JPH072725A - 静菌活性、抗ウィルス活性、抗生物質活性及び抗真菌活性に関連した瘢痕形成活性を有するトランス及びシス型のトラウマチン酸塩 - Google Patents

静菌活性、抗ウィルス活性、抗生物質活性及び抗真菌活性に関連した瘢痕形成活性を有するトランス及びシス型のトラウマチン酸塩

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JPH072725A
JPH072725A JP5317322A JP31732293A JPH072725A JP H072725 A JPH072725 A JP H072725A JP 5317322 A JP5317322 A JP 5317322A JP 31732293 A JP31732293 A JP 31732293A JP H072725 A JPH072725 A JP H072725A
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traumatic acid
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JP5317322A
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Valle Francesco Della
デッラ ヴァッレ フランチェスコ
Silvana Lorenzi
ロレンツィ スィルヴァナ
Gabriele Marcolongo
マルコロンゴ ガブリエレ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】種々の皮膚病に対して有効な瘢痕形成活性と鎮
痛活性の双方の活性をもち、更に防腐活性及び／または
抗菌活性をもつ薬剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）又は（II） （ここでＢは以下の（ａ）から（ｄ）のいずれか１つに
より定義される生物学的に活性な陽イオンである。
（ａ）第４アンモニウム陽イオン；（ｂ）炭素数１から
２０の直鎖状又は分岐状のモノ−、ジ−、トリ−、アル
カノ−ルアミンの陽イオン；（ｃ）生物学的活性を有す
る第１、第２、第３アミンの陽イオン；（ｄ）銀又は亜
鉛である金属陽イオン）で示されるトランス及びシス型
トラウマチン酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は皮膚病治療におけるトラ
ウマチン酸塩に関するものであり、更に詳しくは、静菌
活性、抗生物質活性、抗真菌活性あるいは抗ウィルス活
性に関連したトラウマチン酸の瘢痕形成作用に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】皮膚はその薄さにもかかわらず、外部環
境から人の器官を保護することに関し重要な役割を果し
ている。事実、皮膚被膜の大部分に重症な障害を受けた
場合、例えばやけどをしたような場合は、生命が危な
い。
【０００３】保護というこの全体的な役割は異なった方
法によって行なわれており、個々に考察すると、多くの
皮膚の機能を表わすものである。
【０００４】皮膚は牽引に対して著しい抵抗性を示し、
更には、角質層細胞の指状突起鉗合や、真皮を満たすコ
ラーゲンの存在、弾性細胞を含む繊維組織の特有の器官
にも寄与している。
【０００５】これらの性質により、皮膚は外傷性障害に
対し機械的な保護を示し、２種類のバリア機能を示す。
事実、水の分散（不感性発汗）や腺より分泌される異化
代謝産物の分散を行い、更には逆に環境中に存在する化
学物質、微生物、放射物の侵入を防ぐ。更に、皮膚は温
度を昇圧ホメオスタシスの維持に重要な役割を果たして
おり、析出や合成の機能も有している。即ち、皮膚は２
つの非常に重要な性質を持っており、それは、高等触覚
の中心としてのセンサ−の機能であり、そして、免疫応
答性細胞の中心としての免疫学的感受性のセンサーの機
能である。
【０００６】それ故皮膚の完全性の維持は、変化のない
上記の生理学的機能の維持につながる。
【０００７】創傷治癒のため、伝統的な医薬として、多
くの植物が、数世紀にわたり、抽出物や煎剤の形で使わ
れてきている。
【０００８】現在まで、アロエの浸剤や煎剤が、その消
炎、収れん、瘢痕形成効果故やけどの治療に使われてお
り、一方、アジアツボクサ（Ａｓｉａｎ ｃｅｎｔｅｌ
ｉｃ）やトリクチウム ブルガリス（ｔｒｉｃｔｉｃｕ
ｍ ｖｕｌｇａｒｉｓ）の抽出液もまた瘢痕形成のため
の製薬生産のために使われる（Ｍ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ
−Ｂｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｏｅ Ｖｅｒａ
ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆＢｕｒｎ
Ｗｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ，Ｐｌａ
ｓｔｉｃ ａｎｄ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓ
ｕｒｇｅｒｙ，１９８８）。
【０００９】最近、植物抽出物の異なる薬理作用を解明
するため、その薬理作用を起こしている物質を分離、同
定し、興味ある知見を得た。
【００１０】トラウマチン酸の名前は、植物組織におい
て損傷を直すという性質から由来しており、トラウマチ
ン酸は、トリクチカム ブルガリス抽出物中やアロエの
浸剤中に活性物質として、確認されてきた。そして、多
くの特許の目的でもあった（Ｐａｎｃｉｎｉ：米国特許
第３７２０７７３号 ヘルペス性角膜炎の治療のための
トランス型トラウマチン酸第一コバルト）。化学的に言
って、トラウマチン酸や１０−ドデセンジオ酸（１０−
ｄｏｄｅｃｅｎｄｉｏｉｃ）は、１２の炭素数の不飽和
結合を持つ、長い直鎖状のジカルボン酸である。トラウ
マチン酸の抗刺激活性は炭素鎖に沿って配置されている
カルボキシル基によると思われる（Ｒ．Ｌ．Ｇｏｌｄｅ
ｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｏｐｉｃａｌ ｉｒｒｉｆａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，２８，６６７−６７９，１９７７）。ト
ラウマチン酸の最初の同定は、Ｅｎｇｌｉｓｈ と Ｂ
ｏｎｎｅｒｎｅｌによって記載されており（Ｔｈｅ Ｗ
ｏｕｎｄ Ｈｏｒｍｏｒｅｓ ｏｆ Ｐｌａｎｔｓ，Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１２１，Ｎｏ２，１９３
７）、トラウマチン酸は、数種の植物によってそれら植
物の組織の損傷に反応して特異的に生産される植物性ホ
ルモンであり、創傷治癒に必要な細胞の増殖や分化を誘
発し、それに続く治癒のために、生理学的な刺激を作
る。
【００１１】トラウマチン酸は、植物によって、リノレ
イン酸の１３−パーオキシリノレイン酸の酸化、それに
続くヒドロパーオキシーリアーゼの作用による酵素反応
により、作られる（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ Ｄ．Ｃ．，
Ｃ．Ａ．Ｃｏｎｄｒｏｎ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｔｒａｎｍａｔｉｎ，ａ Ｗｏｕｎｄ Ｈｏ
ｒｍａｎｅ，ａｓ １２−Ｏｘｏ−ｔｒａｎｓ−１０−
ｄｏｄｅｃｅｎｏｉｃＡｃｉｄ，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．６３，５３６−５４１，１９７９）。創傷治癒
に対する同様の活性が、実験動物によって確認されてい
る。つまり、トランス−トラウマチン酸の局所投与によ
り、再上皮形成作用や抗刺激作用が確認され、更にイン
ビボでのヘルペス性角膜炎モデルにおいても局所及び全
身投与により効果が示された。（Ｉ．Ｍｉｙａｍｏｔｏ
ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｓｍｅｔ
ｉｃｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｂｉｏａｃｔｉｖｅｓ
ｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｎ ｓｋｉｎ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ． Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．２２，
Ｎｏ４ １９８９）．これらの薬理学的な効果はその
後、人においても確認された。トラウマチン酸は、再上
