JPH072720A - 新規な２，４，６−トリヒドロキシアシロフェノン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規な２，４，
６−トリヒドロキシアシロフェノン誘導体又はその塩。 【化１】 （式中Ｒ¹はアシル基を，Ｒ²は水素原子，カルボキシル
基又はアシル基を意味する。但しＲ¹がドデカノイル基
で，Ｒ²が水素原子である場合を除く。） 【効果】 医薬，特にホスホリパーゼＡ₂阻害剤として
有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，特にホスホリパ
ーゼＡ₂ 阻害剤として有用な新規２，４，６−トリヒド
ロキシアシロフェノン誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは，先に，天然のニクズク科
植物のホルスフィールディア アミグダリン（ウォー
ル）ウァーブ［Ｈｏｒｓｆｉｅｌｄｉａ ａｍｙｇｄａ
ｌｉｎ（Ｗａｌｌ．）Ｗａｒｂ］より抽出した下記構造
式で示される新規なフラバン誘導体が，優れたホスホリ
パーゼＡ₂ 阻害活性を有し，抗炎症剤や抗アレルギー剤
として有用であることを見出し特許出願した（特願平１
−２９４６６７号参照）。

【０００３】

【化２】

【０００４】本発明者らは，また上記化合物の天然物抽
出法によらない工業的製造法について研究し，その合成
法を確立して特許出願した（特願平２−３０３５６０号
参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，上記
天然抽出成分とは構造を異にする優れた生理活性を有す
る化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで，本発明者らは，
上記天然抽出成分から誘導された種々の新規な化合物を
創製し，その生理活性につきスクリーニングした結果，
下記一般式（Ｉ）で示される化合物が，上記天然抽出成
分と比較して格段に優れたホスホリパーゼＡ₂阻害活性
を有することを見出し，本発明を完成させるに至った。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中Ｒ¹ はアシル基を，Ｒ² は水素原
子，カルボキシル基又はアシル基を意味する。但しＲ¹
がドデカノイル基で，Ｒ² が水素原子である場合を除
く。）なお，２，４，６−トリヒドロキシアシロフェノ
ン骨格を有する化合物としては，文献［Ａｇｒｉｃ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４９（３）．７１９〜７２４（１
９８５）］記載のものが知られているが，これらの化合
物では，ホスホリパーゼＡ₂ 阻害活性について開示され
ていない。

【０００９】以下本発明につき詳述する。前記一般式
中，Ｒ¹ やＲ² が示す「アシル基」としては，炭素数が
１〜１６個のものが好ましく，具体的にはホルミル基，
アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリ
ル基，バレリル基，イソバレリルオキシ基，ピバロイル
オキシ基，ヘキサノイル基，ヘプタノイル基，オクタノ
イル基，ノナノイル基，デカノイル基，ウンデカノイル
基，ラウロイル基，トリデカノイル基，ミリストイル
基，ペンタデカノイル基，パルミトイル基等が挙げられ
る。

【０００９】（製造法）以下に本発明化合物（Ｉ）の製
造法について説明する。

【００１０】

【化４】

【００１１】（上記反応式中，Ｒ¹ ，Ｒ² は前記の意味
を有し，Ｒはアルキル基，Ｒ² ´は水素原子，カルボキ
シル基，Ｒ¹ と同一のアシル基又はＲ¹ と異なるアシル
基を夫々意味する。）

【００１２】上記反応式中に示される如く，一般式（I
I）で示される化合物と，式，ＲＣＯＸで示される如き
酸塩化物あるいは酸無水物とを反応させ一般式(III) で
示される２，４，６−トリヒドロキシモノ（あるいは
ジ）アシロフェノン誘導体を得るには，Ｆｒｉｅｄｅｌ
−Ｃｒａｆｔｓ アシル化反応の常法として知られる方
法に基づいて行うことが望ましい。即ち，塩化アルミニ
ウムの如きルイス酸，硫酸，フッ化水素，二硫化炭素等
の触媒の存在下，四塩化炭素あるいはニトロベンゼン等
の溶媒中に，冷却下乃至室温下で，式（II）で示される
化合物と，ＲＣＯＸで示されるような酸塩化物あるいは
酸無水物とを反応させ，反応の結果式（II）で示される
化合物にアシル基が導入され，式(III) で示される目的
化合物を得ることができる。このようにして製造された
本発明化合物（Ｉ）は，再結晶，抽出，各種クロマトグ
ラフィ−等の通常の化学操作を適用して単離・精製され
る。

