JPH072727A - ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体分割方法 - Google Patents

２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体分割方法

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JPH072727A
JPH072727A JP3221545A JP22154591A JPH072727A JP H072727 A JPH072727 A JP H072727A JP 3221545 A JP3221545 A JP 3221545A JP 22154591 A JP22154591 A JP 22154591A JP H072727 A JPH072727 A JP H072727A
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acid
salt
dimethylcyclopropanecarboxylic acid
optically active
methoxyphenyl
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JP3221545A
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Thomas Meul
ミュール トーマス
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の効率的な光学分割法を提供すること。 【構成】 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
のエナンチオマーを、光学活性な１−（３−メトキシフ
ェニル）エチルアミンとの塩形成、ジアステレオマー塩
の分別結晶、およびそれに続く強酸による塩の分解によ
り分離する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ラセミ体分割により光学的に純
粋な２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を製造
するための方法に関する。
【０００２】２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸のアミドは、酵素抑制剤シラスタチン製造のための重
要な中間体である（ＥＰ００４８３０１）。 とくに製
薬有効成分の製造には、２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸を光学的に純粋な形で、すなわち純粋な、
（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−エナンチオマ
ーの形で得ることが望ましい。 ２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸の化学的合成では、この化合物が
ラセミ体の形で得られるので、このラセミ体を光学分割
する必要がある。 そのようなラセミ体分割は、通常、
まず光学活性助剤を使用して分離すべきエナンチオマー
混合物をジアステレオマー誘導体の混合物に転換し、こ
れをジアステレオマーの物理的特性の差を利用して、分
別結晶またはクロマトグラフィーにより分離することに
より行なう。 次いで、そのようにして分離したジアス
テレオマーから、理想的な場合には、それぞれ分離すべ
き化合物の純粋なエナンチオマーおよび光学活性助剤を
分離する。
【０００３】実際には、ある与えられた助剤により、一
つの純粋なエナンチオマーを完全に分離することは、こ
の助剤が光学的に十分に純粋であっても困難であって、
主として他のエナンチオマーからなる混合物が残る。
もっと不利な場合には、２種のエナンチオマーのどれも
純粋な形で分離できない。
【０００４】ラセミ体分割のためのカルボン酸の誘導体
として、その光学的に活性な塩、とくにアミンとの塩を
使用することが多い。 これらの塩には、非常に容易
に、迅速に生成し、強酸を加えることにより再び分割さ
れるという利点がある。 ２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸のラセミ体分割には、すでに（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン（ＧＢ−ＰＳ １２
６０８４７）、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン（ＪＰ
−出願６０５６９３６および６０５６９４２）、キニン
（ＥＰ−出願０１６１５４６）および各種の１，２−ジ
フェニルエチルアミン（ＥＰ−出願００３９５１１）が
使用されている。
【０００５】１−フェニルエチルアミンを用いた場合に
ついては、十分な収量も、十分な光学的純度も達成され
ていない。 キニンでは、エナンチオマーが良好な光学
的純度で得られているが、収量は悪く、Ｎ−メチルエフ
ェドリンに関しては収量が報告されていない。 １，２
−ジフェニルエチルアミンでは、収量は十分で、光学的
純度も非常に高かったが、この試薬は、Ｎ−メチルエフ
ェドリンと同様に非常に高価である。 さらに、２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は、酸クロライド
と（＋）−ないし（−）−メントールから得られるジア
