CA1175415A - Procede de preparation de nouveaux derives steroides 3-amino substitue - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé pour prépares les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables: <IMG> (I) où W est H ou OH ou, avec X, éthylidène, X est C2H5, <IMG> ou <IMG> ou, avec W, éthylidène; les traits ondulés symbolisent des liaisons en .alpha. ou .beta.; R1 est H ou CH3, R2 est H, alcoyle (1-5C), hydroxyalcoyl (2-5C); R3 est H, alcoyle (1-5C), hydroxyalcoyl (2-5C), acyl ou alcoxycarbonyl (2-8C) ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide. Les dérivés de formule (I) sont utiles comme médicaments capables, notamment, de stimuler les réactions immunitaires.

Description

117541~

L'invention concerne un procede de preparation de nouveaux derives steroides 3-amino substitue ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables répondant à la formule generale (I):

/I~
R ~

-~ dans laquelle W represente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, represente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl ou un groupement / ~ ou f H ou, ensemble avex W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant , se trouve dans l'une ou l'autre des configurations ~ et ~ , Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide compre-nant 2 ou 3 acides ~-aminés, étant entendu que:
- d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, - d'autre part: .
i) lorsque à la fois Rl represente un radical methyl, W et R2 representent un atome d'hydro~ène et X represente le -1- ~

- ~175415 C
radical/ ~ , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acyl, ou un reste derive d'un acide amino carboxylique, ii) lorsque a la fois Rl represente un radical methyl, W represente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical fH3 methyl et X represente le radical/ C ~ , dans ce cas, R3 ne peut pas representer un radical methyl ou acétyl, iii) lorsque à la fois Rl représente un radical méthyl, R2 et W representent un atome d'hydrogène, X représente un . groupement/ CH~ dont l'hydroxyle est de configuration (S) : et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X

représente un groupement/ CH ~ et le radical amino est en position 3~, dans ce cas, les substituants Rl, R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical methyl, iiiii) lorsque à la fois, R2 et W representent un atome d'hydrogène, Rl represente un radical methyl, X représente un groupemen ~ ~H~ dont l'hydroxyle est de configuration (R) et le radical amino est en position 3~, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyl, méthyl ou acétyl, iiiiii) lorsque à la fois Rl, R2 et R3 representent un radical methyl et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, W et X ne peuvent pas representer ensemble un radical ~175415 éthylidène.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, ~' le terme radical alcoyl renfermant de 1 a 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl ou pentyl; le terme radical hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hydroxyéthyl ou hydroxypropyl; le terme radical acyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone désigne, pàr exemple, un radical acétyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, benzoyl ou nicotinoyl; le terme radical alcoxy-carbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxycarbonyl; le reste dérivé d'un acide amino carboxylique peut être choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His, et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L, ainsi que par'Sar et Gly, tous les acides précé-demment nommés pouvant être N-alcoylés lorsque R3 représente un r~dical d~rlv~ d'un peptide'comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés, ceux-ci sont choisis dans le groupe constitué par les acldes ~-aminés ci-dessus.
On admettra par convention que les symboles des acides ~-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur' configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L).
Sauf convention contraire, la nomenclature utilisée dans la presente demande est la nomenclature IUPAC, dont les regles sont publiées notamment dans Biochem. J. (1972), 126 773-780.
Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, , - ~ 175415 phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides methane ou ethane suIfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzane ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parml les prodults obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs eels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), X représente ~ CH3 un groupement/ H~

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérises en ce que, dans ladite formule (I), fH3 X représente un groupement/ CH~ et R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'ad-ditlon avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables et tout particulierement:
- le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy(5a)-pregnan-3a-yl~ propanamide, - le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl~ lH-indol 3-propanamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy-19-nor(5a)-pregnan-3a-yl~ acétamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5a)-pregnan-3a-yl~
- N-méthyl acétamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, on retient aussi tout particulierement les dérivés3utres que ceux cités précé-demment, décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des dérivés de formule (I), ` ~ ~75415 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, objet de l'invention est caracterise en ce que l'on fait reagir une amine de formule (II): -CH
II

dans laquelle le trait ondule, W, X et Rl ont la si:gnification dejà indiquee, - soit avec un halogénure de formule III:
Hal-R'3 III
; dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 a 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 represente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de

2 a 8 atomes de carbone, et W, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifie si désire, - soit avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de fason à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un atome dlhydrogène, R3 represente un radical derivé d'un acide ~-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés, et W, X, Rl et le trait ondulé ont la signification déja indiquée, que l'on isole et salifie si desire, - soit avec un halogénure d'alcoyle Cl-C5 ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour ^ ~175415 obtenir un produit de formule (I) dans laqueIle R2 et R3 representent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, produit de formule (I) que ou bien l'on isole et salifie si desiré, ou bien, dans ; le cas où R3 represente un atome d'hydrogène, l'on fait reagir avec un halogenure de formule IV:
Hal-R" IV
dans laquelle R"3 represente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à
8 atomes de carbone et Hal a la signification dejà indiquee, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un radical alcoyl Cl-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 epresente un radical alcoyl renPermant de 1 à S atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondulé
ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un ~-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 represente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 represente un radical derive d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides ~-amines et ~, X, Rl et le trait ondule ont la signification dejà indiquee, que l'on isole et salifie ~ 17S41 S
si desire.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procéde de preparation ci-dessus décrit, est realisé comme indiqué ci-apres.

