JPH07277981A - 徐放性抗腫瘍製剤 - Google Patents
徐放性抗腫瘍製剤Info
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- JPH07277981A JPH07277981A JP6107359A JP10735994A JPH07277981A JP H07277981 A JPH07277981 A JP H07277981A JP 6107359 A JP6107359 A JP 6107359A JP 10735994 A JP10735994 A JP 10735994A JP H07277981 A JPH07277981 A JP H07277981A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カンプトテシン誘導体をコラーゲンと２−ヒ
ドロキシエチル・メタクリレートとのコ・ポリマーから
なる担体に含有せしめコラーゲン・コ・ポリマーヒドロ
ゲルとした徐放性抗腫瘍製剤。 【効果】 カンプトテシン誘導体が徐々に血中に放出さ
れ、長期にわたり血中濃度が維持される。
ドロキシエチル・メタクリレートとのコ・ポリマーから
なる担体に含有せしめコラーゲン・コ・ポリマーヒドロ
ゲルとした徐放性抗腫瘍製剤。 【効果】 カンプトテシン誘導体が徐々に血中に放出さ
れ、長期にわたり血中濃度が維持される。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、医薬として有用なカンプトテシ
ン誘導体の徐放性抗腫瘍製剤に関し、さらに詳しくは、
カンプトテシン誘導体を、コラーゲンと２−ヒドロキシ
エチル・メタクリレートとのコ・ポリマーからなる、担
体に含有させたことを特徴とする、徐放性抗腫瘍製剤に
関するものである。
ン誘導体の徐放性抗腫瘍製剤に関し、さらに詳しくは、
カンプトテシン誘導体を、コラーゲンと２−ヒドロキシ
エチル・メタクリレートとのコ・ポリマーからなる、担
体に含有させたことを特徴とする、徐放性抗腫瘍製剤に
関するものである。
【０００２】
【背景技術】カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉ
ｎ，ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅ
ｃａａｃｕｍｉｎａｔａ）の葉や樹皮などに含有される
アルカロイドであり、またＣＰＴの半合成誘導体である
７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオ
キシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１、特公平３−４０７
７号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、か
つ毒性の軽減が図られている。ＣＰＴ−１１は、生体内
で代謝されて、これもＣＰＴの半合成誘導体である７−
エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３
８，特公昭６２−４７１９３号公報参照）となり活性が
現れる。
ｎ，ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅ
ｃａａｃｕｍｉｎａｔａ）の葉や樹皮などに含有される
アルカロイドであり、またＣＰＴの半合成誘導体である
７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオ
キシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１、特公平３−４０７
７号公報参照）はＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、か
つ毒性の軽減が図られている。ＣＰＴ−１１は、生体内
で代謝されて、これもＣＰＴの半合成誘導体である７−
エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３
８，特公昭６２−４７１９３号公報参照）となり活性が
現れる。
【０００３】即ち、ＣＰＴ−１１はＳＮ−３８のプロド
ラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。ＣＰＴ−１１とＳＮ
−３８の抗腫瘍作用機構については、文献に詳細に記載
されている（Ｋａｎｅｄａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，５０，１７１５（１９９０）、Ｎａｇａｔａら，
Ｊ．Ａｉｃｈｉ Ｍｅｄ．Ｕｎｉｖ．Ａｓｓｏｃ．，１
５，６８３（１９８７）、Ｔｒｉｃｏｌｉら，Ｅｘｐ．
Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１５８，１（１９８５）、Ｎａｇ
ａｔａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ，７１，３４１（１９８７）参照）。カンプト
テシン、７−エチルカンプトテシン、７−エチル−１０
−ヒドロキシカンプトテシン、ＣＰＴ−１１で代表され
る、カンプトテシン誘導体群は、いずれも、強い抗腫瘍
活性を有することが知られており、これらカンプトテシ
ン誘導体の製剤化に関する検討はこれまでに種々なされ
ている、しかしながら、徐放性の製剤に関する報告例は
ない。
ラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。ＣＰＴ−１１とＳＮ
−３８の抗腫瘍作用機構については、文献に詳細に記載
されている（Ｋａｎｅｄａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，５０，１７１５（１９９０）、Ｎａｇａｔａら，
Ｊ．Ａｉｃｈｉ Ｍｅｄ．Ｕｎｉｖ．Ａｓｓｏｃ．，１
５，６８３（１９８７）、Ｔｒｉｃｏｌｉら，Ｅｘｐ．
Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１５８，１（１９８５）、Ｎａｇ
ａｔａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ，７１，３４１（１９８７）参照）。カンプト
テシン、７−エチルカンプトテシン、７−エチル−１０
−ヒドロキシカンプトテシン、ＣＰＴ−１１で代表され
る、カンプトテシン誘導体群は、いずれも、強い抗腫瘍
活性を有することが知られており、これらカンプトテシ
ン誘導体の製剤化に関する検討はこれまでに種々なされ
ている、しかしながら、徐放性の製剤に関する報告例は
ない。
【０００４】薬物をマトリックス中に閉じ込めたものを
組織内に埋め込み放出制御を行うシステムは生体に不活
