JPH072757A - 鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド - Google Patents
鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリドInfo
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- JPH072757A JPH072757A JP6013934A JP1393494A JPH072757A JP H072757 A JPH072757 A JP H072757A JP 6013934 A JP6013934 A JP 6013934A JP 1393494 A JP1393494 A JP 1393494A JP H072757 A JPH072757 A JP H072757A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で表される置換Ｎ−アミノアル
キルメタンスルファニリド、その溶液、および薬学的に
許容されるその付加塩、ならびに当該化合物またはその
薬学的に許容される付加塩を含む製薬組成物。 〔式中、Ｙは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、アセトアミド基、またはハロゲン基を表し、ｎは２
〜４の整数を表し、Ｒ1 およびＲ2 は、同じであって
も、異なっていても良く、炭素数が１〜４のアルキル基
であるか、あるいは窒素原子を介して相互に結合するこ
とにより、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エ
チルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、１−ホ
モピペリジニル、または４−モルフォリンの残基を形成
する。〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物又はその付加塩等は鎮
痙剤として使用される。
キルメタンスルファニリド、その溶液、および薬学的に
許容されるその付加塩、ならびに当該化合物またはその
薬学的に許容される付加塩を含む製薬組成物。 〔式中、Ｙは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、アセトアミド基、またはハロゲン基を表し、ｎは２
〜４の整数を表し、Ｒ1 およびＲ2 は、同じであって
も、異なっていても良く、炭素数が１〜４のアルキル基
であるか、あるいは窒素原子を介して相互に結合するこ
とにより、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−エ
チルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、１−ホ
モピペリジニル、または４−モルフォリンの残基を形成
する。〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物又はその付加塩等は鎮
痙剤として使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の置換Ｎ−アミノ
アルキルメタンスルファニリド類、その溶液、薬学的に
許容されるその付加塩、またはその製薬組成物、および
これらのものを治療、特に鎮痙剤として使用することに
関する。
アルキルメタンスルファニリド類、その溶液、薬学的に
許容されるその付加塩、またはその製薬組成物、および
これらのものを治療、特に鎮痙剤として使用することに
関する。
【０００２】
【従来の技術】鎮痙剤については種々の作用機序が知ら
れており、例えば平滑筋の痙攣を和らげるなどの効果を
もつ鎮痙剤が生産され、治療に用いられている。これら
鎮痙剤は、抗コリン作用性（即ち、神経向性）と筋向性
の、２つの群に大別することができる。
れており、例えば平滑筋の痙攣を和らげるなどの効果を
もつ鎮痙剤が生産され、治療に用いられている。これら
鎮痙剤は、抗コリン作用性（即ち、神経向性）と筋向性
の、２つの群に大別することができる。
【０００３】抗コリン作用性タイプの鎮痙剤は、ムスカ
リン受容体中のアセチルコリンに拮抗するもので、天然
アルカロイド類（アトロピン、スコポラミン、ヒオスシ
アミン）、天然アルカロイド誘導体（臭化ブチルスコポ
ラミン、オクトアトロピン−メチルブロミド）、合成第
三級アミン類（アミケリン（ａｍｙｋｅｌｉｎｅ）、ト
リメブチン）および合成第四級アンモニウム塩（臭化ク
リジン（ｃｌｙｄｉｎｂｒｏｍｉｄｅ）、ピナベリウ
ム、プロパンテリンおよび臭化バレタメート）からな
る。この群の鎮痙剤には、散瞳、視力障害、便秘、唾液
分沁の抑制および頻脈などの副作用があり、臨床使用に
困難を伴う。
リン受容体中のアセチルコリンに拮抗するもので、天然
アルカロイド類（アトロピン、スコポラミン、ヒオスシ
アミン）、天然アルカロイド誘導体（臭化ブチルスコポ
ラミン、オクトアトロピン−メチルブロミド）、合成第
三級アミン類（アミケリン（ａｍｙｋｅｌｉｎｅ）、ト
リメブチン）および合成第四級アンモニウム塩（臭化ク
リジン（ｃｌｙｄｉｎｂｒｏｍｉｄｅ）、ピナベリウ
ム、プロパンテリンおよび臭化バレタメート）からな
る。この群の鎮痙剤には、散瞳、視力障害、便秘、唾液
分沁の抑制および頻脈などの副作用があり、臨床使用に
困難を伴う。
【０００４】筋向性タイプの鎮痙剤は、まだ解明されて
いない機序を介して筋肉に作用するもので、メベベリ
ン、パパベリンおよびプラミベリンを含有する。この群
の鎮痙剤は臨床上の有用性に疑問があって、一般には抗
コリン作用性剤が禁忌である場合にのみ用いられてい
る。ロシベリンは、神経向性と筋向性とを平衡させた鎮
痙剤として初めて報告された薬剤である。
いない機序を介して筋肉に作用するもので、メベベリ
ン、パパベリンおよびプラミベリンを含有する。この群
の鎮痙剤は臨床上の有用性に疑問があって、一般には抗
コリン作用性剤が禁忌である場合にのみ用いられてい
る。ロシベリンは、神経向性と筋向性とを平衡させた鎮
痙剤として初めて報告された薬剤である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】以上から分かるよう