【００１３】本発明化合物（Ｉ）は，フェノール性水酸
基を有するので，その塩を製造することが可能である。
本発明化合物の塩は，通常の造塩反応に付すことなどに
よって製造され，代表的なものとしては，ナトリウム，
カリウム，マグネシウム，カルシウム等の無機塩との塩
あるいはトリメチルアミン，トリエチルアミン，エタノ
ールアミン，ジエタノールアミン，トリエタノールアミ
ン，シクロヘキシルアミン，リジン，オルニチン等の有
機塩基との塩が挙げられる。

【００１４】

【実施例】以上，本発明化合物について説明したが，以
下に実施例により更に具体的に説明する。

【００１５】実施例 １

【００１６】

【化５】

【００１７】１，３，５−ベンゼントリオール３．１ｇ
および塩化アルミニウム１０ｇを塩化メチレン４０ｍｌ
に懸濁し，これに塩化ラウロイル１０．９ｇを塩化メチ
レン７ｍｌに溶かした溶液を−４０〜−３０℃で滴下し
た。２時間撹拌後，氷冷下１Ｎ塩酸１００ｍｌを加え，
生成物を塩化メチレンで抽出した。残留物をシリゲルカ
ラムクロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（９：
１）で溶出される画分より，２，４−ジドデカノイル−
１，３，５−ベンゼントリオール６．０ｇを得た。

【００１８】理化学的性状 融点 ７４−７５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２４−
１．３６（３２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６４（４Ｈ，
ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．０１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｓ），１
２．０（２Ｈ，ｂｒｓ），１３．１（１Ｈ，ｂｒｓ） 質量分析値（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）

【００１９】

【発明の効果】本発明の新規化合物は，ホスホリパーゼ
Ａ₂ 阻害作用を有し，抗炎症剤等として有用である。す
なわち，従来から炎症，アレルギー等に関与する生体内
物質としてはプロスタグランディン，ロイコトリエン等
が知られているが，これらの生体内物質の生成機構は以
下に示す通りである。まず，種々の刺激によってホスホ
リパーゼＡ₂ が活性化され，この酵素の作用によりアラ
キドン酸が細胞膜リン脂質から遊離し，このアラキドン
酸を出発物質としてプロスタグランディン，ロイコトリ
エン等が生体内で合成される。ホスホリパーゼＡ₂ は，
この一連の生体内反応系の律速酵素であると考えられて
いる。

【００２０】一方，抗炎症例として，ステロイド系薬剤
と非ステロイド系薬剤とが知られている。前者は，プロ
スタグランディン，ロイコトリエン両方の生合成経路を
阻害し，抗炎症作用は強いが，しばしば好ましくない副
作用が現われる。また，後者は，抗炎症作用が前者にく
らべて弱い。本発明の化合物は，ホスホリパーゼＡ₂ の
活性を阻害することによってプロスタグランディン及び
ロイコトリエン両方の生合成を抑えることができ，副作
用の少ない，強い抗炎症剤とすることができる。また抗
アレルギー剤をも提供することができる。さらに，ホス
ホリパーゼＡ₂ が関与しているといわれている虚血性血
管障害，潰瘍，敗血症，膵炎等の治療にも本発明の化合
物は有効であることが期待できる。

【００２１】次に本発明の化合物のホスホリパーゼＡ₂
阻害作用について実験例を挙げて説明する。 ホスホリパーゼＡ₂ 阻害活性の測定 ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１（９），４２３９
−４２４６（１９８６）］に記載の方法に準じ，以下の
方法で測定した。１３．５ｍＭ塩化カルシウムと２７０
μｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含む１３５ｍＭトリス
塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）１００μｌにウサギ血小板由
来ホスホリパーゼＡ₂ を加え氷中で３０分間インキュベ
ーションを行う。