性な広範な材料の利用を中心に数多く研究されている。
天然高分子であるコラーゲンは生体適合性に優れ、医用
高分子として様々な用途への応用が試みられており、中
でも酵素処理で溶解精製されたコラーゲン（アテロコラ
ーゲン）は抗原性が殆どないといわれている。また、こ
のコラーゲンは生体適合性を示し、しかも分解吸収性で
あること等の性質を持っている。種々のヒドロゲルも医
療材料として利用する試みが盛んに行われているが、そ
の中でも２−ヒドロキシエチル・メタクリレート（ＨＥ
ＭＡ）のポリマーは人工皮膚、ソフトコンタクトレンズ
等最も広く応用されている化合物の一つである。その特
徴は柔らかくて組織に損傷を与えず、高い含水率により
生体適合性を示すことである。
組織内に埋め込み放出制御を行うシステムは生体に不活
性な広範な材料の利用を中心に数多く研究されている。
天然高分子であるコラーゲンは生体適合性に優れ、医用
高分子として様々な用途への応用が試みられており、中
でも酵素処理で溶解精製されたコラーゲン（アテロコラ
ーゲン）は抗原性が殆どないといわれている。また、こ
のコラーゲンは生体適合性を示し、しかも分解吸収性で
あること等の性質を持っている。種々のヒドロゲルも医
療材料として利用する試みが盛んに行われているが、そ
の中でも２−ヒドロキシエチル・メタクリレート（ＨＥ
ＭＡ）のポリマーは人工皮膚、ソフトコンタクトレンズ
等最も広く応用されている化合物の一つである。その特
徴は柔らかくて組織に損傷を与えず、高い含水率により
生体適合性を示すことである。
【０００５】
【発明の開示】本発明者らは、コラーゲンとＨＥＭＡと
のコ・ポリマーの薬物担体素材としての可能性に着目
し、これをカンプトテシン誘導体の徐放性の製剤への応
用について検討を試みた。その結果、コラーゲンとＨＥ
ＭＡとのコ・ポリマーを担体素材とした、カンプトテシ
ン誘導体の製剤が、動物実験において優れた徐放性効果
を示すことを確認し本発明を完成するに到った。本発明
は、カンプトテシン誘導体を、コラーゲンと２−ヒドロ
キシエチル・メタクリレートとのコ・ポリマーからなる
担体に含有させたことを特徴とする徐放性抗腫瘍製剤を
提供するものであり、更に本発明は、上記コラーゲンと
して、コラーゲンの蛋白分解酵素による処理により、両
末端に存在するテロペプチド部分が消化除去されたアテ
ロコラーゲンを用いたことを特徴とする徐放性抗腫瘍製
剤を提供するものである。
のコ・ポリマーの薬物担体素材としての可能性に着目
し、これをカンプトテシン誘導体の徐放性の製剤への応
用について検討を試みた。その結果、コラーゲンとＨＥ
ＭＡとのコ・ポリマーを担体素材とした、カンプトテシ
ン誘導体の製剤が、動物実験において優れた徐放性効果
を示すことを確認し本発明を完成するに到った。本発明
は、カンプトテシン誘導体を、コラーゲンと２−ヒドロ
キシエチル・メタクリレートとのコ・ポリマーからなる
担体に含有させたことを特徴とする徐放性抗腫瘍製剤を
提供するものであり、更に本発明は、上記コラーゲンと
して、コラーゲンの蛋白分解酵素による処理により、両
末端に存在するテロペプチド部分が消化除去されたアテ
ロコラーゲンを用いたことを特徴とする徐放性抗腫瘍製
剤を提供するものである。
【０００６】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
で利用できるカンプトテシン誘導体としては、天然由来
のカンプトテシン誘導体（１０−ヒドロキシカンプトテ
シン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシ
カンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１
−メトキシカンプトテシン等）などが挙げられる。ま
た、全合成法で得られたカンプトテシン誘導体（特開平
１−１８６８９２号および特開平１−２７９８９１号公
報参照）なども挙げられる。また、天然のカンプトテシ
ン等を原料に用いて化学修飾して得られる、半合成法に
よるカンプトテシン誘導体等も挙げられる。半合成法に
よるカンプトテシン誘導体としては、７−ヒドロキシメ
チル体およびその誘導体（特公昭６２−４２９１１号お
よび特公昭６２−４２９１３号公報参照）、７−アルデ
ヒド体およびその誘導体（特公昭６２−４７１９１号、
特公昭６２−４７１９２号および特公昭６２−４７１８
９号公報参照）、７−エチルカンプトテシンなどの７−
アルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報参照）、７
−カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公報
参照）、５−ヒドロキシ体およびその誘導体（特公昭６
２−４２９１２号、特開昭５６−１２３９４号および特
公昭６３−６０７２号公報参照）、カンプトテシンのＡ
環９、１０、１１、１２位にニトロ基、アミノ基、ハロ
ゲン基などの種々の置換基を有する誘導体（特公昭６２
−４７１９３号、特公昭６３−６０７０号、特公平３−
１０６３０号、特公平３−１２０７０号および特公平４
−３４９９９号公報参照）が挙げられる。さらに、カン
プトテシン誘導体を水溶性型のプロドラッグとした誘導
体群、たとえば、Ａ環にアミノカルボニルオキシ基を有
するもの（特公平３−６８００７号公報参照）、Ａ環の
ヒドロキシル基でリン酸エステル、硫酸エステル、グリ
コシドとしたもの（特公平５−６９１１２号、特開昭６
２−１９５３８４号および特開昭６３−２３８０９８号
公報参照）また、２０位水酸基に各種可溶化基を結合さ
せたもの（特公平５−６９１１１号および特開平１−２
４９７７７号公報参照）、Ｅ環ラクトン環開環型の可溶
化誘導体（特開平１−１３１１７９号公報参照）等が挙
げられる。
で利用できるカンプトテシン誘導体としては、天然由来
のカンプトテシン誘導体（１０−ヒドロキシカンプトテ
シン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシ
カンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１
−メトキシカンプトテシン等）などが挙げられる。ま
た、全合成法で得られたカンプトテシン誘導体（特開平
１−１８６８９２号および特開平１−２７９８９１号公
報参照）なども挙げられる。また、天然のカンプトテシ
ン等を原料に用いて化学修飾して得られる、半合成法に
よるカンプトテシン誘導体等も挙げられる。半合成法に
よるカンプトテシン誘導体としては、７−ヒドロキシメ
チル体およびその誘導体（特公昭６２−４２９１１号お
よび特公昭６２−４２９１３号公報参照）、７−アルデ
ヒド体およびその誘導体（特公昭６２−４７１９１号、
特公昭６２−４７１９２号および特公昭６２−４７１８
９号公報参照）、７−エチルカンプトテシンなどの７−
アルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報参照）、７
−カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公報
参照）、５−ヒドロキシ体およびその誘導体（特公昭６
２−４２９１２号、特開昭５６−１２３９４号および特
公昭６３−６０７２号公報参照）、カンプトテシンのＡ
環９、１０、１１、１２位にニトロ基、アミノ基、ハロ
ゲン基などの種々の置換基を有する誘導体（特公昭６２
−４７１９３号、特公昭６３−６０７０号、特公平３−
１０６３０号、特公平３−１２０７０号および特公平４
−３４９９９号公報参照）が挙げられる。さらに、カン
プトテシン誘導体を水溶性型のプロドラッグとした誘導
体群、たとえば、Ａ環にアミノカルボニルオキシ基を有
するもの（特公平３−６８００７号公報参照）、Ａ環の
ヒドロキシル基でリン酸エステル、硫酸エステル、グリ
コシドとしたもの（特公平５−６９１１２号、特開昭６
２−１９５３８４号および特開昭６３−２３８０９８号
公報参照）また、２０位水酸基に各種可溶化基を結合さ
せたもの（特公平５−６９１１１号および特開平１−２
４９７７７号公報参照）、Ｅ環ラクトン環開環型の可溶
化誘導体（特開平１−１３１１７９号公報参照）等が挙
げられる。
【０００７】後述する実施例では、水溶性の誘導体とし
て、現在臨床開発が行われているＣＰＴ−１１（７−エ
チル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカ
ンプトテシン）、およびこのものの活性の本体であると
考えられている誘導体でナトリウム塩型で可溶化するＳ
Ｎ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン）を用いている。本発明で利用するコラーゲンとして
は、材料的にはとくに制限はない。通常、市販されてい
るもので、安全性の点で問題のないものが使用され、特
に、動物由来のコラーゲンをペプシンで処理し、末端の
テロペプチド部分を除去し、より抗原性を低下させたア
テロコラーゲンは好ましいものである。
て、現在臨床開発が行われているＣＰＴ−１１（７−エ
チル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカ
ンプトテシン）、およびこのものの活性の本体であると
考えられている誘導体でナトリウム塩型で可溶化するＳ
Ｎ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン）を用いている。本発明で利用するコラーゲンとして
は、材料的にはとくに制限はない。通常、市販されてい
るもので、安全性の点で問題のないものが使用され、特
に、動物由来のコラーゲンをペプシンで処理し、末端の
テロペプチド部分を除去し、より抗原性を低下させたア
テロコラーゲンは好ましいものである。
【０００８】本発明の徐放性抗腫瘍製剤としてのコラー
ゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの製造は、Ｊｅｙａｎｔ
ｈｉらの方法（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１１，２３
８（１９９０），Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃ
ｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，５，１９４
（１９９０），Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，
４３，６０（１９９１）参照）に従って行うことができ
る。例えば、コラーゲンとしてのアテロコラーゲンの水
溶液（例えば塩酸溶液）と、カンプトテシン誘導体の水
溶液（水不溶なものについては、ナトリウム塩などにし
て可溶化する）とＨＥＭＡの水溶液とを混合し、これ
に、溶媒としてのエチレングリコール、架橋剤としての
過硫酸アンモニウム／二亜硫酸ナトリウムを加えて加熱
重合反応することによりゼリー状の製剤として得られ
る。本発明の徐放性抗腫瘍製剤は、安全性も高く、投
与、例えば、皮下投与したときに、有効成分を徐々に血
中に放出し、結果として、長時間の薬剤の血中濃度維持
を可能とする。次に、実施例を掲げて、本発明をさらに
詳細に説明する。
ゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの製造は、Ｊｅｙａｎｔ
ｈｉらの方法（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１１，２３
８（１９９０），Ｊ．Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃ
ｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，５，１９４
（１９９０），Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，
４３，６０（１９９１）参照）に従って行うことができ
る。例えば、コラーゲンとしてのアテロコラーゲンの水
溶液（例えば塩酸溶液）と、カンプトテシン誘導体の水
溶液（水不溶なものについては、ナトリウム塩などにし
て可溶化する）とＨＥＭＡの水溶液とを混合し、これ
に、溶媒としてのエチレングリコール、架橋剤としての
過硫酸アンモニウム／二亜硫酸ナトリウムを加えて加熱
重合反応することによりゼリー状の製剤として得られ
る。本発明の徐放性抗腫瘍製剤は、安全性も高く、投
与、例えば、皮下投与したときに、有効成分を徐々に血
中に放出し、結果として、長時間の薬剤の血中濃度維持
を可能とする。次に、実施例を掲げて、本発明をさらに
詳細に説明する。
【０００９】
【実施例】１．徐放性抗腫瘍製剤の製造 アテロコラーゲン（高研社製 ｌｏｔ ＫＯ−００３０
−０１）は購入したものを精製することなく用いた。Ｃ
ＰＴ−１１（ｌｏｔ ｋ００３）およびＳＮ−３８（ｌ
ｏｔ １００９０４Ｒ）は特公平３−４０７７号公報お
よび特公昭６２−４７１９４号公報に開示された方法で
製造したものを使用した。その他の試薬はすべて市販品
特級のものを使用した。まず２％アテロコラーゲン溶液
を１ｍＭ塩酸溶液で調製する。このもの（０．２５ｍ
ｌ）に、ＣＰＴ−１１の水溶液（２５ｍｇ／ｍｌ，０．
９ｍｌ）またはＳＮ−３８のナトリウム塩の水溶液（２
５ｍｇ／ｍｌ，０．９４ｍｌ）と、ＨＥＭＡ（１．００
ｍｌ）を添加し、よく混合した。次に、これに溶媒とし
てエチレングリコール（０．２５ｍｌ）、架橋剤として
６％過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８） 水