に、好ましからざる副作用がほとんどなく、安心してヒ
トおよび動物の治療に用いることができる鎮痙剤が現在
でも求められているのである。
に、好ましからざる副作用がほとんどなく、安心してヒ
トおよび動物の治療に用いることができる鎮痙剤が現在
でも求められているのである。
【０００６】本発明の目的は、特に鎮痙剤として治療に
用いることができる、置換Ｎ−アミノアルキルメタンス
ルファニリド系の新規な生成物からなる一群の化合物を
提供して、上記の問題を解決することにある。 本発明
の鎮痙剤の化学構造は、従来の技術による鎮痙剤と類似
性をもっていない。化学上、一見して最も類似している
と見える複数の生成物がアメリカ合衆国特許第３，８４
０，５９７号に開示されている。しかしながら、これら
生成物いずれの化学構造にも、Ｎ−アミノアルキル基が
存在していないし、またその用途は消炎剤としてのみ使
うものであって、鎮痙剤として使用する可能性は全く記
述されていない。
用いることができる、置換Ｎ−アミノアルキルメタンス
ルファニリド系の新規な生成物からなる一群の化合物を
提供して、上記の問題を解決することにある。 本発明
の鎮痙剤の化学構造は、従来の技術による鎮痙剤と類似
性をもっていない。化学上、一見して最も類似している
と見える複数の生成物がアメリカ合衆国特許第３，８４
０，５９７号に開示されている。しかしながら、これら
生成物いずれの化学構造にも、Ｎ−アミノアルキル基が
存在していないし、またその用途は消炎剤としてのみ使
うものであって、鎮痙剤として使用する可能性は全く記
述されていない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の内容は、下記一
般式（Ｉ）
般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｙは、水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、アセトアミド基、またはハロゲン基を表す。ｎは２
〜４の整数を表す。Ｒ1 とＲ2 は、同じでもあっても、
異なっていても良く、炭素数が１〜４のアルキル基か、
あるいは窒素原子を介して相互に結合することによっ
て、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
−エチルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、１
−ホモピペリジニル（１−アザ−シクロヘプタニル）、
または４−モルホリンの残基を形成している。）で表さ
れる置換Ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド化合
物、その溶液、または薬学的に許容されるその付加塩を
提供することにある。
基、アセトアミド基、またはハロゲン基を表す。ｎは２
〜４の整数を表す。Ｒ1 とＲ2 は、同じでもあっても、
異なっていても良く、炭素数が１〜４のアルキル基か、
あるいは窒素原子を介して相互に結合することによっ
て、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
−エチルピペラジニル、４−プロピルピペラジニル、１
−ホモピペリジニル（１−アザ−シクロヘプタニル）、
または４−モルホリンの残基を形成している。）で表さ
れる置換Ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド化合
物、その溶液、または薬学的に許容されるその付加塩を
提供することにある。
【０００８】本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物
は、Ｙがニトロ基、シアノ基またはハロゲン基を表す生
成物である場合を含み、ｎが２または３であるときに、
好ましく用いられる。Ｒ1 とＲ2 は、同じであっても異
なっていてもよく、メチル基、エチル基またはイソプロ
ピル基であるか、あるいは窒素原子を介して相互に結合
することによって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−ホモピペリジニル （１−アザ−シクロヘプタ
ニル）、または４−モルホリンの残基を形成するが、そ
の中でも特に１−ピペリジニル残基が最も好ましい。
は、Ｙがニトロ基、シアノ基またはハロゲン基を表す生
成物である場合を含み、ｎが２または３であるときに、
好ましく用いられる。Ｒ1 とＲ2 は、同じであっても異
なっていてもよく、メチル基、エチル基またはイソプロ
ピル基であるか、あるいは窒素原子を介して相互に結合
することによって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−ホモピペリジニル （１−アザ−シクロヘプタ
ニル）、または４−モルホリンの残基を形成するが、そ
の中でも特に１−ピペリジニル残基が最も好ましい。
【０００９】本発明において最も好ましい生成物は、一
般式（Ｉ）に対応し、かつ、実施例（表１）に明記され
ているものである。これらの生成物は、本明細書により
初めて報告されるものである。
般式（Ｉ）に対応し、かつ、実施例（表１）に明記され
ているものである。これらの生成物は、本明細書により
初めて報告されるものである。
【００１０】本発明の生成物（Ｉ）は、特に鎮痙剤とし
て治療に有用である。したがって、本発明の第二の内容
は、これらの生成物を鎮痙剤の製造に使用することにあ
る。
て治療に有用である。したがって、本発明の第二の内容
は、これらの生成物を鎮痙剤の製造に使用することにあ
る。
【００１１】本発明の生成物（Ｉ）は、その治療有効量
と薬学的に許容される適量の賦形剤を含有する組成物と
して、ヒトまたは動物に投与される。したがって、本発
明の第三の内容は、生成物（Ｉ）の治療有効量に適当な
賦形剤の所望量を配合することを含む、前記組成物の製
造方法を提供することにある。
と薬学的に許容される適量の賦形剤を含有する組成物と
して、ヒトまたは動物に投与される。したがって、本発
明の第三の内容は、生成物（Ｉ）の治療有効量に適当な
賦形剤の所望量を配合することを含む、前記組成物の製
