JPH072661A - ミエロパーオキシデース分泌阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 多形核白血球の持つＯ₂ ^-産生能、遊走能や他
のライソゾーム酵素の分泌に影響を与えることなく、ミ
エロパーオキシデースの過剰分泌のみを阻害することの
できるミエロパーオキシデース分泌阻害剤を提供する。 【構成】 分枝脂肪酸を有効成分として含むミエロパー
オキシデースの過剰分泌阻害剤を提供した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多形核白血球のミエロ
パーオキシデースの過剰分泌を阻害するミエロパーオキ
シデース分泌阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】多形核白血球は感染の初期に関与し、血
流中から血管壁をすりぬけて炎症あるいは感染部位へ到
達し、Ｏ₂ ^-産生、ライソゾーム酵素等の放出により異物
の駆除や殺菌を行ない初期の生体防御を担っている。し
かしながら、該ライソゾーム酵素の一つであるミエロパ
ーオキシデースの分泌過剰や好中球機能亢進は、自己免
疫疾患、腎疾患、全身性ルーパスエリテマトーデス、血
管障害性疾患、リウマチ、川崎病等の細胞障害性疾患の
原因の１つになることが知られている。一方、各種の遊
離脂肪酸が抗炎症作用（薬学雑誌、97、 1240 (1977))、
抗潰瘍活性（Chem、 Pharm. Bull.、 28、 1077 (1980))等
を有することが知られている。また、微生物の生産する
イソ型やアンテイソ型脂肪酸がβ−ラクタマーゼ活性を
阻害することが報告されている（J. Antibiotics、 34
(8)、 980 (1981)) 。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、多形核白血球の持つＯ₂ ^-産生能、遊走能や他のライ
ソゾーム酵素の分泌に影響を与えることなく、ミエロパ
ーオキシデースの分泌のみを阻害することにより、上記
各種細胞障害性疾患の治療及び予防に有効なミエロパー
オキシデース分泌阻害剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究した結果、分枝脂肪酸がミエロ
パーオキシデースの分泌を有効に阻害することを見出
し、この発明を完成した。すなわち、本発明は、分枝脂
肪酸を有効成分として含むミエロパーオキシデース分泌
阻害剤を提供する。

【０００５】本発明のミエロパーオキシデース分泌阻害
剤は有効成分として分枝脂肪酸を含む。分枝脂肪酸とし
ては、炭素数１０ないし１７の分枝脂肪酸、特に単分枝
脂肪酸、とりわけ、分枝がメチル基であるものが好まし
い。好ましい具体例としては、１２−メチルトリデカン
酸及び１２−メチルテトラデカン酸を挙げることができ
る。これら分枝脂肪酸はその阻害活性が高く、次に述べ
るような特徴を有しており、各種細胞障害性疾患の治療
及び予防に特に有効なものであることが分かった。すな
わち、 1) 多形核白血球のライソゾーム酵素であるミエロパー
オキシデースの総活性（細胞内酵素活性＋細胞外分泌酵
素活性）に影響を与えることなく、細胞外への酵素分泌
のみを阻害する。 2) 多形核白血球のライソゾーム酵素であるβ−グルク
ロニダーゼの分泌を阻害しない。 3)多形核白血球の遊走能、Ｏ₂ ^-産生能、粘着性、蛋白質
のリン酸化には殆ど影響を及ぼさない。

【０００６】本発明で用いられる１２−メチルトリデカ
ン酸及び１２−メチルテトラデカン酸などの分枝脂肪酸
は市販品として入手可能であり、また、自然界の微生
物、植物あるいは動物等から公知の方法により抽出可能
なものである。