溶液（０．２５ｍｌ）と１２％二亜硫酸ナトリウム（Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ５）水溶液（０．２５ｍｌ）とを加え、３７
℃で３時間加熱重合を行い、徐放性抗腫瘍製剤としての
薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル（薬物含
量；８ｍｇ／ｍｌ）を調製した。これをｐＨ７．０トリ
ス塩酸緩衝液で洗浄後、蒸留水で洗い薬物含量が６．８
５ｍｇ／ｍｌとなったものを使用まで４℃で保存した。
また、薬物水溶液の代わりに蒸留水のみを用いて製造
したものも同様にして調製し、比較対照としての偽薬コ
ラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルとした。
−０１）は購入したものを精製することなく用いた。Ｃ
ＰＴ−１１（ｌｏｔ ｋ００３）およびＳＮ−３８（ｌ
ｏｔ １００９０４Ｒ）は特公平３−４０７７号公報お
よび特公昭６２−４７１９４号公報に開示された方法で
製造したものを使用した。その他の試薬はすべて市販品
特級のものを使用した。まず２％アテロコラーゲン溶液
を１ｍＭ塩酸溶液で調製する。このもの（０．２５ｍ
ｌ）に、ＣＰＴ−１１の水溶液（２５ｍｇ／ｍｌ，０．
９ｍｌ）またはＳＮ−３８のナトリウム塩の水溶液（２
５ｍｇ／ｍｌ，０．９４ｍｌ）と、ＨＥＭＡ（１．００
ｍｌ）を添加し、よく混合した。次に、これに溶媒とし
てエチレングリコール（０．２５ｍｌ）、架橋剤として
６％過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８） 水
溶液（０．２５ｍｌ）と１２％二亜硫酸ナトリウム（Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ５）水溶液（０．２５ｍｌ）とを加え、３７
℃で３時間加熱重合を行い、徐放性抗腫瘍製剤としての
薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル（薬物含
量；８ｍｇ／ｍｌ）を調製した。これをｐＨ７．０トリ
ス塩酸緩衝液で洗浄後、蒸留水で洗い薬物含量が６．８
５ｍｇ／ｍｌとなったものを使用まで４℃で保存した。
また、薬物水溶液の代わりに蒸留水のみを用いて製造
したものも同様にして調製し、比較対照としての偽薬コ
ラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルとした。
【００１０】２．コラーゲン含量とコラーゲン・コ・ポ
リマーヒドロゲルの含水率の関係及び薬物放出挙動 本実験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、コラーゲン・コ
・ポリマーヒドロゲルの含水率と薬物の放出挙動につい
て調べたものである。コラーゲン含量が１％から１０％
までのコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルを調製し
（コラーゲン含量は元素分析値により算出した）、それ
ぞれの含水率（Ｑ）を測定した。すなわち、２００ｍｌ
蒸留水中にこれらのヒドロゲルを浸し、時間毎に重量を
測定し、定常状態になるまで続けた（この時の重量
Ｗ１）。このヒドロゲルを１２０℃の乾燥機中に８時間
おいて、含有される水分を完全に除いてからの重量（Ｗ
２）を求め、式（１）により含水率Ｑを計算した。 Ｑ＝１００×（Ｗ１−Ｗ２）／Ｗ２ （１） 上記（１）式において、Ｗ１は膨潤後の重量、Ｗ２は乾
燥後の重量である。その結果を表１に示す。
リマーヒドロゲルの含水率の関係及び薬物放出挙動 本実験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、コラーゲン・コ
・ポリマーヒドロゲルの含水率と薬物の放出挙動につい
て調べたものである。コラーゲン含量が１％から１０％
までのコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルを調製し
（コラーゲン含量は元素分析値により算出した）、それ
ぞれの含水率（Ｑ）を測定した。すなわち、２００ｍｌ
蒸留水中にこれらのヒドロゲルを浸し、時間毎に重量を
測定し、定常状態になるまで続けた（この時の重量
Ｗ１）。このヒドロゲルを１２０℃の乾燥機中に８時間
おいて、含有される水分を完全に除いてからの重量（Ｗ
２）を求め、式（１）により含水率Ｑを計算した。 Ｑ＝１００×（Ｗ１−Ｗ２）／Ｗ２ （１） 上記（１）式において、Ｗ１は膨潤後の重量、Ｗ２は乾
燥後の重量である。その結果を表１に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】一般にヒドロゲルの含水率は３５％から９
０％の範囲であり、この高含水率のために優れた生体適
合性を示す。コラーゲンの含有率を増加させるにつれて
コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの含水率は減少し
た。コラーゲンは薬物担体素材として優れた多くの性質
をもっており、しかもＨＥＭＡの細胞粘着性が低いとい
う欠点を補うことができる。しかしながら高濃度のコラ
ーゲンを生体内に植え込んだ場合には、組織内石灰沈着
（ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の発生が問題とな
る。従ってコラーゲン含有率をどの程度にするかは重要
な問題である。
０％の範囲であり、この高含水率のために優れた生体適
合性を示す。コラーゲンの含有率を増加させるにつれて
コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの含水率は減少し
た。コラーゲンは薬物担体素材として優れた多くの性質
をもっており、しかもＨＥＭＡの細胞粘着性が低いとい
う欠点を補うことができる。しかしながら高濃度のコラ
ーゲンを生体内に植え込んだ場合には、組織内石灰沈着
（ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の発生が問題とな
る。従ってコラーゲン含有率をどの程度にするかは重要
な問題である。
【００１３】Ｃｉｆｋｏｖらは、コラーゲンの含有率が
１０％以下のものならば、ラット体内に６か月間組織内
石灰沈着は起こらなかったと報告している。そこでコラ
ーゲンの含有率が１０％のコラーゲン・コ・ポリマーヒ
ドロゲルでは高い含水率を維持することから、これを以
下の実験に用いることにした。ＣＰＴ−１１及びＳＮ−
３８は水溶液で強い蛍光を示す物質であり、定量は蛍光
分析によりおこなった。定量に用いた励起波長（Ｅｘ，
ｎｍ）および蛍光波長（Ｅｍ，ｎｍ）は次の通りであ
る。
１０％以下のものならば、ラット体内に６か月間組織内
石灰沈着は起こらなかったと報告している。そこでコラ
