JPH072670A - 薬物誘発過敏症に対するマスト細胞脱顆粒剤を用いる経皮治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、皮膚または経皮薬物輸送系の皮膚
刺激または感作成分の皮膚刺激もしくは感作作用を抑制
または予防する組成物、また、抗炎症性効果を得る組成
物も提供する。 【構成】 本発明の組成物は、経皮薬物輸送の前または
開始時に輸送される、皮膚感作薬物または作用物質に対
して免疫学的耐性の状態を誘発せしめうるマスト細胞脱
顆粒剤から成る。かかる脱顆粒剤、好ましくはシス−ウ
ロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝産物は、表皮
を浸透でき、かつ経皮投与されるものが好ましい。 【効果】 マスト細胞脱顆粒剤を、各経皮薬物輸送の
前、途中または後に投与することにより、免疫耐性の反
対感作を得ることができる。別法として、マスト細胞脱
顆粒剤を用いて反対感作を誘発することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬物誘発過敏症に対する
マスト細胞脱顆粒剤を用いる経皮治療用組成物、更に詳
しくは、薬物輸送(drug delivery、ドラッグ・デリバ
リー)の分野において、皮膚または経皮輸送される各種
治療薬によって起る望ましくない刺激または接触感作反
応を予防または抑制する、皮膚免疫反応の干渉用組成物
に関する。かかる皮膚免疫反応の干渉は、該治療薬を受
容する皮膚領域を、マスト細胞脱顆粒活性性を有する抵
抗(tolerizing)または反対感作剤(たとえばシス−ウロ
カニン酸またはその類縁体もしくは代謝産物)で局所処
置することによって達成される。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】

１．刺激薬および感作物質の経皮薬物および輸送系:薬
物の非経口輸送の経皮経路は、他の投与経路に比し多く
の利点を与える。薬物または他の有益物質の輸送のため
の経皮輸送系(ＴＤＳ)は周知である(たとえば、Ｕ.Ｓ.
特許Ｎo.３５９８１２２、３５９８１２３、４２８６５
９２、４３１４５５７、４３７９４５４、４５５９２２
２および４５７３９９５参照)。ＴＤＳは一般に、以下
の成分: (a) 背面膜、マトリックス貯蔵層、および必要に応じて
分離接着剤層を有する“基本成分"; (b) 薬物; (c) 可溶化剤、可塑剤および浸透増進剤を包含する“添
加成分"; および (d) 基本成分の加工中の重合プロセスからの“不純物"
(たとえば残余のモノマー、開始剤、架橋剤等) から構成される。

【０００３】しかしながら、ＴＤＳは皮膚アレルギー反
応の誘発を多いに導く条件を付与し、以下に示す皮膚反
応の発生が予想される。 １．薬物、添加成分もしくは不純物またはこれらの混合
物への刺激反応 ２．特に低分子成分(薬物、添加成分、不純物、接着剤)
へのアレルギー反応 ３．長期の皮膚閉塞(これにより局所の汗保留症候群を
容易にする汗腺管の閉塞が起る)

【０００４】目下Ｕ.Ｓ.市場での数種(たとえばクロニ
ジン)を含む多くの薬物が、ＴＤＳでの使用時に皮膚を
感作することがよく知られている。経皮輸送薬物、皮膚
刺激増進剤(後記で説明)と併用する非刺激性薬物、また
は刺激もしくは感作薬物と増進剤の併用のいずれかによ
って生じる皮膚炎症は、パッチを皮膚から剥離する時点
を越えて十分に持続しうる。局所炎症は、かかる反応に
苦しむ被険者にとって、不快と臨床的合併症の原因とな
りうる。

【０００５】プロプラノロールや他のベータ遮断薬を受
容する被険者の皮膚において、乾癬状変化が注目されて
いる[ブリッグデン・Ｗ.Ｄ．らの「Ｂrit．Ｊ．Ｄermato
l．(９５:３３５、１９７６年); ガイラーデ・Ｐ.Ｍ．
らの「Ｃlin．Ｅxp．Ｄermatol．」(３:１５７、１９７８
年)参照]。アルプレノロールを取扱う作業員は、アレル
ギー皮膚炎の徴候を示す[ネイターらの「Ｅxcerpta Ｍe
dica」(アムステルダム、１９８５年), “皮膚科学で用
いる化粧品や薬物の不要作用"参照]。クロニジン経皮装
置(Ｃatapress−ＴＴＳ 登録商標)並びにクロニジン／
ワセリンは、刺激反応を誘発した[メイルバッハ・Ｈ.
Ｉ．の「Ｃontact Ｄerm．」(１２:１９２、１９８５年)
参照]。ＴＤＳにおけるニトログリセリン(トランスデル
ム−ニトロ)の場合、アレルギー接触皮膚炎が報告され
ているが[ローゼンフェルド・Ａ.Ｓ．らの「Ａm．Ｈeart
Ｊ．」(１０８:１０６１、１９８４年); フィッシャー
・Ａ.Ａ．の「Ｃutis」(３４:５２６、１９８４年)参
照]、この場合、薬物そのものがアレルギー応答の原因
であることが示された。スコポラミン輸送は、遅延型過
敏症反応を誘発することが報告されている[トロザク・
Ｄ.Ｊ．の「Ｊ．Ａm．Ａcad．Ｄermatol．」(１３:２４７
〜２５１、１９８５年);バン・デル・ウィリゲン・Ａ.
Ｈ．らの「Ｊ．Ａm．Ａcad．Ｄermatol．」(１８:１４６
〜１４７、１９８８年)参照]。バーチャー・Ａ.Ｊ．ら
の「Ｃontact Ｄerm．」(２５:２３０〜２３６、１９９
１年)に、喫煙停止の促進のためＴＤＳの輸送ニコチン
に対する刺激反応および接触感作が報告されている。

【０００６】皮膚への薬物浸透に対する主なバリアは、
角質層である。薬物に基づき、ケラチンおよび脂質は共
に、浸透または透通バリアを助長することができ、これ
らはそれぞれ、極性および非極性領域と称しうる。角質
層の水化はバリア機能に影響を及ぼすので、水は理想的
な非毒性の皮膚浸透増進剤と考えることができる。薬物
の皮膚浸透を増大するため、特定の他の作用物質、いわ
ゆる皮膚浸透増進剤がＴＤＳに加えられる。浸透増進剤
は、皮膚組織に激しい刺激あるいは損傷を与えずに、皮
膚の浸透性を増大する物質として定義されている[ハド
グラフトの「Ｊ．Ｐharm．Ｉnto．」(５:２５２、１９８
４年)参照]。浸透増進剤は少なくとも角質層に透通し
て、経皮投与薬物に対して皮膚のバリア機能を減少させ
る役割を果たさなければならない。すなわち、理想的な
増進剤は非毒性、非アレルギー性および非刺激性である
が、それでもやはり、実際には、これらの物質はそれ単
独または併用される治療薬と共に、幾人かにおいて、皮
膚刺激または接触感作を誘発する。

【０００７】経皮輸送される薬理学的に活性な薬物の皮
膚浸透を増進するのに加えられる賦形剤は、それ自体、
皮膚刺激物として作用しうる。たとえば、エストラジオ
ールの輸送を増進するのに用いるエタノールは、周知の
皮膚刺激物である[ラブニカー・Ｖ．の「Ａm．Ｊ．Ｏbst
et．Ｇynecol．」(１５６:１３３２〜１３３４、１９８
７年)参照]。

【０００８】ＴＤＳで使用、あるいは可溶化剤、可塑剤
または透通促進剤として有用と考えられる非イオン性界
面活性剤、特にポリオキシエチレン類は、刺激を起した
[メゼイ・Ｍ．らの「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」(５９:１２
９、１９７０年)参照]。ポリアクリレートをベースとす
るＴＤＳの出発物質のメチルメタクリレートは、皮膚吸
収に際して皮膚毒性反応を示した{カナーバ・Ｌ．らの
「Ａrch．Ｔoxicol．Ｓuppl．」(９:４５６、１９８６年)
参照]。要するに、可能性のある危険として、多数の小
さな分子は、いったんＴＤＳに導入されると、生存可能
な表皮に入り、アレルギー応答をひき起すのに完壁な条
件に遭遇する。この危険は、ほとんど全てのＴＤＳの最
も基本的な性質: 閉塞性に基づき増大する。

【０００９】２．薬物誘発皮膚感作の処置:ＴＤＳ分野
を再検討すると[ボッデ・Ｈ.Ｅ．らの「Ｃrit．Ｒev．Ｔ
her．ＤrugＣarrier Ｓyst．」(６:８７〜１１５、１９
８９年)参照]、皮膚における望ましくない薬物の副作用
を回避する多くのアプローチがリストに挙げられてい
る。このリストには、刺激または感作成分の回避、アレ
ルギー性薬物の適当なテスト、摩擦や圧力の回避、およ
び閉塞の最小化が含まれている。なにげなく触れられ
た、唯一の薬物療法アプローチは、抗ヒスタミン薬また
はクロモリンナトリウムをＴＤＳで輸送することによる
皮膚反応の抑制であった。

【００１０】他には、皮膚刺激薬物および／または皮膚
感作薬物の経皮輸送によって生じる皮膚炎症を治療また
は予防する問題が言及されている。たとえば、ロスらの
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４８９７２６０(１９９０年１月３０日
特許)、ＥＰ０２８２１５６およびＷＯ８８／０９１７
５には、グルココルチコイドカルボン酸エステル、たと
えばトリアムシノロンアセトン２１−オイック酸メチル
エステルを経皮薬物輸送装置に加えて、経皮薬物輸送系
の成分による皮膚ＤＨの誘発を抑制することが開示され
ている。パテル、Ｄ.Ｃ．らのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４８５５
２９４には、薬物浸透増進剤、たとえばアルコール類、
ジオール類、オレイン酸、およびグリセロールジオレエ
ートによって起る軽い皮膚刺激がグリセリンによって減
少することが開示されている。

【００１１】コーミアらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４８８５１
５４(１９８９年１２月５日特許)には、“代謝変調剤"
の感作または刺激薬物と共に経皮投与することによる、
皮膚または粘膜の感作または刺激の減少が開示されてい
る。かかる変調剤として、トラニルシプロミンおよびフ
ェニルアルコール類、たとえば２−フェニル−１−エタ
ノール、３−フェニル−１−プロパノール、４−フェニ
ル−１−ブタノールおよびシンナミルアルコールが含ま
れる。変調剤の選択基準は、刺激またはアレルギー薬物
代謝産物の産生を防止すると思われる。薬物を代謝させ
る酵素を抑制する能力であった。また、イムノゲン薬物
とかかる変調剤の併用投与も、薬物による感作を抑制し
た。

【００１２】アムクラウトらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５００
０９５６(１９９１年３月１９日特許)および５０７７０
５４(１９９１年１２月３１日特許)に、感作剤と共にか
つ同じ広範囲に投与されるコルチコステロイド類を用い
て、感作薬物の経皮輸送によって誘発する接触アレルギ
ーを予防することが開示されている。好ましいコルチコ
ステロイド類は、ヒドロコルチゾンおよびそのエステル
類であった。アムクラウトのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５０４９
３８７(１９９１年９月１７日特許)および５１１８５０
９(１９９２年６月２日特許)に、感作薬物とコルチコス
テロイド、好ましくはヒドロコルチゾンまたはそのエス
テルを共に、連続的にかつ同じ広範囲で皮膚または粘膜
部位へ投与することにより、感作薬物に対する免疫耐性
を誘発する方法が開示されている。かかる生活規制を送
った後、感作薬物を投与すると、被険者は非反応とな
る。また、耐性発現併用の経皮輸送系も開示されてい
る。