ステレオマー型メチルエステルを経由して、エナンチオ
マーに分離できることもわかっている（ＵＰ−ＰＳ４４
８７９５６）。 この方法は実用的な収量および光学的
純度を与えるが、作業に比較的手間がかかり、比較的高
価なメントールを必要とする。
【０００６】そこで、本発明の目的は、簡単に実行する
ことができ、安価な光学活性助剤を使用して、２種のエ
ナンチオマーを良好な収量および高い光学的純度で得る
ことができる、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸のラセミ体分割方法を提供することにある。
【０００７】この目的は、本発明により、請求項１に記
載の方法により達成される。
【０００８】光学活性な１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミンは、ラセミ体の２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸とジアステレオマー塩を形成するが、
それらの塩はその溶解性が著しく異なるので、一回の再
結晶だけで、難溶性のジアステレオマーを著しく純粋な
形で、良好な収量で得ることができる。
【０００９】光学活性の１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミンは、（±）−１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミンを、光学活性な酸、たとえばリンゴ酸
［ＪＰ−出願５８０４１８４７）、Ｃ．Ａ．９９ １９
４９４９ｂ］でラセミ体分割することにより調製するこ
とができる。 （±）−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミンは、３−メトキシアセトフェノンから既知
の方法により調製できる［Ｅ．シュリットラーおよび
Ｊ．ミュラー、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ３１、９
１４−９２４（１９４８）］。
【００１０】ラセミ体の２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸と光学活性な１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミンとの塩形成は、適当な溶媒中で行なう
ことができる。 溶媒としては、両物質が十分に可溶で
あり、それ自体が両物質の一つと反応しないすべての溶
媒が適しており、したがって水およびすべての中性有機
溶剤ならびにそれらの混合物が好適である。 好ましく
は、生じた塩が一定の溶解度を有し、その塩をその溶剤
から再結晶させることもできるような溶剤を使用する。
水を単独で、または２５容積％までの、１〜３個の炭
素原子を有する一種類以上のアルコール、すなわちメタ
ノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロ
パノール、とりわけメタノールとの混合物の形で使用す
ることが、とくに好ましい。 通常の塩形成におけるよ
うに、反応温度は重要ではなく、そのため反応を室温で
行なうことが好ましい。
【００１１】好ましい水／アルコール混合物を反応媒体
として使用する場合、溶媒量は、反応混合物をたとえば
約０℃に冷却した場合に、本質的に難溶性のジアステレ
オマーだけが結晶化するように選択することが好まし
い。 ここでは、酸およびアミンの非対称炭素原子が向
かい合った配置を示すジアステレオマー、すなわち
（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチル
アミンを使用する場合は（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸との塩、および（Ｓ）−
（−）−アミンを使用する場合は（Ｒ）−（−）−酸と
の塩が問題になる。原則的に、約９５％の光学的純度を
有する生成物を得るには、塩形成に使用した溶媒と同じ
溶媒を使用する再結晶で十分である。
【００１２】そのようにして得たジアステレオマー塩か
ら、強酸の添加により、相当する２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸のエナンチオマーが遊離する。
強酸としては、好ましくは塩酸または（水性）硫酸を使
用する。
【００１３】この工程は好ましくは水媒体中で行なう
が、その際、水の量は、生じた強酸とアミンとの塩が十
分に溶解するように選択する。
【００１４】これにより、光学活性な２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸の大部分が油状物として分離
し、水相に溶解している部分は非極性溶媒で抽出するこ
とにより得られる。 非極性溶媒としては、好ましくは
５〜８個の炭素原子を有するアルカン、たとえばペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シ
クロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを使用する
が、この溶剤は蒸留により２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸から容易に分離することができる。 と
くに好ましいのは（ｎ−）ヘキサンである。 そのよう