;, .
1) La reaction de l'amine de formule (II~ avec l'halogenure de formule ~III) est effectuée en presence d'un agent fixateur d'acides, en particulier un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin (par exemple de potassium), un bicarbonate alcalin, un acetate alcalin, un carbonate alcalino-terreux, une amine tertiaire (par exemple une trialcoylamine ou la pyridine) ou un alcoolate alcalin (par exemple l'ethylate de sodium).
La réaction peut s'effectuer par exemple dans des solvants ou milieux de suspension inertes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène, le toluene ou le chlore de méthylene. Dans le cas de l'acylation, on peut également ;i utiliser l'acide libre, ou alors un derive fonctionnel autre qu'un halogénure, tel qu'un anhydride d'aaide.
Dans le cas o~ l'on utilise l'acide libre, il est n~cessaire d'effectuer l'amidification avec un agent d'acti-vation tel qu'un carbodiimide. D'autres techniques sont utilisables, telles celles décrites par exemple dans The Peptides Vol. 1, Academic Press 1979.
2) La réaction de l'amine de formule (II) ou du produit de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyl ou hydroxyalcoyl avec l'acide a-aminé ou le peptide dont la fonction aminée est protégée par un groupement protecteur facilement clivable a lieu en présence d'un agent de cond~nsation. L'agent de con-densation a dans ce cas pour but d'activer la fonction acidede l'amino acide.

-~ Comme agent de condensation, on peut utiliser un .

~ ~175415 carbodiimide de formule:
A-N=C=N-B
dans laquelle A et B représentent un radical alcoyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone eventuellement porteurs d'un radical dialcoylamino ou representent un radical cycloalcoyl.
On peut citer, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimlde ou le l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, de preference, ce dernier.
On peut utiliser également un halogénure de 2-chloro N-méthyl pyridinium tel que l'iodure.
On peut aussi utiliser un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'ethyle ou d'isobutyle; on peut aussi utiliser un pyrophosphite d'alcoyle, comme par exemple le pyrophosphite d'ethyle.
Comme groupement protecteur facilement clivable, on peut utiliser, au choix, selon le cas, par exemple, le groupement benzyloxycarbonyl ou le (Z) groupement terbutyloxy-carbonyl (BOC).
L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical terbutyloxycarbonyl.
Pour éliminer le groupement protecteur facilement clivable ci-dessus on utilise de pr~férence comme agent de clivage un acide tel que l'acide chlorhydrique; on opère par exemple à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlor-hydrique, ou a l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par bar-botage dans le nitrométhane. On peut aussi utiliser des acides tels que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique. On peut utiliser également l'hydrogène en présence de palladium, pour le grou-pement protecteur (~) par exemple.

3) La reaction de l'amine de formule (II) avec ~.
:

~17541 ~
l'halogénure d`alcoyle ou d'hyd~oxyalcoyle se fait en presence des mêmes agents fixateurs d'acides et solvants que dans le cas de la reaction avec l'halogenure de formule (III).
La fonction hydroxy du radical hydroxyalcoyle est avantageusement bloquee par un groupement protecteur facilement clivable, notamment par hydrolyse acide. Ce groupement pro-tecteur est avantageusement un radical tetrahydropyrannyle.
Il peut être clive dans les mêmes conditions que celles indi-quees ci-dessus pour le groupement protecteur de l'acide amine.

4) La reaction du produit de formule (I) dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical alcoyl Cl-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W, X, Rl et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, avec l'halogénure de formule (IV) est effectuée selon la nature de R"3, dans les conditions precedemment decrites pour la reaction de l'amine de formule (II) avec l`halogenure de formule (III) ou avec l'halogénure d'alcoyle.