皮形成の時間を減少させ、恐らく皮膚組織の水分補給層
を増加させ、ケラチノサイト間の凝集力を促進し、水の
表皮への移行を促進することにより水腫性の状態を減少
させ、そして、最後には損傷部位の細胞代謝を増加させ
る。これによりトラウマチン酸をやけど治療に適用でき
る。
【００１２】有効な臨床上の結果もまた、乾癬の患者や
種々の起源の、アクネ、脂漏性皮膚炎、神経皮膚炎、疥
癬の患者において観察され、又、ウィルス起源の病気で
ある、トラコーマ、ヘルペス性角膜炎、いぼの患者にお
いても観察された（Ｐａｎｃｉｎｉ １９７３）。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】上記の病気に関して
は、瘢痕形成活性と鎮痛活性の双方の活性をもち、更に
防腐活性及び／または抗菌活性をもつ薬剤が有効であ
る。それ故、トラウマチン酸の作用様式を広げることが
有効である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】出願人は、意外にも以下
の一般式（Ｉ）又は（II）
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】 （ここでＢは以下の（ａ）から（ｄ）のいずれか１つに
より定義される生物学的に活性な陽イオンである。 （ａ）一般式（III ）又は（IV）で示される第４アンモ
ニウム陽イオン
【００１７】
【化１１】
【００１８】
【化１２】 〔ここでＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は以下の（ｉ）又は
（ii）から選ばれ、それらは同じでも又、異なってもよ
い。
【００１９】（ｉ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐
状のアルキル基であり、場合により、脂肪族鎖中にアリ
レノキシ基（ａｒｙｌｅｎｏｘｙ）又はアルキレノキシ
基（ａｌｋｙｌｅｎｏｘｙ）（これらは場合によりアリ
ル基、アリロキシ基（ａｌｙｌｏｘｙ）、アルコキシ基
の少なくとも１つによって脂肪族鎖が置換されてもよ
い）のいずれか１を含んでもよい。
【００２０】（ii）炭素数３から１０のシクロアルキル
基 式（IV）中のＲ5 及びＲ6 はアミンの窒素原子とともに
ピリジシ環を形成し、Ｒ7 は炭素数１から２０の直鎖状
又は分岐状のアルキル基である。〕 （ｂ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のモノ−、
ジ−、トリ−、アルカノ−ルアミンの陽イオン （ｃ）以下の（ｉ′）から（iv′）のいずれか１つによ
り定義される生物学的活性を有する第１、第２、第３ア
ミンの陽イオン （ｉ′）殺菌活性、防腐活性、及び静菌活性 （ii′）抗生物質活性 （iii ′）抗ウィルス活性 （iv′）抗真菌活性 （ｄ）銀又は亜鉛である金属陽イオン） で示されるトランス型及びシス型のトラウマチン酸塩
が、トラウマチン酸あるいは、考えうる陽イオンとして
の固有の活性を有しているばかりでなく、これらの性質
は、増幅され関連しているということを見い出した。
【００２１】これらの特異的な性質は、驚くべきことで
ある。なぜなら、多くの防腐物質は局所的に使われた場
合にはしばしば創傷治癒を促進せず阻害するからであ
る。
【００２２】本発明は皮膚病での治療において、治療薬
及びその使用法を提供するものであり、瘢痕形成作用と
鎮痛作用のためには静菌活性、抗生物質活性、抗ウィル
ス活性、抗真菌活性と関連することが重要である。
【００２３】
【本発明の詳細な説明】本発明におけるトラウマチン酸
塩の特徴及び有利な点を以下更に詳しく説明する。
【００２４】得られた生物学的活性によると、外傷性の
皮膚の損傷；創傷、感染性創傷、アクネ、脂漏性皮膚
炎、神経皮膚炎、種々の起源のかゆみ、疥癬、トラコー
マ、ヘルペス性角膜炎、いぼなどのウィルス起源の病
気；の治療においてこれらの化合物はかなり興味あるも
のであり、それは再上皮形成を促進するというものであ
る。
【００２５】これらの明白な薬理学的治療効果に加え、
トラウマチン酸の効果に対して“水分補給”に関する臨
床での観察をもとにした一つの考えがある。それはハイ
ドロリピッド（hydrolipidic）な膜の変化により自己滅
菌能力の低下した皮膚や、細胞の弾性の減少によって引
き起こされる機械的外傷に対する抵抗性が低下した皮膚
にトラウマチン酸誘導体が有効であろうということであ
る。
【００２６】一般式（Ｉ）のトラウマチン酸塩のＢが、
第４アンモニウム陽イオンである場合は、その第４アン
モニウムは好ましくはヘキサデシルトリメチルアンモニ
ウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、オクチル−ト
リメチルアンモニウム、あるいはそれらの混合物、セト
リミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）、ベンジルジメチルヘキ
サデシルアンモニウム、ベンジルジメチルドデシルアン
モニウム、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムある
いはそれらの混合物、ベンゼソニウム、メチルベンゼソ
ニウム、セチルピリジニウム、セチルジメチルアンモニ
ウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）−ア
ンモニウム、ヘキサデシル（２−ヒドロオキシクロロヘ
キシル）ジメチル−アンモニウムの一つから選ばれる。
【００２７】これらの第４アンモニウム陽イオンのすべ
てが、防腐性、殺菌性の性質を有しており、又同様な性
質が銀や亜鉛の陽イオンにも認められる。
【００２８】Ｂが、（ｂ）として定義されるアミンから
形成される陽イオンの場合は、Ｂは、好ましくはエタノ
ールアミン、２−プロパノールアミン、ジエタノールア
ミン、ジ−２−プロパノールアミンより成る群より選ば
れる。
【００２９】（ｃ）（ｉ′）に属する殺菌性、防腐性、
静菌性活性を有するアミンは、もちろん、Ｇｏｏｄｍａ
ｎとＧｉｌｍａｎ“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒｅｐａｎｔｉｃ
ｓ”１９９０版 第６部（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ） 第４
５章及び４８章によって定義されているものを挙げるこ
とができるが、好ましくは、クロロヘキシジン、マフェ
ニド、ヘキサメチルパラロサニリン、アミナクリン、エ
トキサゼン、フェナゾピリジンから成る群より選ばれ
る。エソキサジンやフェナゾピリジンのようなアミン類
のいくつかは、鎮痛活性及び／または抗炎症活性を有す
るものでもよい。
【００３０】（ｃ）（ii′）に属する抗生物質活性を有
するアミンは、前述の“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒｅｐａｎｔｉ
ｃｓ”の第６部の第４５，４７，４８章によって定義さ
れているものを挙げることができるが、好ましくは、ア
ミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ベカナミシ
ン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラミシ
ン、リンコマイシン、クリンダミシン、エリスロマイシ
ン、コリスチン、ポリミキシンＢ、テトラサイクリン、
クロロテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、スペクチノマイシン、バイオマイ
シン、バカンピシリン、スタリマイシン（ジスタミシン
Ａ）より成る群より選ばれる。
【００３１】（ｃ）（iii ′）の抗ウィルス活性を有す
るアミンは、前記ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの本の
第XI部、第５０章中の記載によって定義されているもの
を挙げることができるが、特に好ましくはトロマンタジ
ンである。
【００３２】（ｃ）（iv′）のの生物活性を有するアミ
ンは、前記ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの本の第１１
部、第５１章の記載によって定義されているものを挙げ
ることができるが、好ましくは、ミコナゾール、エコナ
ゾール、クロロミコナゾール、クロロミダゾール、イソ
コナゾール、ビフォナゾール、ジアンサゾール、ハレサ
ゾール、ヘキセチジン）より成る群より選ばれる。
【００３３】以下実施例により更に詳しく本発明を説明
するが、本発明の目的は以下の実施例に限定されるもの
ではない。
【００３４】
【実施例】
１．トラウマチン酸誘導体の調製 （実施例１） ヘキサデシルトリメチルアンモニウム−
