルエーテルで洗浄
し、乾燥させ、次いでエタノール中で再結晶させる。
収率：７６％ 融点：２３５〜２３７℃ 元素分析： 計算値： C:56.65 H:5.77 N:9.44 S:10.80 Cl:11.94 実測値： C:56.76 H:6.02 N:9.43 S:10.55 Cl:11.64 工程Ｄ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−オキソ−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩）２３．４３ｇ（０．０９モル）のジ
メチルホルムアミド２５０ml中の溶液に、ヨードメタン
５．６０ml（０．０９モル）を加える。この混合物を室
温で１時間、攪拌した後に、ジメチルホルムアミド５０
ml中の２−メチルイミダゾール２２．１７ｇ（０．２７
モル）の溶液を加え、反応混合物を、その後、１００℃
に３６時間加熱する。混合物を冷却させた後、２Ｎ炭酸
ナトリウム水溶液５００mlを加え、生成する混合物を酢
酸エチルで３回、抽出する。有機相を集め、水（２００
ml）で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮する。
生成物はシリカ上でクロマトグラフィ処理し、塩化メチ
レン／エタノール／アンモニア溶液混合物（９：２：
８：０．５）で溶出する。残留物はアセトニトリル中で
再結晶させる。
収率：４５％ 融点：２３１〜２３３℃ 工程Ｅ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチオ
ピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 前工程で得られた生成物１ｇを５０℃でエタノール２０
mlに溶解し、この溶液を塩酸のエタノール溶液（５．２
Ｎ）２mlで処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノ
ール中で再結晶させる。
融点：２２８〜２３０℃ 元素分析： 計算値： C:57.57 H:4.83 N:12.59 S:9.60 Cl:10.62 実測値： C:57.49 H:5.25 N:12.10 S:9.47 Cl:10.44 工程Ｆ：３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチ
ル］−４−オキソ−９−メチルスルホニル−２，３，
４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インド
ール（塩酸塩） 油中の５０％濃度の水素化ナトリウム０．２０ｇ（０．
００４２モル）を、窒素雰囲気の下で、ジメチルホルム
アミド２０ml中の３−［（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒ
ドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール１．１９ｇ
（０．００４モル）の溶液に３０分にわたって、加え、
次いで、メタンスルホニルクロライド０．３２５ml
（０．００４２モル）を加える。混合物を室温で４時
間、攪拌し、次いで、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１５０ml
を加え、生成する混合物を酢酸エチルで３回、抽出す
る。有機相を集め、乾燥させ、次いで蒸発させる。残留
物（１．３５ｇ）をシリカ上でクロマトグラフィ処理
し、塩化メチレン／エタノール混合物（９２：８）で溶
出する。得られた残留物をエタノール２０mlに溶解し、
この溶液を１０℃で、１時間、塩酸のエーテル溶液３ml
で処理する。沈殿を水切り処理し、エチルエーテルで洗
浄し、次いでアセトニトリルから再結晶させる。
収率：３０％ 融点：２２８〜２３０℃ 元素分析： 計算値： C:49.57 H:4.40 N:10.20 S:15.57 Cl:8.61 実測値： C:50.48 H:4.76 N:10.50 S:15.26 Cl:8.55 例２２ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−（パラ−トルエンスルホニル）−２，
３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］イ
ンドール（塩酸塩） 例２１に記載の方法を使用するが、工程Ｆにおいて、メ
タンスルホニルクロライドの代りに、パラ−トルエンス
ルホニルクロライドを使用し、所望の生成物を得る。
例２３ ３−（１，１，２−トリメチルグアニジノメチル）−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩 工程Ａ：３−［（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）アミノメチ
ル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩 例１の工程Ｅで得られる、３−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テ
トラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩
２２ｇおよび１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルアミン２９．６２
ｇ（０．１４モル）の水３００ml中の混合物を９０℃の
範囲の温度において、窒素雰囲気の下に、２０時間、激
しく攪拌する。混合物を冷却させた後に、得られた残留
物を水切り処理し、乾燥させ、次いでシリカの下でクロ
マトグラフィ処理し、塩化メチレン／メタノールの混合
物（９７：３）で溶出する。得られた固形物をエタノー
ル１５０ml中に溶解し、次いで塩酸エタノール溶液で処
理する。生成された沈殿を水切り処理し、エチルエーテ
ルで洗浄し、次いでエタノール中で再結晶させる。