5) Pour la préparation des produits de formule (I) ~J-alcoyles, il peut être interessant dans certains cas d'opérer de façon particulière:
- pour préparer un produit de formule (I) N-mono-méthylé, on peut préparer un carbamate de l'amine du produit de formule (II) par exemple par action d'un haloformiate d'alcoyle et notamment d'ethyle, puis reduction du carbamate, par exemple à l`aide d'hydrure d'aluminium-lithium;
- pour preparer un produit de formule (I) N-mono-ethyle, on peut preparer le derive N-acetylé correspondant puis le réduire;
- pour préparer le dérivé N-diéthylé, il suffit de repeter l'operation.
Dans ces trois cas, lorsque X represente un groupe-ment -~-CH3, il est necessaire de preparer le cetal en 20, par _g_ 1 17S41~
exemple par action d'ethylène glycol, puis, après reduction, d'hydrolyser ledit cetal, par exemple a l'aide d'un acide mineral.
- Pour preparer un produit de formule ~I) N-mono-ou di-iso-propyle on peut faire reagir un produit de ~ormule (II) avec l'acetone en presence d'un reducteur tel que le cyanoboro-hydrure de sodium.
Il est bien evident que, dans le procede de l'invention, la protection des fonctions amines ne concerne pas les cas o~
ces fonctions amines sont alcoylees.
Les derives de formule (I) a l'exception de ceux pour lesquels R3 represente un radical acyl ou acyloxy presentent un caractere basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des derives de formule (I), en faisant reagir, en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide mineral ou organique avec ledit derive de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les derivés obtenus par le procedé, objet de la présente invention, possedent de tres intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquab~es propriétés immunothérapeutiques. Ils sont en particulier capables de stimuler les réactions immunitaires.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés stéroides 3-amino substitué de formule (1), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep~ables, a titre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient, de preference, les medicaments caracterises en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux derives stero;des 3-amino substitue repondant a la formule (I), dans laquelle X represente un groupement CH ainsi que par leurs sels d'addition avec les ~ H

~ 17~4 1 5 acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant a la formule (I), dans laquelle X represente un groupement CH~ et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent:
- le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-y~
propanamide, - le (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ lH-indole 3-propanamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy-19-nor (5~)-pregnan-3~-yl~acétamide, - le 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~
N-méthyl acétamide, alnsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leuremploi, par exemple, dans le traitement des maladles autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, le lupus étythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifi-ques d'un organe comme la thyroidite, le pemphigus ou l'anémie hémolytique.
Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiotherapie et de la chimiotherapie anti-cancereuse.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut etre, par exemple, ~ 17~4 1 5 de 10 mg a 1 g par jour, par voie orale chez l'hom~e, pour le derive de l'exemple 14 utilise comme adjuvant d'antibio-therapie.
Les derives de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilises pour preparer des compositions pharma-ceutiques renfermant, a *itre de principe actif, l'un au moins desdits derives ou l'un au moins desdits sels.
A titre de medicaments, les derives répondant a la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, commepar exemple, les comprimes, simples ou dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les preparations injectab~es; elles sont preparées selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine anlmale ou vegetale, les d~rives paraffiniques, les glycols, les divers a~ents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conser-vateurs.
Les produits de depart de formule (II), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être prepares comme suit:
On fait reagir un produit de formule (V):

: ' ~o -~I'~J (v) HO ~
dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, avec un exces de bromure d'ethyl triphenylphosphonium ; et de tertbutylate de potassium pour obtenir:un produit de . formule (VI): .
, ~ , ~ (Vl) HO~
~ dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que l'on transforme, par exemple, par passage au to-sylate puis action d'azidure de sodium, ou directement par ré-action avec l'azidophosphate de diphényle en présence d'azodi-carboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine en l'azide de formule (VII):
. ~l .~J

r~ ( VI I ) N3'' dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la 9 lgnification déjà
indiquée et la configuration en (3) est inverse de celle des composés (V) et (VI), que l'on réduit, par exemple ~ l'aide d'hydrure d'alumlnium-lithium, pour obtenir une amine de formule (IIA):

~ (II~) _~,.......................................... ..

dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, que - soit l'on isole, ~ . .
.

' ' ' - soit l'on réduit par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de Rhodium, de platine ou de palladium, pour obtenir un produit de formule (IIB):

dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, - soit l'on hydrate par exemple à l'aide de diborane pour obtenir un produit de formule (IIC):

~C~C~ b (IIC) dans laquelle Rl et les traits ondulés ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on soumet à
une oxydation par exemple à l'aide d'acide chromlque, pour obtenir un produit de formule (IID):

~ (IID) dans laquelle Rl et le trait ondulé ont la signification déjà
indiquée, ~; - soit l'on soumet à une cis~dihydroxylation, par exemple à l'aide d'anhydride osmique en présence de triméthyl-oxamine, après protection ou non de l'amine par un groupement facilement hydrolysable tel qu'un groupement trifluoroacétyl, pour obtenir un produit de formule (IIE):
' ~ C~

H
R

dans laquelle R represente le groupement protecteur defini ci-dessus ou un atome d'hydrogene, et Rl et le trait ondule ont la signification deja indiquee, que ou bien, lorsque R
represente un atome d'hydrogene, l'on isole, ou bien, lorsque R represente un groupement protecteur, l'on soumet a un agent de clivage dudit groupement protecteur, par exemple une hydrolyse alcaline dans le cas d'un groupement trifluoroacetyl, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on soumet a une oxydation, par exemple à l'aide d'acide chromique, pour obtenir un produit de formule (IIF):