トランス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を５０ｍｌの水に懸濁し、４℃に冷却する。７．３ｇ
（２０ｍｍｏｌ）のヘキサデシルトリメチルアンモニウ
ム臭化物水溶液１００ｍｌを４℃に冷却した陰イオン交
換樹脂 ＤｏｗｅｘをＯＨ- 型にしたもの３５ｍｌを充
填したカラムで溶出した。臭素陰イオンを除去した溶出
液をトラウマチン酸懸濁液中に入れ、４℃で、攪拌を行
った。得られた溶液を凍結乾燥した。純品７．７ｇが回
収できた。
【００３５】ヘキサデシルトリメチル−アンモニウム−
トランス−トラウマチン酸の物理化学的性質は以下の通
りであった。
【００３６】物性 ：白い粉末 分子式 ：Ｃ50Ｈ102 Ｎ2 Ｏ4 分子量 ：７９５．３８ 元素分析 ：Ｃ＝７５．５０％、Ｈ＝１２．９３％、Ｎ
＝３．５２％、Ｏ＝８．０５％
（計算値） Ｃ＝７５．２０％、Ｈ＝１３．１１％、Ｎ＝３．４７
％、Ｏ＝８．２２％ （実
測値） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞２０ｍｇ／ｍｌ（エタノ
ール中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ： Ｒｆ＝０．６７（トラウマチン酸） Ｒｆ＝０．１８（セトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３
【００３７】（実施例２） ベンジルメチルヘキサデシ
ルアンモニウム−トランス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を５０ｍｌの水に懸濁し、４℃に冷却する。８．２８
ｇ（２０ｍｍｏｌ）のベンジルメチルヘキサデシルアン
モニウム塩化物水溶液９０ｍｌ及び１０ｍｌのエタノー
ルを４℃に冷却した陰イオン交換樹脂 ＤｏｗｅｘをＯ
Ｈ- 型にしたもの３５ｍｌを充填したカラムで溶出し
た。塩素陰イオンを除去した溶出液をトラウマチン酸懸
濁液中に入れ、４℃で、攪拌を行った。得られた溶液を
凍結乾燥した。純品９．２ｇが回収できた。
【００３８】ベンジルメチルヘキサデシルアンモニウム
−トランス−トラウマチン酸の物理化学的性質は以下の
通りであった。
【００３９】物性 ：非結晶性の白い潮解粉末 分子式 ：Ｃ62Ｈ110 Ｎ2 Ｏ4 分子量 ：９４７．５８ 元素分析 ：Ｃ＝７８．５９％、Ｈ＝１１．７０％、Ｎ
＝２．９６％、Ｏ＝６．７５％
（計算値） Ｃ＝７８．３０％、Ｈ＝１１．８１％、Ｎ＝２．８９
％、Ｏ＝６．８１％ （実
測値） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞２０ｍｇ／ｍｌ（エタノ
ール中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ： Ｒｆ＝０．６７（トラウマチン酸） Ｒｆ＝０．６３（ベンジルジメチルーヘキサデシルーア
ンモニウム） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３
【００４０】（実施例３） 銀トランス−トラウマチン
酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を遮光状態にて、４℃の２０ｍｌの水に懸濁し、１Ｎ
のＮａＯＨにて中和する。得られた懸濁液を４℃に保
ち、窒素にさらし、３．４ｇのＡｇＮＯ3 を２０ｍｌの
水に溶解した溶液を撹拌しながらゆっくりと添加した。
得られた沈殿を濾過により分離し、１０ｍｌの冷水にて
３回洗浄した。その後真空下で乾燥させた。乾燥物４．
１ｇが回収できた。
【００４１】銀トランスートラウマチン酸の物理化学的
性質は以下の通りであった。
【００４２】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ12Ｈ18Ｏ4 Ａｇ2 分子量 ：４４２．０２ 元素分析 ：Ｃ＝３２．６１％、Ｈ＝４．１０％、Ｏ＝
１４．４８％、Ａｇ＝４８．８１％
（計算値） Ｃ＝３２．２９％、Ｈ＝４．２１％、Ｏ＝１４．８２
％、Ａｇ＝４８．６８％ （実
測値） トラウマチン酸 ：５１．６５％（遊離の酸と
して） 水に対する溶解性 ：難溶性（＞１０ｍｇ／ｍ
ｌ、５％ＮＨ3 中） 有機溶媒に対する溶解性 ：難溶性（ＤＭＳＯ、エタノ
ール中） 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３
【００４３】（実施例４） 亜鉛トランス−トラウマチ
ン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を４℃の２０ｍｌの水に懸濁し、１ＮのＮａＯＨにて
中和する。得られた懸濁液に、２．２８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）のＺｎＳＯ4 を２０ｍｌの水に溶解した溶液を撹拌
しながらゆっくりと添加し、４℃に保持し撹拌し続け
た。得られた混合液を４０℃で３時間加熱し、その後４
℃にて１５時間冷却した。沈殿を濾過により分離し、１
０ｍｌの冷水にて３回洗浄した。その後、真空下で乾燥
させた。乾燥物２．６５ｇが回収できた。
【００４４】亜鉛トランスートラウマチン酸の物理化学
的性質は以下の通りであった。
【００４５】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ12Ｈ18Ｏ4 Ｚｎ 分子量 ：２９１．６７ 元素分析 ：Ｃ＝４９．４２％、Ｈ＝６．２２％、Ｏ＝
２１．９４％、Ｚｎ＝２２．４２％
（計算値） Ｃ＝４９．１１％、Ｈ＝６．２３％、Ｏ＝２１．８２
％、Ｚｎ＝２２．８４％ （実
測値） トラウマチン酸 ：７８．２７％（遊離の酸と
して） 水に対する溶解性 ：難溶性（＞１０ｍｇ／ｍ
ｌ、５％ＮＨ3 中） 有機溶媒に対する溶解性 ：難溶性（ＤＭＳＯ、エタノ
ール中） 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３
【００４６】（実施例５） ベンゼソニウム−トランス
−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を５０ｍｌの水に懸濁し、４℃に冷却する。９．０ｇ
（２０ｍｍｏｌ）のベンゼソニウム塩化物水溶液９０ｍ
ｌを４℃に冷却した陰イオン交換樹脂 ＤｏｗｅｘをＯ
Ｈ- 型にしたもの３５ｍｌを充填したカラムで溶出し
た。塩素を除去した溶出液をトラウマチン酸懸濁液中に
入れ、４℃で、攪拌を行った。得られた溶液を凍結乾燥
した。乾燥物１０．５ｇが回収できた。
【００４７】ベンゼソニウム−トランス−トラウマチン
酸の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００４８】物性 ：潮解固形物 分子式 ：Ｃ66Ｈ102 Ｎ2 Ｏ8 分子量 ：１０５１．５６ 元素分析 ：Ｃ＝７５．３９％、Ｈ＝９．７８％、Ｎ＝
２．６６％、Ｏ＝１２．１７％
（計算値） Ｃ＝７５．３１％、Ｈ＝９．８４％、Ｎ＝２．５８％、
Ｏ＝１２．２７％ （実測値） トラウマチン酸 ：２１．７１％ ベンゼソニウム ：８５．２３％（ベンゼソニ
ウム塩化物として） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（エタノ
ール中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．５３（ベンゼソニウム） 展開溶媒 ：エタノール／Ｈ2 Ｏ／酢酸 ＝７０：２
０：１０
【００４９】（実施例６） トブラマイシン−トランス
−トラウマチン酸の調製 １１．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を４℃にて２００ｍｌの冷水に懸濁する。１４．３ｇ
（２０ｍｍｏｌ）のトブラマイシン硫酸塩水溶液２００
ｍｌを４℃に冷却した陰イオン交換樹脂 Ｄｏｗｅｘを
ＯＨ- 型にしたもの１５０ｍｌを充填したカラムで溶出
した。硫酸塩を除去した溶出液をトラウマチン酸懸濁液
中に入れ、４℃で、攪拌を行った。得られた溶液を凍結
乾燥した。乾燥物２０．２ｇが回収できた。
【００５０】トブラマイシン−トランス−トラウマチン
酸の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００５１】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ96Ｈ174 Ｎ10Ｏ38 分子量 ：２０７６．５ 元素分析 ：Ｃ＝５５．５３％、Ｈ＝８．４５％、Ｎ＝
６．７５％、Ｏ＝２９．２８％
（計算値） Ｃ＝５５．２６％、Ｈ＝８．６８％、Ｎ＝６．９６％、
Ｏ＝２９．１０％ （実測値） トラウマチン酸 ：５４．９７％（遊離の酸と
して） トブラマイシン ：６８．６４％（トブラマイ