収率：８２％ 融点：２１７〜２１８℃ 元素分析： 計算値： C:70.79 H:5.73 N:5.90 S:6.75 Cl:7.46 実測値： C:70.73 H:5.51 N:6.00 S:6.81 Cl:7.45 工程Ｂ：３−アミノメチル−４−オキソ−９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂ］インドール塩酸塩 前工程で得られた、３−［（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）
アミノメチル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩２
７．１０ｇ（０．０５７モル）の６０％強度酢酸水溶液
６００ml中の溶液を６時間、加熱還流させる。混合物を
冷却させ、濾過した後に、濾液を減圧の下に蒸発させ、
残留物をエタノール２００ml中に取り、この溶液を塩酸
のエーテル溶液３０mlで処理する。エーテルで稀釈した
後に、生成物を水切り処理し、エーテルで洗浄し、次い
でメタノール中で再結晶させる。
収率：９１％ 融点：２５５〜２５７℃ 元素分析： 計算値： C:55.22 H:5.35 N:9.91 S:11.34 Cl:12.54 実測値： C:55.45 H:5.41 N:9.94 S:11.48 Cl:12.47 工程Ｃ：３−（１，１，２−トリメチルグアニジノメチ
ル）−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テト
ラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸塩 前工程で得られた、３−アミノメチル−４−オキソ−９
−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール塩酸塩を水に溶解し、この溶
液を重炭酸カリウムで中性にし、次いで塩化メチレンで
抽出し、有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。このよ
うにして得られた生成物４．９０ｇ（０．０２モル）を
ピリジン８０mlに溶解する。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｓ−テトラ
メチルイソチオウロニウムヨー化水素酸塩５．２０ｇ
（０．０２モル）を加え、次いでこの溶液を９０℃に２
時間３０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、油状残留物を
シリカ上でクロマトグラフィ処理し、クロロホルム／メ
タノール混合物（９２：８）で溶出する。得られた残留
物をエタノール７０mlと水２０mlとの混合物中に溶解
し、次いで強く攪拌しながら、１時間、炭酸銀３ｇで処
理する。混合物をセライトに通して濾過し、濾液は蒸発
させ、残留物をエタノール３０ml中に取り、次いで塩酸
のエーテル溶液で処理する。エーテルで稀釈した後に、
沈殿を水切り処理し、エーテルで洗浄し、次いでアセト
ニトリル中で再結晶させる。
収率：４２％ 融点：２０４〜２０６℃ 元素分析： 計算値： C:55.65 H:6.32 N:15.27 S:8.74 Cl:9.66 実測値： C:55.80 H:6.44 N:15.20 S:8.82 Cl:9.58 例２４ ３−［（４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）アミノ
メチル］−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−
テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩酸
塩 例２２に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｓ−テトラメチルイソチオウロニウムヨ
ー化水素酸塩の代りに、２−メチルメルカプト−４，５
−ジヒドロイミダゾールヨー化水素酸塩を使用し、所望
の生成物を得る。
収率：６６％ 融点：２４５〜２４７℃ 元素分析： 計算値： C:54.77 H:5.46 N:15.97 S:9.14 Cl:10.10 実測値： C:54.46 H:5.55 N:15.93 S:9.17 Cl:9.99 例２５ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−２
−ペンチル−４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９
−テトラヒドロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール塩
酸塩 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｂにおいて、アク
リル酸の代りに、ケイ皮酸を使用し、標題の生成物を得
る。
収率：６５％ 融点：１９５〜１９７℃ 元素分析： 計算値： C:65.16 H:5.23 N:9.91 S:7.56 Cl:8.36 実測値： C:64.80 H:5.45 N:9.65 S:7.45 Cl:8.39 例２６ ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−２
−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−９−メチル−
２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３−
ｂ］インドール（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｂにおいて、アク
リル酸の代りに、４−メチルケイ皮酸を使用し、標題の
生成物を得る。
例２７ ３−［（２−フェニル−１−イミダゾリル）メチル］−
４−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒド
ロチオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｆにおいて、２−
フェニルイミダゾールを使用し、標題の生成物を得る。
例２８ ３−（１−ベンズイミダゾリルメチル）−４−オキソ−
９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ
［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｆにおいて、２−
メチルイミダゾールの代りに、ベンズイミダゾールを使
用し、標題の生成物を得る。
例２９ ３−（チオモルホリノメチル）−４−オキソ−９−メチ
ル−２，３，４，９−テトラヒドロチオピラノ［２，３
−ｂ］インドール（塩酸塩） 例１４に記載の方法を使用するが、モルホリンの代り
に、チオモルホリンを使用し、標題の生成物を得る。
例３０ 本発明の化合物の薬理学的試験： Benzold-Jarisch作用に対する抑制作用： この試験は体重３５０〜４００ｇを有し、ウレタン１．
２５ｇ／Kgの腹膣内投与により麻酔させた、Charles Ri
verラットで行なった。動脈血圧はStatham P23 db圧力
セルによって、頸動脈の部位で記録する。心拍数は心拍
タコメーターを使用し、動脈血液から記録する。これら
の記録には、GOULD 2400レコーダーを使用する。カテー
テルを頸動脈に入れ、動物の右心房に達するようにす
る。Bezold-Jarisch作用は、セロトニンを４０μｇ／Kg
の投与量で右心房の静脈経路で急速注入することによっ
て誘発させる。心臓の鈍化は右心房に主として位置して
いる求心性迷走神経の刺激から生じる動脈血液の降下を
組合される。
被験化合物は１０μｇ／Kgまたは５０μｇ／Kgの投与量
で、静脈投与する。Bezold-Jarisch作用は、被験化合物
の注入後の、下記の時間の一つまたは二つ以上の時点で
誘発させる。
心拍数を追跡することにより、反射的除脈の抑制％を評
価する。
本発明の化合物はBezold-Jarisch作用に対して、強力な
抑制効果を示した。
すなわち、例１および例２０の化合物を５０μｇ／Kgの
投与量で投与した場合に、それらの投与後の５分の時点
で９５％の拮抗作用を示した。この拮抗作用は一定期間
にわたり持続する。実際に、この拮抗作用は、これら２
種の化合物のどちらかを５０μｇ／Kg投与した後の５分
の時点で９５％領域のままである。例２０の化合物は５
０μｇ／Kgの投与後の１時間の時点で、６０％程度の拮
抗作用を有することが見い出された。
比較のために、対照化合物であるＧＲ３８０３２を同一
投与量で投与した場合に、その投与後の５分の時点で９
０％の拮抗作用が生じる。このレベルは投与後の１５分
の時点で５５％になり、そして投与後の１時間の時点で
２５％に低下する。
これらの結果は、本発明の化合物の格別の優秀性を示し
ている。
例３１ 医薬組成物： ３−［（２−メチル−１−イミダゾリル）メチル］−４
−オキソ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ
チオピラノ［２，３−ｂ］インドール（塩酸塩）２．５
mgを含有する錠剤： 錠剤１０００個当りの組成： 3-[(2-メチル-1-イミダゾリル) メチル]-4-オキソ-9-メチル- 2,3,4,9-テトラヒドロチオピラノ [2,3-b] インドール（塩酸塩） 2.5g ヒドロキシプロピルセルロース 1.5g 小麦デンプン 12g 乳 糖 120g ステアリン酸マグネシウム 2g タルク 2g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＰ ＡＥＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１６ 9165−4Ｃ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（I） 〔式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、同一または異なること
    ができ、それぞれ、水素原子またはハロゲン原子である
    か、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子で置換
    されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
    ル基あるいはまた低級アルコキシ基を表わし、 Ｘは水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基
    または基SO2E（式中、Ｅは直鎖状または分枝鎖状の低級
    アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいアリール基である）を表わ
    し、 Ｔは水素原子あるいは低級アルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル
    基、あるいは１個または２個以上の、直鎖状または分枝
    鎖状の低級アルキル基で置換されていてもよいアリール
    基を表わし、 ｎおよびｍは、同一または異なることができ、それぞ
    れ、０または１を表わし、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なることができ、それ
    ぞれ、水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状の低級ア
    ルキル基を表わし、あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、
    これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和ま
    たは不飽和の一環状または二環状の窒素含有ヘテロ環状
    系を形成することもでき、これらの環は、それぞれ、５
    員または６員であり、そして窒素、酸素またはイオウか