,~\~ rll (IIF) ~ ,~ ~J
'..
R
dans laquelle R, Rl et le trait ondule ont la signification deja indiquee que, ou bien lorsque R represente un atome d'hydrogane, l'on isole, ou bien, lorsque R represente un groupement protecteur, l'on soumet à un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue, ou bien l'on réduit, par exemple a l'aide de borohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule (IIG):

1 17~A1 5 f~l3 ~ bH ( I I G ) H ~

R

dans laquelle R, Rl et les traits ondules ont la signification dejà indiquee, que, ou bien lorsque R représente un atome d'hydrogène l'on isole ou bien lorsque R represente un groupe-ment protecteur, l'on soumet a un agent de clivage dudit groupement protecteur, puis isole l'amine libre obtenue.
Des exemples de preparations de produits de formule (II) figurent ci-apres dans la partie experimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~

-propanamide (chlorhydrate et base) _.
Stade A: 2-~Ll-dimethyl ethoxy carbonylamin ~ N- ~ 20S1-20-hydroxy (5a)-~regnan-3~-y ~ ~ropanamide On dissout 1,92 g de (20S) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol et 2,27 g de tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine (BOC-L-Alanine) dans 60 cm3 de chloroforme et 12 cm3 de pyridine. On agite la solution à 0C/+5C sous atmosphere inerte et ajoute 1,14 g de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodi-imide. Au bout d'une heure 15 minutes, on ajoute a nouveau 1,15 g de chlorhydrate de l-éthyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, maintient l'agitation pendant 50 minutes à
0C/+5C, amène à sec, reprend avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acetate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturee en chlorure de sodium puis avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et à nouveau avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sache, amène à sec, cristallise dans l'éther isopro-pylique, essore, lave ~ l'éther lsopropylique, s8che à 60C
sous pression réduite et obtient le produit attendu.
F = 171C.
Stade B: chlorhydrate et base de (2S~ 2-amino N-~(20S)-20-_______ ______ ___________________ _____________________ hydroxy (5a)-~re~nan-3~-y ~ ~ro~anamide variante 1: On met en suspension, sous atmosphère inerte, 1,55 g du produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 de nitromé-thane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10minutes, agite à 20-25C pendant 35 minutes, elimine l'excès d'acide chlorhydrique, essore, lave à l'éther éthylique, sèche à 60C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 990 mg de chlorhydrate attendu. F ~ 220C.
variante 2: On dissout sous atmosphère inerte 2,7 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 40 cm3 d'éthanol chlorhydrique (3,5N), agite pendant 8 heures, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle sèche à 60C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 2,2 g du chlorhydrate attendu.
F ~ 220C.
Préparation de la base:
On dissout 1,74 g de chlorhydrate dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à 30% d'eau, ajoute 4 cm3 de soude 2N, amène a sec, reprend par 100 cm3 de chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène a sec, recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,27 g de la base attendue. F = 224C.
; En opérant selon un procédé analogue ~ celui décrit ci-dessus, on a préparë les dérivés décrits dans le tableau ci-dessous.

- ` .

(S) ~ H
\~

: N deAcide Aminé
emple Variante de départ R3 F

21 + ~cide BOC-L~ ~ -CH2-CH2-COOH(S) 220C
. remarque Glutamique NH2 (chlorhydrate) ~ .

3 1 BOC-L,Serine ~ -CH20H (S) 210C
NH2 (chlorhydrate) 4 1 B0C~I,PIl~n~l- O~CH-CH2 ~ (S) 240C
alanine NH2 (chlorhydrate) . .
: 5 1 BOC-LJhypto- O ~ -CH2 ~ (S) 1(35~e phan N11

6 2 BCC-L,Prolin~ O ~ ~ (S) 275C
~7 (chlorhydrate)

7 CF COOH BCC-GLycyl ~ 2-NH-CO-CH2-NH2 240C
3 ~chlorhydrate Glycine (200 puis . 1252C base Remarque pour l'exemple n2:
La seconde fonction acide de l'acide L-Glutamique est bloquée sous forme~d'ester benzylique; on la libère par hydrogénation catalytique dans l'acide acétique en présence de palladium, avant le clivage du BOC.
Exemple 8: N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ 3-pyridine , 11~5415 carboxamide On dissout sous atmosphere inerte 960 mg de (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol et 813 mg d'acide nicotinique dans 30 cm3 de chloroforme et 6 cm3 de pyridine, ajoute 582 mg de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
Après 3 heures 30 minutes, sous agitation on ajoute 291 mg de chlorhydrate de l-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, agite pendant 16 heures, amene a sec, reprend par 30 cm3 d'eau, glace, essore, lave à l'eau, sèche à 80C sous pression reduite, recristallise dans le méthanol et obtient 92D mg du produit attendu. F = 258C.
~a~D = +14,5 + 1 (c = 1% pyridine).
Exemple 9: chlorhydrate de 2-amino N-~(20S) 17a,20-dihydroxy (5a)-pregnan 3a-yl~ acetamide En operant selon un procéde analogue à celui decrit dans l'exemple l (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de (20S) 3a-amino (5a)-pregnan 17a,20-diol, on obtient le produit attendu. F ~ 200C.
~D = ~4 + 1 (c = 1,5% Ethanol 95).
Le (20S) 3a-amino 5a-pregnan-17a,20-diol de depart peut être prépar~ comme suit:
Stade 1: (Z)_(5_L_pregn-17 (20L-en 3~-ol On ajoute 59,4 g de bromure de triphényléthylphos-phonium à 16,1 g de tert-butylate de potassium en solution dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne, a~ite pendant 30 minutes, ajoute 23,2 g d'épiandrostérone, agite pendant 15 heures, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'ethyle, lave a l'eau, seche, distille a sec, puri~ie par chromatographie sur silice (eluant: cyclohexane-acetate d'ethyle 7-3), cristallise dans le methanol, glace, essore, seche et obtient 23,1 g du produit attendu. F = 160C.

