JPH07278166A - テクネチウムまたはレニウム錯体製造のためのアミノジアルキル燐酸化物をベースとする非環式キレート化剤 - Google Patents
テクネチウムまたはレニウム錯体製造のためのアミノジアルキル燐酸化物をベースとする非環式キレート化剤Info
- Publication number
- JPH07278166A JPH07278166A JP7054639A JP5463995A JPH07278166A JP H07278166 A JPH07278166 A JP H07278166A JP 7054639 A JP7054639 A JP 7054639A JP 5463995 A JP5463995 A JP 5463995A JP H07278166 A JPH07278166 A JP H07278166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- formula
- hydroxyl
- thiol
- unbranched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/4009—Esters containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式
〔式中、Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールで
あり、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、
アルキル、フェニルまたはベンジル、アルコキシ、フェ
ノキシ等であり、Ｒ3およびＲ3′は水素またはアルキル
であり、Ｒ4はアルキレンまたはアラルキレンであり、
Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−
ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または
−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ
5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合に
は式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合に
は式IVまたはＶの基 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌまたは−ＳＨであ
る〕の置換アミノジアルキルホスホン酸。 【効果】 該化合物は放射性元素と一緒になり物質の標
識に使用できる。
あり、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、
アルキル、フェニルまたはベンジル、アルコキシ、フェ
ノキシ等であり、Ｒ3およびＲ3′は水素またはアルキル
であり、Ｒ4はアルキレンまたはアラルキレンであり、
Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−
ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または
−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ
5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合に
は式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合に
は式IVまたはＶの基 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌまたは−ＳＨであ
る〕の置換アミノジアルキルホスホン酸。 【効果】 該化合物は放射性元素と一緒になり物質の標
識に使用できる。
Description
【０００１】本発明はアミノジアルキル燐酸酸化物をベ
ースとする非環式キレート化剤、特に放射性テクネチウ
ムまたはレニウム同位元素による物質の標識のためのそ
れらの使用並びに診断および治療法における該キレート
の使用に関する。
ースとする非環式キレート化剤、特に放射性テクネチウ
ムまたはレニウム同位元素による物質の標識のためのそ
れらの使用並びに診断および治療法における該キレート
の使用に関する。
【０００２】従来、放射性核種で化学的化合物を標識付
けする要求は増大した。特に病理学的状態が、身体内で
ppmまたはさらに低い濃度でのみ発生する物質によるこ
とがすでに指摘されうる医療診断の分野において、放射
標識物質は今日ではもはやなしで済ますことはできな
い。テクネチウム−９９ｍは特に、その好ましい物理学
的性質（微粒子放射能の不存在、１４０KeVのγエネル
ギーおよび６時間の半減期）およびそれと結合する放射
能負担が少ないために核医療診断において最も重要な放
射性核種になってきた。
けする要求は増大した。特に病理学的状態が、身体内で
ppmまたはさらに低い濃度でのみ発生する物質によるこ
とがすでに指摘されうる医療診断の分野において、放射
標識物質は今日ではもはやなしで済ますことはできな
い。テクネチウム−９９ｍは特に、その好ましい物理学
的性質（微粒子放射能の不存在、１４０KeVのγエネル
ギーおよび６時間の半減期）およびそれと結合する放射
能負担が少ないために核医療診断において最も重要な放
射性核種になってきた。
【０００３】核種発生器から得ることができるテクネチ
ウム−９９ｍは最初ペルテクネテートとして存在する
が、例えば甲状腺および脳シンチグラフィーについては
この形態で適切である。テクネチウム−９９ｍによる他
の器官のシンチグラフィーは、一方ではテクネチウムを
結合させることができそして他方では高い選択性で標的
器官中に放射性核種を富化させることができる特異的な
“輸送物質”(transportsubstances)を用いて実施され
る。器官特異的輸送物質をテクネチウム−９９ｍで標識
付けするには、まず核種は発生器から溶離するペルテク
ネテートをより低い酸化状態に変換しなければならな
い。この還元形においてテクネチウムは、器官特異的物
質とともにおよそ安定な化合物を生成する。骨シンチグ
ラフィーでは例えばＴｃ−９９ｍ−燐酸誘導体特に有機
ホスホン酸が用いられる。例えばヨーロッパ特許第００
２４８５号に記載の標識付けユニットでは、３,３−ジ
ホスホノ−１,２−プロパンジカルボン酸が器官特異的
輸送物質として存在している。ヨーロッパ特許第１０８
２５３号には細網内皮系（ＲＥＳ）特に肝臓のシンチグ
ラフィーによる検出にＴｃ−９９ｍトリ−およびテトラ
ホスホン酸が記載されている。ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ＤＴＰＡ）によるＴｃ−９９ｍ錯体は腎疾患
または病的脳の処置用診断のために使用されている。
ウム−９９ｍは最初ペルテクネテートとして存在する
が、例えば甲状腺および脳シンチグラフィーについては
この形態で適切である。テクネチウム−９９ｍによる他
の器官のシンチグラフィーは、一方ではテクネチウムを
結合させることができそして他方では高い選択性で標的
器官中に放射性核種を富化させることができる特異的な
“輸送物質”(transportsubstances)を用いて実施され
る。器官特異的輸送物質をテクネチウム−９９ｍで標識
付けするには、まず核種は発生器から溶離するペルテク
ネテートをより低い酸化状態に変換しなければならな
い。この還元形においてテクネチウムは、器官特異的物
質とともにおよそ安定な化合物を生成する。骨シンチグ
ラフィーでは例えばＴｃ−９９ｍ−燐酸誘導体特に有機
ホスホン酸が用いられる。例えばヨーロッパ特許第００
２４８５号に記載の標識付けユニットでは、３,３−ジ
ホスホノ−１,２−プロパンジカルボン酸が器官特異的
輸送物質として存在している。ヨーロッパ特許第１０８
２５３号には細網内皮系（ＲＥＳ）特に肝臓のシンチグ
ラフィーによる検出にＴｃ−９９ｍトリ−およびテトラ
ホスホン酸が記載されている。ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ＤＴＰＡ）によるＴｃ−９９ｍ錯体は腎疾患
または病的脳の処置用診断のために使用されている。
【０００４】特異的物質をテクネチウム−９９ｍで標識
付けするためおよび臨床上の日常的要求に適したテスト
キットを調製するために特別な手法が開発されそして記
載された。生物学的に重要な巨大分子特にポルフィリン
類、デキストラン類、チトクローム類およびミオグロビ
ンのための標識付け用キットを調製するために、１つの
手法が記載されている(G. D. Zanelli, D. Ellison, M.