造方法を提供することにある。
【００１２】本発明の第四の内容は、下記の工程からな
る生成物（Ｉ）の製造方法を提供することにある。すな
わち、 Ａ） Ｙが水素原子またはニトロ基である場合には、次
のスルファニリド（II）または（III ）をそれぞれＴ−
（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1 Ｒ2 と反応させる工程（式中、Ｔ
はスルファニリド（II）または（III ）の窒素によって
置換されうる脱離基を表す。）、
る生成物（Ｉ）の製造方法を提供することにある。すな
わち、 Ａ） Ｙが水素原子またはニトロ基である場合には、次
のスルファニリド（II）または（III ）をそれぞれＴ−
（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1 Ｒ2 と反応させる工程（式中、Ｔ
はスルファニリド（II）または（III ）の窒素によって
置換されうる脱離基を表す。）、
【化４】 Ｂ） Ｙがアミノ基である場合には、ニトロ基を表すＹ
を持つ対応する生成物（Ｉ）を接触水素化により還元す
る工程、 Ｃ） Ｙがアセトアミド基である場合には、アミノ基を
表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）をＴ−ＣＯＣＨ3 試
薬と反応させる工程（式中、Ｔは脱離基を表す。）、 Ｄ） Ｙがシアノ基またはハロゲン基である場合には、
アミノ基を表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）について
サンドマイヤー反応（ＨＮＯ2 とシアン化銅またはハロ
ゲン化銅）を行い、そして、任意に、所望の付加塩形成
に必要な酸を添加する工程である。
を持つ対応する生成物（Ｉ）を接触水素化により還元す
る工程、 Ｃ） Ｙがアセトアミド基である場合には、アミノ基を
表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）をＴ−ＣＯＣＨ3 試
薬と反応させる工程（式中、Ｔは脱離基を表す。）、 Ｄ） Ｙがシアノ基またはハロゲン基である場合には、
アミノ基を表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）について
サンドマイヤー反応（ＨＮＯ2 とシアン化銅またはハロ
ゲン化銅）を行い、そして、任意に、所望の付加塩形成
に必要な酸を添加する工程である。
【００１３】製法Ａにおいて、脱離基Ｔは、好ましくは
塩素、臭素、メチルスルフォニルオキシ基または４−メ
チルフェニルスルフォニルオキシ基である。等モル以上
の量の無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸バリウム、重炭酸カリウムまたは水酸化ナト
リウムなどのアルカリあるいはアルカリ土類金属の存在
下、あるいは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの
第三級有機塩基の存在下で反応を行うのが最良の方法で
ある。適当な溶媒としては、好ましくはエタノール、イ
ソプロパノール（より好ましい）などの低級アルコール
または第二級ブチルアルコール；アセトン（より好まし
い）、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
またはシクロヘクサノールなどのケトン類；あるいは、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはアセトニトリルなどの両性溶
媒が挙げられる。反応温度は好ましくは室温〜１５０℃
であり、反応時間は好ましくは１時間〜数日間である。
塩素、臭素、メチルスルフォニルオキシ基または４−メ
チルフェニルスルフォニルオキシ基である。等モル以上
の量の無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸バリウム、重炭酸カリウムまたは水酸化ナト
リウムなどのアルカリあるいはアルカリ土類金属の存在
下、あるいは、トリエチルアミンまたはピリジンなどの
第三級有機塩基の存在下で反応を行うのが最良の方法で
ある。適当な溶媒としては、好ましくはエタノール、イ
ソプロパノール（より好ましい）などの低級アルコール
または第二級ブチルアルコール；アセトン（より好まし
い）、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
またはシクロヘクサノールなどのケトン類；あるいは、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはアセトニトリルなどの両性溶
媒が挙げられる。反応温度は好ましくは室温〜１５０℃
であり、反応時間は好ましくは１時間〜数日間である。
【００１４】製法Ｂにおいて、好ましくは１〜５気圧の
圧力、より好ましくは約２気圧の圧力で接触水素化を行
う。触媒はパラジウム（より好ましい）でもよいし、白
金または酸化白金でもよい。反応時間は好ましくは３０
分〜数時間であり、反応温度は室温〜６０℃である。溶
媒は好ましくはエタノールなどの低級アルコール、水、
または酢酸である。
圧力、より好ましくは約２気圧の圧力で接触水素化を行
う。触媒はパラジウム（より好ましい）でもよいし、白
金または酸化白金でもよい。反応時間は好ましくは３０
分〜数時間であり、反応温度は室温〜６０℃である。溶
媒は好ましくはエタノールなどの低級アルコール、水、
または酢酸である。
【００１５】製法Ｃにおいて、試薬Ｔ−ＣＨＣＨ3 のＴ
は、好ましくは、塩素またはＯＣＯＣＨ3 である。反応
は塩基の存在下で行うが、この場合、塩基が液体である
ときには、溶媒として兼用することができる。この他
に、好ましい溶媒として、トルエンまたはキシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサンなどのエーテル、ジクロ
ロメタンまたはクロロフォルムなどのハロゲン化炭化水
素を挙げることができる。反応は、好ましくは、−２０
〜１５０℃の温度で１〜２４時間行われる。
は、好ましくは、塩素またはＯＣＯＣＨ3 である。反応
は塩基の存在下で行うが、この場合、塩基が液体である