ーゲンの含有率が１０％のコラーゲン・コ・ポリマーヒ
ドロゲルでは高い含水率を維持することから、これを以
下の実験に用いることにした。ＣＰＴ−１１及びＳＮ−
３８は水溶液で強い蛍光を示す物質であり、定量は蛍光
分析によりおこなった。定量に用いた励起波長（Ｅｘ，
ｎｍ）および蛍光波長（Ｅｍ，ｎｍ）は次の通りであ
る。
【００１４】ＣＰＴ−１１；Ｅｘ．３６８ｎｍ、Ｅｍ．
４３３ｎｍ、ＳＮ−３８；Ｅｘ．３８５ｎｍ、Ｅｍ．
５３０ｎｍ 薬物の放出試験にはジャケットビーカー
を用い、２００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で回
転速度６０ｒｐｍ、温度は３７℃で行った。測定時間毎
に３ｍｌずつ採取し、代わりに同量の新しい緩衝液を加
えた。放出した薬物の量は蛍光強度を測定することによ
り求めた。蛍光光度計にはＳｈｉｍａｄｚｕ ＲＦ−５
２０型を用いた。その測定結果を図１に示す。
４３３ｎｍ、ＳＮ−３８；Ｅｘ．３８５ｎｍ、Ｅｍ．
５３０ｎｍ 薬物の放出試験にはジャケットビーカー
を用い、２００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で回
転速度６０ｒｐｍ、温度は３７℃で行った。測定時間毎
に３ｍｌずつ採取し、代わりに同量の新しい緩衝液を加
えた。放出した薬物の量は蛍光強度を測定することによ
り求めた。蛍光光度計にはＳｈｉｍａｄｚｕ ＲＦ−５
２０型を用いた。その測定結果を図１に示す。
【００１５】図１から明らかなとおり、両者ともほぼ一
定の速度で放出され、一週間にわたって継続した。この
様なパターンを示すのはコラーゲン・コ・ポリマーヒド
ロゲルに架橋処理をしたことにより、薬物が網目構造中
に強く取り込まれたためと考えられ、ＣＰＴ−１１及び
ＳＮ−３８の両者の構造の違いによる取り込まれ方の差
はないと考えられた。一般にＨＥＭＡ含有率の高いコ・
ポリマーとなったヒドロゲルでは薬物放出の初期に、急
激放出（ｂｕｒｓｔ） 効果がみられるが、今回調製し
たコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルではそのような
放出は確認されなかった。この様に薬物の放出が初期か
ら一定して徐放性を示している。これは、本発明のコラ
ーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの薬物送達システム
（ＤＤＳ）としての有効性を示すものである。
定の速度で放出され、一週間にわたって継続した。この
様なパターンを示すのはコラーゲン・コ・ポリマーヒド
ロゲルに架橋処理をしたことにより、薬物が網目構造中
に強く取り込まれたためと考えられ、ＣＰＴ−１１及び
ＳＮ−３８の両者の構造の違いによる取り込まれ方の差
はないと考えられた。一般にＨＥＭＡ含有率の高いコ・
ポリマーとなったヒドロゲルでは薬物放出の初期に、急
激放出（ｂｕｒｓｔ） 効果がみられるが、今回調製し
たコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルではそのような
放出は確認されなかった。この様に薬物の放出が初期か
ら一定して徐放性を示している。これは、本発明のコラ
ーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルの薬物送達システム
（ＤＤＳ）としての有効性を示すものである。
【００１６】３．薬物の血中濃度変化 本実験は、ｉｎ ｖｉｖｏ（マウス）において薬物投与
後のＳＮ−３８の血漿中濃度を測定したものである。本
実験においては、前述実施例により調製した、本発明に
係る徐放性抗腫瘍製剤としての薬物含有コラーゲン・コ
・ポリマーヒドロゲル及び比較対照としての薬物（ＣＰ
Ｔ−１１及びＳＮ−３８）水溶液が用いられた。マウス
血中ではＣＰＴ−１１からＳＮ−３８への代謝酵素活性
が強く、投与されたＣＰＴ−１１は速やかにＳＮ−３８
へ代謝されることが知られているので、ＣＰＴ−１１投
与群についてもＳＮ−３８の血漿中濃度を測定して指標
とした。
後のＳＮ−３８の血漿中濃度を測定したものである。本
実験においては、前述実施例により調製した、本発明に
係る徐放性抗腫瘍製剤としての薬物含有コラーゲン・コ
・ポリマーヒドロゲル及び比較対照としての薬物（ＣＰ
Ｔ−１１及びＳＮ−３８）水溶液が用いられた。マウス
血中ではＣＰＴ−１１からＳＮ−３８への代謝酵素活性
が強く、投与されたＣＰＴ−１１は速やかにＳＮ−３８
へ代謝されることが知られているので、ＣＰＴ−１１投
与群についてもＳＮ−３８の血漿中濃度を測定して指標
とした。
【００１７】実験に用いたマウスは、ＳＰＦマウスの、
雌のＩＣＲ４週齢を購入し、飼育後６週齢となったもの
である。血漿中の薬物濃度の測定に用いる試料の前処理
は、ＳＥＰ−ＰＡＫライトカラム（Ｗａｔｅｒｓ 社
製，ｌｏｔ ２３５０１）を用いて行った。採血を行っ
た後直ちに遠心分離し、血漿を０．１Ｎ塩酸で１０倍希
釈してＳＥＰ−ＰＡＫライトカラムを通し、カラム内に
薬物を保持させた。その後３ｍｌの水で洗浄し、次いで
２ｍｌのメタノールで薬物を溶出させた。回収率は約７
０％であった。薬物濃度の測定にはＨＰＬＣを用いた。 ＨＰＬＣ測定条件： カラム；Ｓｉｍａｄｚｕ Ｃｏｓｍｏｓｌ５Ｃ
１８（４．６φ×１５０ｍｍ）、 移動相；ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４、流速；１．０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、温度；２５℃、 蛍光検出器；Ｓｉｍａｄｚｕ ＲＦ−５３５、 励起波長；３８０ｎｍ、蛍光波長；５４０ｎｍ、 薬物投与後のＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８の血漿中濃
度を測定した結果を図２と図３に示した。
雌のＩＣＲ４週齢を購入し、飼育後６週齢となったもの
である。血漿中の薬物濃度の測定に用いる試料の前処理
は、ＳＥＰ−ＰＡＫライトカラム（Ｗａｔｅｒｓ 社
製，ｌｏｔ ２３５０１）を用いて行った。採血を行っ
た後直ちに遠心分離し、血漿を０．１Ｎ塩酸で１０倍希
釈してＳＥＰ−ＰＡＫライトカラムを通し、カラム内に
薬物を保持させた。その後３ｍｌの水で洗浄し、次いで
２ｍｌのメタノールで薬物を溶出させた。回収率は約７
０％であった。薬物濃度の測定にはＨＰＬＣを用いた。 ＨＰＬＣ測定条件： カラム；Ｓｉｍａｄｚｕ Ｃｏｓｍｏｓｌ５Ｃ
１８（４．６φ×１５０ｍｍ）、 移動相；ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４、流速；１．０ｍ
ｌ／ｍｉｎ、温度；２５℃、 蛍光検出器；Ｓｉｍａｄｚｕ ＲＦ−５３５、 励起波長；３８０ｎｍ、蛍光波長；５４０ｎｍ、 薬物投与後のＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８の血漿中濃