【００１３】レジャーらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５１２０５
４５(１９９２年６月９日特許)に、経皮的感作薬物の抗
原としての免疫学プロセスを抑制することにより、皮膚
感作を減少または予防する方法が開示されている。この
方法は、感作薬物と、抗原プロセスを抑制する作用物質
を共に、皮膚または粘膜へ投与することから成る。抗原
プロセスの抑制は、皮膚感作の誘発段階または誘引段階
のいずれかで起りうる。有効な抑制剤は、皮膚の抗原供
与細胞(antigen presenting cell)の低pＨ小器官の細
胞内pＨ、特にリソソーム内pＨを上昇するものとされて
いた。かかる抑制剤の具体例は、イオンポンプ(ionic
pump)を干渉することにより、リソソーム内pＨを上昇せ
しめるイオノファである。別法として、抑制剤はリソソ
ームのpＨを蓄積し上昇する弱塩基であってもよい。か
かる物質の具体例は、両親媒性アミン類、たとえばアン
モニアおよびその塩(特に塩化アンモニウム)、低分子ア
ミン類およびその塩、およびアミノアルコール類、たと
えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミンおよびトロメタミン、およびそれらの塩を
含む両親媒性カチオンである。

【００１４】コーミアらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５１３０１
３９(１９９２年７月１４日特許)には、上記レジャーら
の特許に類する開示が含まれ、さらに感作をブロックす
るリソソーム吸収抑制剤と、弱塩基刺激薬物を共に投与
することが開示されている。好ましい抑制剤は、モネン
シンおよび塩化アンモニウムを含む両親媒性アミン類で
ある。塩化アンモニウムおよびモネンシンは、皮膚への
薬物浸透を阻害せずに、プロプラノロールあるいはクロ
ロキンによって誘発する刺激を減少した。

【００１５】南アフリカ特許出願Ｎo．ＺＡ９００６５
８３(ベス・イスラエル・ホスピタル)に、反対感作剤お
よび皮膚炎症抑制剤として、カルシウム管遮断薬ニフェ
ジピンの使用が開示されている。ニフェジピンは、予め
オキサゾロンで感作したマウスの上皮を刺激することに
より、起る炎症をかなり減少させることが示された。

【００１６】フランツらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５０２８４
３１(１９９１年７月２日特許)およびＥＰＯ公報Ｎo．
３１４５２８(１９８９年５月３日公開)に、制御放出(c
ontrolled release)または経皮装置において感作また
は刺激薬物といっしょに抗皮膚炎剤を投与して、刺激ま
たは感作を予防する方法および組成物が開示されてい
る。抗皮膚炎剤の具体例として、コルチコステロイド
類、アラキドン酸代謝の抑制剤および競合剤(competito
r)、遊離ラジカル掃去剤、ビタミンＥ、ノルジヒドログ
アヤク脂酸、ビタミンＤ、およびロイコトリエンレセプ
タ拮抗剤が含まれる。

【００１７】ゴビル・Ｓ.Ｋ．らのＵ.Ｓ.特許Ｎo．４９
０８２１３(１９９０年３月１３日特許)に、ビサボロー
ル(bisabolol)、カモミレの油類、カマズレン、アラン
トイン、Ｄ−パンテノール、グリシレテン酸、コルチコ
ステロイド類および抗ヒスタミン薬からなる群から選ば
れる抗かゆみ剤を、ニコチンパッチに加えることが開示
されている。これらの抗かゆみ剤は、ニコチンの輸送に
付随するかゆみ症を阻止するものとされていた。

【００１８】ドイツ特許出願Ｎo．ＤＤ２９７０６２(Ｔ
ＫＳオプチナム)に、マグネシウム塩はアレルギー性皮
膚炎症に抗炎症効果を有することが報告されている。さ
らに詳しくは２８％の塩化マグネシウムは、０.５％ジ
ニトロクロロベンゼンに接触して誘発するマウスの皮膚
炎症を抑制した。なお、薬物の経皮輸送を促進し、かつ
感作および炎症を減少しうる他の改良した組成物および
方法が、当該分野にとって有用となるだろう。

【００１９】３．免疫システムおよび遅延型過敏症応
答：皮膚を経由して入る抗原に対して普通に発生する１
種の免疫応答は、一般的に遅延型過敏症（ＤＨ)反応と
して知られている。ＤＨ反応並びに他種の免疫応答は、
抗原を内在化および処理し、処理した抗原を、分類ＩＩ
分子として公知の、主要な組織適合性錯体(ＭＨＣ)のグ
リコプロテイン類と物理的に会合した“イムノゲン"形
状で細胞表面に供与する、“抗原供与細胞"(ＡＰＣs)の
作用を必然に伴う。このＭＨＣ−会合抗原は、抗原−特
異的Ｔリンパ球で刺激物であることが認められる。

【００２０】Ｔリンパ球は、そのＴ細胞抗原レセプタ
(ＴＣＲ)により、処理した抗原を認識しかつこれに結合
し、次いで分化および増殖で応答し、抗原−特異的効果
器細胞の生殖をもたらす。また、かかる応答の過程中に
抗原−特異的記憶Ｔ細胞も生殖し、該細胞は体内に保持
され、同抗原との未来遭遇に対して応答できる状態にあ
る。同抗原との後の遭遇は、かかる記憶Ｔ細胞を活性化
して、より速くより活発な免疫応答をもたらす。

【００２１】動物は、多くの種々の方法で、抗原に対し
特別に非応答の状態、免疫学的耐性として公知の状態に
することができる[たとえば、ロイット・Ｉ．の「Ｅssen
tialＩmmunology」(６版、ブラックウェル・サイエンテ
ィフィック・パブリケーションズ、オックスフォード、
１９８８年); クレイン・Ｊ．の「Ｉmmunology」(ブラッ
クウェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ
・インコーポレイテッド、ケンブリッジ、ＭＡ、１９９
０年)参照]。この耐性状態の誘発および維持の原因をな
す多くの機構が考えられる。機構に拘らず、ＤＨ応答を
刺激する抗原への耐性は、最初に該抗原を免疫耐性を生
じる形状で、または免疫耐性を生じる経路を介して供与
することにより誘発しうることがよく知られている。た
とえば、免疫応答を抑制する薬物の後、あるいは該薬物
といっしょに抗原を供与すれば、長期のあるいはまさに
永久的な免疫学的耐性の状態がもたらされる。

【００２２】４．皮膚の免疫学:一般的な討議として、
たとえばクレイン・Ｊ．の「Ｉmmunology」(ブラックウェ
ル・サイエンティフィック・パブリケーションズ・イン
コーポレイテッド、ケンブリッジ、ＭＡ、１９９０年、
４５１〜４５９頁);ストレイレイン・Ｊ.Ｗ．の「Ｊ．Ｉ
nvest．Ｄermatol．」(８０:１２s〜１６s、１９８３年)
参照。皮膚の主要ＡＰＣsは、ランゲルハンス細胞(上記
ストレイレイン・Ｊ.Ｗ．の文献)および皮膚の樹状細胞
である。外側(上皮)から皮膚へまたは皮膚の中(内皮)へ
輸送される抗原は、それがツタウルシ植物との遭遇から
のものあるいは経皮塗布薬物のいずれであっても、ラン
ゲルハンス細胞や抗原を処理してＴリンパ球に供与する
他のＡＰＣsに到達する。Ｔ細胞はＤＨ型のＴ細胞−介
在免疫応答をもたらす。このように、経皮輸送薬物が免
疫系を感作すると、同薬物の経皮輸送での未来企ては、
皮膚において効力のある局所的および破壊的なＤＨ応答
を喚起するだろう。このような強い炎症性成分を有する
皮膚ＤＨ応答は、種々の名で知られており、接触感作、
接触過敏症またはアレルギー性接触皮膚炎が含まれる。
かかる状態の薬物−特異的免疫性は、同薬物のそれ以上
の経皮輸送を妨げる。

【００２３】皮膚の紫外線Ｂ(ＵＶＢ)による照射は、免
疫抑制として公知である[グリーン・Ｍ.Ｉ．らの「Ｐro
c．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ」(７６:６５９２、１９
７９年);ヌーナン・Ｆ.Ｐ．らの「Ｐhotochem．Ｐhotobi
ol．」(３４:６８３、１９８１年); ヌーナン・Ｆ.Ｐ．
らの「Ｉmmunology」(４３:５２７、１９８１年); ヌーナ
ン・Ｆ.Ｐ．らの「Ｊ．Ｉmmunol．」(１３２:２４０８、
１９８４年); クリプク・Ｍ.Ｌ．らの「Ｊ．Ｉmmunol．」
(１３７:４４３、１９８６年); ヨシカワ・Ｔ．らの
「Ｊ．Ｉnvest．Ｄermatol．」(９５:５３０、１９９０
年)参照]。これらのＵＶＢ作用は、一部介在された、ヒ
ト表皮の上層における総乾燥重量の約０.５％を構成す
る分子の、トランス−ウロカニン酸(トランス−ＵＣＡ)
のシス−ウロカニン酸(シス−ＵＣＡ)へのＵＶＢ−誘発
異性化と思われる[ヌーナン・Ｆ.Ｐ．らの「Ｊ．Ｉnves
t．Ｄermatol．(８４:３４２、アブストラクト、１９８
５年)参照]。シス−ＵＣＡは、幾つかの実験システムに
おいてインビボの各種免疫抑制作用を有することが知ら
れている[ヌーナン・Ｆ.Ｐ．らの「Ｊ．Ｉnvest．Ｄerma
tol．」(９０:９２、１９８８年); ロス・Ｊ.Ａ．らの
「Ｊ．Ｉnvest．Ｄermatol．」(８７:６３０、１９８６
年); ロス・Ｊ.Ａ．らの「Ｊ．Ｉnvest．Ｄermatol．」(8
9:２３０、１９８７年); ロス・Ｊ.Ａ．らの「Ｖiral
Ｉmmunol．」(１:１９１、１９８７／８８); リーブ・
Ｖ.Ｅ．らの「Ｐhotochem．Ｐhotobiol．」(４９:４５９
〜４６４、１９８９年)参照]。シス−ＵＣＡは、皮膚に
おいてヒスタミン状レセプタを介して作用しうる[ノー
バル・Ｍ．らの「Ｐholodermatol．Ｐhotoimmunol．Ｐho
tomed．」(７:２４３〜２４８、１９９０年)参照]。より
最近では、クリモト・Ｉ．らの「Ｊ．Ｉmmunol．」(１４
８:３０７２〜３０７８、１９９２年)に、一定マウス系
統における上皮塗布ハプテンに対する接触感作の誘発の
ＵＶＢ障害は、シトキンの腫瘍壊死ファクター(ＴＮＦ
a)の関与に基づくことが記載されている。またかかる著
者の提案によれば、ＴＮＦaの局所放出は、上皮ランゲ
ルハンス細胞を捕捉し、次いでそれらがＴ細胞を活性化
する場所の排出リンパ節に到達するのを防止することに
より、感作を抑制しうるとなっていた。

【００２４】前記に拘らず、マスト細胞脱顆粒剤、たと
えばシス−ＵＣＡが、皮膚または経皮塗布した薬物によ
る感作を抑制することにより、製剤固形化工程(Ｐharma
ceutical setting)において作用しうるかどうか、この
ため、これらの物質が人間において免疫学的に抵抗する
反対感作剤としての実用性を有しているかどうかは依然
として知られていない。

【００２５】

【発明の構成と効果】本発明は、経皮薬物輸送系の皮膚
刺激または皮膚感作成分の作用を予防または抑制するの
に有用な組成物および医薬品を提供する。本発明者の知
見によれば、マスト細胞脱顆粒を誘発しうる作用物質
は、反対感作剤並びに抗炎症剤として、免疫耐性を誘発
するのに有用であることがわかった。すなわち、本発明
の皮膚刺激または感作作用の予防または抑制は、経皮薬
物輸送の前、途中または後に、マスト細胞脱顆粒剤を投
与して、反対感作を行うことから成る。別法として、か
かる脱顆粒剤を、経皮薬物輸送の前、もしくは開始時、
または該輸送の前と同時の両方に投与して、免疫学的耐
性の状態をもたらすことができ、この耐性は維持され、
かつ次の感作薬物または作用物質にさらされたときに、
耐性被険者を感作から保護する。本発明の反対感作剤
は、表皮を浸透できかつ経皮投与されるものが好まし
い。また、本発明は、シス−ＵＣＡまたはその類縁体も
しくは代謝産物を含有し、抗炎症効果を付与する新規な
組成物も提供する。