ときには、溶媒として兼用することができる。この他
に、好ましい溶媒として、トルエンまたはキシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサンなどのエーテル、ジクロ
ロメタンまたはクロロフォルムなどのハロゲン化炭化水
素を挙げることができる。反応は、好ましくは、−２０
〜１５０℃の温度で１〜２４時間行われる。
【００１６】製法Ｄにおいては、サンドマイヤー反応の
一般的条件下で反応を行う。
一般的条件下で反応を行う。
【００１７】生成物（Ｉ）は、遊離塩基、または好まし
くは薬学的に許容される有機酸、無機酸の付加塩として
遊離したり、精製することができる。塩酸またはシュウ
酸の塩が好ましい。
くは薬学的に許容される有機酸、無機酸の付加塩として
遊離したり、精製することができる。塩酸またはシュウ
酸の塩が好ましい。
【００１８】
【実施例】つぎの実施例により本発明を説明する。鎮痙
作用を対象とする実験結果では、生成物（Ｉ）が治療に
有用であることが立証されている。
作用を対象とする実験結果では、生成物（Ｉ）が治療に
有用であることが立証されている。
【００１９】合成方法Ａの実施例 Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−２−フェノキシ
−４−ニトロメタンスルファニリド塩酸塩（１）の製造 アセトン８０ｍｌ中で、２−フェノキシ−４−ニトロメ
タンスルファニリド（２−ｐｈｅｎｏｘｙ−４−ｎｉｔ
ｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆａｎｉｌｉｄｅ）（米国
特許第３，８４０，５９７号に記載）３．０８ｇと炭酸
ナトリウム４．２４ｇとを反応させて、６時間かけて還
流した。これに、クロロエチルジメチルアミン塩酸塩
２．８８ｇを添加して、さらに３０時間、激しく撹伴し
ながら還流を続けた。その後濾過して溶媒を蒸発させ
た。残滓をジクロロメタンに溶解し、ＮａＣｌを飽和さ
せた水溶液で数回洗った。有機相の溶媒を蒸発し、残滓
をイソプロパノールに溶解した。得られた溶液にＨＣｌ
を添加することによりｐＨ値を約２．０に調整して、収
率８９％で標記の化合物を得た。イソプロパノールで再
結晶し、融点を測定したところ１２８〜３０℃であっ
た。
−４−ニトロメタンスルファニリド塩酸塩（１）の製造 アセトン８０ｍｌ中で、２−フェノキシ−４−ニトロメ
タンスルファニリド（２−ｐｈｅｎｏｘｙ−４−ｎｉｔ
ｒｏｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆａｎｉｌｉｄｅ）（米国
特許第３，８４０，５９７号に記載）３．０８ｇと炭酸
ナトリウム４．２４ｇとを反応させて、６時間かけて還
流した。これに、クロロエチルジメチルアミン塩酸塩
２．８８ｇを添加して、さらに３０時間、激しく撹伴し
ながら還流を続けた。その後濾過して溶媒を蒸発させ
た。残滓をジクロロメタンに溶解し、ＮａＣｌを飽和さ
せた水溶液で数回洗った。有機相の溶媒を蒸発し、残滓
をイソプロパノールに溶解した。得られた溶液にＨＣｌ
を添加することによりｐＨ値を約２．０に調整して、収
率８９％で標記の化合物を得た。イソプロパノールで再
結晶し、融点を測定したところ１２８〜３０℃であっ
た。
【００２０】２−フェノキシ−４−ニトロメタンスルフ
ァニリドと一般式Ｃｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1 Ｒ2 で表
されるクロロアルキルアミン塩酸塩類とを出発原料とし
たこと以外は同様にして、表１に示す生成物２〜８と２
４を得た。これらの収率と融点を表１に示す。
ァニリドと一般式Ｃｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1 Ｒ2 で表
されるクロロアルキルアミン塩酸塩類とを出発原料とし
たこと以外は同様にして、表１に示す生成物２〜８と２
４を得た。これらの収率と融点を表１に示す。
【００２１】Ｎ−［２−（４−モルフォリニル）エチ
ル］−２−フェノキシ−メタンスルファニリド塩酸塩
（１３）の製造 アセトンに、２−フェノキシメタンスルファニリド（２
−ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆａｎｉｌｉ
ｄｅ）（米国特許第３，８４０，５９７号に記載）１．
３２ｇと炭酸ナトリウム２．１２ｇを配合した混合物
を、６時間かけて還流した。これに、Ｎ−（２−クロロ
−エチル）−モルフォリン塩酸塩１．８６ｇを添加し
て、さらに約２５時間、還流を続けた。その後反応混合
物を室温にまで冷却し、濾過して溶媒を蒸発させた。残
滓をジクロロメタンに溶解し、水で数回洗って有機相の
溶媒を蒸発した。残滓を無水エタノールに溶解し、ＨＣ
ｌ（エタノール中に１０％）で酸性化して、収率９１％
で標記の生成物（１３）を得た。再結晶して、融点を測
定したところ１７３〜４℃であった。
ル］−２−フェノキシ−メタンスルファニリド塩酸塩
（１３）の製造 アセトンに、２−フェノキシメタンスルファニリド（２
−ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆａｎｉｌｉ
ｄｅ）（米国特許第３，８４０，５９７号に記載）１．
３２ｇと炭酸ナトリウム２．１２ｇを配合した混合物
を、６時間かけて還流した。これに、Ｎ−（２−クロロ
−エチル）−モルフォリン塩酸塩１．８６ｇを添加し
て、さらに約２５時間、還流を続けた。その後反応混合
物を室温にまで冷却し、濾過して溶媒を蒸発させた。残
滓をジクロロメタンに溶解し、水で数回洗って有機相の
溶媒を蒸発した。残滓を無水エタノールに溶解し、ＨＣ
ｌ（エタノール中に１０％）で酸性化して、収率９１％
で標記の生成物（１３）を得た。再結晶して、融点を測
定したところ１７３〜４℃であった。
【００２２】２−フェノキシ−メタンスルファニリド
と、これに対応する一般式Ｃｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1
Ｒ2 で表されるクロロアルキルアミン塩酸塩類とを出発
原料としたこと以外は、同様にして表１に示す生成物１
４〜１８を得た。これらの収率と融点を表１に示す。