    ら選ばれる他のヘテロ原子の１個または２個を含有して
    いてもよく、そしてまた、１個または２個以上の、直鎖
    状または分枝鎖状の低級アルキルまたはアルコキシ基に
    より、あるいはアリール基（このアリール基はそれ自体
    が１個または２個以上の低級アルキル、低級アルコキシ
    またはトリフルオロメチル基で、あるいはまた、１個ま
    たは２個以上のハロゲン原子で、置換されていてもよ
    い）により置換されていてもよく、あるいはまた、Ｒ１
    は基 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なるこ
    とができ、それぞれ、水素原子あるいは直鎖状または分
    枝鎖状の低級アルキル基を表わし、あるいはまた、Ｒ４
    はＲ５と一緒になって、架橋(CH2)p（式中ｐは２〜４で
    ある）を形成していてもよい）、あるいはまた、Ｒ１は
    １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シク
    ロヘプテン−５−イル基を表わすことができ、そしてＲ
    ２は水素原子を表わすことができ、低級アルキル基また
    は低級アルコキシ基は炭素原子１〜６個を有する基を意
    味し、ただしＲ１とＲ２がそれらが結合している窒素原
    子といっしょにイミダゾール又は２−アルキルイミダゾ
    ール環を形成し、Ｔが水素原子を表わし、Ｘが水素原子
    又は低級アルキル基を表わし、Ｒ３が水素原子を表わ
    し、ｎとｍとが各々０を表わすときは、Ａ、Ｂ、Ｇ及び
    Ｄは同時には水素原子を表わすことはないものとする〕
    で示される誘導体、および相当する場合に、それらの異
    性体およびまた、医薬的に許容される酸とのそれらの付
    加塩。
  2. 【請求項２】式Ｉにおいて、ｎが０を表わし、Ｘが直鎖
    状または分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、そしてＲ
    １とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒に
    なって、イミダゾール環を形成しており、このイミダゾ
    ール環は１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状の
    低級アルキルまたは低級アルコキシ基により、あるいは
    アリール基（このアリール基はそれ自体が低級アルキ
    ル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチル基によ
    り、あるいはまた、ハロゲン原子により置換されていて
    もよい）により置換されていてもよい、相当する誘導
    体、それらの異性体およびまた、医薬的に許容される酸
    とのそれらの付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が、これら
    が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルイ
    ミダゾール基を形成している、請求項１および２のうち
    の一項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】４−〔（２−メチル−１−イミダゾリル）
    メチル〕−５−オキソ−１０−メチル−２，３，４，
    ５，１０−ペンタヒドロチエピノ〔２，３−ｂ〕インド
    ール、およびまた、医薬的に許容される酸とのその付加
    塩である、請求項１および３のうちの１項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】式（Ｉ）で示される誘導体の合成方法であ
    って、式(II) (II) （式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、式（Ｉ）の場合と同一
    の意味を有し、そしてＸ１は水素原子または低級アルキ
    ル基を表わす） で示される誘導体を、五硫化リンのような硫化剤の存在
    の下に、縮合および処理し、得られる式(III) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、ＤおよびＸは前記と同一の意味を
    有する） で示される誘導体を式(IV) ＪＣＨＲ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＴＫ−ＣＯＯＲ (IV) （式中、ｍは０であり、そしてこの場合に、ＪとＫとは
    一緒になって、π結合を表わし、あるいは ｍは１であり、そしてこの場合に、Ｊはハロゲン原子を
    表わし、そしてＫは水素原子を表わし、そして Ｒは水素原子または直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
    ル基を表わし、そして ＴおよびＲ３は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される誘導体で処理し、式（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｒ３、Ｘ１およびｍ
    は上記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、 この生成物中に存在するＲがＨ以上の基である場合に
    は、この生成物をアルキル化剤で処理し、式（Ｖ）にお
    いて、ＲがＨである特定の誘導体に相当する式(Va) で示される誘導体を生成し、この生成物に、窒素雰囲気
    の下で製造された、ポリホスフェートエステルを作用さ
    せ、式(VI) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、ｍ、Ｘ１およびＲ３は上