r~ 1175415 Stade 2: (Z) 3a-azido (5a)-~re~n-17(20L-ène On ajoute 1,92 g d'azodlcarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g du produit ci-dessus dans 30 cm3 de benzene et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite au bain de glace, ajoute en 20 minutes une solution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzene, agite encore pendant 40 minutes fi 10C, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis a l'eau, sèche et - distille à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant:
heptane puis heptane-éther éthylique 1-1), et obtient 1,67 g de cristaux du produit attendu. F = 114C après recristallisa-tion dans le méthanol.
Stade_3: (Z) 5a-Eregn 17(20L-ene-3a-amine (et chlorhydrate) On dissout dans 290 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g du (Z) 3a-azido (5a)-pregn - 17(20-ène tel qu'obtenu ci-dessus, agite en chauffant à 25-27C, ajoute en 1 heure 800 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, agite encore 1 heure, élimine l'excès d'hydrure par du m8thanol, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de sel de Seignette puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, distille à
sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine attendue. F 90C.
On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7N, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression reduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de cristaux du chlorhydrate du produit attendu.
F ~ 300C.
~a~D à 1% dans pyridine, à 10~ d'eau = +38,5 + 1,5.
Stade 4: N-~(Z,5a)-~re~n 17(20)-ène 3~-yl~ trifluoroacétamide On met en suspension sous atmosph~re inerte 16,5 g du chlorhydrate obtenu au Stade 3 ci-dessus, dans 165 cm3 de chlorure de méthylene et 16,5 cm3 de pyridine, refroidit a environ 5C, introduit 16,5 cm3 d'anhydride trifluoroacetique en 5 minutes, agite 15 minutes a temperature ambiante, distille à sec sous pression reduite, ajoute 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, seche sous pression reduite et obtient 18,1 g du cristaux. F = 204C.
Stade 5: N-f(20S) 17~,20-dihydroxy (5~)-pregnan-3~-y~ trifluo-roacetamide . .
On dissout sous atmosphere inerte 18,1 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 9 g de N-oxyde de trimethylamine dihydrate ainsi qu'une solution de 360 mg de tétroxyde d'osmium dans 71 cm3 de methylethylcetone, agite 2 heures au reflux, laisse refroidir, ajoute 200 cm3 de solution de thiosulfate de sodium a 10% dans l'eau, agite 30 minutes a temperature ambiante, décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille a sec sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7-3), et obtient 14 g du - produit attendu; F = 172C puis 192C.
Stade 6: ~20S) 3a-amino 5~-ere~nan-17~,20 diol On dissout sous atmosphère inerte 4 g du produit obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, ajoute ~ cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure 30, ajoute 50 cm3 d'eau, agite pendant 10 minutes, essore, lave ~ l'eau, sèche sous pression réduite à 40C et obtient 3 g de produit cherche.
F = 210C.
Exemple 10: chlorhydrate de 2-amino N-~20S)-20-hydroxy l9-nor (5~)-pregnan-3~-yl~ acetamide ._ En operant selon un procede analogue a celui décrit dans l'exemple 1 (variante 1) a partir de BOC-Glycine et de (20S) 3~-amino-19-nor (5~)-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu. F ~ 270~C avec sublimation.
~D +39~5 _ 1,5 (c=1% méthanol).