シン硫酸塩として） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．０５（トブラマイシン） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ3
＝５０：４０：１０
【００５２】（実施例７） ゲンタマイシン−トランス
−トラウマチン酸の調製 １１．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を２００ｍｌの水に懸濁し、４℃に冷却した。１４．
４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のゲンタマイシン硫酸塩水溶液２
００ｍｌを４℃に冷却した、陰イオン交換樹脂 Ｄｏｗ
ｅｘをＯＨ- 型にしたもの１５０ｍｌを充填したカラム
で溶出した。硫酸塩を除去した溶出液をトラウマチン酸
懸濁液中に入れ、４℃で、攪拌を行った。得られた溶液
を凍結乾燥した。乾燥物２０．６ｇが回収できた。
【００５３】ゲンタマイシン−トランス−トラウマチン
酸の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００５４】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ102 Ｈ186 Ｎ10Ｏ34 分子量 ：２０９６．７ 元素分析 ：Ｃ＝５８．４３％、Ｈ＝８．９４％、Ｎ＝
６．６８％、Ｏ＝２５．９５％
（計算値） Ｃ＝５８．２１％、Ｈ＝９．０５％、Ｎ＝６．５９％、
Ｏ＝２６．１７％ （実測値） トラウマチン酸 ：５４．４４％（遊離の酸とし
て） ゲンタマイシン ：６８．９７％（ゲンタマイシン
Ｃ１硫酸塩として） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ 指標としてニンヒドリンを用い、標準として用いたゲン
タマイシン硫酸塩は３つの染色が観察された 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ3
＝１：１：１
【００５５】（実施例８） リンコマイシン−トランス
−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を１００ｍｌの水に懸濁し、４℃に冷却した。８．８
６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のリンコマイシン塩酸塩水溶液１
００ｍｌを４℃に冷却した陰イオン交換樹脂 Ｄｏｗｅ
ｘをＯＨ- 型にしたもの３５ｍｌを充填したカラムで溶
出した。塩酸塩を除去した溶出液をトラウマチン酸懸濁
液中に入れ、４℃で、攪拌を行った。得られた溶液を凍
結乾燥した。乾燥物１０．１ｇが回収できた。
【００５６】リンコマイシン−トランス−トラウマチン
酸の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００５７】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ48Ｈ88Ｎ4 Ｏ16Ｓ2 分子量 ：１０４１．３８ 元素分析 ：Ｃ＝５５．３６％、Ｈ＝８．５２％、Ｎ＝
５．３８％、Ｏ＝２４．５８％、Ｓ＝６．１６％
（計算値） Ｃ＝５４．９８％、Ｈ＝８．６９％、Ｎ＝５．３１％、
Ｏ＝２５．０１％、Ｓ＝６．０１％ （実測値） トラウマチン酸 ：２１．９２％（遊離の酸と
して） リンコマイシン ：８５．０８％（リンコマイ
シン塩酸塩として） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ中） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．６１（リンコマイシン） 展開溶媒 ：エタノール／Ｈ2 Ｏ／酢酸＝７０：２０：
１０
【００５８】（実施例９） エリスロマイシン−トラン
ス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を４℃にて１００ｍｌの水／エタノール（２：１）混
合液に懸濁した。１４．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の遊離の
エリスロマイシン添加し、得られた混合液を撹拌しなが
ら、４℃で３時間、２５℃で１晩保存した。その後、２
００ｍｌの水を加え、混合液を容量が約１００ｍｌにな
るまで、真空下で濃縮し、４℃に冷却した。沈殿を濾過
により分離し、１０ｍｌの冷水にて３回洗浄した。その
後、真空下で乾燥させた。乾燥物１６．３ｇが回収でき
た。エリスロマイシン−トランス−トラウマチン酸の物
理化学的性質は以下の通りであった。
【００５９】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ86Ｈ154 Ｎ2 Ｏ30 分子量 ：１６９６．１９ 元素分析 ：Ｃ＝６０．９０％、Ｈ＝９．１５％、Ｎ＝
１．６５％、Ｏ＝２８．３％
（計算値） Ｃ＝６０．６０％、Ｈ＝９．３２％、Ｎ＝１．５８％、
Ｏ＝２８．５％ （実測値） トラウマチン酸 ：１３．４６％（遊離の酸と
して） エリスロマイシン ：８６．５４％（遊離基とし
て） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ、エタノール中） 水に対する溶解性 ：難溶性 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．８６（エリスロマイシン） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3 ＝８０：２５：２：１
【００６０】（実施例１０） ロリテトラサイクリンー
トランス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を、窒素流下、遮光状態にて、４℃にて２００ｍｌの
水に懸濁した。１０．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のロリテト
ラサイクリン水溶液１００ｍｌを前記懸濁液に、ゆっく
りと３０分かけて添加した。得られた混合液を凍結乾燥
した。乾燥物１２．６ｇが回収できた。ロリテトラサイ
クリンートランスートラウマチン酸の物理化学的性質は
以下の通りであった。
【００６１】物性 ：非結晶性の黄褐色の粉末 分子式 ：Ｃ66Ｈ86Ｎ6 Ｏ20 分子量 ：１２８３．５ 元素分析 ：Ｃ＝６１．７７％、Ｈ＝６．７５％、Ｎ＝
６．５５％、Ｏ＝２４．９３％
（計算値） Ｃ＝６１．６２％、Ｈ＝６．９０％、Ｎ＝６．４９％、
Ｏ＝２４．９９％ （実測値） トラウマチン酸 ：１７．７９％（遊離の酸と
して） ロリテトラサイクリン ：８２．２１％（遊離基とし
て） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ中） 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．５３（ロリテトラサイクリン） 展開溶媒 ：ブタノール／酢酸／Ｈ2 Ｏ＝４：２：２
【００６２】（実施例１１） クロロヘキシジン−トラ
ンス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を４℃にて１００ｍｌの水／エタノール（２：１）混
合液に懸濁した。５．０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の遊離の
クロロヘキシジンを添加し、得られた混合液を撹拌しな
がら、４℃で３時間、２５℃で１晩保存した。その後、
２００ｍｌの水を加え、混合液を容量が約１００ｍｌに
なるまで、真空下で濃縮し、４℃に冷却した。沈殿を濾
過により分離し、１０ｍｌの冷水にて３回洗浄した。そ
の後、真空下で乾燥させた。乾燥物６．８ｇが回収でき
た。クロロヘキシジン−トランス−トラウマチン酸の物
理化学的性質は以下の通りであった。
【００６３】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ34Ｈ50Ｎ10Ｏ4 Ｃｌ2 分子量 ：７３３．７５ 元素分析 ：Ｃ＝５５．６６％、Ｈ＝６．８７％、Ｎ＝
１９．０９％、Ｏ＝８．７２％、Ｃｌ＝９．６６％
（計算値） Ｃ＝５５．３８％、Ｈ＝６．９９％、Ｎ＝１８．９２
％、Ｏ＝８．９６％、Ｃｌ＝９．７５％ （実
測値） トラウマチン酸 ：３１．１１％（遊離の酸と
して） クロロヘキシジン ：６８．９８％（遊離基とし
て） 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（ＤＭＳ
Ｏ中） 水に対する溶解性 ：難溶性 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．７７（クロロヘキシジン） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／２８％ＮＨ3