    記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、次いで、窒素雰囲気の下
    に、ジアルキルアミン またはその強酸との塩（式中、Ｒ１′およびＲ２′は低
    級アルキルを表わす）の存在の下で、パラホルムアルデ
    ヒドで処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合
    に相当する、式（Ｉ／Ａ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
    記と同一の意味を有し、そしてＲ１′およびＲ２′は低
    級アルキル基を表わす） で示される誘導体を生成し、この生成物は、必要に応じ
    て、クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精
    製し、そしてまた、 式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２とが、これらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、式（Ｉ）に係り前記で定
    義したとおりのヘテロ環系を形成している誘導体を得る
    ことが望まれる場合には、次いで、飽和または不飽和の
    一環状または二環状の窒素含有ヘテロ環状化合物（この
    ヘテロ環状化合物中に存在する窒素原子または水素原子
    に結合しており、各環は５員または６員であり、そして
    各環は窒素、酸素またはイオウから選ばれる、１個また
    は２個の他のヘテロ原子を含有していてもよく、そして
    また、各環は１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖
    状の低級アルキルまたはアルコキシ基により、あるいは
    アリール基〔このアリール基は、それ自体が１個または
    ２個以上の低級アルキルまたは低級アルコキシ基で、あ
    るいは１個または２個以上のハロゲン原子またはトリフ
    ルオロメチル基で置換されていてもよい〕により置換さ
    れていてもよい）で処理し、式（Ｉ）で示される誘導体
    の特定の場合に相当する、式（Ｉ／Ｂ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は上
    記と同一の意味を有し、そしてＲ１とＲ２とは、これら
    が結合している窒素原子と一緒になって、上記定義のと
    おりのヘテロ環系を形成している） で示される化合物を生成し、そしてまた、 式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素原
    子を表わす誘導体を得ることが望まれる場合には、１
    ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
    ヘプテン−５−イルアミンで処理し、式（Ｉ）で示され
    る誘導体の特定の場合に相当する、式（Ｉ／Ｃ１） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は前
    記と同一の意味を有する） で示される誘導体を、クロマトグラフィおよび結晶化に
    よる精製の後に、生成し、この生成物を、必要に応じて
    希釈し、酢酸中で加熱処理し、必要に応じて結晶化した
    後に、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当す
    る、式（Ｉ／Ｃ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は前
    記と同一の意味を有する）で示される誘導体を生成し、
    この生成物は、必要に応じて、クロマトグラフィおよび
    （または）結晶化による精製し、そしてまた、式Ｉにお
    いて、Ｒ１が基 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の場合と同一
    の定義を有する）を表わす誘導体を得ることが望まれる
    場合には、この生成物を式(VII) （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の場合と同一
    の定義を有する）で示される誘導体の強酸との塩で処理
    し、場合により、クロマトグラフィにより精製し、重金
    属塩で処理し、次いで場合により、結晶化した後に、式
    （Ｉ）において、Ｒ１が基 を表わし、そしてＲ２が水素原子を表わす誘導体に相当
    する、式（Ｉ／Ｄ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は前
    記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、そしてまた、 Ｘ１が水素原子を表わす場合には、得ることが望まれる
    式（Ｉ）で示される化合物に応じて、式(VIII) Ｈａ−ＳＯ２Ｅ (VIII) （式中、Ｅは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
    てＨａはハロゲン原子を表わす） で示される化合物を、水素化ナトリウムの存在の下に、
    作用させ、抽出および場合により、カラムクロマトグラ
    フィによる精製の後に、式（Ｉ）において、ＸがSO2Eを
    表わす、特定の場合に相当する式（Ｉ／Ｅ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、ｍお
    よびＥは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、そしてまた、 式Ｉにおいて、ｎが１を表わす化合物を得ることが望ま
    れる場合には、式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／Ｃ