--` 11754~5 Le (20S) 3~-amino-19-nor (5~)-pxegnan-20-ol de départ peut être préparé comme suit:
En opérant selon un procéde identique à celui décrit dans l'exemple 9 (stades 1,2,3-) pour la préparation du (Z) 5~-preg-17(20)-ène-3d-amine, on a préparé à partir de la 19 Nor-épian-drostérone la (Z) 5~-19 nor-pregn 17(20)-èn-3~-amine.
; On met en suspension sous azote 156 mg de borohydrure de sodium dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à +5C une solution de 0,5 cm3 d'etherate de trifluorure de bore dans 2,5 cm3 de tetrahydrofuranne, agite 1 heure au bain de glace, ajoute 296 mg de (Z) 5~-19 nor-pregn 17(20)-èn-3~-amine en solution dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30 minutes a température ambiante, refroidit au bain de glace, ajoute lentement 2 cm3 de soude 6N, agite pendant 5 minutes a température ambiante, décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique à l'eau, ajoute 4 cm3 de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée a 110 volumes, agite pendant 45 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 10 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe 30 minutes au bain-marie à
50C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 257 mg de cristaux du produit attendu. F ~ 190C.
Bxemple 11: chlorhydrate de 2-amino N-fl7~-hydroxy 20-oxo 5~-pregnan-3a-yl~ acetamide En operant selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 (variante 2) à partir de BOC-Glycine et de 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one, on obtient le produit attendu. F > 300C.

f~ D = +50 + 1 (c = 1% Ethanol 95).

Le 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one de depart peut être preparee comme suit:
Par oxydation perchromique du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 9, on prepare le N-(17~-hydroxy-20-oxo-5~-pregnan-3~-yl) trifluoroacetamide (F = 178C puis 186C), que l'on traite comme indique au stade 6 de l'exemple 9 pour obtenir la 3~-amino 17~-hydroxy 5~-pregnan-20-one. F = 216C (après cristallisation dans l'eau).
Exemple 12: chlorhydrate de_2-amino N-~(20R)-20-hydroxy 5~-pregnan-3~-y~ acetamide En operant selon un procede analogue a celui decrit dans l'exemple 1 (variante 1) a partir de BOC-Glycine et du (20R) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol, on obtient le produit attendu.
F = 210C puis 260C.
~D = +22 + 1 (c = 0,8~ pyridine a 10% d'eau).
Exemple 13: N-~(20S)-20-hydroxy (5~)-pregnan-3~-yl~ carbamate d'éthyle On ajoute goutte a goutte en 10 minutes sous atmosphere inerte S g de (20S) 3a-aminO 5~-pregnan-20-ol en solution dans 500 cm3 de chlorure de methylene a 15 cm3 de chloroformiate d'athyle et 45 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes, ajoute 20 cm3 de soude N, agite encore pendant 30 mi-nutes, décante, extrait au chlorure de méthylene, lave a l'eau, seche, filtre, évapore a sec sous pression réduite, reprend à
l'éther ethylique, essore et obtient 5,7 g du produit attendu.
F ~ 198C.
~ D = +25 + 1,5 (c = 1% chlorure de méthylene).
Exem_le 14: chlorhydrate de 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy 5~-pregnan-3~-yl~ N-méthyl acetamide Par reduction du produit de l'exemple 13, on a prepare le (20S) 3~-methylamino 5~-pregnan-20-ol (F = 170C) decrit par Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 1324, que l'on a fait . ` ~175415 réagir avec le BOC-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 2) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 250C.
Exemple 15: chlorhydrate de 2(S) 2-amino N-méthyl N-~(20S)20-hydroxy-5a-pregnan-3d-ylJ p~opanamide.
On fait réagir le (205) 3a-méthylamino 5~-pregnan-20-ol avec le BOC-L-Alanine selon un procede analogue à celui décrit à l'exemple l (variante 1) pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F > 270C.
_ mple 16: chlorhydrate de 2(R) 2-amino N-méthyl N-~ 20S) 20-hydroxy-5~-pregnan-3~-yl~ propanamide.
~ :
On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino-5a-pregnan-20-oI
avec le BOC-L-Alanine selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 (variante 1) pour obtenir le produit attendu, i--dont on prépare le chlorhydrate. (Sublimation à environ 260C).
Exemple 17: chlorhydrate de (20S)_3a-éthylamino 5a-pregnan-20-ol On fait réagir le (20S) 3a-aminO 5a-pregnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obtenir la base du produit attendu. F = 129C apres recristal-lisation dans l'acétate d'éthyle.
Formation du chlorhydrate: on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu. F > 270C.
Exemple 18: chlorhydrate de 2-amino N-éthyl N- ~20S) 20-hydroxy 5a-pregnan 3a-yl~ acétamide.
On fait réagir la base du produit de l'exemple 17 avec la BOC-L-Glycine selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 1 (variante 1), pour obtenir le produit attendu, dont on prépare le chlorhydrate. F ~ 230C.
Exemple 19: chlorhydrate de (20Sj 3a-~(2-hydroxyéthyl) amino?
' 5a-pregnan-20-ol.