と、これに対応する一般式Ｃｌ−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1
Ｒ2 で表されるクロロアルキルアミン塩酸塩類とを出発
原料としたこと以外は、同様にして表１に示す生成物１
４〜１８を得た。これらの収率と融点を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】合成方法Ｂの実施例 Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−アミノ
−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（９）の
製造 水素化フラスコに、４．５６ｇのＮ−［２−（１−ピペ
リジニル）エチル］−４−ニトロ−２−フェノキシメタ
ンスルファニリド塩酸塩（３）、０．５ｇのパラジウム
（炭素中５％）、および３００ｍｌの０．２Ｎ塩酸を充
填した。Ｈ2 雰囲気、５０ｐｓｉ、室温の条件下で、撹
拌しながら約３時間反応を行った。セライト吸着床を通
して濾過を行い、濾液から溶媒を蒸発させて、収率９０
％で標記の生成物を得た。無水エタノールで再結晶した
後、融点を測定したところ、２２０〜２℃であった。
−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（９）の
製造 水素化フラスコに、４．５６ｇのＮ−［２−（１−ピペ
リジニル）エチル］−４−ニトロ−２−フェノキシメタ
ンスルファニリド塩酸塩（３）、０．５ｇのパラジウム
（炭素中５％）、および３００ｍｌの０．２Ｎ塩酸を充
填した。Ｈ2 雰囲気、５０ｐｓｉ、室温の条件下で、撹
拌しながら約３時間反応を行った。セライト吸着床を通
して濾過を行い、濾液から溶媒を蒸発させて、収率９０
％で標記の生成物を得た。無水エタノールで再結晶した
後、融点を測定したところ、２２０〜２℃であった。
【００２５】Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸
塩（２）を出発原料とした以外は同様にして、収率８０
％でＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−アミ
ノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（１
０）を得た。この融点は１６０〜２℃であった。
４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸
塩（２）を出発原料とした以外は同様にして、収率８０
％でＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−アミ
ノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（１
０）を得た。この融点は１６０〜２℃であった。
【００２６】Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピ
ル］−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（８）を出発原料とした以外は同様にして、収
率９１％でＮ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］
−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（２０）を得た。この融点は１４２〜４℃であっ
た。
ル］−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（８）を出発原料とした以外は同様にして、収
率９１％でＮ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］
−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（２０）を得た。この融点は１４２〜４℃であっ
た。
【００２７】合成方法Ｃの実施例 Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−アセトア
ミド−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（１
１）の製造 ２０ｍｌの水の中で、１．８ｇのＮ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル］−４−アミノ−２−フェノキシメタン
スルファニリド塩酸塩（１０）の溶液を、０．６ｇの無
水酢酸と２５℃で３時間反応させた。水酸化ナトリウム
で反応混合物をアルカリとし、ジクロロメタンで抽出し
た。水でこの有機抽出物を数回洗った後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残滓を無水エタノール
に溶解し、これにＨＣｌ溶液（エタノール中１０％）を
加えて、収率８７％で標記の生成物（１）を得た。再結
晶後、融点を測定したところ１８３〜５℃であった。
ミド−２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（１
１）の製造 ２０ｍｌの水の中で、１．８ｇのＮ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル］−４−アミノ−２−フェノキシメタン
スルファニリド塩酸塩（１０）の溶液を、０．６ｇの無
水酢酸と２５℃で３時間反応させた。水酸化ナトリウム
で反応混合物をアルカリとし、ジクロロメタンで抽出し
た。水でこの有機抽出物を数回洗った後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残滓を無水エタノール
に溶解し、これにＨＣｌ溶液（エタノール中１０％）を
加えて、収率８７％で標記の生成物（１）を得た。再結
晶後、融点を測定したところ１８３〜５℃であった。
【００２８】Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］