    １）、（Ｉ／Ｃ）、（Ｉ／Ｄ）または（Ｉ／Ｅ）で示さ
    れる誘導体を酸化剤で処理し、場合により、クロマトグ
    ラフィおよび（または）結晶化により精製した後に、式
    （Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当する、式
    （Ｉ／Ｆ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
    よびｍは式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そしてこ
    の場合に、ｎは１を表わしている） で示される誘導体を生成し、所望により、 式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／Ｃ１）、（Ｉ／
    Ｃ）、（Ｉ／Ｄ）、（Ｉ／Ｅ）または（Ｉ／Ｆ）で示さ
    れる化合物は、相当する場合に、その異性体に分割する
    ことができ、そして（あるいは）行なわれる可能性のあ
    る後続の工程に対し、その精製を容易にするために、塩
    形成し、または治療目的に使用するために、医薬的に許
    容される酸により塩形成し、そして場合により、結晶化
    する、ことを特徴とする合成方法。
  6. 【請求項６】請求項２および３のうちの一項に記載の化
    合物を製造するにあたり、式(II) （式中、Ａ、Ｂ、ＧおよびＤは、式（Ｉ）の場合と同一
    の意味を有し、そしてＸ１は水素原子または低級アルキ
    ル基を表わす） で示される誘導体を、五硫化リンのような硫化剤の存在
    の下に、縮合および処理し、得られた式(III) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、ＤおよびＸ１は前記と同一の意味
    を有する） で示される誘導体を、式(IV) ＪＣＨＲ３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＴＫ−ＣＯＯＲ (IV) （式中、ｍは０を表わし、この場合には、ＪおよびＫは
    一緒になって、π結合を表わし、あるいはｍは１を表わ
    し、この場合には、Ｊはハロゲン原子を表わし、そして
    Ｋは水素原子を表わし、そしてＲは水素原子、あるいは
    直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、そし
    てＴおよびＲ３は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有す
    る） で示される誘導体で処理し、式（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｒ、Ｒ３、Ｘ１およびｍ
    は前記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、 ＲがＨ以外の基である場合には、この生成物にアルカリ
    性剤を作用させ、式（Ｖ）において、ＲがＨを表わす特
    定の誘導体に相当する式(Va) で示される誘導体を生成し、この生成物に、窒素雰囲気
    の下で製造された、ポリホスフェートエステルを作用さ
    せ、得られた式(VI) （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、ｍ、Ｘ１およびＲ３は上
    記と同一の意味を有する） で示される誘導体を、次いで、窒素雰囲気の下に、ジア
    ルキルアミン またはその強酸による塩（式中、Ｒ１′およびＲ２′は
    低級アルキルを表わす）の存在の下に、パラホルムアル
    デヒドで処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場
    合に相当する、式（Ｉ／Ａ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒ３、Ｔ、ｍおよびＸ１は前
    記と同一の意味を有し、そしてＲ１′およびＲ２′は低
    級アルキル基を表わす） で示される誘導体を生成し、この生成物を、必要に応じ
    て、クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精
    製し、次いで、式（Ｍ） 〔式中、Ｖ、ＷおよびＺは、同一または異なることがで
    き、それぞれ相互に独立して、直鎖状または分枝鎖状の
    低級アルキルまたはアルコキシ基あるいはアリール基
    （このアリール基は、それ自体が低級アルキルまたは低
    級アルコキシ基により、あるいはハロゲン原子またはト
    リフルオロメチル基により置換されていてもよい）を表
    わす〕 で示される誘導体で処理し、式（Ｉ／Ｂ１） （式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、Ｒ３およびｍは式（Ｉ）
    の場合と同一の意味を有し、そしてＸ１、Ｖ、Ｗおよび
    Ｚは上記と同一の意味を有する） で示される化合物を生成し、所望により、この生成物を
    その異性体に分割し、そして（または）医薬的に許容さ
    れる酸により塩形成し、次いで場合により、結晶化す
    る、ことよりなる、請求項６に記載の方法。
  7. 【請求項７】活性成分として、請求項１〜５のいずれか
    一項に記載の化合物の少なくとも一種を、医薬的に許容
    される、非毒性の不活性の担体または賦形剤の一種また
    は二種以上と組合せて含有し、セロトニン作動性系の機
    能不全に関連した症状の処置に、痛みのあるエピソー
    ド、不安、精神分裂、抗癌処置剤の投与後の嘔吐、心拍
    障害、或る種の胃腸障害、認識障害、痴呆状態および記
    憶障害に有用である、医薬組成物。
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