＝５０：４０：１０
【００６４】（実施例１２） エタノールアミンートラ
ンス−トラウマチン酸の調製 ２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−トラウマチン
酸を、４℃にて１００ｍｌの水に懸濁した。遊離基であ
る１．２３ｇのエタノールアミンを含む水溶液２０ｍｌ
を前記懸濁液に、ゆっくりと３０分かけて添加した。得
られた混合液を凍結乾燥した。乾燥物３．５ｇが回収で
きた。
【００６５】エタノールアミンートランスートラウマチ
ン酸の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００６６】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ16Ｈ34Ｎ2 Ｏ6 分子量 ：３５０．４６ 元素分析 ：Ｃ＝５４．８４％、Ｈ＝９．７８％、Ｎ＝
７．９９％、Ｏ＝２７．３９％
（計算値） Ｃ＝５４．５８％、Ｈ＝９．８４％、Ｎ＝８．０２％、
Ｏ＝２７．６２％ （実測値） トラウマチン酸 ：６５．１４％（遊離の酸と
して） エタノールアミン ：３４．８６％（遊離基とし
て） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（エタノ
ール中） 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３
【００６７】（実施例１３） ミコナゾールートランス
−トラウマチン酸の調製 ９．５８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のミコナゾール硝酸塩を３
００ｍｌの水に懸濁し、５ｍｌの３０％ＮＨ4 ＯＨ添加
した。得られた混合液を１００ｍｌのクロロホルムで３
回抽出し、更に有機相を３回５０ｍｌの水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 を用いた無水状態にさらし、その後回収し真
空下で蒸留した。
【００６８】２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランスー
トラウマチン酸を２００ｍｌのエタノールに溶解したそ
の残渣に加えた。得られた混合液を真空下で蒸留し、残
渣を真空下で乾燥させた。乾燥物２０．５が回収でき
た。
【００６９】ミコナゾールートランスートラウマチン酸
の物理化学的性質は以下の通りであった。
【００７０】物性 ：白い非結晶性粉末 分子式 ：Ｃ48Ｈ48Ｎ4 Ｏ6 Ｃｌ8 分子量 ：１０６０．６ 元素分析 ：Ｃ＝５４．３６％、Ｈ＝４．５６％、Ｎ＝
５．２８％、Ｏ＝９．０５％、Ｃｌ＝２６．７４％
（計算値） Ｃ＝５４．５２％、Ｈ＝４．６１％、Ｎ＝５．１７％、
Ｏ＝９．２０％、Ｃｌ＝２６．５０％ （実測値） トラウマチン酸 ：７８．４７％（遊離の酸と
して） ミコナゾール ：２１．５３％（遊離基とし
て） 水に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ 有機溶媒に対する溶解性 ：＞１０ｍｇ／ｍｌ（エタノ
ール中） 薄層クロマトグラフィー ：Ｒｆ＝０．６７（トラウマ
チン酸） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝５０：４０：７：３ Ｒｆ＝０．９３（ミコナゾール） 展開溶媒 ：クロロホルム／メタノール／Ｈ2 Ｏ／２８
％ＮＨ3＝８０：２５：２：１ ２．生物活性の測定 上記の方法により調製した試料を以下の薬理学的試験に
より生物活性を検討した。それらはすべてトラウマチン
酸の塩である。
【００７１】これらの検討は調製した化合物の瘢痕形成
活性と殺菌活性の両方の評価をするために行った。瘢痕
形成活性は、トラウマチン酸のそれと比べて評価し、殺
菌活性については同様の活性を有している類似物質に対
して評価した。検討はインビトロで行った。
【００７２】（実施例１４） トラウマチン酸塩のマウ
ス３Ｔ３繊維芽細胞の増殖に対する影響 （ａ）細胞の調製 マウス３Ｔ３繊維芽細胞を１０％牛血清を含有するＤＭ
ＥＭ培地を入れた６ウェルのプレートに、４０，０００
／ｍｌの密度となる様に播種し培養した。２４時間培養
後、９０ウェルを分け本発明の化合物の検討のために用
いた。化合物をそれぞれ０．１、１．０、１０μｇ／ｍ
ｌの濃度となるように加え、４８時間及び７２時間培養
し、評価を行った。 （ｂ）化合物の溶解 ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＥＴＡ）トラウ
マチン酸：水に溶解し、最終濃度が０．１、１．０、１
０μｇ／ｍｌとなる様に連続的に希釈を行った。 エタ
ノールアミントラウマチン酸：水に溶解し、最終濃度が
０．１、１．０、１０μｇ／ｍｌとなる様に連続的に希
釈した。
【００７３】トラウマチン酸：水酸化ナトリウムで中和
し、水に溶解した。その後、最終濃度が０．１、１．
０、１０μｇ／ｍｌとなる様に連続的に培地で希釈し
た。
【００７４】各化合物は、細胞を２４時間培養後に、添
加した。
【００７５】細胞数は、２４、４８、７２時間の培養後
にニュートラル・レッドによる生存細胞染色を行い比色
分析により測定した。 （ｃ）結果 結果を表１に示した。
【００７６】
【表１】 これらの化合物は用量依存的に作用した。特にヘキサデ
シルトリメチルアンモニウム（ＥＴＡ）トラウマチン
酸、エタノールアミントラウマチン酸、トラウマチン酸
は０．１μｇ／ｍｌの濃度において、統計的な著しい増
加傾向によらず細胞増殖に効果を示した。１．０μｇ／
ｍｌの濃度においては、ＥＴＡトラウマチン酸＞エタノ
ールアミントラウマチン酸＝トラウマチン酸の順に細胞
増殖に効果を示した。高濃度（１０μｇ／ｍｌ）におい
ては、それらの化合物の効果は減少か、少なくても細胞
増殖については増加傾向は示さない傾向にあった。生物
学的な観点から言えば、それらの化合物は２４時間後に
すでに対照群に比べ高い効果を示しているが、４８時間
後においてもっとも著しい効果を示した。もう一方の比
較実験を細胞がコンフルエントになる状態で行った。ヘ
キサデシルトリメチルアンモニウムトラウマチン酸、エ
タノールアミントラウマチン酸、トラウマチン酸で処理
した細胞は、細胞がコンフルエントに達するのに必要な
時間が減少され、その効果はヘキサデシルトリメチルア
ンモニウムトラウマチン酸、エタノールアミントラウマ
チン酸＞トラウマチン酸の順であった。
【００７７】これらのデータは、これらの化合物が瘢痕
形成過程を促進するということを示している。
【００７８】（実施例１５） トラウマチン酸塩のマウ
スＢａｌｂ／ｃ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖に対する影響 （ａ）細胞増殖 マウスＢａｌｂ／ｃ３Ｔ３繊維芽細胞をペニシリン（１
００単位／ｍｌ）とストレプマイシン（０．１ｍｇ／ｍ
ｌ）添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。本実験の目的
のため、細胞は、直径６．４ｍｍの培養皿（培養皿当た
り５０００細胞）に播種し、１晩培養した。２４時間後
に、培地を捨て、検討する化合物を１０％の牛胎児血清
の存在下で添加した。
【００７９】細胞を３７℃、５％ＣＯ2 −空気の条件で
４時間（ｔ０）、２４時間（ｔ１）、４８時間（ｔ２）
培養し、細胞密度をクリスタルバイオレット（１５分間
室温で処理し、５７０ｎｍの吸収を測定）を用いた比色
測定により測定した。 （ｂ）化合物の溶解 化合物は０．０５％ＤＭＳＯ溶液中にて最終濃度が１０
-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０ -7Ｍとなるように１０％の牛胎児
血清を含有したＤＭＥＭ培地＋ＤＭＳＯの溶液に溶解し
た。 （ｃ）結果 細胞数を播種の４時間、２４時間、４８時間後に測定し
た。
【００８０】細胞増殖は、ｔ２／ｔ１の比（％）にて評
価した。結果を表２に示した。
【００８１】
【表２】 表２によると全試験量において、リンコマイシントラウ
マチン酸＞ロリテトラサイクリントラウマチン酸＞エリ
スロマイシントラウマチン酸の順に細胞増殖を促進し、
この効果は、トラウマチン酸のそれに比べ確実であっ
た。
【００８２】（実施例１６） マウス繊維芽細胞Ｌ９２
９細胞の培養 （ａ）細胞増殖 神経連繋組織よりクローン化されたマウス繊維芽細胞Ｌ
９２９細胞をペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びスト
レプマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を含有したＥａｇｌ
ｅ’ｓ ＭＥＭ培地に懸濁し、培養皿に培養皿当たり１