P. Barrowcliffe, Nucl. Med. Commun. 8, 199〜206,
1987）が、そこでは標識付けされるべき物質はＳｎＣｌ
2の塩酸溶液およびｐ−アミノ安息香酸と一緒に凍結乾
燥されている。このキットを再調製し次いで標識付けす
るにはあらかじめ十分な緩衝溶液例えばクエン酸塩／塩
化ナトリウムバッファーpH９.５で希釈したＴｃ−９９
ｍ発生器からの溶離物を加える。しかし、この手法は酸
感受性物質には適していない。
付けするためおよび臨床上の日常的要求に適したテスト
キットを調製するために特別な手法が開発されそして記
載された。生物学的に重要な巨大分子特にポルフィリン
類、デキストラン類、チトクローム類およびミオグロビ
ンのための標識付け用キットを調製するために、１つの
手法が記載されている(G. D. Zanelli, D. Ellison, M.
P. Barrowcliffe, Nucl. Med. Commun. 8, 199〜206,
1987）が、そこでは標識付けされるべき物質はＳｎＣｌ
2の塩酸溶液およびｐ−アミノ安息香酸と一緒に凍結乾
燥されている。このキットを再調製し次いで標識付けす
るにはあらかじめ十分な緩衝溶液例えばクエン酸塩／塩
化ナトリウムバッファーpH９.５で希釈したＴｃ−９９
ｍ発生器からの溶離物を加える。しかし、この手法は酸
感受性物質には適していない。
【０００５】別の手法(E. K. J. Pauweis, R. I. J. Fe
itsma, 国際特許出願ＷＯ ８６／０３０１０号）では、
Ｔｃ−９９ｍペルテクネテートを強塩酸溶液中で４時間
１４０℃に加熱することによりまず還元し次いでアミノ
基例えばジメチルホルムアミドを含有する化合物に結合
させる。ほとんど溶解しない結晶性物質として沈殿する
反応性Ｔｃ−９９ｍ−標識付けされた中間体は、緩衝溶
液例えば炭酸ナトリウム溶液中において室温での１時間
の培養により標識付けされる化合物と反応する。この手
法はスズの不在の下で操作可能であるが、しかし複雑な
操作工程のために日常的使用にはほとんど適していな
い。
itsma, 国際特許出願ＷＯ ８６／０３０１０号）では、
Ｔｃ−９９ｍペルテクネテートを強塩酸溶液中で４時間
１４０℃に加熱することによりまず還元し次いでアミノ
基例えばジメチルホルムアミドを含有する化合物に結合
させる。ほとんど溶解しない結晶性物質として沈殿する
反応性Ｔｃ−９９ｍ−標識付けされた中間体は、緩衝溶
液例えば炭酸ナトリウム溶液中において室温での１時間
の培養により標識付けされる化合物と反応する。この手
法はスズの不在の下で操作可能であるが、しかし複雑な
操作工程のために日常的使用にはほとんど適していな
い。
【０００６】タンパク質特に抗体を標識付けするには２
種の相異なる経路が知られている。直接法では還元テク
ネチウム−９９ｍがタンパク質のドナー基（アミノ、ア
ミド、チオール等）により結合される。このような手法
はヨーロッパ特許第００５６３８号および米国特許第
４,４７８,８１５号に記載されている。そこではジスル
フィド橋の同時還元分裂のためおよび添加されるＴｃ−
９９ｍペルテクネテートの還元のためにスズ(II)塩が過
剰に使用される。一般に−Ｓ−Ｓ−結合の分裂にはより
長い培養時間（２４時間）が必要とされ、Ｆ(ａｂ′)2
断片は部分的に分裂してＦａｂ′断片になる。最近の参
考文献（例えばJournal of Nuclear Medicine 27(198
6), 685〜693頁および1315〜1320、およびInternationa
l Journal of Nuclear Medicine Biology 12(1985)３〜
８頁）には、前記２種の断片の割合は“スズめっき反
応”(tinning reaction)に左右されそしてＴｃ−９９ｍ
−標識付け後の該２成分の割合はもはや注目に値する程
変化せず、主成分はＴｃ−９９ｍ−標識付けされたＦ
(ａｂ′)であることが示されている。少なくとも３０分
の反応時間にもかかわらずペルテクネテートの定量反応
は達成されなかったので、すべての場合において標識付
けされたＦ(ａｂ′)断片は再精製されなければならなか
った。
種の相異なる経路が知られている。直接法では還元テク
ネチウム−９９ｍがタンパク質のドナー基（アミノ、ア
ミド、チオール等）により結合される。このような手法
はヨーロッパ特許第００５６３８号および米国特許第