−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（９）を出発原料とした以外は同様にして、収率９
８％でＮ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−
アセトアミド−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（１２）を得た。この融点は１５８〜９℃であっ
た。
−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（９）を出発原料とした以外は同様にして、収率９
８％でＮ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−
アセトアミド−２−フェノキシメタンスルファニリド塩
酸塩（１２）を得た。この融点は１５８〜９℃であっ
た。
【００２９】合成方法Ｄ（サンドマイヤー反応）の実施
例 Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−シアノ
−２−フェノキシメタンスルファニリド−シュウ酸塩
（１９）の製造 ０．４２ｇの窒化ナトリウムを１０ｍｌの水に溶解し
た。０．４２ｇのＮ−［２−（１−ピペリジニル）エチ
ル］−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（９）、１ｍｌのＨＣｌ（濃縮）、５ｍｌの水
の混合物を０〜５℃に保ちつつ、これに前記の溶液を滴
下した後、２０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＨ
ＣＯ3 で中和した後、２．６ｇのシアン化カリウム、１
ｇの塩化銅を１０ｍｌの水に溶解した溶液を５〜１０℃
の条件下でゆっくりと添加した。この混合物を室温に３
０分間放置し、さらに３０分間かけて５０℃になるまで
加熱した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残
滓を１０ｍｌのエタノールに溶解し、得られた溶液に
０．６ｇの無水シュウ酸を添加した。この混液を、まず
室温に約１時間、続いて氷浴中に２時間保持した。さら
に、濾過し、冷却エタノールで洗って、収率６５％で標
記の生成物（１９）を得た。再結晶後融点を測定したと
ころ、２０５〜８℃であった。
例 Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−シアノ
−２−フェノキシメタンスルファニリド−シュウ酸塩
（１９）の製造 ０．４２ｇの窒化ナトリウムを１０ｍｌの水に溶解し
た。０．４２ｇのＮ−［２−（１−ピペリジニル）エチ
ル］−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（９）、１ｍｌのＨＣｌ（濃縮）、５ｍｌの水
の混合物を０〜５℃に保ちつつ、これに前記の溶液を滴
下した後、２０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＨ
ＣＯ3 で中和した後、２．６ｇのシアン化カリウム、１
ｇの塩化銅を１０ｍｌの水に溶解した溶液を５〜１０℃
の条件下でゆっくりと添加した。この混合物を室温に３
０分間放置し、さらに３０分間かけて５０℃になるまで
加熱した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残
滓を１０ｍｌのエタノールに溶解し、得られた溶液に
０．６ｇの無水シュウ酸を添加した。この混液を、まず
室温に約１時間、続いて氷浴中に２時間保持した。さら
に、濾過し、冷却エタノールで洗って、収率６５％で標
記の生成物（１９）を得た。再結晶後融点を測定したと
ころ、２０５〜８℃であった。
【００３０】Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピ
ル］−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（２０）を出発原料とし、シュウ酸の代わりに
ＨＣｌを添加した以外は同様にして、収率２７％でＮ−
［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−シアノ−
２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（２１）を
得た。このものの融点は２０８〜１０℃であった。シア
ン化銅がヨウ化銅によって置換されたアミノ（２０）を
出発原料として、生成物（２３）を得た。アミノ（９）
を出発原料として、生成物（２２）を得た。これら生成
物の収率と融点を表１に示す。
ル］−４−アミノ−２−フェノキシメタンスルファニリ
ド塩酸塩（２０）を出発原料とし、シュウ酸の代わりに
ＨＣｌを添加した以外は同様にして、収率２７％でＮ−
［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−シアノ−
２−フェノキシメタンスルファニリド塩酸塩（２１）を
得た。このものの融点は２０８〜１０℃であった。シア
ン化銅がヨウ化銅によって置換されたアミノ（２０）を
出発原料として、生成物（２３）を得た。アミノ（９）
を出発原料として、生成物（２２）を得た。これら生成
物の収率と融点を表１に示す。
【００３１】使用の実施例：鎮痙作用の実験 表２の生成物の各々について、アセチルコリン（Ａｃ−
Ｃｏｌ）とＢａＣｌ2（Ｇ． Ｔｏｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．１９７８，Ｖ
ｏｌｕｍｅ ２８，（II），Ｐａｇｅ １１３０を参
照）の二つの化合物に比較した、鎮痙作用の実験を行っ
た。
Ｃｏｌ）とＢａＣｌ2（Ｇ． Ｔｏｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．１９７８，Ｖ
ｏｌｕｍｅ ２８，（II），Ｐａｇｅ １１３０を参
照）の二つの化合物に比較した、鎮痙作用の実験を行っ
た。
【００３２】１０ｍｌ容量のタイロード（ｔｙｒｏｄ
ｅ）溶液の浴に充填して３７℃に保持し、９５％の酸素
と５％の窒素からなるガスでパージし、体重２００〜３
００ｇの雄のＷｉｎｓｔａｒラットから採取した腸閉塞
部位を前記のタイロード溶液浴中に置き、１グラム電位