００００細胞となるように播種し、１晩培養した。２４
時間後、培地を捨て、試験化合物を添加した。細胞密度
は３７℃、５％ＣＯ2 −空気の条件で４時間（ｔ０）及
び２４時間（ｔ１）培養後に、クリスタルバイオレット
（１５分間、室温で処理し５７０ｎｍの吸収を測定）を
用いて比色測定により測定した。 （ｂ）化合物の溶解 化合物、ベンゼソニウムトラウマチン酸、ゲンタマイシ
ントラウマチン酸を１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍの濃
度となるように水に溶解した。一方トラウマチン酸は同
様の濃度となるようにＤＭＳＯ中に溶解した。 （結果）播種４時間後（ｔ０）及び２４時間後（ｔ１）
に細胞数を測定した。細胞増殖は、ｔ１／ｔ０比（％）
として評価した。結果を表３に示した。
【００８３】
【表３】 表３によれば、ベンゾソニウムトラウマチン酸＞ゲンタ
マイシントラウマチン酸の順にて用量依存的に細胞増殖
を促進した。またその効果はトラウマチン酸のものより
も高かった。
【００８４】上記の結果より、化合物を塩化（salifica
tion）することにより、そのもとの化合物に比べ、細胞
増殖効果が増加するということが示された。
【００８５】（実施例１７） トラウマチン酸塩の殺菌
活性− 寒天−細菌の拡散法 − （ａ）バクテリア懸濁液の調製 トリプトンダイズ寒天拡散培地ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｔｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎ）中に以下の標準バクテリア株を播種し、最終濃度が
１０6 ｃｆｕ／ｇ（コロニー形成単位）になるように調
整した。 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ３５４２２ Ｃｅｐａｃｉａ 〃 ２５４１６ Ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ 〃 １３６３７ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ 〃 ６５３８０ 〃 Ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ 〃 １４９９０ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｆｅｃａｌｉｓ 〃 ２９２１２ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｅ 〃 ３５２４８ Ｃａｎｄｉｄａ Ａｌｂｉｃａｎｓ 〃 １０２３１ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｎｉｇｅｒ 〃 １６４０４ （ｂ）プレートの調製 ２０ｍｌの培地を入れた標準の直径をもつ２つのウェル
をもつそれぞれのプレートを用意し、これらの各ウェル
に２００μｇの上記バクテリア溶液を播種した。それぞ
れの化合物について２枚のプレートを用意し、異なった
濃度で検討を行った。それぞれの株に対し、各プレート
を対照（滅菌水を播種したもの）と比較した。播種後、
拡散をよくするためプレートを冷蔵庫に移し、一時的に
バクテリアの成長を止めた。
【００８６】化合物ヘキサデシルトリメチルアンモニウ
ム（ＥＴＡ）トラウマチン酸とベンジルジメチルヘキサ
デシルアンモニウム（ＢＭＡ）トラウマチン酸；対照と
して、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物とベ
ンジルジメチルヘキサデシルアンモニウム塩化物を脱イ
オン水に０．１、０．５、１．０％となるように溶解し
た。 （ｃ）指標 殺菌効果は対照（濁りなし）に対して、ウェルのまわり
に広がったバクテリアの濁りを測定することにより評価
した。 （ｄ）結果 結果を表４及び表５に示す。
【００８７】
【表４】
【００８８】
【表５】 表４及び表５の結果を分析すると、本発明の化合物であ
るヘキサデシルトリメチルアンモニウムトラウマチン酸
とベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムトラウマ
チン酸は、比較化合物であるヘキサデシルトリメチルア
ンモニウム臭化物とベンジルジメチルヘキサデシルアン
モニウム塩化物と同様の殺菌活性及び静菌活性を有して
いることが示された。そしてこのことは又、元来の生物
学的性質を変えることなく塩化ができることを示してい
る。
【００８９】（実施例１８） 静菌活性を示す最小濃度
（ＢＭＣ）の検討 （ａ）用いた培地等 １．培養液：トリプトンダイズ培地 （バイオジュネテ
ィックス社） ２．生理食塩水：１００ｍｌの脱イオン・滅菌水に０．
９ｇのＮａＣｌを溶解 ３．Ｍｃ ファーランド溶液：９９．５ｍｌの１％Ｈ2
ＳＯ4 溶液に１ｍｌの１．１７５％のＢａＣｌ2 溶液を
加える。 （ｂ）バクテリア懸濁液の調製 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より好気性グラム陽性菌及
びグラム陰性菌を含む以下の標準微生物株を取得した。
【００９０】 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ５４２２ Ｓａｆｉｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ 〃 ５３８０ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ 〃 １４９９０ Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｓｕｂｔｉｌｉｓ 〃 ６６３３ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ 〃 ３５２１８ Ｃａｎｄｉｄａ Ａｌｂｉｃａｎｓ 〃 １０２３１ 種々の標準株（５℃でトリプトンダイズ寒天に保存して
おいた）をトリプトンダイズ培地（ＴＢＳ）に入れた培
養液を調製し、３７℃で１２時間培養した。
【００９１】各培養液を１０ｍｌ取り出し、１０ｍｌの
滅菌生理食塩水を用いて３５００ｒ．ｐ．ｍで３日遠心
洗浄した。沈殿物をＭｃ ファーランド標準液（懸濁液
の力価が１０-7〜１０-8ｕｆｃ／ｍｌでなければならな
い）に適した濃度の懸濁液となる様に生理食塩水に懸濁
した。 （ｃ）試験化合物の溶液の調製 トラウマチン酸塩の保存溶液（滅菌水に５％になるよう
に溶解したものであり、塩の水への溶解性が近い場合は
１Ｎ ＨＣｌを加えてあるもの）を調整し、５℃に保存
した。
【００９２】以下のトラウマチン酸塩を用いた ヘキサデシルトリメチルアンモニウムトラウマチン酸 ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムトラウマチ
ン酸 亜鉛トラウマチン酸 銀トラウマチン酸 クロロヘキシジントラウマチン酸 ベンゼソニウムトラウマチン酸 ゲンタマイシントラウマチン酸 エリスロマイシントラウマチン酸 トブラマイシントラウマチン酸 リンコマイシントラウマチン酸 ロリテトラサイクリントラウマチン酸 保存溶液に溶解した化合物を５ｍｌのトリプトンダイズ
培地を入れた試験管に加え、最終濃度が１００００、５
０００、１０００、２００、４０、２、０．４、０．０
５μｇ／ｍｌとなるようにした（培地の最小希釈は１／
１０である）。 （ｄ）静菌活性を示す最小濃度（ＢＭＣ）の評価 ５０μｌの菌懸濁液を化合物の入った試験管に加え３７
℃で培養した。２４時間後、及び４８時間後にＭｃ フ
ァーランド標準液を用いて濃度測定を行った。培養後、
懸濁液を緩やかに攪拌した。各懸濁液５０μｌを５μｌ
のトリプトンダイズの入った試験管に植え３７℃で培養
した。濃度測定は４８時間後に行った。
【００９３】ＢＭＣは２つの濃度測定評価を比較するこ
とによって決定した。 （ｅ）結果 結果を表６に示した。
【００９４】
【表６】 すべての試験化合物が、表６に示すように静菌活性を示
した。この効果は試験した種々の菌株に対してそれぞれ
特有のものであった。それぞれの塩の静菌活性は、それ
ぞれの陰イオンのｓｔｅｃｈｉｍｅｔｎｉｃな濃度と同
様であった。
【００９５】上記の検討により、ここに記した新たなト
ラウマチン酸塩が、細胞増殖を促進し、静菌活性を有す
るということが示された。更に、上記の検討により、塩
化によって陰イオンが寄与している特有の効果が変化し
ないことが示された。
【００９６】以上のすべての結果よりトラウマチン酸の
塩化による本発明の化合物が、顕著な殺菌活性に関連し
た特有の特筆すべき瘢痕形成活性を有することが示され
た。これらの効果は、殺菌効果を伴った組織の修復過程
の促進が望まれている場合、そして、外科手術において
使われている局所的防腐剤がしばしば損傷の治癒を促進