４,４７８,８１５号に記載されている。そこではジスル
フィド橋の同時還元分裂のためおよび添加されるＴｃ−
９９ｍペルテクネテートの還元のためにスズ(II)塩が過
剰に使用される。一般に−Ｓ−Ｓ−結合の分裂にはより
長い培養時間（２４時間）が必要とされ、Ｆ(ａｂ′)2
断片は部分的に分裂してＦａｂ′断片になる。最近の参
考文献（例えばJournal of Nuclear Medicine 27(198
6), 685〜693頁および1315〜1320、およびInternationa
l Journal of Nuclear Medicine Biology 12(1985)３〜
８頁）には、前記２種の断片の割合は“スズめっき反
応”(tinning reaction)に左右されそしてＴｃ−９９ｍ
−標識付け後の該２成分の割合はもはや注目に値する程
変化せず、主成分はＴｃ−９９ｍ−標識付けされたＦ
(ａｂ′)であることが示されている。少なくとも３０分
の反応時間にもかかわらずペルテクネテートの定量反応
は達成されなかったので、すべての場合において標識付
けされたＦ(ａｂ′)断片は再精製されなければならなか
った。
【０００７】ヒト血漿タンパク質のＴｃ−９９ｍ標識付
け用の迅速な化学的手法(D. W. Wong, F. Mishkin, T.
Lee, J. Nucl. Med. 20, 967〜972, 1979)では、ペルテ
クネテートが酸性溶液中でスズ(II)イオンによりまず還
元され次いでその還元テクネチウムがタンパク質と反応
いる。
け用の迅速な化学的手法(D. W. Wong, F. Mishkin, T.
Lee, J. Nucl. Med. 20, 967〜972, 1979)では、ペルテ
クネテートが酸性溶液中でスズ(II)イオンによりまず還
元され次いでその還元テクネチウムがタンパク質と反応
いる。
【０００８】２官能性錯化剤を用いると、放射性同位元
素による物質の安定な標識付けを達成することができ
る。米国特許第４,４７９,９３０号にはＤＴＰＡおよび
ＥＤＴＡの環状無水物がＩｎ−１１１およびＧａ−６７
ばかりでなくＴｃ−９９ｍのためのキレート化剤として
示されている。ヨーロッパ特許第３５７６５号にはタン
パク質に対するテクネチウム−９９ｍ用錯化剤としての
デフェロキサミンの使用が記述されている。国際特許出
願ＷＯ ８５／３０６３号では、抗体中の部分的に還元
されるジスルフィド橋がテトラクロロニトリドテクネテ
ートのナトリウム塩（これはあらかじめ、ペルテクネテ
ートをナトリウムアジドと反応させることにより製造さ
れなければならない）と反応する。ヨーロッパ特許出願
第１９４８５３号では、抗体断片中での還元により同様
に得られる遊離チオール基がキレート錯体としての
〔（７−マレイミドヘプチル）イミノビス（エチレンニ
トリロ）〕テトラ酢酸の結合用に使用される。該錯体の
抗体への結合はＳＨ基と、錯体化合物のマレイミド部分
中の二重結合との反応を介して行われ、一方放射性金属
イオンはニトリロジ酢酸基を介して錯化される。
素による物質の安定な標識付けを達成することができ
る。米国特許第４,４７９,９３０号にはＤＴＰＡおよび
ＥＤＴＡの環状無水物がＩｎ−１１１およびＧａ−６７
ばかりでなくＴｃ−９９ｍのためのキレート化剤として
示されている。ヨーロッパ特許第３５７６５号にはタン
パク質に対するテクネチウム−９９ｍ用錯化剤としての
デフェロキサミンの使用が記述されている。国際特許出
願ＷＯ ８５／３０６３号では、抗体中の部分的に還元
されるジスルフィド橋がテトラクロロニトリドテクネテ
ートのナトリウム塩（これはあらかじめ、ペルテクネテ
ートをナトリウムアジドと反応させることにより製造さ
れなければならない）と反応する。ヨーロッパ特許出願
第１９４８５３号では、抗体断片中での還元により同様
に得られる遊離チオール基がキレート錯体としての
〔（７−マレイミドヘプチル）イミノビス（エチレンニ
トリロ）〕テトラ酢酸の結合用に使用される。該錯体の
抗体への結合はＳＨ基と、錯体化合物のマレイミド部分
中の二重結合との反応を介して行われ、一方放射性金属
イオンはニトリロジ酢酸基を介して錯化される。
【０００９】金属チオネインすなわち分子中に高システ
イン含量を有する分子量６０００の金属結合タンパク質
は錯化剤として抗体中に導入された（G. L. Joman, R.