度を測定した結果を図２と図３に示した。
【００１８】ＣＰＴ−１１水溶液（５０ｍｇ／ｍｏｕｓ
ｅ）を皮下投与した場合（図２）、ＳＮ−３８の血漿中
濃度は投与後４時間まで減少した後、数時間ほぼ一定と
なり、再び減少して投与２４時間後には検出限界（０．
０１μｇ／ｍｌ）以下となった。これに対してＳＮ−３
８水溶液を投与した場合（図３）、体内からの消失が速
かった。この消失挙動の違いの理由は、ＣＰＴ−１１の
水溶液を投与した場合には代謝されなかった未変化のＣ
ＰＴ−１１が体内に残留するので、これがＳＮ−３８の
排泄を飽和あるいは阻害するものと推測される。
ｅ）を皮下投与した場合（図２）、ＳＮ−３８の血漿中
濃度は投与後４時間まで減少した後、数時間ほぼ一定と
なり、再び減少して投与２４時間後には検出限界（０．
０１μｇ／ｍｌ）以下となった。これに対してＳＮ−３
８水溶液を投与した場合（図３）、体内からの消失が速
かった。この消失挙動の違いの理由は、ＣＰＴ−１１の
水溶液を投与した場合には代謝されなかった未変化のＣ
ＰＴ−１１が体内に残留するので、これがＳＮ−３８の
排泄を飽和あるいは阻害するものと推測される。
【００１９】これらの薬物水溶液を直接投与した場合と
比較して、本発明のコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲ
ルを投与した群では、ＳＮ−３８の場合、血漿中濃度が
高濃度に維持され、投与後５日経過しても検出可能であ
った。またＣＰＴ−１１含有コラーゲン・コ・ポリマー
ヒドロゲル投与群の場合、さらに、ＳＮ−３８の血漿中
濃度が高い傾向がみられた。
比較して、本発明のコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲ
ルを投与した群では、ＳＮ−３８の場合、血漿中濃度が
高濃度に維持され、投与後５日経過しても検出可能であ
った。またＣＰＴ−１１含有コラーゲン・コ・ポリマー
ヒドロゲル投与群の場合、さらに、ＳＮ−３８の血漿中
濃度が高い傾向がみられた。
【００２０】一方で、コラーゲン・コ・ポリマーヒドロ
ゲル投与群の方が水溶液投与群に比べて最高血漿中濃度
が抑制されることも示された。このようにコラーゲン・
コ・ポリマーヒドロゲルと薬物水溶液を投与した場合と
で血漿中濃度に差がみられるのは、２．で確認されたよ
うにコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルを投与した場
合には、薬物が徐々に放出されることによるためと考え
られる。またＣＰＴ−１１含有コラーゲン・コ・ポリマ
ーヒドロゲル投与群の場合、さらに、ＳＮ−３８の血漿
中濃度が高くなるのは、先に述べたように未変化のＣＰ
Ｔ−１１が体内に存在するためと思われる。以上のよう
に、２．の結果から期待された通りｉｎ ｖｉｖｏでも
薬物の放出に徐放性の効果が認められた。
ゲル投与群の方が水溶液投与群に比べて最高血漿中濃度
が抑制されることも示された。このようにコラーゲン・
コ・ポリマーヒドロゲルと薬物水溶液を投与した場合と
で血漿中濃度に差がみられるのは、２．で確認されたよ
うにコラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲルを投与した場
合には、薬物が徐々に放出されることによるためと考え
られる。またＣＰＴ−１１含有コラーゲン・コ・ポリマ
ーヒドロゲル投与群の場合、さらに、ＳＮ−３８の血漿
中濃度が高くなるのは、先に述べたように未変化のＣＰ
Ｔ−１１が体内に存在するためと思われる。以上のよう
に、２．の結果から期待された通りｉｎ ｖｉｖｏでも
薬物の放出に徐放性の効果が認められた。
【４０２１】４．徐放性製剤の抗腫瘍効果 本実験は、抗腫瘍効果を評価する目的で、Ｅｈｒｌｉｃ
ｈ細胞を鼠蹊部に接種した固形担癌マウスを使って、本
発明の徐放性抗腫瘍製剤の皮下投与後の換算腫瘍重量及
び生存期間を測定したものである。この方法は腫瘍の長
径と短径のみを測定すればよいため非常に簡単で、高さ
を計測しないので誤差も少ないという長所を持つ。但し
同一人によって計測される必要がある。さらにこの方法
は実験動物を解剖する必要がないので経過観察をするこ
とができ、換算腫瘍重量と実測腫瘍重量との間には高い
相関が認められている。Ｅｈｒｌｉｃｈ細胞の維持はマ
ウスの腹腔内に継代移植することにより行った。
ｈ細胞を鼠蹊部に接種した固形担癌マウスを使って、本
発明の徐放性抗腫瘍製剤の皮下投与後の換算腫瘍重量及
び生存期間を測定したものである。この方法は腫瘍の長
径と短径のみを測定すればよいため非常に簡単で、高さ
を計測しないので誤差も少ないという長所を持つ。但し
同一人によって計測される必要がある。さらにこの方法
は実験動物を解剖する必要がないので経過観察をするこ
とができ、換算腫瘍重量と実測腫瘍重量との間には高い
相関が認められている。Ｅｈｒｌｉｃｈ細胞の維持はマ
ウスの腹腔内に継代移植することにより行った。
【００２２】マウス腹腔から採取した腹水中の細胞数
を、光学顕微鏡下で血球計数盤を用いて求めた。次いで
生理食塩水で４×１０７ｃｅｌｌ／ｍｌに希釈し、これ
を０．１ｍｌずつ鼠蹊部に皮下投与した。一日後、偽薬
コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル、薬物水溶液及び
本発明の徐放性抗腫瘍製剤としての薬物含有コラーゲン
・コ・ポリマーヒドロゲルをそれぞれの群に皮下投与し
た。薬物投与量はそれぞれＳＮ−３８に換算して５０ｍ
ｇ／ｋｇとなるようにした。マウス皮下に移植された腫
瘍は境界明瞭な腫瘍を形成し、腫瘍の計測及び観察は容
易であった。腫瘍の計測はノギスを用いてその短径と長
径を測定することにより行い、換算腫瘍重量（ＲＷ）
を、式（２）で表した。
を、光学顕微鏡下で血球計数盤を用いて求めた。次いで
生理食塩水で４×１０７ｃｅｌｌ／ｍｌに希釈し、これ
を０．１ｍｌずつ鼠蹊部に皮下投与した。一日後、偽薬
コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル、薬物水溶液及び
本発明の徐放性抗腫瘍製剤としての薬物含有コラーゲン
・コ・ポリマーヒドロゲルをそれぞれの群に皮下投与し
た。薬物投与量はそれぞれＳＮ−３８に換算して５０ｍ
ｇ／ｋｇとなるようにした。マウス皮下に移植された腫
瘍は境界明瞭な腫瘍を形成し、腫瘍の計測及び観察は容
易であった。腫瘍の計測はノギスを用いてその短径と長
径を測定することにより行い、換算腫瘍重量（ＲＷ）
を、式（２）で表した。
【００２３】 ＲＷ（ｍｇ）＝ａ２ｂ／２ （２） 式において、ａ（ｍｍ）は腫瘍の短径、ｂ（ｍｍ）は腫
瘍の長径である。さらに式（３）で表される腫瘍増殖阻
止率（Ｉ．Ｒ．）を求め、各群の比較を行った。