~ l754l5 On met en suspension 7 g de ~20S) 3~-amino 5a-pregnan-20-ol et 7 g de carbonate de sodium dans 100 cm3 de dioxane anhydre, ajoute 6,6 cm3 de 2-~2-bromoéthoxy~ tétrahydropyran et porte au reflux pendant 24 heures sous atmosphère inerte.
On refroidit -à temperature ambiante, dilue a l'eau, extrait à l'éther, sèche, distille a sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol-acide acétique 85-5-10) et recueille 7,7-g d'huile jaune.
H~drolyse du groupement ~rotecteur.
____ ______ ___ ______ _________ On dissout 3 g du produit ci-de~ssus dans 30 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant l heure et 30 minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, glace pendant 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche a 40C sous pression réduite, dissout dans 350 cm3 de chlorure de méthylène à 10%
de méthanol, filtre, concentre à environ 50 cm3, ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre de moitié et essore le précipité.
On le dissout dans 100 cm3 de méthanol, filtre, concentre à
envlron 30 cm3, ajoute 70 cm3 d'ac~tate d'~thyle, concentre de moitié, essore, sèche a 40C sous pression réduite et obtient 1,65 g de base du produit attendu. F = 215C.
Formation de chlorhydrate.
___________ _______ _____ On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,6 N jusqu'à pH acide, ajoute 60 cm3 d'acétate d'ethyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 40C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F > 260C.
Exemple 20: ~-diméthylamino N-f~205) 20-hydroxy 5a-pregnan-3~-yl~ acétamide.

On opère comme indiqué austade A de l'exemple 1, en utilisant 2,552 g de (20S) 3~-amino 5~-pregnan-20-ol et 3,350 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérive attendu et le dérivé 0,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le methanol, on obtient le produit attendu. F = 206C.
~a~D = +29 + 1 (c = 1~ CHC13).
- Exemple 21:
On a prepare des comprimes repondant à la formule:
- chlorhydrate de (2S) 2-amino N-~(20S)-20-hydroxy S~-pregnan-3~-ylJ propanamide ........................... 20 mg;
- excipient q. s. pour un comprime termine a ........... 100 mg.
(Détail de l'excipient; lactose, amidon; talc, stearate de magnesium).
_emple 22: -On a prepare des comprimé répondant à la formule:
- chlorhydrate de 2-amino N-~(20S~-20-hydroxy 5-pregnan-3~-yl~ N-méthyl acétamide~.................... 15 mg;
- Excipient q. 6. pour un comprimé terminé à ........... 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
_ude pharmacologique 1. - Adiuvant du choc _na~hylacti~ue Principe-L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation du choc en réponse à l'administration d'un antigène auquel l'animal était sensibilisé.
Des souris mâles pesant 30 à 35 g sont sensibilisées par voie intra-plantaire avec l'albumine sérique de boeuf. 8 jours plus tard, elles reçoivent cet antigène par voie intra-veineuse. Dans des conditions de sensibilisation minimales, les animaux temoins ne font pas de choc mortel lors de cette dernière administration.

Le produit a tester est injecte par voie intra-~ 1~541 5 plantaire, melange avec l'antigène: si ce produit est adjuvant, il va augmenter la sensibilisation et il en résultera un choc mortel lors d'une administration par voie intraveineuse.
On retient comme dose active la dose qui provoque une mortalite égale ou supérieure a 50% des animaux.
Résultats: .

Produit dé l'exemple Dose par animal en mg :~ ___ 1 ~ 1 : 6 - 2

8 5 0,5 13 . 5 14 0,5 __ 2 - Test de rosettes aux globules rouges de mouton Principe:
L'administration à des animaux d'un produit capable de stimuler l'activ~té des systemes immunitalres se traduit par une augmentation de leur capacité de réaction a l'injection d'un produit immunogene.
Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie intra-peritonéale avec des érythrocytes de mouton (jour 0) 7 jours plus tard (Jour 7) leur rate est prélevée et les splénocytes sont mis en contact avec des erythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les erythrocytes ont forme des rosettes.

/ -l 17541 ~
Le produit a etudier est administré per os ~ quotidiennement du jour -1 au jour 1.
- On considere comme dose immunostimulante la dose '~ de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes o~serve chez les animaux temoins.
Resultats:

~ .Produit de l'exemple Dose par animal en m~/kg ;,~ . .
1 ' 1 ..

. . 6 > 5 ¢. 8 5 s 10 5 :, . . ' . _ 3. - Etude de la toxicite aig~e On a évalué les doses létales DLo des différents composés testés apras administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité au bout de 8 jours.
Les résultats sont les suivants:
, Produit de l'exemple DLO en m~/Kg .