J. Hadjian, M. M. Morelock et al., J. Nucl. Med. 2
5, 20, 1984)。Ｔｃ−９９ｍグルコヘプトネートでの交
換により、抗体−金属チオネイン配合体をテクネチウム
で標識付けすることが可能であった。しかし、この交換
は不完全であったために、その後の精製が必要であっ
た。いくつかのビスチオセミカルバゾン配位子も同様に
２官能性キレート化剤として記載された（Y. Arano, A.
Yokoyama, H. Magat et al., Int. J. Nucl. Med. Bio
l. 12, 425〜430, 1986)。ｐ−カルボキシエチルフェニ
ルグリオキサールジ（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）
はヒト血清アルブミンと配合した。Ｔｃ−９９ｍ−標識
付けされた１：１錯体はある種の不安定性を示したが、
一方１：１よりも高い比率を有する錯体は肝貯留を増加
させた。ジアミド−ジメルカプチド−Ｎ2Ｓ2配位子のタ
ンパク質への結合（A. R. Fritzberg, S. Kasina, J.
M. Reno et al., Nucl. Med. 27, 957〜958, 1986)はさ
らに別の官能基を介して行われる。すなわち、例えば
４,５−ジ（Ｓ−エチルカルボニルメルカプトアセトア
ミド）ペンタノイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは
抗メラノーマ抗体と反応した。得られた配合体(conjuga
te)をpH８および５０℃でＴｃ−９９ｍ酒石酸塩溶液と
ともにインキュベートした。１時間後にテクネチウムの
７８％が該酒石酸塩から抗体に移った。
イン含量を有する分子量６０００の金属結合タンパク質
は錯化剤として抗体中に導入された（G. L. Joman, R.
J. Hadjian, M. M. Morelock et al., J. Nucl. Med. 2
5, 20, 1984)。Ｔｃ−９９ｍグルコヘプトネートでの交
換により、抗体−金属チオネイン配合体をテクネチウム
で標識付けすることが可能であった。しかし、この交換
は不完全であったために、その後の精製が必要であっ
た。いくつかのビスチオセミカルバゾン配位子も同様に
２官能性キレート化剤として記載された（Y. Arano, A.
Yokoyama, H. Magat et al., Int. J. Nucl. Med. Bio
l. 12, 425〜430, 1986)。ｐ−カルボキシエチルフェニ
ルグリオキサールジ（Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）
はヒト血清アルブミンと配合した。Ｔｃ−９９ｍ−標識
付けされた１：１錯体はある種の不安定性を示したが、
一方１：１よりも高い比率を有する錯体は肝貯留を増加
させた。ジアミド−ジメルカプチド−Ｎ2Ｓ2配位子のタ
ンパク質への結合（A. R. Fritzberg, S. Kasina, J.
M. Reno et al., Nucl. Med. 27, 957〜958, 1986)はさ
らに別の官能基を介して行われる。すなわち、例えば
４,５−ジ（Ｓ−エチルカルボニルメルカプトアセトア
ミド）ペンタノイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは
抗メラノーマ抗体と反応した。得られた配合体(conjuga
te)をpH８および５０℃でＴｃ−９９ｍ酒石酸塩溶液と
ともにインキュベートした。１時間後にテクネチウムの
７８％が該酒石酸塩から抗体に移った。
【００１０】テクネチウム−９９ｍを診断で広く用いる
ことが可能であるためには、この核種を検査すべき器官
中に選択的に輸送することが必要であった。患者のため
にいずれもの不必要な放射能負担を回避するためにテク
ネチウム−９９ｍはその他の器官または器官系から再び
迅速に排除されるべきであって、そこには全く捕獲され
るべきではない。このために今までは、テクネチウム−
９９ｍで直接標識付けされることができかつ器官特異性
の高い物質が主に用いられてきた。しかし、さらに器官
特異性は高いが、直接標識付けされ得ない多数の物質も
存在する。これらはタンパク質（フィブリノゲン、ヒト
血清アルブミン）、モノクローナル抗体、抗体断片、診
断用ペプチド（アミジノフェニルアラニン誘導体；ＥＰ
０５０８２２０号、ＥＰ ０５１３５４３号）、酵素
（ストレプトキナーゼ、ラクテートデヒドロゲナー
ゼ）、糖（デキストラン、グルコース）またはポリマー
であることができる。この中には低分子量物質例えば脂
肪酸も同様に包含されるが、それは心臓のエネルギー要
求が高いために心筋組織中に濃縮される。これらの物質
を標識付けすることができるためには、それらをその部
分においてテクネチウム−９９ｍと堅固に結合させ得る
キレート化剤と結合させる。
ことが可能であるためには、この核種を検査すべき器官
中に選択的に輸送することが必要であった。患者のため
にいずれもの不必要な放射能負担を回避するためにテク
ネチウム−９９ｍはその他の器官または器官系から再び
