JPS647995B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はω−アミノアルコキシベンゾイルチオ
フエン類およびその酸付加塩に関するものであ
る。さらに詳しくは本発明は抗不安作用あるいは
鎮静作用を有するω−アミノアルコキシベンゾイ
ルチオフエン類およびその酸付加塩に関するもの
である。 本発明化合物は下記一般式（） で示される。 一般式（）においてｎは２〜５の整数を示
し、Ｒは以下に示す基を表わす。 【式】 上記式中R¹およびR²はそれぞれ水素原子ま
たはC₁〜C₃のアルキル基を示す。具体的には
アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基等が挙げられる。 【式】 上記式中ｍは４または５の整数を示し、該複
素環基はハロゲン原子で置換されていてもよい
フエニル基またはヒドロキシル基の一方あるい
は双方で置換されていてもよい。具体的にはピ
ロリジニル基、ピペリジノ基、４−フエニルピ
ペリジノ基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル基、４−フエニル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ基、４−（４−クロロフエニル）ピペリジノ
基、３−フエニル−１−ピロリジニル基、４−
（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシピペリ
ジノ基等が挙げられる。 【式】 上記式中R³はヒドロキシル基で置換されて
いてもよいアルキル基またはハロゲン原子で置
換されていてもよいフエニル基を示す。具体的
には４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エ
チル−１−ピペラジニル基、４−（β−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル基、４−フエ
ニル−１−ピペラジニル基、４−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペラジニル基、４−（４−
クロロフエニル）−１−ピペラジニル基、４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル基等
が挙げられる。 本発明化合物の具体例としては以下のような化
合物が挙げられる。 ２−｛２−（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−（４−エチルアミノブトキシ）ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−（４−ジメチルアミノブトキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−（４−ジエチルアミノブトキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−（４−ジプロピルアミノブトキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔４−（１−ピロリジニル）ブトキシ〕
ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（４−ピペリジノブトキシ）ベンゾイ
ル｝チオフエン ２−｛２−〔４−（４−フエニル−４−ヒドロキ
シピペリジノ）ブトキシ〕ベンゾイル｝チオフエ
ン ２−｛２−｛４−〔４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕ブトキシ｝ベンゾイ
ル｝チオフエン ２−｛２−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）ブトキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−｛４−〔４−（４−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル｝チオ
フエン ２−｛２−｛４−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル｝チオ
フエン ２−｛２−｛４−〔４−（２−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル｝チオ
フエン ２−｛２−｛４−〔４−（４−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛４−〔４−（３−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛４−〔４−（２−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕ブトキシ｝ベンゾイル）チ
オフエン ２−｛２−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ブトキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔４−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）ブトキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕
ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイ
ル｝チオフエン ２−｛２−〔２−（４−フエニル−４−ヒドロキ
シピペリジノ）エトキシ〕ベンゾイル｝チオフエ
ン ２−｛２−｛２−〔４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕エトキシ｝ベンゾイ
ル｝チオフエン ２−｛２−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）エトキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（５−メチルアミノペンチルオキシ）
ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（５−ジメチルアミノペンチルオキ
シ）ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（５−ジエチルアミノペンチルオキ
シ）ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔５−（１−ピロリジニル）ペンチル
オキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（５−ピペリジノペンチルオキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔５−（４−フエニル−４−ヒドロキ
シピペリジノ）ペンチルオキシ〕ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛５−〔４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕ペンチルオキシ｝ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔５−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）ペンチルオキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−｛５−〔４−（４−クロロフエニル−１
−ピペラジニル〕ペンチルオキシ｝ベンゾイル｝
チオフエン ２−｛２−｛５−〔４−（３−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕ペンチルオキシ｝ベンゾイ