瘍の長径である。さらに式（３）で表される腫瘍増殖阻
止率（Ｉ．Ｒ．）を求め、各群の比較を行った。
【００２４】 Ｉ．Ｒ．（％）＝１−（Ａ．Ｔ．Ａ．）／（Ａ．Ｔ．Ｃ．） （３） Ｉ．Ｒ．＝腫瘍増殖抑制率 Ａ．Ｔ．Ａ．＝投薬群の平均腫瘍重量 Ａ．Ｔ．Ｃ．＝対照群の平均腫瘍重量 その結果を表２と表３に示した。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】Ｉ．Ｒ．を比較するとＣＰＴ−１１含有コ
ラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル投与群（表２）では
５０〜６０％、ＳＮ−３８含有コラーゲン・コ・ポリマ
ーヒドロゲル投与群（表３）では４０〜５０％を示し、
対照群との間に有為な差がみられた。また薬物水溶液投
与群と比較しても、薬物含有コラーゲン・コ・ポリマー
ヒドロゲル群では、より優れた腫瘍増殖抑制効果が示さ
れた。これは３．で述べたように薬物水溶液を投与した
場合は速やかに排泄されるのに対し、薬物含有コラーゲ
ン・コ・ポリマーヒドロゲルでは徐々に放出された薬物
が血中に維持された結果、長時間にわたって薬効が発現
するためと考えられる。
ラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル投与群（表２）では
５０〜６０％、ＳＮ−３８含有コラーゲン・コ・ポリマ
ーヒドロゲル投与群（表３）では４０〜５０％を示し、
対照群との間に有為な差がみられた。また薬物水溶液投
与群と比較しても、薬物含有コラーゲン・コ・ポリマー
ヒドロゲル群では、より優れた腫瘍増殖抑制効果が示さ
れた。これは３．で述べたように薬物水溶液を投与した
場合は速やかに排泄されるのに対し、薬物含有コラーゲ
ン・コ・ポリマーヒドロゲルでは徐々に放出された薬物
が血中に維持された結果、長時間にわたって薬効が発現
するためと考えられる。
【００２８】（延命効果）また薬物投与後の対照郡（５
匹）、偽薬コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル投与群
（５匹）、薬物水溶液投与群（１０匹または９匹）のそ
れぞれの体重の変化及び生存期間を観察した。各々の群
の平均生存期間から生存期間延長率（Ｔ／Ｃ）を求め比
較を行った。
匹）、偽薬コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル投与群
（５匹）、薬物水溶液投与群（１０匹または９匹）のそ
れぞれの体重の変化及び生存期間を観察した。各々の群
の平均生存期間から生存期間延長率（Ｔ／Ｃ）を求め比
較を行った。
【００２９】Ｔ／Ｃ（％）＝１００×（Ａ．Ｓ．Ａ．）
／（Ａ．Ｓ．Ｃ．） Ｔ／Ｃ＝生存期間延長率 Ａ．Ｓ．Ａ．＝投薬群の平均生存期間延長日数 Ａ．Ｓ．Ｃ．＝対照群の平均生存期間延長日数 結果を表４と表５に示した。
／（Ａ．Ｓ．Ｃ．） Ｔ／Ｃ＝生存期間延長率 Ａ．Ｓ．Ａ．＝投薬群の平均生存期間延長日数 Ａ．Ｓ．Ｃ．＝対照群の平均生存期間延長日数 結果を表４と表５に示した。
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】偽薬コラーゲン・コ・ポリマーヒドロゲル
投与では延命効果は全く見られなかった。また両薬物と
も薬物水溶液を投与した場合は延命効果が観察された。
これに対して薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒドロ
ゲルを投与した場合、その効果は著しく増大し、１５０
％まで上昇した。更にＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８各々一
例ずつ完治例がみられた。これは３．で述べたように、
長期にわたって有効血中濃度が維持された結果と考えら
れる。またＩ．Ｒ．で判定した治療効果が、最終的な目
標である延命効果につながることが示された。Ｅｈｒｌ
ｉｃｈ腫瘍細胞を接種して１日後、５日後、９日後に１
００ｍｇ／ｋｇずつ計３００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１
水溶液を投与した場合でもＴ／Ｃは１３０％しか得られ
ず、最長生存率は１０２日であり完治例はなかった。こ
れと比較すると、薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒ
ドロゲルでは少ない投与量でより高い効果が得られるこ
とが示された。薬物の投与量を減少できることはその毒
性を軽減することにつながるので、より安全に投与する
ことが可能になる。また薬物含有コラーゲン・コ・ポリ
マーヒドロゲル投与による完治例では、対照群と比較し
て体重減少等の異常は認められなかった。
投与では延命効果は全く見られなかった。また両薬物と
も薬物水溶液を投与した場合は延命効果が観察された。
これに対して薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒドロ
ゲルを投与した場合、その効果は著しく増大し、１５０
％まで上昇した。更にＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８各々一
例ずつ完治例がみられた。これは３．で述べたように、
長期にわたって有効血中濃度が維持された結果と考えら
れる。またＩ．Ｒ．で判定した治療効果が、最終的な目
標である延命効果につながることが示された。Ｅｈｒｌ
ｉｃｈ腫瘍細胞を接種して１日後、５日後、９日後に１
００ｍｇ／ｋｇずつ計３００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１
水溶液を投与した場合でもＴ／Ｃは１３０％しか得られ
ず、最長生存率は１０２日であり完治例はなかった。こ
れと比較すると、薬物含有コラーゲン・コ・ポリマーヒ
ドロゲルでは少ない投与量でより高い効果が得られるこ
とが示された。薬物の投与量を減少できることはその毒
性を軽減することにつながるので、より安全に投与する
ことが可能になる。また薬物含有コラーゲン・コ・ポリ
マーヒドロゲル投与による完治例では、対照群と比較し
て体重減少等の異常は認められなかった。
【００３３】
【発明の効果】本発明に係る徐放性抗腫瘍製剤は、皮下
投与した際、含有する薬剤としてのカンプトテシン誘導
体を徐々に血中に放出し、従って、長期にわたって、血
中の薬剤濃度を維持することができる。また、その結果
として、薬剤の直接投与に比較して、より少ない量での
より高い腫瘍抑制効果が得られる。
投与した際、含有する薬剤としてのカンプトテシン誘導
体を徐々に血中に放出し、従って、長期にわたって、血
中の薬剤濃度を維持することができる。また、その結果
として、薬剤の直接投与に比較して、より少ない量での
より高い腫瘍抑制効果が得られる。