【００２６】すなわち、本発明によれば、皮膚に投与し
た薬物の皮膚刺激または皮膚感作作用の予防または抑制
を行うことができ、該予防または抑制は、該薬物投与の
前および／または投与といっしょに、または投与後に、
有効量のマスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種を投与す
ることから成る。

【００２７】また、本発明によれば、経皮薬物輸送系の
成分の皮膚刺激または皮膚感作作用の予防または抑制を
行うことができ、該予防または抑制は、上記成分の投与
前および／または投与といっしょに、または投与後に有
効量のマスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種を投与する
ことから成る。皮膚刺激または感作成分は、経皮輸送治
療薬、皮膚浸透増進物質、または該２種の混合物であっ
てよい。上記予防または抑制法において、マスト細胞脱
顆粒剤の少なくとも１種は、上記成分といっしょに経皮
投与することが好ましい。

【００２８】上記方法で有用なマスト細胞脱顆粒剤は好
ましくは、(a) シス−ウロカニン酸またはその類縁体も
しくは代謝産物; (b) クロロキン(リン酸クロロキンも
含む、以下同様); (c) カプサイシン; (d) 硫酸モルヒ
ネ; (e) ナトリウム管イオノファ; (f) カルシウム管イ
オノファ; (g) Ｎa⁺／Ｋ⁺管アデノシントリホスファタ
ーゼ(ＡＴＰase)の抑制剤; (h) キニーネ; (i) ４−ア
ミノピリジン; (j) 抗ヒトＩgＥ抗体; (k) 化合物４８
／８０; (l) 物質Ｐ; (m) エストラジオール; (n) ソマ
トスタチン; (o) クロニジン; (p)プロゲステロン; (q)
カルバコール;および(r) スパンチド(spantide)からな
る群から選ばれる。

【００２９】上記方法での使用に好ましいシス−ウロカ
ニン酸類縁体としては、これらに限定されるものでない
が、(a) １−フランアクリル酸のシスもしくはトランス
異性体、(b) ２−ピロールアクリル酸のシスもしくはト
ランス異性体、(c) ２−チオフェンアクリル酸のシスも
しくはトランス異性体、および(d) ジヒドロウロカニン
酸が包含される。上記の方法での使用に好ましいシス−
ウロカニン酸代謝産物としては、これらに限定されるも
のではないが、(a) ヒスタミン、(b) Ｎ¹−メチルヒス
タミン、(c) Ｎ¹−メチルヒスチジン、(d) ヒスチジ
ン、(e) イミダゾールピルビン酸、(f) Ｎ³−メチルヒ
スチジン、(g) イミダゾール酢酸、(h) ヒダントイン５
−プロピオン酸、および(i)イミダゾロンプロピオン酸
が包含される。

【００３０】この方法は、これらに限定されるものでな
いが、以下の群、すなわち、(a) アンギオテンシン変換
酵素抑制剤; (b) ベータアドレナリン作用性レセプタ遮
断薬; (c) アンギオテンシン変換酵素抑制剤またはベー
タアドレナリン作用性レセプタ遮断薬以外の抗高血圧
剤; (d) 抗ヒスタミン薬; (e) 抗喘息剤; (f) 非ステロ
イド系抗炎症薬; (g) 中枢神経系活性薬; (h) 体重調節
薬; (i) 抗凝固薬; (j)カリウム調節薬; (k) 免疫変調
薬; および(l) うっ血除去薬からなる群から選ばれる薬
物によって誘発する皮膚刺激または皮膚感作を治療また
は予防するのに有用である。

【００３１】またこの方法は、これらに限定されるもの
でないが、以下の群、すなわち、エタノール、オレイン
酸、オレイルアルコール、リノール酸、プロピレングリ
コール、ラウラミドプロピルベタイン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、イソプロピルアルコー
ル、t−ブタノールおよびラウリル硫酸ナトリウムから
なる群から選ばれる皮膚浸透増進物質によって誘発する
皮膚刺激または皮膚感作を治療または予防するのに有用
である。

【００３２】さらに本発明は、経皮薬物輸送系の成分の
皮膚刺激または皮膚感作作用を予防または抑制するのに
有用な医薬品を提供するものであり、この場合、上記成
分は、薬物、皮膚浸透増進剤または該２種の混合物のい
ずれかであって、当該医薬品は、(a)興味のある治療薬
を包含する経皮輸送系;および(b)有効量のマスト細胞脱
顆粒剤の少なくとも１種(好ましくは経皮輸送系(a)に含
まれる)から成る。

【００３３】上記医薬品において、マスト細胞脱顆粒剤
は好ましくは、(a)シス−ウロカニン酸またはその類縁
体もしくは代謝産物;(b)クロロキン;(c)カプサイシン;
(d)硫酸モルヒネ;(e)ナトリウム管イオノファ;(f)カル
シウム管イオノファ;(g)Ｎa⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰaseの抑制
剤;(h)キニーネ;(i)４−アミノピリジン;(j)抗ヒトＩg
Ｅ抗体;(k)化合物４８／８０;(l)物質Ｐ;(m)エストラジ
オール;(n)ソマトスタチン;(o)クロニジン;(p)プロゲス
テロン;(q)カルバコール;および(r)スパンチドからなる
群から選ばれる。

【００３４】上記医薬品に使用しうる感作または刺激薬
物としては、これらに限定されるものでないが、(a)ア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤;(b)ベータアドレナリン
作用性レセプタ遮断薬;(c)アンギオテンシン変換酵素抑
制剤またはベータアドレナリン作用性レセプタ遮断薬以
外の抗高血圧剤;(d)抗ヒスタミン薬;(e)抗喘息剤;(f)非
ステロイド系抗炎症薬;(g)中枢神経系活性薬;(h)体重調
節薬;(i)抗凝固薬;(j)カリウム調節薬;(k)免疫変調薬;
および(l)うっ血除去薬の群から選ばれるものが含まれ
る。

【００３５】上記医薬品に使用しうる刺激または感作性
の皮膚浸透増進物質としては、これらに限定されるもの
でないが、エタノール、オレイン酸、オレイルアルコー
ル、リノール酸、プロピレングリコール、ラウラミドプ
ロピルベタイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、デシルメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ
リドン、イソプロピルアルコール、t−ブタノールおよ
びラウリル硫酸ナトリウムが包含される。

【００３６】他の具体例において、本発明は、経皮薬物
輸送系の成分の皮膚刺激または皮膚感作作用を予防また
は抑制し、または該成分に耐性を誘発するのに有用な医
薬組成物に関するものであり、該医薬組成物は、有効量
のマスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種および許容しう
る医薬担体から成る。

【００３７】上記医薬組成物において、マスト細胞脱顆
粒剤は好ましくは、(a)シス−ウロカニン酸またはその
類縁体もしくは代謝産物;(b)クロロキン;(c)カプサイシ
ン;(d)硫酸モルヒネ;(e)ナトリウム管イオノファ;(f)カ
ルシウム管イオノファ;(g)Ｎa⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰaseの抑制
剤;(h)キニーネ;(i)４−アミノピリジン;(j)抗ヒトＩg
Ｅ抗体;(k)化合物４８／８０;(l)物質Ｐ;(m)エストラジ
オール;(n)ソマトスタチン;(o)クロニジン;(p)プロゲス
テロン;(q)カルバコール;および(r)スパンチドからなる
群から選ばれる。

【００３８】上記医薬組成物用の好ましいシス−ウロカ
ニン酸類縁体としては、これらに限定されるものでない
が、(a)１−フランアクリル酸のシスもしくはトランス
異性体、(b)２−ピロールアクリル酸のシスもしくはト
ランス異性体、(c)２−チオフェンアクリル酸のシスも
しくはトランス異性体、および(d)ジヒドロウロカニン
酸が包含される。

【００３９】上記医薬組成物用の好ましいシス−ウロカ
ニン酸代謝産物としては、これらに限定されるものでな
いが、(a)ヒスタミン、(b)Ｎ¹−メチルヒスタミン、(c)
Ｎ¹−メチルヒスチジン、(d)ヒスチジン、(e)イミダゾ
ールピルビン酸、(f)Ｎ³−メチルヒスチジン、(g)イミ
ダゾール酢酸、(h)ヒダントイン５−プロピオン酸、お
よび(i)イミダゾロンプロピオン酸が包含される。好ま
しくは、上記医薬組成物において、マスト細胞脱顆粒剤
は、経皮投与用の形状にあり、より好ましくは、経皮輸
送系に含ませることである。

【００４０】また本発明によれば、アレルギーまたは皮
膚感作反応に関係する被険者の皮膚の炎症性反応の抑制
を行うことができ、該抑制は有効量のマスト細胞脱顆粒
剤の少なくとも１種を被険者に投与することから成る。
マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種は好ましくは、シ
ス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝産物;
クロロキン;カプサイシン;硫酸モルヒネ;ナトリウム管
イオノファ;カルシウム管イオノファ;Ｎa⁺／Ｋ⁺管ＡＴ
Ｐaseの抑制剤;キニーネ;４−アミノピリジン;抗ヒトＩ
gＥ抗体;化合物４８／８０;物質Ｐ;エストラジオール;
ソマトスタチン;クロニジン;プロゲステロン;カルバコ
ール;およびスパンチドからなる群から選ばれる。

【００４１】また本発明によれば、皮膚に投与される皮
膚感作薬物または作用物質に対する被険者の免疫耐性の
誘発を行うことができ、該誘発は、感作薬物または作用
物質の経皮輸送の前におよび／または開始時に、有効量
のマスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種を被険者に投与
することから成る。マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１
種は好ましくは、シス−ウロカニン酸またはその類縁体
もしくは代謝産物;クロロキン;カプサイシン;硫酸モル
ヒネ;ナトリウム管イオノファ;カルシウム管イオノフ
ァ;Ｎa⁺／Ｋ⁺管ＡＴＰaseの抑制剤;キニーネ;４−アミ
ノピリジン;抗ヒトＩgＥ抗体;化合物４８／８０;物質
Ｐ;エストラジオール;ソマトスタチン;クロニジン;プロ
ゲステロン;カルバコール;およびスパンチドからなる群
から選ばれる。この誘発法において、皮膚感作薬物また
は作用物質は、経皮輸送治療薬、皮膚浸透増進物質もし
くは賦形剤またはこれらの混合物であってよい。

【００４２】なお、上述のシス−ＵＣＡ(“Ｚ−体"また
はＺ−ウロカニン酸とも称す)とトランス−ＵＣＡ(“Ｅ
−体"またはＥ−ウロカニン酸とも称す)の構造式は下式
で示される。

【化１】 また、シス−ＵＣＡ類縁体および代謝産物の具体例につ
いて、その化学式を以下に列挙する。２−メチルウロカニン酸(２)

【化２】 ２−フランアクリル酸(３)

【化３】 ２−ピロールアクリル酸(４)

【化４】 ジヒドロウロカニン酸(５)

【化５】 ヒスタミン(６）

【化６】 ２−チオフェンアクリル酸（７)

【化７】 ３−チオフェンアクリル酸(８)

【化８】 図１は、シス−ＵＣＡによるマスト細胞からのカイメー
ス除去を示すグラフである。

【００４３】本発明者は、免疫学的耐性の状態を誘発し
うる作用物質が、免疫システムを個々の感作剤に対し長
期にわたって特に非反応性または低反応性とすることを
見出した。この種の作用物質は、マスト細胞脱顆粒の誘
発も可能で、感作薬物の経皮輸送の前、いっしょに、ま
たは後に反対感作物質として使用することができる。す
なわち、本発明の作用物質の１種または２種以上は、感
作剤に先立ちおよび／またはいっしょに、被険者を感作
剤に対して免疫学的耐性にすることができる。