ル｝チオフエン ２−｛２−〔５−（４−メチルピペラジニル）−１
−ペンチルオキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−メチルアミノプロポキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−エチルアミノプロポキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ジプロピルアミノプロポキシ）
ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（４−フエニル−４−ヒドロキ
シピペリジノ）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフ
エン ２−｛２−｛３−〔４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕プロポキシ｝ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−｛３−〔４−（４−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛３−〔４−（２−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝
チオフエン ２−｛２−｛３−〔４−（３−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝
チオフエン ２−｛２−｛３−〔４−（２−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル）プロポキシベンゾイル｝チ
オフエン ２−｛２−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン２−
｛２−〔３−（４−β−ヒドロキシエチル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエ
ン ２−｛２−〔３−（４−プロピル−１−ピペラジ
ニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付
加塩も本発明の範囲に包含される。 上記の酸付加塩として塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、蓚酸、コハク
酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられ
る。 次に本発明化合物の製造法について説明する。 本発明化合物のω−アミノアルコキシベンゾイ
ルチオフエン類は下記一般式（） （上記式中Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは一般式
（）におけるｎと同義である。）で表わされるω
−ハロゲノアルコキシベンゾイルチオフエン類と
下記一般式（） Ｒ−Ｈ ……（） （上記式中Ｒは一般式（）におけるＲと同義で
ある。）で表わされるアミン類を反応させて製造
される。 上記製造法を詳細に説明すると、原料のひとつ
であるω−ハロゲノアルコキシベンゾイルチオフ
エン類（）は２−（ω−ハロゲノアルコキシ）
ベンゾイルクロリドとチオフエンを四塩化スズ触
媒下にフリーデルクラフト反応を行うことによつ
て得られる。（オーガニツク シンセンス コレ
クテイブ ボリユーム（O.S. colle.、２、８頁） 上記反応で消費されるアミン類（）はω−ハ
ロゲノアルコキシベンゾイルチオフエン類１モル
に対し１モルである。過剰のアミン類を使用すれ
ばさらに反応速度を高めることができる。通常、
アミン類はω−ハロゲノアルコキシベンゾイルチ
オフエン類１モルに対し１〜100モル使用される。 反応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均
一系で行うために不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミドまたはこれら２種以上の溶媒
の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温から
150℃である。 反応時間は、反応温度および原料の反応性によ
り異なるが通常40時間以下である。 また、反応により生ずるハロゲン化水素を補集
して反応を促進させるために塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩基類、ピリジン、トリエチルアミン等の第
三級アミン類が使用される。塩基類の使用量はω
−ハロゲノアルコキシベンゾイルチオフエン類１
モルに対し通常１〜５モルである。 上記した塩基類を添加しない場合には、ω−ア
ミノアルコキシベンゾイルチオフエン類は、反応
で生成するハロゲン化水素とさらに反応してその
酸付加塩に変化する。望ましい酸付加塩を得るた
めには過剰のアミン類および溶媒を留去し、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基水溶液
を加えてω−アミノアルコキシベンゾイルチオフ
エン類の酸付加塩を遊離のω−アミノアルコキシ
ベンゾイルチオフエン類とし、エーテル、クロロ
ホルム、ベンゼン等の溶媒でこれを抽出する。さ
らに望ましい酸を加えて中和すると、目的とする
ω−アミノアルコキシベンゾイルチオフエン類の
酸付加塩を得ることができる。 上記反応によつて得られるω−アミノアルコキ
シベンゾイルチオフエン類およびその酸付加塩は
アルコール−エーテル等の適当な溶媒を用いて再
結晶することにより精製される。 本発明化合物は抗不安作用あるいは鎮静作用を
有する。一般式（）で示される化合物の中でＲ
が【式】の場合で、かつ該複数環基が置 換基を有する場合は、特に下記式（） （上記式中R⁴はハロゲン原子で置換されていて
もよいフエニル基を示す。）で表わされる置換ピ
ペリジノ基が好ましい。 抗不安あるいは鎮静作用を有する好ましい化合
物としては以下のような化合物が挙げられる。 ２−｛２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−ピペリジノプロポキシ）ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（４−フエニル−４−ヒドロキ
シピペリジノ）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフ
エン ２−｛３−｛４−〔４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシピペリジノ〕プロポキシ｝ベンゾ
イル｝チオフエン ２−｛２−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛３−〔４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝チオフエ
ン ２−｛２−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝ベンゾイル｝
チオフエン 本発明化合物の薬理効果を以下に示す。 本発明化合物の抗不安効果は以下の方法で検討
した。 抗不安薬として公知のメプロバメートを対照薬
として用いた。結果は50％有効量（ED₅₀、mg／
Kg po）として表−１に示した。 動物はddy系雄性マウス（20−22ｇ）を用い、
抗不安作用の指標として抗−フアイテイング
（fighting）作用及び抗−モルヒネ（morphine）
作用を検討した。即ち抗−fighting作用は
28VDC、４−５ｍＡ、３分の電気シヨツクをグ
リツドを介して足部に与えることにより発現する
Fightingに対する抑制効果（テイミング
（Taming）効果）より検討した（R.E.Tedeschi、
D.H.Tedeschi、A.Mucha、L.Cook、P.A.