迅速に排除されるべきであって、そこには全く捕獲され
るべきではない。このために今までは、テクネチウム−
９９ｍで直接標識付けされることができかつ器官特異性
の高い物質が主に用いられてきた。しかし、さらに器官
特異性は高いが、直接標識付けされ得ない多数の物質も
存在する。これらはタンパク質（フィブリノゲン、ヒト
血清アルブミン）、モノクローナル抗体、抗体断片、診
断用ペプチド（アミジノフェニルアラニン誘導体；ＥＰ
０５０８２２０号、ＥＰ ０５１３５４３号）、酵素
（ストレプトキナーゼ、ラクテートデヒドロゲナー
ゼ）、糖（デキストラン、グルコース）またはポリマー
であることができる。この中には低分子量物質例えば脂
肪酸も同様に包含されるが、それは心臓のエネルギー要
求が高いために心筋組織中に濃縮される。これらの物質
を標識付けすることができるためには、それらをその部
分においてテクネチウム−９９ｍと堅固に結合させ得る
キレート化剤と結合させる。
【００１１】マクロ環状アミンとりわけシクラム類もま
た、金属イオンの錯化用に適当の錯化剤として知られて
いる。適当な条件下におけるテクネチウム−シクラム錯
体の錯化収率は９９％である。テクネチウム−アミン錯
体の詳細はD. E. Troutner,J. Simon, A. R. Ketrin,
W. A. Volkert, R. A. Holmes, J. Nucl. Med. 21(198
0), 443またはS. A. Zuckmann, G. M. Freeman, D. E.
Troutner, W. A. Volkert, R. A. Holmes, D. G. van d
er Keer, E. K. Barefiled, Inorg. Ch. 20(1981), 338
6またはJ. Simon, D. Troutner, W. A. Volkert, R. A.
Holmes, Radiochem. Radioanal. Lett. 47(1981), 111
に記述されている。１−窒素および６−炭素上の両方で
置換されている置換シクラム類もまた知られている(A.
R. Ketrin, D. E. Troutner, et al., Int. J. Nucl. M
ed. Biol. 11(1984), 113またはJ. Simon. Diss. Abst
r. Int. B42(1981), 645またはM. Struden, T. A. Kade
n,Helv. Chim. Acta 69(1986), 2081またはE. Kimura,
R. Machida, M. Kodama, J. Am. Chem. Soc. 106(198
4), 5497)。
た、金属イオンの錯化用に適当の錯化剤として知られて
いる。適当な条件下におけるテクネチウム−シクラム錯
体の錯化収率は９９％である。テクネチウム−アミン錯
体の詳細はD. E. Troutner,J. Simon, A. R. Ketrin,
W. A. Volkert, R. A. Holmes, J. Nucl. Med. 21(198
0), 443またはS. A. Zuckmann, G. M. Freeman, D. E.
Troutner, W. A. Volkert, R. A. Holmes, D. G. van d
er Keer, E. K. Barefiled, Inorg. Ch. 20(1981), 338
6またはJ. Simon, D. Troutner, W. A. Volkert, R. A.
Holmes, Radiochem. Radioanal. Lett. 47(1981), 111
に記述されている。１−窒素および６−炭素上の両方で
置換されている置換シクラム類もまた知られている(A.
R. Ketrin, D. E. Troutner, et al., Int. J. Nucl. M
ed. Biol. 11(1984), 113またはJ. Simon. Diss. Abst
r. Int. B42(1981), 645またはM. Struden, T. A. Kade
n,Helv. Chim. Acta 69(1986), 2081またはE. Kimura,
R. Machida, M. Kodama, J. Am. Chem. Soc. 106(198
4), 5497)。
【００１２】アミン類およびまた他の配位子をタンパク
質に配合させる多くの試み(Fritzberg et al., J. Nuc
l. Med. 27(1986), 957またはTolman et al., J. Nucl.
Med.25(1984), 20またはArano et al., Int. J. Nucl.
Med. Biol. 12(1986), 425)は、インビボの高安定性要
求を満たさないかまたは部分的にのみしか満たさないタ
ンパク質に向けられた。
質に配合させる多くの試み(Fritzberg et al., J. Nuc
l. Med. 27(1986), 957またはTolman et al., J. Nucl.
Med.25(1984), 20またはArano et al., Int. J. Nucl.