【００４４】すなわち、本発明は、皮膚または経皮薬物
輸送系の成分の皮膚刺激または皮膚感作作用を予防また
は抑制する方法に関連し、該方法は、上記成分の前、と
共に、または後に、マスト細胞脱顆粒を誘発することが
できる反対感作剤の少なくとも１種の有効量を投与する
ことから成る。

【００４５】ＴＤＳの皮膚感作または刺激成分は、経皮
輸送治療薬、該治療薬の吸収を増大する、ＴＤＳに存在
する皮膚浸透増進剤の少なくとも１種、または皮膚浸透
増進剤の少なくとも１種と経皮組成物の治療薬の少なく
とも１種との混合物であってもよい。好ましくは、上記
反対感作法において、反対感作するマスト細胞脱顆粒剤
は、上記成分に先立ち、またはいっしょに投与される。

【００４６】上記抵抗法において、作用物質は、経皮薬
物輸送の前におよび／または開始時に投与して、免疫耐
性の持続状態を付与することができる。かかる状態の耐
性の特徴は、薬物といっしょに輸送しうる、本発明の作
用物質による初期段階の処置で、それ以上の投与の必要
もなく、後続する経皮薬物輸送の皮膚感作作用を十分に
防止できるという事実にある。

【００４７】本発明に従って、マスト細胞脱顆粒を誘発
しうる作用物質であればいずれも使用することができ
る。適当な作用物質としては、これらに限定されるもの
でないが、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしく
は代謝産物;クロロキン;カプサイシン;硫酸モルヒネ;ナ
トリウム管イオノファ;カルシウム管イオノファ;Ｎa⁺／
Ｋ⁺管ＡＴＰase(たとえばトリデシルレゾルシル酸)の抑
制剤;キニーネ;４−アミノピリジン;抗ヒトＩgＥ抗体;
化合物４８／８０;物質Ｐ;スパンチド等が包含される。

【００４８】反対感作するマスト細胞脱顆粒剤は、たと
えば経皮輸送による投与後に、表皮に浸透することがで
きることが好ましい。従って、本発明の好ましい作用物
質は、６００ダルトンもしくはそれ以下の分子量と、約
３００℃もしくはそれ以下の融点を有する。最も好まし
い作用物質は、シス−ウロカニン酸またはその類縁体も
しくは代謝産物である。予想外にも、シス−ウロカニン
酸はまた、抗炎症性効果も付与することがわかった。

【００４９】局所的に作用する免疫抑制剤:反対刺激物
および反対感作剤 本明細書で用いる「反対感作物質」または「反対感作剤」と
は、皮膚マスト細胞の脱顆粒を起す活性を特徴とする、
局所的に作用する免疫抑制剤の一種を意味する。本発明
の作用物質によるマスト細胞の脱顆粒は、ＴＮＦa並び
に他の化合物の局在した選択的放出をもたらす。この局
在したＴＮＦaの放出は、抗原、たとえば経皮輸送薬物
による感作を阻止するのに役立つ。

【００５０】このように、かかる作用物質は免疫応答の
初期に作用することにより、経皮輸送薬物による皮膚刺
激および／または皮膚感作の発現を抑制または予防す
る。反対感作剤は単独または混合物で、経皮薬物輸送組
成物への添加成分として使用できる。本発明の反対感作
剤の包含は、経皮輸送した刺激物またはイムノゲン薬物
によって誘発する皮膚刺激および感作を排除または最小
化する。

【００５１】上述の如く、本発明の有用な反対感作剤の
１つの群には、シス−ＵＣＡ、その類縁体および代謝産
物が含まれる。好ましいシス−ＵＣＡ類縁体としては、
これらに限定されるものでないが、２−メチルウロカニ
ン酸のシスおよびトランス異性体、２−フランアクリル
酸のシスおよびトランス異性体、２−ピロールアクリル
酸のシスおよびトランス異性体、２−チオフェンアクリ
ル酸および３−チオフェンアクリル酸のシスおよびトラ
ンス異性体、およびジヒドロウロカニン酸のシスおよび
トランス異性体が包含される。

【００５２】前記構造式(または化学式)において、２−
メチルウロカニン酸(化合物２)のトランス異性体は、ジ
ヤーリンガー・Ｅ．らの「Ｔetrachemistry」(２１:３５
２３〜３５２８、１９８３年)の記載に従って製造さ
れ、そしてＵＣＡの場合と同様、ＵＶ照射でシス異性体
に変換される。２−フランアクリル酸(化合物３)のトラ
ンス異性体は、フルフルアルデヒドを酢酸カリウムの存
在下、無水酢酸と反応させることにより製造でき[アイ
レン,Ｃ.Ｆ.Ｈ.の「Ｏrganic Ｓynthesis」(vol．２０、
５５〜５６頁、Ｊ．ウイレイ、ニューヨーク、１９４０
年)参照]、そしてＵＣＡの場合と同様にしてシス異性体
に変換しうる。２−ピロールアクリル酸(化合物４)のシ
ス異性体は、２Ｎ水酸化ナトリウム／テトラヒドロフラ
ンを用い、ピロリジン−３−オンの加水分解によって製
造できる[マッナブ,Ｈ．の「Ｊ.Ｏrg．Ｃhem．」(４６:２
８０９、１９８１年)参照]。トランス異性体は、２−ピ
ロールカルボキシアルデヒドをピペリジンの存在下、マ
ロン酸とノエベナゲル(Ｋnoevenagel)縮合させることに
より製造できる。ジヒドロウロカニン酸(化合物５)は、
メタノール中のトランス−ＵＣＡをパラジウム／活性炭
触媒の存在下、接触水素添加によって製造できる。触媒
の濾過および溶媒除去後に、純粋なジヒドロウロカニン
酸が得られる。２−チオフェンアクリル酸および３−チ
オフェンアクリル酸(化合物７および８)のトランス異性
体は、トランス−２−ピロールアクリル酸の場合と同
様、対応するアルデヒドからノエベナゲル縮合によって
製造でき、そして異性化によってシス異性体が得られ
る。

【００５３】好ましいシス−ＵＣＡ代謝産物としては、
これらに限定されるものでないが、ヒスタミン、Ｎ¹−
メチルヒスタミン、Ｎ¹−メチルヒスチジン、ヒスチジ
ン、イミダゾールピルビン酸、Ｎ³−メチルヒスチジ
ン、イミダゾール酢酸、ヒダントイン５−プロピオン
酸、およびイミダゾロンプロピオン酸が包含される。

【００５４】経皮的に感作する薬物:多くの薬物は、経
皮経路を介して輸送されるとき、皮膚過敏症をもたらし
うる。従って、この特別有利な形態の薬物投与は、この
ような免疫が誘発した各個人において停止しなければな
らない。本発明の組成物は、公知の感作薬物、たとえば
クロニジン、テトラカイン、ナロキソン、ナルトレキソ
ン(naltrexon，e)、ナルブタフィン(nalbutaphine)、麻
酔薬類縁体、たとえばプュプレノルフィン(puprenorphi
ne)、ヒドロポルホン(hydroporphone)およびレボルファ
ノールの経皮輸送によって起る感作の予防または抑制に
有用である。

【００５５】また本発明は、体表面および膜、特に皮膚
を通って普通に輸送される広汎種類の薬物の輸送と共同
して使用できる。この種の薬物としては、主要治療領域
の全てにおける治療剤が含まれ、具体的には、これらに
限定されるものでないが、抗感染剤(たとえば抗生物質
および抗ウイルス剤);鎮痛剤および鎮痛性混合物;食欲
不振剤;抗関節炎薬;抗喘息剤(たとえばアルブテロー
ル、メタプロテレノール、ケトチフェン(ketotifen)お
よびテルブタリン);抗凝固薬(たとえばウロキナーゼ);
抗けいれん薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;下痢止め剤;抗ヒス
タミン薬(たとえばクロルフェニラミンおよびジフェン
ヒドラミン);抗炎症薬(たとえばケトプロフェン、プロ
スタグランジン類、フルアビプロフェン(flurbiprofe
n)、ジクロフェナック(diclofenac)、インドメタシン、
ピロキシカム(piroxicam)およびイブプロフェン);抗片
頭痛剤;抗動揺病製剤;制吐性薬;抗腫瘍性薬;抗パーキン
ソン症候群薬;かゆみ止め薬;抗精神病薬;解熱薬;胃腸お
よび尿を含む鎮けい薬;抗コリン作用薬;交感神経作用
薬;キサンチン誘導体;アンギオテンシン変換酵素抑制剤
(たとえばカプトプリルおよびホシノプリル)、カルシウ
ム管遮断薬、ベータ遮断薬(たとえばナドロール、チモ
ロール、プロプラノロールおよびアルプレノロール)、
抗不整脈薬、抗高血圧薬(たとえばクロニジン)を含む心
臓血管薬;利尿薬;全身、冠、末梢および大脳を含む血管
拡張薬;中枢神経作用剤[たとえばフルフェナジン、トリ
フルペラジン、ハロペリドール、キサナックス(Ｘana
x、登録商標)、リブリウム(Ｌibrium、登録商標)、バリ
ウム(Ｖalium、登録商標)];せきおよび感冒製剤;うっ血
除去薬;診断薬;ホルモン薬;催眠薬;筋弛緩薬;副交感神
経遮断薬;副交感神経作用薬;精神刺激薬;鎮静薬;体重調
節および食欲減退薬(たとえばマチンドール)および精神
安定薬が挙げられる。

【００５６】経皮的に刺激または感作する皮膚浸透増進
剤:皮膚浸透増進剤、すなわち、皮膚組織に対してひど
い刺激あるいは損傷を与えずに皮膚の浸透性を増大する
物質(上記ハドグラフト・Ｊの文献参照)は通常、ＴＤＳ
に加えられる。また皮膚浸透増進剤は、それ単独または
併用する治療薬物と共に、幾人かの個人において皮膚刺
激または接触感作を誘発しうる。

【００５７】また本発明は、このような皮膚浸透増進剤
の望ましくない作用を阻止するための使用も意図されて
いる。皮膚刺激化学的増進剤の非制限的具体例として
は、エタノール、オレイン酸、オレイルアルコール、リ
ノール酸、プロピレングリコール、ラウラミドプロピル
ベタイン、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、デシルメチルスルホキシド、イソプロ
ピルアルコール、t−ブタノールおよびラウリル硫酸ナ
トリウムが包含される。

【００５８】これらの浸透増進剤は、基本的に以下に示
す三つのカテゴリーに分類することができる[バリー・
Ｂ．Ｗ．の「Ｉnt'l．Ｃonf．Ｃontrolled Ｒelease
Ｂioact．Ｍater．」(１３:１３６、１９８６年);バリー
・Ｂ．Ｗ．の「Ｊ．ＣontrolledＲelease」(６:８５、１
９８７年)参照]。 １．極および脂質領域の両方を通る浸透性を促進する増
進剤、たとえば２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン
およびＮ−メチルホルムアミド ２．優先的に極経路に影響を及ぼす促進剤、たとえばプ
ロピレングリコール＋デシルメチルスルホキシド ３．主に脂質経路を変性する浸透増進剤、たとえばプロ
ピレングリコールおよびプロピレングリコール＋オレイ
ン酸 なお、所望の効果を得るのに、時々、浸透増進剤の併用
が必要となる。

【００５９】反対感作剤の適用:上述した本発明の反対
感作剤の少なくとも１種を、治療薬物の１種または混合
物と共に投与する。反対感作剤は、局所投与してもよ
い。好ましい具体例において、反対感作剤を経皮または
制御放出装置に加える。経皮装置および輸送系の具体例
は、ボッデ・Ｈ．Ｅ．らの「Ｃrit．Ｒev．Ｔher．Ｄrug
Ｃarrier Ｓyst．」(６:８７〜１１５、１９８９年);
およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．３５９８１２２、３５９８１
２３、４２８６５９２、４３１４５５７、４３７９４５
４、４５５９２２２、４５７３９９５に開示されてい
る。