2 ~ 400 3 ~ 400 ~ 1000 7 ' ~ 400 ~3 6400o . lJ. ~ 1000 - 12 ~ 400 : 13 3 400 14 ~ 200

Claims (16)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué répondant à la formule générale I:
I

dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl ou un groupement ou ou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. et .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl ren-fermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyl ou alcoxy-carbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés, étant entendu que:

- d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, - d'autre part:
i) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W et R2 représente un atome d'hydrogène et X représente le radical , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acyl, ou un reste dérivé d'un acide amino carboxylique, ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyl et X représente le radical , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl ou acétyl, iii) lorsque, à la fois, R1 représente un radical méthyl, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement dont l'hydroxyle est de configuration (S), et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, R3 ne peut représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, les substituants R1, R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical méthyl, iiiii) lorsque, à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyl, X représente un groupement dont l'hydroxyle est de configuration (R) et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxycarbonyl, méthyl ou acétyl, iiiiii) lorsque à la fois R1, R2 et R3 représentent un radical méthyl et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II):

(II) dans laquelle le trait ondulé, W, X et R1 ont la signification déjà indiquée, - soit avec un halogénure de formule (III):
Hal-R'3 (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule (I) que l'on isole et salifié si désiré, - soit avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifié si désiré, - soit avec un halogénure d'alcoyle C1-C5 ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule I, dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, et W, X, R1 et le trait ondule ont la signification déjà indiquée, produit de formule I
que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir avec un halogénure de formule IV:
Hal-R"3 IV
dans laquelle R"3 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical alcoyl C1-C5 ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyl ren-fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou acyl ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule (I) avec un .alpha.-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signifi-cation déjà indiquée que l'on isole et salifie si désiré avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que le groupement protecteur des groupements amino est le radical terbutyloxycarbonyl.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule II
dans laquelle X représente un groupement .

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II.) dans laquelle X représente un groupement .

5. Procédé de préparation du (2S) 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] propanamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir le (20S) 3.alpha.-amino 5.alpha.-pregnan-20-ol avec le tertbutyloxycarbonyl-L-Alanine en présence du chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide pour former le 2-[1,1-dimethyl éthoxy carbonylamino] N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] propanamide que l'on traite ensuite de façon à éliminer le groupe protecteur soit à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique ou soit à
l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbotage dans le nitrométhane, que l'on isole et salifie si désiré avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé de préparation du (2S) 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] 1H-indol 3-propanamide, carac-térisé en ce que l'on fait réagir le (20S) 3.alpha.-amino 5.alpha.-pregnan-20-ol avec le tertbutyloxycarbonyl-L-Tryptophan en présence du chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, puis l'on traite ensuite le produit ainsi formé à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique de façon à éliminer le groupe protecteur, que l'on isole et salifie si désiré avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

7. Procédé de préparation du 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy-19-nor (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] acétamide, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le (20S) 3.alpha.-amino-19-nor (5.alpha.)-pregnan-20-ol avec le tertbutyloxycarbonyl-Glycine en présence du chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopro-pyl) carbodiimide, puis l'on traite ensuite le produit ainsi forme à l'aide d'une solution alcanolique d'acide chlorhydrique de façon à éliminer le groupe protecteur que l'on isole et salifie si désiré avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé de préparation du 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] N-méthyl acétamide, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le (20S) 3.alpha.-méthylamino 5.alpha.-pregnan-20-ol avec le tertbutyloxycarbonyl-Glycine en présence du chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodi-imide, puis l'on traite ensuite le produit ainsi formé
à l'aide d'acide chlorhydrique anhydre par barbotage dans le nitrométhane de façon à éliminer le groupe protecteur, que l'on isole et salifie si désiré avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

9. Les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amino substitué
répondant à la formule générale I:

I

dans laquelle W représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène, X représente un radical éthyl ou un groupement ou ou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations .alpha. et .beta., R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl, R2 représente un atome d'hy-drogène ou un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxyalcoyl renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyl ou alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé
d'un acide .alpha.-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides .alpha.-aminés, étant entendu que:
- d'une part l'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène, - d'autre part:
i) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radical , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acyl, ou un reste dérivé d'un acide amino carboxylique, ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyl, W représente un a tome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyl et X représente le radical , dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl ou acétyl, iii) lorsque, à la fois, R1 représente un radical méthyl, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement dont l'hydroxyle est de configuration (S), et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyl, acétyl ou glycyl, iiii) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X
représente un groupement et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, les substituants R1, R2 et R3 ne représentent pas en même temps un radical méthyl, iiiii) lorsque, à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyl, X représente un groupement dont l'hydroxyle est de configuration (R) et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, R3 ne repré-sente pas un radical éthoxycarbonyl, méthyl ou acétyl, iiiiii) lorsque à la fois R1, R2 et R3 représentent un radical méthyl et le radical amino est en position 3.alpha., dans ce cas, W et X ne peuvent pas représenter ensemble un radical éthylidène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les dérivés de formule I, tels que définis à la revendication 9, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 9, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 9, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Le (2S) 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] propanamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 5, ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Le (2S) 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] 1H-indol 3-propanamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Le 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy-19-nor (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] acétamide, chaque fois qu'il est-obtenu par un procédé
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Le 2-amino N-[(20S)-20-hydroxy (5.alpha.)-pregnan-3.alpha.-yl] N-méthyl acétamide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.