にして得られた光学活性２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸は、必要に応じて、それ自体既知の方法に
より、たとえば酸から塩化チオニルにより得られる酸ク
ロライドをアンモニアで置き換えることにより、相当す
るアミドに変換することができる。
【００１５】結晶化工程の母液に含まれるジアステレオ
マー混合物は、そこから、結晶塩とともに分離されたエ
ナンチオマーを多量に含む２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸の両エナンチオマーの混合物が得られる
ように、好ましくは同じ処理を行なう。 次いで、この
エナンチオマー混合物は、純粋な他のエナンチオマーを
得るために１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン
の他のエナンチオマーにより置き換え、それによって本
発明の方法を実行するか、またはそれ自体既知の方法で
エナンチオマー酸クロライドの混合物に変換し、１００
〜２００℃に加熱することにより、完全にラセミ化する
ことができる。 後者の場合、ラセミ酸クロライドの加
水分解により再びラセミ体の２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸を得、本発明の方法を実行し、最終的
に、不可避的な損失は別にして、ラセミ化合物の全量を
一つの純粋なエナンチオマーに転換することができる。
【００１６】光学活性助剤１−（３−メトキシフェニ
ル）エチルアミンは、最終的には既知の方法で、２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の分離後に残る塩
溶液に強塩基を加えて、抽出により回収することができ
る。
【００１７】下記の実施例により、本発明の方法の実例
を説明する。
【００１８】
【実施例】実施例１ （Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアンモニ
ウム−（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸塩 ７５０mlの水および７．５mlのメタノールの混合物中
に、５５℃で、７５．９ｇの（Ｒ）−（＋）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルアミン（〔α〕D 20＝＋２
２．０（Ｃ＝１０、ＭｅＯＨ）、光学純度（ｅｅ）：９
８．３％）および５７．３ｇの（＋）−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸を溶解し、０℃に冷却し
た。沈殿した結晶を濾別し、乾燥し〔乾燥重量：４５．
３ｇ、〔α〕365 20：＋１０１．６°（Ｃ＝３、メタノ
ール）〕、６５℃で、３１４mlの水および３．１mlのメ
タノールからなる混合物に溶解し、０℃に冷却すること
により再び結晶化させ、濾別し、乾燥した。 再結晶の
母液は、次の実験の際に再び塩形成用の溶剤として使用
した。
【００１９】収量：２８．４ｇ 融点：１４８−１５０℃ 〔α〕365 20：＋１３０．６°（Ｃ＝３、メタノール）実施例２ （Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸 ６０mlの水に２８．４ｇの（Ｒ）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアンモニウム−（Ｓ）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸塩（実施例１によるも
の）を加え、１１．５ｇの３２％塩酸を加えた。
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸が油状物として分離したが、これを各５０mlのヘ
キサンで抽出した。 ヘキサン相を真空中で濃縮し、残
留物を９５℃／２０Torrで蒸留した。
【００２０】収量：１２．０ｇ（投入したラセミ化合物
に対して２０．９％） 〔α〕D 20：＋１４０．４°（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）実施例３ 母液の処理およびラセミ化 実施例１で生じた最初の結晶化の母液（８４４．４ｇ）
に４５．１ｇの３２％塩酸を加え、各５０mlのヘキサン
で３回抽出した。 ヘキサン相から溶剤を分離した後、
３９．４ｇの粗製（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸（濃度（ＧＣ）：９０％、
〔α〕D 20＝−５１．８°（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）３９％
光学純度に相当）を無色の液体として得た。 この液体
を３３．４ｇのヘキサンで希釈し、７５℃に加熱し、３
０分間以内に、５５．５ｇの塩化チオニルを１５．６ｇ
のヘキサンに溶解したものを滴下して加えた。 ７５℃
で２．５時間攪拌した後、ヘキサンを常圧で留去し、残
留物を１３５℃に２時間加熱した。 続いて、そのよう
にして得たラセミ酸クロライドを室温に冷却し、加水分
解するために１４０ｇの２０％苛性ソーダを加え、８０
℃に１時間加熱した。
【００２１】こうして得た塩溶液を室温に冷却し、４
１．１ｇの３２％塩酸を加え、各５０mlのヘキサンで３
回抽出した。
【００２２】溶剤を留去し、残留物を減圧蒸留した後、
２９．６ｇ（投入したエナンチオマー混合物に対して８