【００６０】経皮投与薬物および本発明の反対感作剤の
正確な配合は、該薬物および反対感作剤を所望の流束(f
lux)で輸送するように設計することができ、またこれら
に限定されないが、軟膏ゲルおよびクリームを含む多数
の形態であってもよい。特にゲルの水性配合物は、典型
例として、水および約１〜２％(Ｗ／Ｗ)のゲル化剤(た
とえばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプ
ロピルセルロース)を包含する。典型的非水性ゲルは、
シリコーン液体または鉱油を包含する。また鉱油は、１
〜２％(Ｗ／Ｗ)のゲル化剤(たとえばコロイド状二酸化
ケイ素)を有しうる。個々のゲル組成物の適性は、その
成分と感作剤(浸透増進剤を併用または併用せず)および
反応感作剤との相溶性に左右される。

【００６１】他の具体例において、本発明の反対感作剤
の少なくとも１種は、治療薬の投与前に皮膚へ輸送され
る。かかる前投与は、上記装置を用いる経皮塗布、直接
的局所塗布、皮内注射等を介して行うことができる。

【００６２】さらに他の具体例において、反対感作剤の
少なくとも１種は、治療薬の経皮投与と同時に、または
その前に、他の非皮膚経路および輸送法で輸送される。
かかる投与の具体例としては、皮下、静脈内、筋肉内ま
たは腹腔内経路が包含される。別法として、あるいは同
時に、投与を経口法で行ってよい。

【００６３】上記全ての具体例において、反対感作剤の
投与量は、反対感作剤の種類、受容者の年令、健康およ
び体重、同時治療の種類、場合によっては治療頻度に左
右される。本発明の技術的範囲内の組成物は、反対感作
剤がその意図する目的達成に有効な量で含有されている
全ての組成物を包含する。個人のニーズは変化するが、
各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者にとって自
明である。

【００６４】経皮投与の場合、感作薬物による感作を予
防する反対感作剤の典型的な有効用量は、ヒトの皮膚へ
の浸透性に左右され、そして該有効用量は溶媒と皮膚、
分子量と融点間の浸透物の分配係数を含む、浸透物の物
理的性質の関数である。一般に、いずれの浸透物からも
得られうる最大流束は、飽和溶液から生じる。別のとこ
ろで記載の、浸透物の分配係数、分子量および融点を一
定とする最大流束を正確に予測する方程式が導かれる
[Ａ．キドニウス著,“制御薬物輸送に関する論文"(マル
セル・デッカー・インコーポレイテッド、ニューヨー
ク、１９９１年、特に３７０頁の式３aおよび４a、およ
び３４頁の図２)参照]。たとえば、最も好ましい反対感
作剤、シス−ＵＣＡの経皮輸送の場合、皮膚へ局所的に
輸送でき、予想される最大流束は、１〜５０μg／cm²／
時間の範囲にある。この値は、たとえば皮膚年令、皮膚
種類および皮膚状態の変化に依存する。好ましい範囲は
５〜２５μg／cm²／時間である。従って、当業者にとっ
て理解されるように、個々の反対感作剤、たとえばシス
−ＵＣＡの輸送は、該反対感作剤の選定ビヒクルにおけ
る飽和率によって制御される。

【００６５】シス−ウロカニン酸の製造：シス−ＵＣＡ
を含有する製剤は公知で、かつ公知の方法で作ることが
できる。たとえば、トランス−ＵＣＡ含有溶液を光異性
化に付して、トランス体をシス体に実質的に変換するこ
とができる。任意にpＨ１〜１２に緩衝される、所望の
濃度を調整するのに、水性、非水性またはこれらの混合
系の適当な溶媒を使用しうる。典型例として、溶媒(た
とえば水)中約１〜５mg/mlのトランス−ＵＣＡ(たとえ
ば、シグマ・ケミカル・カンパニーから商業上入手可
能)を含有する溶液を用いる。

【００６６】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。 実施例１ シス−ＵＣＡ含有溶液の製造： Ａ．トランス−ＵＣＡ溶液 ３lの脱イオン蒸留水を４０℃に加熱する。この加熱水
にトランス−ＵＣＡ(９ｇ、シグマ)をゆっくり加えた
後、溶液を室温で３時間撹拌する。溶液を濾過し、滅菌
条件下で密閉容器に移し、次いで室温にて６時間平衡状
態に維持する。

【００６７】Ｂ．シス−ウロカニン酸への光異性化 上記トランス−ＵＣＡ溶液に、波長３１３ナノメートル
で最大に光を発する６つのＵＶ管を備えたＵＶ−架橋ボ
ックス(スペクトロニック・コーポレイション)で光照射
する。照射強度は、３時間間隔にわたり９０ワット／時
間であった。間隔と間隔の間にサンプルを取り、クロマ
トグラフィーのテストに付して、シス体への変換量を測
定した。トータル２０００ジュール／cm²後、照射を止
めて、シス／トランス比７０：３０の溶液を得る。この
サンプルを以下に記載のテストに用いた。

【００６８】実施例２ ヒト皮膚を通るウロカニン酸の経皮浸透： Ａ．実験手順 皮膚浸透実験の最初に、ヒト皮膚を通るシス−ＵＣＡお
よびトランス−ＵＣＡの流束を測定した。この情報は、
ＴＤＳを用いるシス−ＵＣＡの局所輸送に必要である。
シス−ＵＣＡは、上述の通り(実施例１参照)、トランス
−ＵＣＡの溶液(ミズーリ州、セントルイスのシグマ・
ケミカル・カンパニーから入手)を紫外線照射すること
によって製造した。皮膚浸透実験に当り、ヒト死体の皮
膚を入手し、デルマトームで切断して、約４００μmの
部分肉厚皮膚を得る。この部分肉厚皮膚サンプルを、標
準フランツ(Franz)細胞拡散室に移し、その角質層を側
面に位置せしめ、次いで３５℃の標準熱ブロック(ピア
ス・リアクチ−サーム)中、pＨ７.２にてリン酸塩緩衝
食塩水(ＰＢＳ)で平衡にする。

【００６９】Ｂ．皮膚浸透後のウロカニン酸異性体の回
収 ＵＶ照射したＵＣＡの３種の溶液を調製した。全てのサ
ンプルはシス−ＵＣＡおよびトランス−ＵＣＡの混合物
で、約５５〜６７％のシス−ＵＣＡを含有した。３種の
溶液(０.５ml)を、拡散室のドナー室の皮膚サンプルに
塗布し、レセプタ溶液(食塩水)の画分を集め、皮膚を浸
透したシスおよびトランス異性体の量を、標準ＨＰＬＣ
法で測定する。３５℃で１０８時間の培養後、ドナー室
に残ったＵＣＡを集め、組織を均質にし、塩基(０.５Ｎ
−ＫＯＨ)で抽出する。組織抽出物を中和し、アリコー
トをＨＰＬＣで分析する。

【００７０】レセプタおよびドナー室のシスおよびトラ
ンス異性体の回収率、組織中の保留量、および全回収率
の全てを、下記表１に示す。この系のＵＣＡ異性体の回
収率は定量で、塗布用量の９０％以上に達した。塗布し
たＵＣＡ酸のほとんどは、浸透せず、拡散細胞のドナー
室に回収された。浸透した画分はわずか、サンプル−Ｉ
の１.０５％、サンプル−IIの１.４８％、およびサンプ
ル−IIIの１５.１４％であった。

【００７１】トランス−ＵＣＡおよびシス−ＵＣＡは、
投与形態および塗布用量の濃度の関数である速度で、ヒ
ト皮膚に浸透した。サンプルＩは、トランス−およびシ
ス−ＵＣＡの両方とも、０.１６９μg/cm²/時間の最も
遅い全浸透速度を示した。トランス−およびシス−ＵＣ
Ａの混合浸透速度は、サンプルIIの場合１.０８μｇ/cm
²/時間、サンプルIIIの場合２６.７４μg/cm²/時間であ
った。

【表１】 表１：皮膚浸透試験におけるウロカニン酸異性体回収の概要 サンプル 試験量 Ｚ−ＵＣＡ レセプタ ドナー 回収組織 全回収率 ＩＤ (mg/ml) (%) (μg) (μg) (μg) % I 5.147 67 25 2,318 47 92.85 II 15.624 55 106 7,001 55 91.67 III 36.148 67 2713 13,897 203 93.02

【００７２】下記表２に、ヒト皮膚を通るＵＣＡ異性体
の流束を示す。トランス−ＵＣＡおよびシス−ＵＣＡは
両方とも、比較できる流束でヒト皮膚を浸透した。サン
プルＩの全流束は０.１７μg/cm²/時間(hr)、サンプルI
Iの全流束は１.０８μg/cm²/hr、サンプルIIIの全流束
は２５.７μg/cm²/hrであった。ＵＣＡのシス−および
トランス−異性体の観察された流束は、ヒト皮膚を通る
流束を予測するのに判明した方程式から誘導される流束
速度の計算値の範囲内(５〜１０μg/cm²/hr)であった。
なお、さらに詳しくは、上記キドニウス・Ａ.著の文献
を参照。

【表２】 表２：ヒト部分肉厚皮膚を通るウロカニン酸異性体の流束の概要 サンプル Ｚ−異性体 Ｅ−異性体 比 全流束 ＩＤ (μg/cm²/hr) (μg/cm²/hr) (Ｚ／Ｅ) (μg/cm²/hr) I 0.0987 0.0676 1.46 0.1690 II 0.5825 0.4765 1.22 1.0839 III 19.5648 7.2327 2.71 26.7138

【００７３】実施例３ シス−ＵＣＡの生物学的活性：接触過敏症の抑制 マスト細胞脱顆粒剤のシス−ＵＣＡについて、反対感作
剤として作用するその能力を試験した。試験動物 ＢＡＬＢ／ｃ雌マウスを特異病原体が存在しないコロニ
ーに維持する。年令８〜１２週間の年令を調和したマウ
スを、フィルター保護ケージに維持し、該マウスに食物
と水を気ままに与える。照明を調節して、１２時間の明
暗サイクルを設定する。

【００７４】実験手順 Ａ．感作の誘発 トリニトロベンゼンスルホネート(ＴＮＢＳ)の７％(ｗ
／ｖ)使用液を蒸留水で調製する。先の試験より、この
水可溶性ハプテンはＢＡＬＢ／ｃマウス(ストレイレイ
ン、１９９２年)を有効に感作することが認められる。
感作の誘発に当り、５ＢＡＬＢ／ｃマウスのそれぞれの
表皮に、ヒルトップ(Hilltop)室を介して、３５μgのＴ
ＮＢＳを塗布する。

【００７５】Ｂ．反応の喚起 ５日目に、各マウスの右耳を２０μlの１％トリニトロ
クロロベンゼン(ＴＮＣＢ)(アセトン中)で刺激して、接
触過敏症反応を喚起する。刺激の直前および刺激の２４
および４８時間後に、耳厚をばね荷重式キャリパーで測
定する。耳厚の測定値の単位は、mm×10^-3である。対照
と処置マウスの接触過敏症反応における統計上の有意差
を、２つの独立した変数のスチューデントの(Student'
s)ｔテストで評価する。各グループは５匹のマウスを有
する。陰性の対照マウスについては、100μlのＰＢＳ、
pＨ５.５で２４時間処置し、５日後に右耳を２０μlの
１％ＴＮＣＢで刺激した。