を用い、アセチルコリン（Ａｃ−Ｃｏｌ）を滴下するこ
とにより起こした収縮の抑制作用の実験を実施した。収
縮反応は等浸透圧変換器により測定した。アセチルコリ
ンの滴下量を１０-9から１０-2Ｍまで増量してゆき、各
々の滴下量による収縮について観察を行った。前記の生
成物は、アセチルコリンの滴下の５分前に滴下した。こ
れら生成物は、３種以上の滴下量を用いて５０％有効量
（ＥＤ50）を測定し、モル濃度（Ｍ）で表示した。ま
た、ＢａＣｌ2 により収縮させ、同様にしてその抑制作
用の実験を行った。この場合、ＢａＣｌ2 の滴下量は、
５×１０-5Ｍから１０-3Ｍの範囲で増量した。
ｅ）溶液の浴に充填して３７℃に保持し、９５％の酸素
と５％の窒素からなるガスでパージし、体重２００〜３
００ｇの雄のＷｉｎｓｔａｒラットから採取した腸閉塞
部位を前記のタイロード溶液浴中に置き、１グラム電位
を用い、アセチルコリン（Ａｃ−Ｃｏｌ）を滴下するこ
とにより起こした収縮の抑制作用の実験を実施した。収
縮反応は等浸透圧変換器により測定した。アセチルコリ
ンの滴下量を１０-9から１０-2Ｍまで増量してゆき、各
々の滴下量による収縮について観察を行った。前記の生
成物は、アセチルコリンの滴下の５分前に滴下した。こ
れら生成物は、３種以上の滴下量を用いて５０％有効量
（ＥＤ50）を測定し、モル濃度（Ｍ）で表示した。ま
た、ＢａＣｌ2 により収縮させ、同様にしてその抑制作
用の実験を行った。この場合、ＢａＣｌ2 の滴下量は、
５×１０-5Ｍから１０-3Ｍの範囲で増量した。
【００３３】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ 31/55 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０６ 7329−4Ｃ 295/12 Ａ Ｚ
Claims (12)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、アセトアミド基、またはハロゲン基を表す。ｎは２
〜４の整数を表す。Ｒ1 およびＲ2 は、同じであって
も、異なっていても良く、炭素数が１〜４のアルキル基
か、あるいは窒素原子を介して相互に結合ことによっ
て、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
−エチルピペラジニル、４−プロピル−ピペラジニル、
１−ホモピペリジニル、または４−モルフォリンの残基
を形成している。）で表される化合物、その溶液、また
は薬学的に許容されるその付加塩。 - 【請求項２】 ｎが２または３であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、その溶液、または薬学的に許
容されるその付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ2 が、同じであっても、異
なっていても良く、メチル基、エチル基、またはイソプ
ロピル基か、あるいは窒素原子を介して相互に結合する
ことによって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−ホモピペリジニル、または４−モルフォリンの残基
を形成していることを特徴とする請求項２に記載の化合
物、その溶液、または薬学的に許容されるその付加塩。 - 【請求項４】 Ｙがニトロ基、シアノ基、またはハロゲ
ン基を表すことを特徴とする請求項１ないし３のいずれ
かに記載の化合物、その溶液、または薬学的に許容され
るその付加塩。 - 【請求項５】 ＮＲ1 Ｒ2 が１−ピペリジニルを表すこ
とを特徴とする請求項１ないし４に記載のいずれかの化
合物、その溶液、または薬学的に許容されるその付加
塩。 - 【請求項６】 請求項１ないし５のいずれかに記載の化
合物の塩酸塩。 - 【請求項７】 治療に用いることを特徴とする請求項１
ないし６に記載の生成物。 - 【請求項８】 鎮痙剤として用いることを特徴とする請
求項７に記載の生成物。 - 【請求項９】 治療に有効な量の請求項１ないし６のい
ずれかに記載の生成物、または適量の薬学的に許容され
る賦形剤を含有することを特徴とする製薬組成物。 - 【請求項１０】 鎮痙剤の製造における、請求項１ない
し６のいずれかに記載の生成物の使用。 - 【請求項１１】Ａ） Ｙが水素原子またはニトロ基であ
る場合には、下記のスルファニリド（II）または（III
）をＴ−（ＣＨ2 ）n −ＮＲ1 Ｒ2 と反応させる工程
（ただし、Ｔはスルファニリド（II）または（III ）の
窒素原子から置換することができる脱離基を表す。）、 【化２】 Ｂ） Ｙがアミノ基である場合には、ニトロ基を表すＹ
を持つ対応する生成物（Ｉ）を接触水素化により還元す
る工程、 Ｃ） Ｙがアセトアミド基である場合には、アミノ基を
表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）をＴ−ＣＯＣＨ3 試
薬と反応させる工程（Ｔは、脱離基を表す。）、 Ｄ） Ｙがシアノ基またはハロゲン基である場合には、
アミノ基を表すＹを持つ対応する生成物（Ｉ）について
サンドマイヤー反応を行い（ＨＮＯ2 、およびシアン化
銅またはハロゲン化銅）、そして、任意に、所望の付加
塩を形成するのに必要な量の酸を添加する工程、 からなる請求項１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項１２】 治療に有効な量の請求項１ないし６の
いずれかに記載の生成物に、所望量の適当な賦形剤を配
合することを特徴とする記載の組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4300696A DE4300696A1 (de) | 1993-01-13 | 1993-01-13 | Substituierte N-Aminoalkylmethansulfanilide als Antispasmodika |