Mattis、E.J.Fellows.、ジヤーナル オブ フア
ルマコロジー エンド エクスペリメンタル テ
ラピユウテイツク（J.Pharmacol.exp.Therap.）、
125、28（1959））。抗−morphine作用は高木らの
方法に従いmorphine 20mg／Kgi.p.を投与するこ
とにより発現する挙尾反応に対する抑制作用によ
り測定した（高木弘、上岡利春、小林晋作、鈴木
善雄、太刀川隆治、日薬理誌、66、107（1970）。
表１に示すごとく、本発明化合物はメプロバメー
トにまさる抗不安効果を示した。 【表】 本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には適常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は優れた抗不
安作用を有し鎮静薬として有効に使用できる。 実施例 (1) ２−｛２−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイ
ル｝チオフエン チオフエン（７ｇ）および２−（３−クロロ
プロポキシ）ベンゾイルクロリド（沸点125−
8゜／１mmHg）（19.4ｇ）をベンゼン（80ml）に
溶解し、冷却下四塩化スズ（21.7ｇ）のベンゼ
ン（20ml）溶液を滴下する。滴下終了後、1.5
時間冷却下撹拌し、その後１時間室温で撹拌し
た。反応終了後、1N−塩酸（100ml）を加え、
エーテルで抽出する。有機層を水および1N−
NaOHで洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液ベンゼン）により分離、
油状の２−｛２−（３−クロロプロポキシ）ベン
ゾイル｝チオフエン（15ｇ）を得た（収率64
％）。これを次のアミノ化反応に供した。 (2) ２−｛２−〔３−（４−フエニル−１−ピペラ
ジニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエン ２−｛２−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイ
ル｝チオフエン（2.0ｇ）をDMF（10ml）に溶
解し、Ｎ−フエニルピペラジン（1.25ｇ）およ
びトリエチルアミン（1.4ｇ）を加え、50℃で
17時間撹拌する。反応終了後2N−苛性ソーダ
水溶液を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ソーダで乾燥する。溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣をエーテルに溶解
し、20％塩化水素／エタノールを加え、結晶化
し、取後、エタノール−エーテルから再結
し、２−｛２−〔３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロポキシ〕ベンゾイル｝チオフエ
ン塩酸塩を得る。 収量；2.9ｇ（収率85％） 物性は表−２のNo.６の欄に示した。他の化合
物も同様の方法で合成され、表−２に示した。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 ｛上記一般式ｎは２〜５の整数を示し、Ｒは 【式】（式中R¹およびR²はそれぞれ水 素原子またはC₁〜C₃のアルキル基を示す。）、 【式】（式中ｍは４または５の 整数を示し、該複素環基はハロゲン原子で置換
   されていてもよいフエニル基および／またはヒ
   ドロキシル基で置換されていてもよい。）また
   は 【式】（式中R³はヒドロキシル 基で置換されていてもよいアルキル基またはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基
   を示す。）｝ で表わされるω−アミノアルコキシベンゾイルチ
   オフエン類およびその酸付加塩。