【００７６】結果 Ｃ．前処置対前処置＋シス−ＵＣＡの共同投与 前処置の場合、ＰＢＳ、pＨ５.５中のＵＶ照射したＵＣ
Ａ(ＨＰＬＣ分析によりシス７０％およびトランス３０
％が判明)の６％溶液１００μlを、ヒルトップ室に入
れ、次いでマウスのひげをそり落とした腹部の皮膚に２
４時間塗布する。次にマウスをＰＢＳ、pＨ５.５中の
０.０３５％ＴＮＢＳ(ｗ／ｖ)１００μlで表皮感作す
る。前処置＋共同投与の場合、マウスに最初、上述の前
処置を２４時間行った後、６０００μgのＵＣＡ(６％溶
液１００μl、ＰＢＳ、pＨ５.５中６０mg／ml)を、３５
μgのＴＮＢＳといっしょにヒルトップ室に入れる。こ
の実験の結果を、下記表３に示す。

【００７７】

【表３】 表３：シス−ウロカニン酸は接触感作を抑制する(前処置対前処置＋共同投与) 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(PBS,pH5.5) 24時間 20.8±2.1 -- -- 48時間 15.8±3.6 -- -- TNBSのみ(35μg) 24時間 82.3±7.0 61.5 -- 48時間 58.3±10.0 42.5 -- シス-ウロカニン酸 (PBS,pH5.5) (前処理のみ)＋ TNBS(35μg) 24時間 40.3 19.5 68.3 48時間 25.5 9.7 77.2 シス-ウロカニン酸 (PBS,pH5.5) (前処理＋共同投与)＋ TNBS(35μg) 24時間 49.8 29.0 52.8 48時間 34.6 18.8 55.8 すなわち、ＴＮＢＳによる感作前のシス−ＵＣＡの前処
置は、交差反応ハプテン，ＴＮＣＢによる刺激に対し
て、それぞれ６８％および７７％抑制の２４時間および
４８時間耳膨潤応答をもたらした。前処置＋共同投与の
プロトコルでは、ＴＮＣＢによる刺激に対して、それぞ
れ５３％および５６％抑制の２４時間および４８時間耳
膨潤応答であった。

【００７８】Ｄ．接触感作のシス−ウロカニン酸抑制
は、用量に依存する：接触感作反応のシス(cis)−ＵＣ
Ａ抑制の用量応答試験を行った。これらの実験結果を、
下記表４に示す。

【００７９】

【表４】 表４：cis−ウロカニン酸は接触感作を抑制する(用量応答効果) 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(PBS) 19.3±6.4 -- -- TNBSのみ(3.5mg) 162.3±21.8 140.2 -- TNBS+ cis-UCA 200μg 109.0±8.6 89.7 36.0 cis-UCA 600μg 71.3±16.2 52.0 63.0 なお、cis−ＵＣＡはＰＢＳ，pＨ７.２に溶解し、耳厚
は刺激の２４時間後に測定した(Ｎ＝５)。このように、
３.５mgＴＮＢＳによる接触感作の誘発の２４時間前の
２００μgまたは６００μgのcis−ＵＣＡの前塗布によ
り、それぞれ３６％または６３％抑制の耳膨潤応答がも
たらされた。これらの結果から、cis−ＵＣＡは抑制さ
れた用量依存方法で、接触感作応答の誘発を有効に抑制
することが認められる。

【００８０】Ｅ．cis−ＵＣＡの他の投与法 上記の結果から、cis−ＵＣＡ単独、またはcis−ＵＣＡ
と感作薬物の混合物からなる配合物を完全状態の皮膚に
輸送しうる制御放出装置または経皮装置の加工が可能と
すべきことが認められる。この輸送方法に加えて、感作
剤の表皮塗布の前のcis−ＵＳＡの内皮注射の効力を試
験した。

【００８１】これらの実験結果を、下記表５に示す。

【表５】 表５：cis−ＵＣＡの内皮注射は接触感作を制御する 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(PBS,pH5-6) 24時間 12.4±3.7 -- -- 48時間 4.0±1.7 -- -- TNBS(35μg) 24時間 83.0±7.9 70.6 -- 48時間 47.6±4.9 43.6 -- cis-UCA(200μg) + TNBS(35μg) 24時間 48.8±4.2 36.4 48.4 48時間 33.8±5.4 29.8 31.6 このように、ＴＮＢＳ(３５μg)による接触感作の誘発
の２４時間前の２００μgのcis−ＵＣＡの内皮注射によ
り、２０μlの１％ＴＮＣＢによる表皮刺激に対して、
４８％および３２％抑制の耳膨潤応答がもたらされた。

【００８２】実施例４ マスト細胞脱顆粒剤のクロロキンによる接触感作の抑
制：本発明者は、cis−ＵＣＡが、皮膚マスト細胞の脱
顆粒を必然的に伴う機構によって接触感作を抑制する、
反対感作剤の新種の一員であることを見出した。上述の
如く、cis−ＵＣＡは、反応性の高い化学的抗原のＴＮ
ＢＳによる接触感作を抑制するのに極めて有効であっ
た。他の実験により、トランス−ＵＣＡは抑制活性が極
めて低いことが示された。この差は、cis−ＵＣＡが効
力あるマスト細胞脱顆粒剤であるのに対し、trans−Ｕ
ＣＡがそうでないという未認識の事実(なお、該事実を
裏付ける証拠は入手可能)を反映するものと思われる。

【００８３】従って、本発明によれば、接触感作の誘発
を抑制する作用物質の能力と、マスト細胞脱顆粒を誘発
する能力とに、相関関係が存在する。このため、本発明
者は、他のマスト細胞脱顆粒剤も接触感作の誘発段階を
抑制するものであることを予測した。この予測につい
て、クロロキンの活性を調べることによって試験した。
クロロキンは周知の抗マラリア薬で、これもマスト細胞
脱顆粒剤として作用する〔グリーンらの「Skin Pharmac
ol.」(２：７７〜８５、１９８９年)参照〕。ＴＮＢＳ
による感作を上述の如く誘発せしめる。ＴＮＢＳによる
表皮感作の２４時間前に、５匹のマウスの内皮にクロロ
キン(２００μg)を注射する。この実験結果を、下記表
６に示す。

【００８４】

【表６】 表６：接触感作のクロロキン抑制 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(PBS) 24時間 16.8±2.9 -- -- 48時間 16.8±0.9 -- -- TNBS(2.45mg) 24時間 100.6±15.6 83.6 -- 48時間 160.8±28.1 144 -- TNBS + クロロキン(200μg) 24時間 67.4 50.6 39.6 48時間 93.8 77.0 46.5 クロロキン用量(ＬＤ値の１０％)を内皮投与した。 このように、致死量以下のクロロキン(ＬＤ₅₀値の１０
％)によるマウスの内皮注射は、接触感作を４０−４７
％抑制した。

【００８５】実施例５ マスト細胞膜の安定化剤は、接触感作を促進する：マス
ト細胞脱顆粒剤は反対感作剤として作用するという本発
明者の考えに鑑み、さらに本発明者は、マスト細胞膜を
安定化する作用物質は接触感作を抑制せず、むしろ接触
感作を増大せしめうることを予測した。この予測を試験
するため、マスト細胞膜を安定化することが知られてい
るクロモリンナトリウム〔クレインらの「Proc. Natl.
Acad. Sci. USA」(８６：８９７２〜８９７６、１９８
９年)参照〕を、上記クロロキンの場合と同じ実験で試
験した。結果を下記表７に示す。

【００８６】

【表７】 表７：接触感作に対するクロモリンの効果 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(PBS) 24時間 16.8±2.9 -- -- 48時間 16.8±0.9 -- -- TNBS(2.45mg) 24時間 100.6±15.6 83.6 -- 48時間 160.8±28.1 144 -- TNBS + クロモリン(20μg) 24時間 112.4±11.8 95.6 +14.1 48時間 185.2±16.1 168.4 +17.0 クロモリンは内皮注射した。この結果から、クロモリン
ナトリウム(２０μg)の内皮注射は接触感作を抑制でき
ないことが認められる。むしろ、クロモリンナトリウム
の効果は、接触感作応答の１４〜１７％増大を誘発させ
るものであった。なお、クロモリンナトリウムと同じ効
果を有すると思われる他のマスト細胞膜安定化剤して
は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、およびコルチコス
テロイド類が挙げられる。

【００８７】実施例６ 皮膚におけるcis−ＵＣＡの抗炎症性効果：年令５４才
の男性被険者の、右足の下部中央にハチの針を刺した。
１時間以内で、刺傷を取巻く皮膚部位は炎症を起こすよ
うになり、２４時間後には、遅延型敏感症のアレルギー
反応が見られた。かかる皮膚領域は紅斑、硬結を示し、
かつ触ると熱く、典型的な炎症性症状であった。この応
答は数日間持続した。この疾患領域において、ゲル配合
物(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)中の２％cis
−ＵＣＡを炎症皮膚の２〜３cm²領域に塗布して、処置
を行った。対照の場合、炎症皮膚の同寸法領域に、cis
−ＵＣＡを除いた同じヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースゲルを塗布した。処置領域の両方を透明包帯でカバ
ーした。

【００８８】約１時間後に、cis−ＵＣＡで処置した炎
症皮膚から紅斑および硬結が消失することを観察した。
対照ゲルで処置した炎症部位に変化は見られなかった。
この炎症性状態の逆転は、さらに６時間にわたって観察
され、そして塗布後１２時間の翌朝まで持続した。透明
包帯を、処置開始から１４時間後に除去した。対照皮膚
部位は、硬結して赤くなっていたが、cis−ＵＣＡ処置
の皮膚部位は正常状態に抑圧され、かつ炎症皮膚のまわ
りと比較して、赤味は無くなった。cis−ＵＣＡは、現
存する炎症性皮膚反応の減少に作用し、このため抗炎症
剤として有用であるという結論に達した。この用途に
は、好ましくは、約０.１〜１０％のcis−ＵＣＡまたは
その誘導体を含有する医薬的に許容しうるビヒクルが適
当である。

【００８９】実施例７ 反対感作剤を含有する経皮パッチの処方： Ａ．クレマスチン薬物の感作反応を阻止するcis−ＵＣ
Ａ含有パッチ 抗ヒスタミンのクレマスチンを含有する２つのプラスチ
ゾル配合物を、以下の手順で製造する。該配合物１，２
を下記表８に示す。

【表８】 表８ 成分 クレマスチン配合物(部) １ ２ ＰＶＣ レジン 59 58 ジオクチルフタレート 37 36 クレマスチン(薬物) 4 4 cis−ＵＣＡ 0 2 全成分を共に混合し、該どろっとした液体の５ml厚付着
層をレリースレバー(release lever)に被覆して、パッ
チを作成する。次いで被覆層を３００°Ｆで３０秒間硬
化せしめ、５ml厚の固体マトリックスパッチを形成す
る。

【００９０】上記２配合物のクレマスチンのヒト皮膚へ
の浸透のインビトロテストにより、両配合物は同様に浸
透することが認められる。上記配合物をヒト被険者の皮
膚へ２４時間にわたって塗布すると、配合物１は配合物
２より実質的に大きな刺激および／または感作をもたら
す。

【００９１】Ｂ．浸透増進剤のオレイン酸の感作作用を
阻止するcis−ＵＣＡ含有パッチ イソソルビドジニトレート(ＩＳＤＮ)薬物およびオレイ
ン酸皮膚浸透増進剤を含有する３つのプラスチゾル配合
物を、基本的に上記クレマスチンパッチの場合と同様に
して調製する。かかる配合物１〜３の概要を、下記表９
に示す。

【表９】 表９ ＩＳＤＮ／オレイン酸配合物 (部) 成分 １ ２ ３ ＰＶＣ レジン 55 51 50 ジオクチルフタレート 35 31 30 ＩＳＤＮ(薬物) 10 10 10 オレイン酸(増進剤) 0 2 2 cis−ＵＣＡ 0 0 2

【００９２】インビトロのヒト皮膚における浸透速度を
測定すると、オレイン酸の存在はＩＳＤＮの浸透速度を
かなりに増大することがわかる。３パッチの全てを、ヒ
ト被険者の皮膚に２４時間にわたって置く。オレイン酸
を欠くパッチ１、およびオレイン酸とcis−ＵＣＡの両
方を含むパッチ３は、最小限度の刺激および／または感
作を示す。これに対し、オレイン酸を含むが反対感作剤
は含まないパッチ２は、実質的な刺激および／または感
作を誘発する。