| DE4300696.5 | 1993-01-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072757A true JPH072757A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=6478108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6013934A Pending JPH072757A (ja) | 1993-01-13 | 1994-01-12 | 鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0606658B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072757A (ja) |
| KR (1) | KR940018371A (ja) |
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| CA (1) | CA2113032A1 (ja) |
| DE (2) | DE4300696A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2086863T3 (ja) |
| FI (1) | FI940170L (ja) |
| GR (1) | GR3019821T3 (ja) |
| HU (1) | HU215916B (ja) |
| NO (1) | NO303688B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA94182B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999050237A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Hiroyoshi Hidaka | Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| US20040010035A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | Ciociola Arthur A. | Gastrointestinal compositions |
| AU2003281172A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal Compositions |
| US6986901B2 (en) * | 2002-07-15 | 2006-01-17 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal compositions |
| CN119431161B (zh) * | 2024-11-28 | 2025-09-19 | 河北广祥制药有限公司 | 一种盐酸美贝维林的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US3840597A (en) * | 1971-02-24 | 1974-10-08 | Riker Laboratories Inc | Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides |
| CH563356A5 (ja) * | 1972-05-17 | 1975-06-30 | Esteve Dr Lab Del Sa | |
| US4055650A (en) * | 1974-04-17 | 1977-10-25 | A. Christiaens Societe Anonyme | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines |
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1993
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- 1993-12-30 EP EP93121131A patent/EP0606658B1/de not_active Expired - Lifetime
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-
1994
- 1994-01-03 HU HU9400005A patent/HU215916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-07 CA CA002113032A patent/CA2113032A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-07 US US08/178,512 patent/US5614536A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1994-01-12 NO NO940108A patent/NO303688B1/no unknown
- 1994-01-13 FI FI940170A patent/FI940170L/fi unknown
-
1996
- 1996-05-02 GR GR960401121T patent/GR3019821T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999050237A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Hiroyoshi Hidaka | Sulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
Also Published As
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| ZA94182B (en) | 1994-08-18 |
| HU9400005D0 (en) | 1994-05-30 |
| KR940018371A (ko) | 1994-08-16 |
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