【０００７】本発明の阻害剤の有効成分である分枝脂肪
酸の投与量は好ましくは0.01g 〜１０g/day 、より好ま
しくは0.1g〜1.0g/dayである。また、その投与方法とし
ては、経口投与、静脈投与、径腸投与、点眼等を行なう
ことができる。経口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、液剤等に、非経口投与では注射剤、坐剤、外
用剤等の形態に調製される。経口投与製剤担体として
は、通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等
を用いることができる。賦形剤としては例えば、乳糖、
ショ糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、
アラビアゴム等を、結合剤としてポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビア
ゴム、シエラック、白糖等を、その他着色剤、崩壊剤は
通常公知のものを用いることができる。なお、錠剤は通
常公知の方法でコーティングしても良い。また、液剤は
水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤
その他であっても良く、通常用いられる方法にて調製さ
れる。注射剤を調製する場合は、本発明の分枝脂肪酸に
ｐＨ調製緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を
添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈注射剤を製造す
ることができる。坐剤を製造する場合の基剤としては、
例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、
脂肪酸トリグリセライド、ウイテプゾール等の油性基剤
を用いることができる。

【０００８】本発明の阻害剤は細胞障害性疾患である自
己免疫疾患、腎疾患、全身性ルーパスエリテマトーデ
ス、血管障害性疾患、リウマチ、川崎病等の治療及び予
防に効果を有するものである。

【０００９】

【発明の効果】本発明により、細胞障害性疾患を引き起
こす原因の一つである多形核白血球のミエロパーオキシ
デースの分泌過剰を阻害することのできる阻害剤が提供
された。該阻害剤は、多形核白血球の持つＯ₂ ^-産生能や
他のライソゾーム酵素の分泌には影響を与えることな
く、すなわち、遊走能、貧食能等を低下することなく炎
症に際しての初期生体防御に支障を生じることなくミエ
ロパーオキシデースの分泌のみを阻害することができる
特性を有しており、細胞障害性疾患の治療薬及び予防薬
として期待できるものである。また、本発明のミエロパ
ーオキシデース分泌阻害剤は食品の分野においても有用
なものである。

【００１０】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、下記の実施例においてミエロパーオキシ
デース分泌量、β−グルクロニダーゼ分泌量、多形核白
血球の遊走能、Ｏ₂ ^-産生能、粘着性、蛋白質のリン酸化
能については公知の方法（J. Clin. Biochem. Nutr.、
4、 103 (1988)、日本小児科学会雑誌、 94(7)、 1524 (1
990))に従って測定した。実施例１ 多形核白血球はこの分野で通常用いられる方法によりヒ
ト静脈末梢血より分離、調製し、２×10⁶/mlの濃度に調
整した後アッセイに用いた。１２−メチルトリデカン酸
の濃度を0.05μg/ml〜1.0 μg/mlに変えて上記方法によ
りミエロパーオキシデース分泌量を測定したところ、ミ
エロパーオキシデースの分泌阻害活性のＩＣ₅₀値は0.96
μg/mlであった。また、１２−メチルトリデカン酸を加
えたことによる多形核白血球の細胞外の総ミエロパーオ
キシデース活性及びβ−グルクロニダーゼ活性への影響
は全く認められず、他の機能にも同様に殆ど影響を与え
なかった。

【００１１】実施例２ １２−メチルトリデカン酸に代えて、１２−メチルテト
ラデカン酸を用いて実施例１と同じ試験を行なった。そ
の結果、ミエロパーオキシデースの分泌阻害活性のＩＣ
₅₀値は0.54μg/mlであった。また、１２−メチルトリデ
カン酸同様に多形核白血球の細胞外の総ミエロパーオキ
シデース活性及びβ−グルクロニダーゼ活性への影響は
全く認められず、他の機能にも同様に殆ど影響を与えな
かった。

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【手続補正書】

【提出日】平成４年７月３０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２

【補正方法】変更

【補正内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大川原 明子 東京都練馬区関町北３−29−３ コーポ睦 207 (72)発明者 赤川 久義 神奈川県川崎市宮前区土橋１−19−４ (72)発明者 堀田 国元 神奈川県横浜市港北区大豆戸町414−１− Ｂ203 (72)発明者 水野 左敏 千葉県船橋市夏見台３−10−３−401

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 分枝脂肪酸を有効成分として含むミエロ
   パーオキシデース分泌阻害剤。
2. 【請求項２】 分枝脂肪酸が１２−メチルトリデカン酸
   又は１２−メチルテトラデカン酸である請求項２記載の
   ミエロパーオキシデース分泌阻害剤。