せず阻害する（Ｍａｙｅｒｓ，Ｊａｗｅｔｚ，Ｇｏｌｄ
ｆｉｅｎ Ｆａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ Ｍｅｄｉｃａ
ｃｈａｐ．５８ Ｅｄ．Ｐｉｃｃｉｎ，１９７５）こと
を考え合わせると前期の病気において使用することは有
利である。それ故、本発明の塩は人の治療において、外
科手術、フィステル、壊死過程、潰瘍ジストロフィー変
質（熱帯潰瘍（ｔｒｏｐｉｄ ｓｏｒｅｓ）、とこず
れ、やけど、瘻刺（ｆｉｓｔｕｌｏｕｓ ｓｔａｂ）及
び亀裂）、あるいは、アクネ、脂漏性皮膚炎、神経皮膚
炎、アレルギー性のかゆみ、中毒による皮膚異常のよう
に上皮の再形成の過程において、再活性化が要求される
ようなもの、トラコーマ、ヘルペス性角膜炎、いぼのよ
うなウィルス起源のものの結果としての損傷や感性した
損傷の治療にとって有効である。更には、皮膚層の再生
の遅れや変化、皮膚のｈｙｄｒｏｌｉｐｉｄｉｃな層の
変化（例えば、皮膚の老化、メイクアップや化粧品の過
剰使用によるダメージ）に関係した病状にも有効であ
る。
【００９７】これらの症状のための本発明の化合物の投
与形態としては、非経口投与（筋肉内投与のためのバイ
アル）及び局所投与（クリーム、軟膏、ゲル、溶液）を
挙げることができる。
【００９８】治療効果を奏するための投与量は病気の型
により、又、その程度により、更には患者の状態（年
令、併発している症状）により選択される。投与量は好
ましくは１００から３００ｍｇ／日であり、投与期間は
病気の型により選択されるが、２週間より短くはない。
【００９９】以下に式（Ｉ）のトラウマチン酸塩のいく
つかを活性成分として含有した製剤例を示すが、本発明
は以下の例に限定されるものではない。 （製剤例１） １００ｇのクリームを含んだチューブ製剤 ＥＴＡトラウマチン酸 １．７５ｇ セトステアリルアルコール ７．００ｇ イソプロピルミリスチン酸 ７．００ｇ パラフィン液 ７．００ｇ ホワイトビースワックス ３．００ｇ グリセロール ３．００ｇ セトマクロゴール１００ ２．２０ｇ 香料 ３４１５２（ＩＣＳＡ） ０．１０ｇ ブチルヒドロオキシトルエン ０．０１ｇ に蒸留水を加え１００ｇとする。 （製剤例２） ネブライザー製剤 １０ｍｌの溶液の入ったボトル製剤 ＥＴＡトラウマチン酸 １７５ｍｇ ＮａＣｌ ９０ｍｇ Ｎａ2 ＨＰＯ4 ３００ｍｇ ＮａＨ2 ＰＯ4 ２５ｍｇ 蒸留水 ９４１５ｍｇ
【０１００】 （製剤例３） 腔用クリーム １００ｇの製剤組成 ＢＭＡトラウマチン酸 １．７５ｇ グリコールエチレンアミノフェノール １２．２ｇ プロピレングリコール １１．２５ｇ ホワイトミネラルゼリー ６．５ｇ セチルステアリルスルフェートナトリウム塩 ２．７３ｇ セチルステアリルアルコール １９．５７ｇ デシルオレエート ８．５ｇ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート ６９ｍｇ プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート ２９ｍｇ 蒸留水にて１００ｇにする。 （製剤例４） 圧注製剤 １００ｍｌの製剤組成 ＥＴＡトラウマチン酸 １７．５ｇ 香料 ５ｍｇ 蒸留水にて１００ｍｌとする。
【０１０１】
【発明の効果】本発明のトラウマチン酸塩は静菌活性、
抗ウィルス活性、抗生物質活性及び抗真菌活性に関連し
た瘢痕形成活性を有しているので、外科手術、フィステ
ル、壊死過程、潰瘍ジストロフィー変質、アクネ、脂漏
性皮膚炎、神経皮膚炎、発生アレルギー性のかゆみ、中
毒による皮膚異常、トラコーマ、ヘルペス性角膜炎、い
ぼ、皮膚老化、メイクアップや化粧品の過剰使用による
ダメージ等の皮膚病の治療薬として有効である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/63 Ｃ０７Ｄ 213/20 (72)発明者 ガブリエレ マルコロンゴ イタリア国、35020 カッラーラ サン ジョルジョ、ストラデ インテルネ、５ テッラ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）又は（II） 【化１】 【化２】 （ここでＢは以下の（ａ）から（ｄ）のいずれか１つに
    より定義される生物学的に活性な陽イオンである。 （ａ）一般式（III ）又は（IV）で示される第４アンモ
    ニウム陽イオン 【化３】 【化４】 〔ここでＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は以下の（ｉ）又は
    （ii）から選ばれ、それらは同じでも又、異なってもよ
    い。 （ｉ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル
    基であり、場合により、脂肪族鎖中にアリレノキシ基
    （ａｒｙｌｅｎｏｘｙ）又はアルキレノキシ基（ａｌｋ
    ｙｌｅｎｏｘｙ）（これらは場合によりアリル基、アリ
    ロキシ基（ａｌｙｌｏｘｙ）、アルコキシ基の少なくと
    も１つによって脂肪族鎖が置換されてもよい）のいずれ
    か１を含んでもよい。 （ii）炭素数３から１０のシクロアルキル基 式（IV）中のＲ5 及びＲ6 はアミンの窒素原子とともに
    ピリジシ環を形成し、Ｒ7 は炭素数１から２０の直鎖状
    又は分岐状のアルキル基である。〕 （ｂ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のモノ−、
    ジ−、トリ−、アルカノ−ルアミンの陽イオン （ｃ）以下の（ｉ′）から（iv′）のいずれか１つによ
    り定義される生物学的活性を有する第１、第２、第３ア
    ミンの陽イオン （ｉ′）殺菌活性、防腐活性、及び静菌活性 （ii′）抗生物質活性 （iii ′）抗ウィルス活性 （iv′）抗真菌活性 （ｄ）銀又は亜鉛である金属陽イオン） で示されるトランス及びシス型トラウマチン（traumati
    c ）酸塩類。
  2. 【請求項２】 Ｂが、ヘキサデシルトリメチルアンモニ
    ウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、オクチルトリ
    メチルアンモニウム、あるいはそれらの混合物、ベンジ
    ルジメチルヘキサドデシルアンモニウム、ベンジルジメ
    チルドデシルアンモニウム、ベンジルジメチルオクチル
    アンモニウム、あるいはそれらの混合物、ベンゼソニウ
    ム（ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ）、メチルベンゼソニウ
    ム（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ）、セチル
    ピリジニウム、セチルジメチルアンモニウム、ドデシル
    ジメチル（２−フェノキシエチル）−アンモニウム、ヘ
    キサデシル（２−ヒドロキシクロロヘキシル）ジメチル
    アンモニウムよりなる群より選ばれることを特徴とする
    請求項１記載のトラウマチン酸塩。
  3. 【請求項３】 Ｂが（ｂ）で定義される陽イオンであ
    り、かつ、エタノールアミン、２−プロパノールアミ
    ン、ジエタノールアミン、ジ−２−プロパノールアミン
    より成る群より選ばれることを特徴とする請求項１記載
    のトラウマチン酸塩。
  4. 【請求項４】 Ｂが（ｃ）で定義される生物学的に活性
    なアミンから成る陽イオンであり、かつ、（ｉ′）によ
    り定義される生物学的活性を有しており、該アミンが、
    クロロヘキシジン、マフェニド（ｍａｆｅｎｉｄｅ）、
    ヘキサメチルパラロサニリン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐ
    ａｒａｒｏｓａｎｉｌｉｎｅ）、アミナクリン（ａｍｉ
    ｎａｃｒｉｎｅ）、フェナゾピリジン、エソキサゼン
    （ｅｔｈｏｘａｚｅｎｅ）よりなる群より選ばれること
    を特徴とする請求項１記載のトラウマチン酸塩。
  5. 【請求項５】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的に
    活性なアミンから成る陽イオンであり、かつ（ii′）に
    より定義される生物学的活性を有しており、該アミン
    は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ベカ
    ナミシン（ｂｅｋａｎａｍｙｃｉｎ）、ネオマイシ
    ン）、ストレプトマイシン、トブラミシン、リンコマイ
    シン、クリンダミシン、エリスロマイシン、コリスチ
    ン、ポリミキシンＢ、テトラサイクリン、クロロテトラ