【００２２】次に本発明の化合物１０μｌ，及びトリチ
ウム標識オレイン酸を取り込ませた大腸菌のオートクレ
イブ標品２５μｌ（約２０万ｃｐｍ）を反応液に加え，
６℃で１０分間反応させる。反応は２規定塩酸５０μｌ
の添加によって停止させる。反応停止後２０ｍｇ／ｍｌ
の牛血清アルブミン５０μｌを加えて氷中３０分間放置
したのち遠心し，遠心上清のカウントを測定した。な
お，ホスホリパーゼＡ₂ 阻害活性の測定に基質として用
いたトリチウム標識オレイン酸を取り込んだ大腸菌のオ
ートクレイブ標品は以下のようにして調製した。一夜種
培養した大腸菌培養液を１００ｍｌのトリプトンメディ
ウム（１％バクトトリプトン−０．５％塩化ナトリウ
ム）に加えて３７℃でＯＤ５５０が０．４となるまでイ
ンキュベーションする。次にＢｒｉｊ３５（界面活性
剤）を１／１００量とトリチウム標識オレイン酸５ｍＣ
ｉを加え，さらに３７℃で５時間インキュベーションを
続けた後，１２０℃２０分間オートクレイブ処理し，一
夜４℃に放置する。

【００２３】その後，菌体を０．１％牛血清アルブミン
と１０ｍＭ塩化カルシウムを含む０．７Ｍトリス塩酸緩
衝液でよく洗浄した後，０．２％アジ化ナトリウムと１
０ｍＭ塩化カルシウムを含む０．７Ｍトリス塩酸緩衝液
に懸濁し，使用時まで４℃で保存する。この方法で測定
した本発明化合物のホスホリパーゼＡ₂ 阻害活性のＩＣ
₅₀値は，（０．０１〜３０）×１０^-6Ｍであった。この
結果，本発明の化合物は，ホスホリパーゼＡ₂ 阻害作用
を有し，抗炎症剤等として有用に利用できる。本発明化
合物（Ｉ）またはその塩を主成分として含有する薬剤組
成物は，当分野において通常用いられている製剤用担
体，賦形剤等を用いて，通常使用されている方法によっ
て調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル
剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，あるいは静
注，筋注等の注射剤，坐剤等による非経口投与のいずれ
の形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年
令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 65/40 9356−4Ｈ (72)発明者 山本 博一 束京都江戸川区本色１−25−８ シーアイ マンション新小岩親水公園402号 (72)発明者 三宅 哲 東京都板橋区成増３−36−24 向陽ハイツ 303号 (72)発明者 鈴木 昭憲 千葉県千葉市園生町1320番地 園生住宅１ 棟105号 (72)発明者 磯貝 彰 千葉県千葉市弥生町１−170 東大西千葉 宿舎４−201 (72)発明者 ペイ シェン−ジ 中華人民共和国 ユンナン省 クミング市 ヘイロンタン650204クミング インスチ テュート オブ ボタニー アカデミア シニカ 内 (72)発明者 リ ヤン−フィ 中華人民共和国 ユンナン省 クミング市 ヘイロンタン650204クミング インスチ テュート オブ ボタニー アカデミア シニカ 内 (72)発明者 ワン チュン 中華人民共和国 ユンナン省 クミング市 ヘイロンタン650204クミング インスチ テュート オブ ボタニー アカデミア シニカ 内 (72)発明者 ソン チュアン−デ 中華人民共和国 ユンナン省 クミング市 ヘイロンタン650204クミング インスチ テュート オブ ボタニー アカデミア シニカ 内 (72)発明者 シェン ペイ−キョン 中華人民共和国 ユンナン省 クミング市 ヘイロンタン650204クミング インスチ テュート オブ ボタニー アカデミア シニカ 内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される新規な２，
   ４，６−トリヒドロキシアシロフェノン誘導体又はその
   塩。 【化１】 （式中Ｒ¹ はアシル基を，Ｒ² は水素原子，カルボキシ
   ル基又はアシル基を意味する。但しＲ¹ がドデカノイル
   基で，Ｒ² が水素原子である場合を除く。）