Med. Biol. 12(1986), 425)は、インビボの高安定性要
求を満たさないかまたは部分的にのみしか満たさないタ
ンパク質に向けられた。
【００１３】従って、本発明は簡単な方法で製造するこ
とができしかも物質の標識付けに使用可能な、極めて安
定な特に放射性のテクネチウムおよびレニウム錯体を製
造するのに利用できる適当なキレート化剤を製造するこ
とを目的とした。この目的は意外なことに式Ｉ
とができしかも物質の標識付けに使用可能な、極めて安
定な特に放射性のテクネチウムおよびレニウム錯体を製
造するのに利用できる適当なキレート化剤を製造するこ
とを目的とした。この目的は意外なことに式Ｉ
【化１０】 〔式中、Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールで
あり、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、
非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル
またはベンジル、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−ア
ルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ、非分枝も
しくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、フェニルア
ミノまたはベンジルアミノ、非分枝もしくは分枝状のＣ
1〜Ｃ4−メルカプトアルキル、チオフェニルまたはメル
カプトベンジルであり、Ｒ3およびＲ3′は同一または相
異なっていて、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラル
キレンであり、Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオー
ル、エステルまたはアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ
（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−
であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−Ｃ
Ｈ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には
−ＣＯＯＨであり、Ｒ5がアミノ、ヒドロキシルまたは
チオールである場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5
がアミノである場合には式IVまたはＶの基
あり、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、
非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル
またはベンジル、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−ア
ルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ、非分枝も
しくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、フェニルア
ミノまたはベンジルアミノ、非分枝もしくは分枝状のＣ
1〜Ｃ4−メルカプトアルキル、チオフェニルまたはメル
カプトベンジルであり、Ｒ3およびＲ3′は同一または相
異なっていて、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラル
キレンであり、Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオー
ル、エステルまたはアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ
（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−
であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−Ｃ
Ｈ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には
−ＣＯＯＨであり、Ｒ5がアミノ、ヒドロキシルまたは
チオールである場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5
がアミノである場合には式IVまたはＶの基
【化１１】 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌ（ここでＨａｌはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）または−ＳＨで
あり、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側
鎖である〕で表される置換アミノジアルキルホスホン酸
を用いて達成された。
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）または−ＳＨで
あり、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側
鎖である〕で表される置換アミノジアルキルホスホン酸
を用いて達成された。
【００１４】特に、本発明は式ＩにおいてＲ1はヒドロ
キシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2は水素、ヒ
ドロキシル、アミノ、チオール、非分枝もしくは分枝状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジル、非分
枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ
またはベンジルオキシであり、Ｒ3およびＲ3′は水素ま
たはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ4は非分枝もしくは
分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンまたはオルト−、メタ−
またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラルキレンであり、Ｒ5はア
ミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまたはアミド
基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−
または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ
2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ5が
アミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合には式
IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合には式
IVまたはＶの基
キシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2は水素、ヒ
ドロキシル、アミノ、チオール、非分枝もしくは分枝状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはベンジル、非分
枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ
またはベンジルオキシであり、Ｒ3およびＲ3′は水素ま
たはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｒ4は非分枝もしくは
分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンまたはオルト−、メタ−
またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラルキレンであり、Ｒ5はア
ミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまたはアミド
基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−
または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ
2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ5が
アミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合には式
IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合には式
IVまたはＶの基
【化１２】 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌまたは−ＳＨであ
り、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側鎖
である化合物に関する。
り、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側鎖
である化合物に関する。
【００１５】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ1はヒド
ロキシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2は水素、
ヒドロキシル、アミノ、チオール、非分枝もしくは分枝
状のＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルもしくはベンジル、
非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ3−アルコキシ、フェノキ
シもしくはベンジルオキシであり、Ｒ3およびＲ3′は水
素またはＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、Ｒ4は非分枝また
は分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキレンまたはオルト−、メタ
−もしくはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−アラルキレンであり、Ｒ5
はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまたはア
ミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−
ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または
−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ
5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合に
は式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合に
は式IVまたはＶの基
ロキシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2は水素、
ヒドロキシル、アミノ、チオール、非分枝もしくは分枝
状のＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルもしくはベンジル、
非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ3−アルコキシ、フェノキ
シもしくはベンジルオキシであり、Ｒ3およびＲ3′は水
素またはＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、Ｒ4は非分枝また
は分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキレンまたはオルト−、メタ
−もしくはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−アラルキレンであり、Ｒ5
はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまたはア
ミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ6はＲ5が−
ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または
−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯＨであり、Ｒ
5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオールである場合に
は式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合に
は式IVまたはＶの基
【化１３】 であり、または−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素ま
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である化合物である。
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である化合物である。
【００１６】式Ｉの極めて特に好ましい化合物は式中、
Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2
はヒドロキシル、アミノ、または非分枝もしくは分枝状
のＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、Ｒ3およびＲ3′は水素で
あり、Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキ
レンまたはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−
アラルキレンであり、Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チ
オール、エステルまたはアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ
（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−
であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−Ｃ
Ｈ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には
−ＣＯＯＨであり、Ｒ5がアミノまたはヒドロキシルで
ある場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノで
ある場合には式IVの基
Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、Ｒ2
はヒドロキシル、アミノ、または非分枝もしくは分枝状
のＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、Ｒ3およびＲ3′は水素で
あり、Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキ
レンまたはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−
アラルキレンであり、Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チ
オール、エステルまたはアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ
（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−
であり、Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−Ｃ
Ｈ（ＮＨ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には
−ＣＯＯＨであり、Ｒ5がアミノまたはヒドロキシルで
ある場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノで
ある場合には式IVの基
【化１４】 であり、または−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素ま
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である化合物である。
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である化合物である。
【００１７】タンパク質を生成するアミノ酸は天然アミ
ノ酸特にＬ−アミノ酸を意味するものと解される。さら
に本発明は式Ｉの化合物の１または２種および少なくと
も１種のテクネチウムまたはレニウムイオンを含有する
キレート錯体にも関する。テクネチウムまたはレニウム
イオンの１種を含有するキレート錯体が好ましい。
ノ酸特にＬ−アミノ酸を意味するものと解される。さら
に本発明は式Ｉの化合物の１または２種および少なくと
も１種のテクネチウムまたはレニウムイオンを含有する
キレート錯体にも関する。テクネチウムまたはレニウム
イオンの１種を含有するキレート錯体が好ましい。
【００１８】本発明はまた式Ｉの化合物およびその側鎖
Ｒ6を介して結合される１種の“診断および／または治
療上重要な物質”を含有する配合体にも関する。“診断
および／または治療上重要な物質”は主として、医療診
断で“輸送物質”として用いることができる化合物、す
なわち通常器官特異的物質例えば抗体、抗体断片〔例え
ばＦ(ａｂ′)2またはＦａｂ′断片〕、タンパク質（例
えばフィブリノゲン）、ペプチド（例えばソマトスタチ
ン）、オリゴヌクレオチド、糖（例えばデキスラン、グ
ルコース）またはポリマーを意味するものと理解され
る。しかし、他方ではさらに本発明の非環式キレート化
剤またはそれより製造されるキレート錯体で一般に標識
付けされうる物質は、側鎖中のそれらの官能基とともに
反応して化学結合を形成する。ここでは例えば製造プラ
ント中の化学物質の“モニターリング”はそれらの濃
度、流速および滞留時間の測定を意味する。
Ｒ6を介して結合される１種の“診断および／または治
療上重要な物質”を含有する配合体にも関する。“診断
および／または治療上重要な物質”は主として、医療診
断で“輸送物質”として用いることができる化合物、す
なわち通常器官特異的物質例えば抗体、抗体断片〔例え
ばＦ(ａｂ′)2またはＦａｂ′断片〕、タンパク質（例
えばフィブリノゲン）、ペプチド（例えばソマトスタチ
ン）、オリゴヌクレオチド、糖（例えばデキスラン、グ