３．５％）のラセミ体２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸を、無色の液体として得た。
【００２３】実施例４ （Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチル
アミンの回収 実施例２の水相（８７．４ｇ）および実施例３の水相
（８５４．４ｇ）を、１−（３−メトキシフェニル）エ
チルアンモニウム塩の塩酸による分解ののち、ヘキサン
で抽出し、１とつに合わせ、９４ｇの２５％苛性ソーダ
を加えた。純粋なアミンを各１００mlのジクロロメタン
で３回抽出した。溶剤を留去し、残留物を減圧蒸留した
後、６２．１ｇの（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシ
フェニル）エチルアミン（濃度（ＧＣ）：１００％、
〔α〕D 20：＋２２．０°（Ｃ＝１０、メタノール））
を無色の液体として得た。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
    ン酸のラセミ体分割方法であって、光学活性アミンを用
    いた塩を形成すること、形成されたジアステレオマー塩
    を分別結晶すること、ジアステレオマー塩に強酸を作用
    させること、および遊離した光学活性２，２−ジメチル
    シクロプロパンカルボン酸を分離することからなる方法
    において、光学活性アミンとして１−（３−メトキシフ
    ェニル）エチルアミンを使用することを特徴とする方
    法。
  2. 【請求項２】 塩の形成を、溶媒として、１〜３個の炭
    素原子を有する１種以上のアルカノール０〜２５容積％
    を水に加えたものの中で行なうことを特徴とする請求項
    １の方法。
  3. 【請求項３】 分別結晶を、溶媒として、１〜３個の炭
    素原子を有する１種以上のアルカノール０〜２５容積％
    を水に加えたものの中で行なうことを特徴とする請求項
    １または２の方法。
  4. 【請求項４】 塩の形成および分別結晶を同じ溶媒中で
    行なうことを特徴とする請求項２または３の方法。
  5. 【請求項５】 アルカノールとしてメタノールを使用す
    ることを特徴とする請求項２ないし４のいずれかの方
    法。
  6. 【請求項６】 強酸として塩酸または硫酸を使用するこ
    とを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの方法。
  7. 【請求項７】 光学活性な２，２−ジメチルシクロプロ
    パンカルボン酸の分離を、非極性溶媒による抽出と、そ
    れに続く蒸留により行なうことを特徴とする請求項１な
    いし６のいずれかの方法。
  8. 【請求項８】 非極性溶媒として、５〜８個の炭素原子
    を有するアルカンを使用することを特徴とする請求項７
    の方法。
  9. 【請求項９】 アルカンとしてヘキサンを使用すること
    を特徴とする請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 毎回、用途のない２，２−ジメチルシ
    クロプロパンカルボン酸のエナンチオマーを、酸クロラ
    イドに変換すること、１００〜２００℃に加熱するこ
    と、およびこれに続いて加水分解することによりラセミ
    化し、プロセスに戻すことを特徴とする請求項１ないし
    ９のいずれかの方法。
  11. 【請求項１１】 （Ｒ）−１−（３−メトキシフェニ
    ル）エチルアンモニウム−（Ｓ）−２，２−ジメチルシ
    クロプロパンカルボン酸塩。
  12. 【請求項１２】 （Ｒ）−１−（３−メトキシフェニ
    ル）エチルアンモニウム−（Ｓ）−２，２−ジメチルシ
    クロプロパンカルボン酸塩。
JP3221545A 1990-09-04 1991-09-02 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体分割方法 Pending JPH072727A (ja)

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JP (1) JPH072727A (ja)
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CA (1) CA2050560A1 (ja)
DE (1) DE59103874D1 (ja)
DK (1) DK0474200T3 (ja)
ES (1) ES2064840T3 (ja)
FI (1) FI96681C (ja)
NO (1) NO175251C (ja)

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EP0474200A2 (de) 1992-03-11
FI96681C (fi) 1996-08-12
NO175251C (no) 1994-09-21
NO175251B (no) 1994-06-13
FI914116L (fi) 1992-03-05
FI914116A0 (fi) 1991-09-02
CA2050560A1 (en) 1992-03-05
EP0474200B1 (de) 1994-12-14
NO913447D0 (no) 1991-09-03
ES2064840T3 (es) 1995-02-01
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