    サイクリン、ロリテトラサイクリン、オキシテトラサイ
    クリン、スペクチノマイシン、バイオマイシン、バカン
    ピシリン、スタリマイシン（ｓｔａｌｌｉｍｙｃｉ
    ｎ）、（ジスタマイシン（Ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎｅ）
    Ａ）より成る群より選ばれることを特徴とする請求項１
    記載のトラウマリン酸塩。
  6. 【請求項６】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的に
    活性なアミンから成る陽イオンであり、かつ（iii ′）
    により定義される生物学的活性を有しており、該アミン
    がトロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）である
    ことを特徴とする請求項１記載のトラウマチン酸塩。
  7. 【請求項７】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的に
    活性なアミンから成り、かつ（iv′）により定義される
    生物学的活性を有しており、該アミンが、ミコナゾール
    （ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａ
    ｚｏｌｅ）、クロロミコナゾール（ｃｈｌｏｒｍｉｃｏ
    ｎａｚｏｌｅ）、クロロミダゾール（ｃｈｌｏｒｍｉｄ
    ａｚｏｌｅ）、イソコナゾール（ｉｓｏｃｏｎａｚｏｌ
    ｅ）、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）、ジア
    ンサゾール（ｄｉａｍｔｈａｚｏｌｅ）、ハレサゾール
    （ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン（ｈｅｘｅ
    ｔｉｄｉｎｅ）より成る群より選ばれることを特徴とす
    る請求項１記載のトラウマチン酸塩。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ）又は（II） 【化５】 【化６】 （ここでＢは以下の（ａ）から（ｄ）のいずれか１つに
    より定義される生物学的に活性な陽イオンである。 （ａ）一般式（III ）又は（IV）で示される第４アンモ
    ニウム陽イオン 【化７】 【化８】 〔ここでＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は以下の（ｉ）又は
    （ii）から選ばれ、それらは同じでも又、異なってもよ
    い。 （ｉ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のアルキル
    基であり、場合により、脂肪族鎖中にアリレノキシ基
    （ａｒｙｌｅｎｏｘｙ）又はアルキレノキシ基（ａｌｋ
    ｙｌｅｎｏｘｙ）（これらは場合によりアリル基、アリ
    ロキシ基（ａｌｙｌｏｘｙ）、アルコキシ基の少なくと
    も１つによって脂肪族鎖が置換されてもよい）のいずれ
    か１を含んでもよい。 （ii）炭素数３から１０のシクロアルキル基 式（IV）中のＲ5 及びＲ6 はアミンの窒素原子とともに
    ピリジシ環を形成し、Ｒ7 は炭素数１から２０の直鎖状
    又は分岐状のアルキル基である。〕 （ｂ）炭素数１から２０の直鎖状又は分岐状のモノ−、
    ジ−、トリ−、アルカノ−ルアミンの陽イオン （ｃ）以下の（ｉ′）から（iv′）のいずれか１つによ
    り定義される生物学的活性を有する第１、第２、第３ア
    ミンの陽イオン （ｉ′）殺菌活性、防腐活性、及び静菌活性 （ii′）抗生物質活性 （iii ′）抗ウィルス活性 （iv′）抗真菌活性 （ｄ）銀又は亜鉛である金属陽イオン） で示されるトランス及び／又はシストラウマチン酸塩を
    少なくとも一種有効成分として含んでおり、皮膚病の治
    療のための薬剤として任意な結合剤及び／又は賦形剤と
    組み合わせることもでき、かつ、瘢痕形成活性のために
    静菌活性、抗生物質活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性
    を有していることを特徴とする治療薬。
  9. 【請求項９】 外科手術、フィステル、壊死過程、潰瘍
    ジストロフィー変質、アクネ、脂漏性皮膚炎、神経皮膚
    炎、発生アレルギー性のかゆみ、中毒による皮膚異常、
    トラコーマ、ヘルペス性角膜炎、いぼ、皮膚老化、メイ
    クアップや化粧品の過剰使用によるダメージの結果とし
    て起こる損傷及び感染による損傷に対する治療のために
    用いる請求項８記載の治療薬。
  10. 【請求項１０】 Ｂがヘキサデシルトリメチルアンモニ
    ウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、オクチルトリ
    メチルアンモニウム、あるいはそれらの混合物、ベンジ
    ルジメチルヘキサデシルアンモニウム、ベンジルジメチ
    ルドデシルアンモニウム、ベンジルジメチルオクチルア
    ンモニウム、あるいはそれらの混合物、ベンゼソニウ
    ム、メチルベンゼソニウム、セチルピリジニウム、セチ
    ルジメチルアンモニウム、ドデシルジメチル（２−フェ
    ノキシエチル）−アンモニウム、ヘキサデシル（２−ヒ
    ドロキシクロロヘキシル）ジメチル−アンモニウムから
    成る群より選ばれる第４アンモニウム陽イオンであるこ
    とを特徴とする請求項８記載の治療薬。
  11. 【請求項１１】 Ｂが（ｂ）により定義される陽イオン
    であり、かつエタノールアミン、２−プロパノールアミ
    ン、ジエタノールアミン、ジー２−プロパノールアミン
    より成る群より選ばれることを特徴とする請求項８記載
    の治療薬。
  12. 【請求項１２】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的
    に活性なアミンより成る陽イオンであり、かつ、
    （ｉ′）により定義される生物学的活性を有し、該アミ
    ンは、クロロヘキシジン、マフェニド、ヘキサメチルパ
    ラロサニリン、アミナクリン、フェナゾピリジン、エソ
    キサゼンより成る群より選ばれることを特徴とする請求
    項８記載の治療薬。
  13. 【請求項１３】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的
    に活性なアミンより成る陽イオンであり、かつ、（i
    i′）により定義される生物学的活性を有し、該アミン
    は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ベカ
    ナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブ
    ラマイシン、リンコマイシン、クリンダミシン、エリス
    ロマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、テトラサイ
    クリン、クロロテトラサイクリン、ロリテトラサイクリ
    ン、オキシテトラサイクリン、スペクチノマイシン、バ
    イオマイシン、バカンピシリン、スタリマイシン（ジス
    タマイシン Ａ）より成る群より選ばれることを特徴と
    する請求項８記載の治療薬。
  14. 【請求項１４】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的
    に活性なアミンより成る陽イオンであり、かつ、（iii
    ′）により定義される生物学的活性を有し、該アミン
    がトロマンタジンであることを特徴とする請求項８記載
    の治療薬。
  15. 【請求項１５】 Ｂが（ｃ）により定義される生物学的
    に活性なアミンより成る陽イオンであり、かつ、（i
    v′）により定義される生物学的活性を有し、該アミン
    が、ミコナゾール、エコナゾール、クロロミコナゾー
    ル、クロロミダゾール、イソコナゾール、ビフォナゾー
    ル、ジアンサゾール、ハレサゾール、ヘキセチジンより
    成る群より選ばれることを特徴とする請求項８記載の治
    療薬。
  16. 【請求項１６】 請求項８記載の非経口投与治療薬。
  17. 【請求項１７】 非経口投与が筋肉内投与である請求項
    １６記載の治療薬。
  18. 【請求項１８】 局所投与される請求項８記載の治療
    薬。
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