【００９３】実施例８ シス−ウロカニン酸の精製および濃縮： Ａ．シス−ウロカニン酸の精製 光異性化したtrans−ＵＣＡ(cis／trans比＝７０：３０
もしくはそれ以上、実施例１の記載に準じ製造)の溶液
を、ダウエックス(Dowex)１−Ｘ８(ビオラド)を詰め、
かつ予め０.０１２５Ｍ酢酸アンモニウムで平衡状態に
したイオン交換クロマトグラフィーカラムに充填する。
未結合物質を０.０５０Ｍ溶液で洗い落とした後、０.０
５０Ｍ酢酸アンモニウム(２l)および０.５Ｍの同塩から
なる４l溶液の直線勾配でcis−ＵＣＡを溶離する。cis
−ＵＣＡ含有画分を、ＵＶ−分光光度計で同定し、ＨＰ
ＬＣで確認する。スケール調整のため、５lのtrans−Ｕ
ＣＡ光異性化溶液を凍結乾燥で濃縮する。粉末を１.２
５lの０.０１２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤に溶解し、
濾過し、次いで６００ml装填ゲルに付す。ぜん動ポンプ
(Ｐ−１)および３方流れ分岐バルブを備えたFrac−２０
０画分コレクター(ファーマシア)で、６ml画分を集め
る。この装置を用いて、興味のある画分のみを集める。

【００９４】Ｂ．ウロカニン酸の濃縮 cis−ＵＣＡ異性体混合物またはcis−ＵＣＡの溶液を、
凍結乾燥によりバルク量またはアリコートで濃縮する。
この目的のため、かかる溶液を、凍結浴の適当な容器中
で−８０℃にて１.５時間、またはユニトップ(Unitop)
室(バーチス)中で−４０℃にて６〜８時間凍結する。排
気を行った後、第１および第２の凍結乾燥サイクルを用
いて、溶媒を除去する。第１サイクルは、サンプルの温
度を７２時間にわたり−４０℃から１５℃へ徐々に上昇
することからなり、そして第２サイクルはサンプルの乾
燥後に、４８時間にわたり１５℃から３５℃に上昇する
ことからなる。長期貯蔵品の場合、該室に窒素ガスを充
満せしめ、ユニトップに組み込んだ機械式密栓装置でバ
イアルに栓をする。各バイアルのテフロン栓をアルミニ
ウムキャップおよび手握バイアルクリンプ装置(ウイー
トン)を用いて固定する。凍結乾燥したサンプルは冷凍
機に貯え、これらの条件下数ケ月間安定であった。

【００９５】実施例９ 精製したシス−ウロカニン酸による接触過敏症の抑制お
よび免疫耐性の誘発： Ａ．精製ＵＣＡによるＢＡＬＢ／ｃマウスの免疫抑制 ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹部皮膚のひげをそり落とし、２
４時間後にそり落とした皮膚の限定領域にヒルトップ室
を適用する。各種量の精製シス−ウロカニン酸(実施例
８の記載に準じ製造)を含有する０.２mlのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)ゲルを、そり落とし
た皮膚部位の表皮に塗布し、該部位をヒルトップ室でカ
バーする。陰性対照として、マウスを０.２mlのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)ゲル単独で処
置し、該ゲル処置部位をヒルトップ室でカバーする。さ
らに弾性包帯を用いて、ヒルトップ室をしっかりと取付
ける。１日後、ヒルトップ室を取外し、湿ったティッシ
ュで余分のゲルをやさしくぬぐい取る。実験用マウスお
よび対照マウスの両方に対し、ゲルにさらした皮膚領域
へ１０μlの１％ＤＮＣＢ／アセトンを１回塗布して感
作し、次いで５日後に、右耳の内外面へ２０μlの１％
ＤＮＣＢ／アセトンを局所塗布して、接触過敏症反応を
喚起せしめる。該刺激の２４時間および４８時間後に、
ディジタル型マイクロメーターキャリパーで、耳厚の測
定を行う。

【００９６】Ｂ．免疫耐性誘発 免疫耐性を誘発するため、ＢＡＬＢ／ｃマウスを上述の
ＵＣＡ／ゲル配合物で処置し、次いで標準方法で感作反
応を喚起せしめる。２週間後、対照(非感作)マウスおよ
び実験用(ＵＣＡの前処置で免疫抑制した)マウスの両方
のひげをそり落とした背中の第２皮膚部位へ、１０μl
の１％ＤＮＣＢを塗布して、前に感作したマウスを再感
作する。５日後、対照および実験用マウスの両方に対
し、左耳へ２０μlの１％ＤＮＣＢを塗布して刺激し、
２４時間後に耳厚を測定する。

【００９７】Ｃ．結果 １．精製シス−ウロカニン酸の前処理による免疫抑制 ａ．２４時間前処置規制 前処置のため、２.５％ＨＰＭＣゲル(Ｅ４Ｍ ＰＲＥ
Ｍ)中で製造したＵＣＡをエタノール７５％／水２５％
混合物に溶解したもの、または１０％ＵＣＡ／ＨＰＭＣ
ゲルの１００μlを、年令８〜１０週間のＢＡＬＢ／ｃ
系統マウスのひげをそり落とした腹部皮膚の限定領域に
置き、該ゲルをヒルトップ室でカバーし、接着剤包帯で
適切に保持する。５時間および２４時間後にヒルトップ
室を取外し、上記限定皮膚領域に１０μlの１％ＤＮＣ
Ｂ／アセトンを塗布する。刺激および喚起の判定は、上
述の通りである。

【００９８】１％ＵＣＡおよび５％ＵＣＡゲルの２４時
間前処置の結果を、下記表１０に示す。

【表１０】 表１０：シス−ウロカニン酸は接触感作を抑制する 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(HPMC ケ゛ル) 24時間 244 ± 8 -- -- 72時間 241 ± 4 -- -- DNCBのみ(100μg) 24時間 332 ± 21 88.8 -- 72時間 313 ± 32 72.0 -- シス-ウロカニン酸 2mg(1%)(HPMC ケ゛ル) (前処置)+DNCB(100μg) 24時間 270 ± 16 26 71 72時間 288 ± 23 48 33 シス-ウロカニン酸 10mg(5%)(HPMC ケ゛ル) (前処置)+DNCB(100μg) 24時間 261 ± 15 18 80 72時間 270 ± 15 30 59 １％ＵＣＡゲルの場合、刺激の２４時間および４８時間
後にそれぞれ、７１％および３３％抑制の耳膨潤応答が
見られた。５％ＵＣＡゲルの場合、刺激の２４時間およ
び４８時間後にそれぞれ、８０％および５９％抑制の耳
膨潤応答が見られた。

【００９９】ｂ．共同輸送 １つの実験において、５％ＵＣＡゲルを、１％ＤＮＣＢ
と共同輸送するか、あるいは１％ＤＮＣＢによる感作の
前に２４時間輸送する。感作をゲル配合物にて２４時間
行う。結果を下記表１１に示す。

【表１１】 表１１：シス−ウロカニン酸による免疫抑制に関する共同輸送と２４時間前処 置の比較 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(HPMC ケ゛ル) n = 5 24時間 238 ± 9 -- -- 48時間 230 ± 9 -- -- DNCB ケ゛ル(100μg)のみ n = 7 24時間 292 ± 13 55 -- 48時間 291 ± 20 60 -- 共同輸送 (UCA 10mg+ DNCB 100μg) n = 8 24時間 277 ± 27 39 28 48時間 273 ± 23 43 29 なし(HPME ケ゛ル) 48時間 n = 5 24時間 230 ± 4 -- -- 48時間 251 ± 9 -- -- 24時間前処置 (UCA 10mg)+ DNCB(100μg) n = 6 24時間 260 ± 19 29 52 48時間 259 ± 12 20 69

【０１００】刺激測定の２４時間後に、わずかなレベル
の抑制が見られたが、これは統計上意味はない。これに
対し、２４時間前処置したマウスは、刺激の２４時間お
よび４８時間後にそれぞれ、５２％および６９％抑制の
重要な感作抑制を示した。 Ｃ．５時間対２４時間の前処置 他の実験において、７.５％ＵＣＡゲルを用い、５時間
前処置の効果を２４時間前処置規制と比較した。５時間
対２４時間前処置結果を、下記表１２に示す。

【０１０１】

【表１２】 表１２：シス−ウロカニン酸による免疫抑制に関する５時間対２４時間前処置 の比較 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(HPMC ケ゛ル) n = 6 24時間 237 ± 8 -- -- 48時間 236 ± 15 -- -- DNCBのみ(100μg) 5時間前処置 n = 8 24時間 320 ± 34 83 -- 48時間 299 ± 30 63 -- DNCBのみ(100μg) 24時間前処置 n = 8 24時間 353 ± 30 116 -- 48時間 316 ± 33 80 -- 5時間前処置 (UCA 15mg)+ DNCB(100μg) n = 8 24時間 285 ± 27 42 46 48時間 284 ± 20 42 27 24時間前処置 (UCA 15mg)+ DNCB(100μg) n = 8 24時間 288 ± 25 47 59 48時間 276 ± 14 36 54 ５時間前処置規制の場合、刺激の２４時間および４８時
間後にそれぞれ、４６％および２７％のかなりの抑制が
見られた。これは、標準の２４時間前処置規制で得られ
る結果、すなわち、刺激の２４時間および４８時間後の
抑制率がそれぞれ５９％および５４％に比べて優れてい
る。

【０１０２】２.シス−ウロカニン酸は免疫耐性の状態
を誘発する。 ＢＡＬＢ／ｃマウス(Ｎ＝８)に対し、ひげをそり落とし
た腹部皮膚(部位１)を１％ＵＣＡ／ＨＰＭＣゲルまたは
５％ＵＣＡ／ＨＰＭＣゲルで前処置し、５日後に右耳を
刺激する。ＵＣＡ処置マウスを、表１０に記載の如く免
疫抑制する。同マウスに対し、そのひげをそり落とした
背中の限定領域をＤＮＣＢで再感作し、５日後に左耳を
再刺激し、刺激の２４時間後に耳厚を測定する。この実
験結果を、下記表１３に示す。

【０１０３】

【表１３】 表１３：シス−ウロカニン酸は免疫耐性を抑制する 処置 耳厚 耳膨潤 抑制率 (mm×10³) (mm×10³) % なし(HPMC ケ゛ル) (日 -1) 24時間 256 ± 5 -- -- DNCBのみ(100μg) (日 22) 24時間 401 ± 47 145 -- シス-ウロカニン酸 2mg(HPMC ケ゛ル) (日 -1)+DNCB (100μg)(日 22) 24時間 327 ± 60 70 51 シス-ウロカニン酸 10mg(HPMC ケ゛ル) (日 -1)+DNCB (100μg)(日 22) 24時間 334 ± 17 84 42 このように、１％ＵＣＡゲルを受容したマウスは５１％
抑制の耳膨潤応答を示すが、５％ＵＣＡゲルを受容した
マウスは４２％抑制の耳膨潤応答を示した。

【０１０４】実施例１０ シス−ウロカニン酸はマスト細胞脱顆粒を誘発する： Ａ．シス−ウロカニン酸によるマスト細胞のカイメース
除去 カイメースは、皮膚マスト細胞から脱顆粒によって放出
される、キモトリプシン活性を持つたんぱく分解酵素で
ある。該酵素は、内皮細胞基底膜マトリックスプロテイ
ンのたんぱく分解性損傷に関係し、これによって白血球
漏出を助長する。皮膚器官培養の真皮の寒冷切片に見ら
れる、サイメース除去の特異的免疫組織化学染色とし
て、マスト細胞からサイメースの放出が検出される。陽
性対照として、皮膚器官培養の培地に５mＭの硫酸モル
ヒネ(ＭＳＯ₄＋ctrl)を加える。陰性対照は、未処置の
培地(ＳＣＭ−ctrl)である。培地にシス−ウロカニン酸
を１μg/mlおよび１０μg/mlで加える。これらの実験結
果を、図１に示す。