【図１】本発明の実施例における製剤についてＣＰＴ−
１１およびＳＮ−３８の放出試験の結果を示した図であ
る。
１１およびＳＮ−３８の放出試験の結果を示した図であ
る。
【図２】本発明の実施例における製剤についてＣＰＴ−
１１の投与後の血漿中濃度の経過の測定結果を示す図で
ある。
１１の投与後の血漿中濃度の経過の測定結果を示す図で
ある。
【図３】本発明の実施例における製剤についてＳＮ−３
８の投与後の血漿中濃度の経過の測定結果を示す図であ
る。
８の投与後の血漿中濃度の経過の測定結果を示す図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/22 7019−4Ｃ
Claims (3)
- 【請求項１】 カンプトテシン誘導体を、コラーゲンと
２−ヒドロキシエチル・メタクリレートとのコ・ポリマ
ーからなる担体に含有させコラーゲン・コ・ポリマーヒ
ドロゲルとしたことを特徴とする、徐放性抗腫瘍製剤。 - 【請求項２】 前記カンプトテシン誘導体が、７−エチ
ルカンプトテシン、７−エチル−１０−ヒドロキシカン
プトテシン、または７−エチル−１０−ピペリジノピペ
リジノカルボニルオキシカンプトテシンである、請求項
１記載の徐放性抗腫瘍製剤。 - 【請求項３】 コラーゲンが、コラーゲンを蛋白分解酵
素により処理して、両末端に存在するテロペプチド部分
を消化除去して得られるアテロコラーゲンである、請求
項１または請求項２記載の徐放性抗腫瘍製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6107359A JPH07277981A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6107359A JPH07277981A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07277981A true JPH07277981A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=14457082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6107359A Pending JPH07277981A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 徐放性抗腫瘍製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07277981A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7488825B2 (en) | 2003-02-25 | 2009-02-10 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride |
| WO2010026782A1 (ja) * | 2008-09-08 | 2010-03-11 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 高分子マトリックスと低分子有機化合物からなる複合材料とその製造方法 |
| US7897772B2 (en) | 2004-10-01 | 2011-03-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Acid addition salt of irinotecan |
| US7994186B2 (en) | 2005-04-18 | 2011-08-09 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
| CN114288237A (zh) * | 2021-12-25 | 2022-04-08 | 北京化工大学 | 伊立替康-水凝胶载药体系的制备方法及应用 |
| CN119080793A (zh) * | 2024-07-31 | 2024-12-06 | 兰州大学 | 一种基于sn-38的前药cpt-1的制备方法及其用途 |
-
1994
- 1994-04-12 JP JP6107359A patent/JPH07277981A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7488825B2 (en) | 2003-02-25 | 2009-02-10 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride |
| US7897772B2 (en) | 2004-10-01 | 2011-03-01 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Acid addition salt of irinotecan |
| US7994186B2 (en) | 2005-04-18 | 2011-08-09 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
| WO2010026782A1 (ja) * | 2008-09-08 | 2010-03-11 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 高分子マトリックスと低分子有機化合物からなる複合材料とその製造方法 |
| CN102143767A (zh) * | 2008-09-08 | 2011-08-03 | 独立行政法人物质.材料研究机构 | 包含高分子基质和低分子有机化合物的复合材料、及其制造方法 |
| JP5660452B2 (ja) * | 2008-09-08 | 2015-01-28 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 高分子マトリックスと低分子有機化合物からなる複合材料とその製造方法 |
| CN114288237A (zh) * | 2021-12-25 | 2022-04-08 | 北京化工大学 | 伊立替康-水凝胶载药体系的制备方法及应用 |
| CN114288237B (zh) * | 2021-12-25 | 2024-02-02 | 北京化工大学 | 伊立替康-水凝胶载药体系的制备方法及应用 |
| CN119080793A (zh) * | 2024-07-31 | 2024-12-06 | 兰州大学 | 一种基于sn-38的前药cpt-1的制备方法及其用途 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050208 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050705 |