【０１０５】対照未処置皮膚から得られる寒冷切片は、
８８±１２のサイメース陽性マスト細胞／mm²を示し
た。硫酸モルヒネで処置した陽性対照は、サイメース陽
性細胞がかなりに除去された(３７±１５)。また１μg/
mlまたは１０μg/mlで処置した皮膚も、それぞれ２２±
２０または２０±１０のサイメース陽性マスト細胞が除
去された。

【０１０６】以上の通り本発明について詳しく説明した
が、当業者であれば、広範囲にわたる等価のパラメー
タ、濃度および条件の下で、かつ本発明の精神および技
術的範囲から逸脱せずに、並びに必要以上の実験作業を
行うことなく、本発明を実施できることが認められよ
う。本発明はその特別な具体例に関して記述されている
が、他の改変を成しうることが理解されよう。本願は、
概して本発明の原理に伴う発明のバリエーション、用途
または適応のいずれをも保護することを意図するもので
あり、本発明が関係する技術分野に属する公知または通
常のプラクティスに適合する、本発明開示内容以外の事
項を包含する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１０のシス−ウロカニン酸によるマス
ト細胞からのカイメース除去を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/34 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/485 9454−4Ｃ 31/49 9454−4Ｃ 31/565 9454−4Ｃ 38/00 38/04 39/395 Ｙ 9284−4Ｃ (72)発明者 アジス・キドニウス アメリカ合衆国ニュージャージー州ケンダ ル・パーク、サベイジ・ロード17番

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 皮膚に投与した皮膚感作薬物に対する被
   険者の免疫耐性を誘発する組成物であって、上記皮膚感
   作薬物の皮膚または経皮輸送の前におよび／または開始
   時に被険者へ投与される有効量のマスト細胞脱顆粒剤の
   少なくとも１種から成ることを特徴とする免疫耐性誘発
   組成物。
2. 【請求項２】 皮膚感作薬物が、経皮輸送治療薬、皮膚
   浸透増進物質もしくは賦形剤またはこれらの混合物であ
   る請求項１記載の免疫耐性誘発組成物。
3. 【請求項３】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
   が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
   産物; クロロキン; カプサイシン; 硫酸モルヒネ; ナト
   リウム管イオノファ; カルシウム管イオノファ; Ｎa⁺／
   Ｋ⁺管アデノシントリホスファターゼの抑制剤; キニー
   ネ; ４−アミノピリジン; 抗ヒトＩgＥ抗体; 化合物４
   ８／８０; 物質Ｐ; エストラジオール; ソマトスタチ
   ン; クロニジン; プロゲステロン; カルバコール; およ
   びスパンチドからなる群から選ばれる請求項１記載の免
   疫耐性誘発組成物。
4. 【請求項４】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
   が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
   産物である請求項３記載の免疫耐性誘発組成物。
5. 【請求項５】 シス−ウロカニン酸類縁体が、１−フラ
   ンアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−ピロ
   ールアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−チ
   オフェンアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、お
   よびジヒドロウロカニン酸からなる群から選ばれる請求
   項４記載の免疫耐性誘発組成物。
6. 【請求項６】 シス−ウロカニン酸代謝産物が、ヒスタ
   ミン、Ｎ¹−メチルヒスタミン、Ｎ¹−メチルヒスチジ
   ン、ヒスチジン、イミダゾールピルビン酸、Ｎ³−メチ
   ルヒスチジン、イミダゾール酢酸、ヒダントイン５−プ
   ロピオン酸、およびイミダゾロンプロピオン酸からなる
   群から選ばれる請求項４記載の免疫耐性誘発組成物。
7. 【請求項７】 皮膚に投与した薬物の皮膚刺激または皮
   膚感作作用を予防または抑制する組成物であって、上記
   薬物の投与前および／または投与といっしょに、または
   投与後に投与される有効量のマスト細胞脱顆粒剤の少な
   くとも１種から成ることを特徴とする予防または抑制組
   成物。
8. 【請求項８】 皮膚または経皮薬物輸送系の成分の皮膚
   刺激または皮膚感作作用を予防または抑制する組成物で
   あって、上記成分の投与前および／または投与といっし
   ょに、または投与後に投与される有効量のマスト細胞脱
   顆粒剤の少なくとも１種から成ることを特徴とする予防
   または抑制組成物。
9. 【請求項９】 皮膚または経皮薬物輸送系の成分が、経
   皮輸送治療薬、皮膚浸透増進物質もしくは賦形剤または
   これらの混合物である請求項８記載の予防または抑制組
   成物。
10. 【請求項１０】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、上記成分といっしょに経皮投与される請求項８記載
    の予防または抑制組成物。
11. 【請求項１１】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
    産物; クロロキン; カプサイシン; 硫酸モルヒネ; ナト
    リウム管イオノファ; カルシウム管イオノファ; Ｎa⁺／
    Ｋ⁺管アデノシントリホスファターゼの抑制剤; キニー
    ネ; ４−アミノピリジン; 抗ヒトＩgＥ抗体; 化合物４
    ８／８０; 物質Ｐ; エストラジオール; ソマトスタチ
    ン; クロニジン; プロゲステロン; カルバコール; およ
    びスパンチドからなる群から選ばれる請求項７〜１０の
    いずれか１つに記載の予防または抑制組成物。
12. 【請求項１２】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
    産物である請求項１１記載の予防または抑制組成物。
13. 【請求項１３】 シス−ウロカニン酸類縁体が、１−フ
    ランアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−ピ
    ロールアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−
    チオフェンアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、
    およびジヒドロウロカニン酸からなる群から選ばれる請
    求項１２記載の予防または抑制組成物。
14. 【請求項１４】 シス−ウロカニン酸代謝産物が、ヒス
    タミン、Ｎ¹−メチルヒスタミン、Ｎ¹−メチルヒスチジ
    ン、ヒスチジン、イミダゾールピルビン酸、、Ｎ³−メ
    チルヒスチジン、イミダゾール酢酸、ヒダントイン５−
    プロピオン酸、およびイミダゾロンプロピオン酸からな
    る群から選ばれる請求項１２記載の予防または抑制組成
    物。
15. 【請求項１５】 薬物が、アンギオテンシン変換酵素抑
    制剤; ベータアドレナリン作用性レセプタ遮断薬; アン
    ギオテンシン変換酵素抑制剤またはベータアドレナリン
    作用性レセプタ遮断薬以外の抗高血圧剤; 抗ヒスタミン
    薬; 抗喘息剤; 非ステロイド系抗炎症薬; 中枢神経系活
    性薬; 体重調節薬; 抗凝固薬; カリウム調節薬; 免疫変
    調薬; およびうっ血除去薬からなる群から選ばれる請求
    項１、７または９記載の組成物。
16. 【請求項１６】 成分が、皮膚浸透増進物質である請求
    項８記載の予防または抑制組成物。
17. 【請求項１７】 皮膚浸透増進物質が、エタノール、オ
    レイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、プロピレ
    ングリコール、ラウラミドプロピルベタイン、ジメチル
    スルホキシド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルス
    ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、イソプロピルアル
    コール、t−ブタノールおよびラウリル硫酸ナトリウム
    からなる群から選ばれる請求項１６記載の予防または抑
    制組成物。
18. 【請求項１８】 皮膚または経皮薬物輸送系の成分の皮
    膚刺激または皮膚感作作用を予防または抑制するのに有
    用な医薬品であって、(a) 興味のある治療薬を包含する
    皮膚または経皮輸送系; および(b) 有効量のマスト細胞
    脱顆粒剤の少なくとも１種から成ることを特徴とする医
    薬品。
19. 【請求項１９】 マスト細胞脱顆粒剤が経皮輸送系(a)
    に含まれている請求項１８記載の医薬品。
20. 【請求項２０】 マスト細胞脱顆粒剤がシス−ウロカニ
    ン酸またはその類縁体もしくは代謝産物; クロロキン;
    カプサイシン; 硫酸モルヒネ; ナトリウム管イオノフ
    ァ; カルシウム管イオノファ; Ｎa⁺／Ｋ⁺管アデノシン
    トリホスファターゼの抑制剤; キニーネ; ４−アミノピ
    リジン; 抗ヒトＩgＥ抗体; 化合物４８／８０; 物質Ｐ;
    エストラジオール; ソマトスタチン; クロニジン; プ
    ロゲステロン; カルバコール; およびスパンチドからな
    る群から選ばれる請求項１８記載の医薬品。
21. 【請求項２１】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
    産物である請求項２０記載の医薬品。
22. 【請求項２２】 興味のある薬物が、アンギオテンシン
    変換酵素抑制剤; ベータアドレナリン作用性レセプタ遮
    断薬; アンギオテンシン変換酵素抑制剤またはベータア
    ドレナリン作用性レセプタ遮断薬以外の抗高血圧剤; 抗
    ヒスタミン薬; 抗喘息剤; 非ステロイド系抗炎症薬; 中
    枢神経系活性薬; 体重調節薬; 抗凝固薬; カリウム調節
    薬; 免疫変調薬; およびうっ血除去薬からなる群から選
    ばれる請求項１８記載の医薬品。
23. 【請求項２３】 経皮輸送系(a)がさらに、皮膚浸透増
    進物質を包含する請求項１８に記載の医薬品。
24. 【請求項２４】 皮膚浸透増進物質が、エタノール、オ
    レイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、プロピレ
    ングリコール、ラウラミドプロピルベタイン、ジメチル
    スルホキシド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルス
    ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、イソプロピルアル
    コール、t−ブタノールおよびラウリル硫酸ナトリウム
    からなる群から選ばれる請求項２３記載の医薬品。
25. 【請求項２５】 皮膚または経皮薬物輸送系の成分の皮
    膚刺激または皮膚感作作用を予防または抑制するのに有
    用な医薬組成物であって、有効量のマスト細胞脱顆粒剤
    の少なくとも１種および許容しうる医薬担体から成るこ
    とを特徴とする医薬組成物。
26. 【請求項２６】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
    産物である請求項２５記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 シス−ウロカニン酸類縁体が、１−フ
    ランアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−ピ
    ロールアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、２−
    チオフェンアクリル酸のシスもしくはトランス異性体、
    およびジヒドロウロカニン酸からなる群から選ばれる請
    求項２５記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】 シス−ウロカニン酸代謝産物が、ヒス
    タミン、Ｎ¹−メチルヒスタミン、Ｎ¹−メチルヒスチジ
    ン、ヒスチジン、イミダゾールピルビン酸、Ｎ³−メチ
    ルヒスチジン、イミダゾール酢酸、ヒダントイン５−プ
    ロピオン酸、およびイミダゾロンプロピオン酸からなる
    群から選ばれる請求項２５記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 マスト細胞脱顆粒剤が、皮膚または経
    皮投与用の形状にある請求項２５記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 アレルギーまたは皮膚感作反応に関係
    する被険者の皮膚の炎症性反応を抑制する組成物であっ
    て、被険者に投与される有効量のマスト細胞脱顆粒剤の
    少なくとも１種から成ることを特徴とする炎症性反応抑
    制組成物。
31. 【請求項３１】 マスト細胞脱顆粒剤の少なくとも１種
    が、シス−ウロカニン酸またはその類縁体もしくは代謝
    産物; クロロキン; カプサイシン; 硫酸モルヒネ; ナト
    リウム管イオノファ; カルシウム管イオノファ; Ｎa⁺／
    Ｋ⁺管アデノシントリホスファターゼの抑制剤; キニー
    ネ; ４−アミノピリジン; 抗ヒトＩgＥ抗体; 化合物４
    ８／８０; 物質Ｐ; エストラジオール; ソマトスタチ
    ン; クロニジン; プロゲステロン; カルバコール; およ
    びスパンチドからなる群から選ばれる請求項３０記載の
    炎症性反応抑制組成物。