ルコース）またはポリマーを意味するものと理解され
る。しかし、他方ではさらに本発明の非環式キレート化
剤またはそれより製造されるキレート錯体で一般に標識
付けされうる物質は、側鎖中のそれらの官能基とともに
反応して化学結合を形成する。ここでは例えば製造プラ
ント中の化学物質の“モニターリング”はそれらの濃
度、流速および滞留時間の測定を意味する。
【００１９】アミノジアルキル燐酸酸化物をベースとす
る、本発明のキレート化剤の製造は相異なる２種の経路
で実施される。 ａ） 遊離末端アミノ基を有する式VIの化合物例えば商
業的に入手可能なアミノ酸から出発し、その際該アミノ
基とは別に存在する全ての官能基は文献(Protective Gr
oups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. G
reene, P. G. M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New
York, 1991)に開示された保護基でブロックされる。次
に該遊離アミノ基は、例えばアミノジアルキル燐酸酸化
物誘導体の製造のために式VIIのカルボニル化合物との
反応および式VIIIの燐化合物との反応によって変換され
うる。該反応の原理はHouben-Weyl, Methoden der Orga
nischen Chemie(Methods of organic chemistry), Geor
g Thieme Verlag, Stuttgart1982, E2, pp. 130 ff. お
よび p. 302 ff. に記載されている。保護基の除去後に
式Ｉの化合物が生成する。
る、本発明のキレート化剤の製造は相異なる２種の経路
で実施される。 ａ） 遊離末端アミノ基を有する式VIの化合物例えば商
業的に入手可能なアミノ酸から出発し、その際該アミノ
基とは別に存在する全ての官能基は文献(Protective Gr
oups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. G
reene, P. G. M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New
York, 1991)に開示された保護基でブロックされる。次
に該遊離アミノ基は、例えばアミノジアルキル燐酸酸化
物誘導体の製造のために式VIIのカルボニル化合物との
反応および式VIIIの燐化合物との反応によって変換され
うる。該反応の原理はHouben-Weyl, Methoden der Orga
nischen Chemie(Methods of organic chemistry), Geor
g Thieme Verlag, Stuttgart1982, E2, pp. 130 ff. お
よび p. 302 ff. に記載されている。保護基の除去後に
式Ｉの化合物が生成する。
【００２０】スキームＩは該反応の工程を説明してい
る。
る。
【化１５】 スキームＩにおいてＲ4′、Ｒ5′およびＲ6′は、Ｒ4、
Ｒ5またはＲ6が保護されることができかつ保護されなけ
ればならない基である場合には保護基で保護された基Ｒ
4、Ｒ5およびＲ6である。Ｘは酸素または窒素であり、
それは式VIの化合物の窒素または式VIIIの化合物の燐に
より置換される。
Ｒ5またはＲ6が保護されることができかつ保護されなけ
ればならない基である場合には保護基で保護された基Ｒ
4、Ｒ5およびＲ6である。Ｘは酸素または窒素であり、
それは式VIの化合物の窒素または式VIIIの化合物の燐に
より置換される。
【００２１】Ｒ′、Ｒ″およびＲ′′′はハロゲン特に
塩素、臭素、フッ素、水素、ヒドロキシル、アミノ、チ
オール、非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フ
ェニルもしくはベンジル、非分枝または分枝状のＣ1〜
Ｃ4−アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキ
シ、非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、
フェニルアミノもしくはベンジルアミノ、非分枝または
分枝状のＣ1〜Ｃ4−メルカプトアルキル、チオフェニル
もしくはメルカプトベンジルである。式Ｉ′の化合物の
式Ｉの化合物への変換においてＲ′およびＲ″が前記基
の１つ（但し、ヒドロキシル、アミノまたはチオールで
はない）である場合には、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ1およ
びＲ2がヒドロキシルであるように加水分解されるかま
たはＲ′およびＲ″は当業者に知られた方法に従って、
アミノ、ヒドロキシルまたはチオールであるＲ1および
Ｒ2に変換されるかのいずれかである。次いで基Ｒ4′、
Ｒ5′およびＲ6′の保護基は除去されて、基Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6が生成される。
塩素、臭素、フッ素、水素、ヒドロキシル、アミノ、チ
オール、非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フ
ェニルもしくはベンジル、非分枝または分枝状のＣ1〜
Ｃ4−アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキ
シ、非分枝または分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、
フェニルアミノもしくはベンジルアミノ、非分枝または
分枝状のＣ1〜Ｃ4−メルカプトアルキル、チオフェニル
もしくはメルカプトベンジルである。式Ｉ′の化合物の
式Ｉの化合物への変換においてＲ′およびＲ″が前記基
の１つ（但し、ヒドロキシル、アミノまたはチオールで
はない）である場合には、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ1およ
びＲ2がヒドロキシルであるように加水分解されるかま
たはＲ′およびＲ″は当業者に知られた方法に従って、
アミノ、ヒドロキシルまたはチオールであるＲ1および
Ｒ2に変換されるかのいずれかである。次いで基Ｒ4′、
Ｒ5′およびＲ6′の保護基は除去されて、基Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6が生成される。
【００２２】ｂ） 式IXのベンジルアミンから出発し
て、式Ｉのアミノジアルキル燐酸酸化物誘導体は式VII
のカルボニル化合物との反応および式VIIIの燐化合物と
の反応によって製造される。反応の原則は“Houben-Wey
l, Methoden der Organischen Chemie"(Methods of Org
anic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 19
82, p. 130 ffおよびp. 302 ffに記載されている。ベン
ジル保護基を例えば水素分解により除去した後に、遊離
アミノ基を有する式Ｘの化合物をハライドまたはトシレ
ートでのアルキル化によりまたは式XIのカルボニル化合
物での還元アミノ化により、単位Ｙ−Ｒ4−Ｒ5−Ｒ6の
Ｒ4末端に結合させる。この還元アミノ化中、カルボニ
ル基はアミンでアミドを介してイミドを形成する。該カ
ルボニル基はこの方法でメトレン基に変換される。反応
の原理は“J. March, Advanced OrganicChemistry", 4t
h edition, John Wiley & Sons, New York 1992に記載
されている。残っている保護基を除去した後に目的化合
物が生成する。スキームIIはこの反応の工程を説明して
いる。
て、式Ｉのアミノジアルキル燐酸酸化物誘導体は式VII
のカルボニル化合物との反応および式VIIIの燐化合物と
の反応によって製造される。反応の原則は“Houben-Wey
l, Methoden der Organischen Chemie"(Methods of Org
anic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 19
82, p. 130 ffおよびp. 302 ffに記載されている。ベン
ジル保護基を例えば水素分解により除去した後に、遊離
アミノ基を有する式Ｘの化合物をハライドまたはトシレ
ートでのアルキル化によりまたは式XIのカルボニル化合
物での還元アミノ化により、単位Ｙ−Ｒ4−Ｒ5−Ｒ6の
Ｒ4末端に結合させる。この還元アミノ化中、カルボニ
ル基はアミンでアミドを介してイミドを形成する。該カ
ルボニル基はこの方法でメトレン基に変換される。反応
の原理は“J. March, Advanced OrganicChemistry", 4t
h edition, John Wiley & Sons, New York 1992に記載
されている。残っている保護基を除去した後に目的化合
物が生成する。スキームIIはこの反応の工程を説明して
いる。
【００２３】
【化１６】 スキームIIにおいて基Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′′′並びに
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はスキームＩの場合と同じ意味を有
する。ここでＹはハロゲン、トシレートまたはカルボニ
ル基である。ここではまた、式Ｉ″の化合物の式Ｉの化
合物への変換中においてＲ′およびＲ″が前記基の１つ
（但し、ヒドロキシル、アミノまたはチオールではな
い）を示す場合には、Ｒ′およびＲ″はＲ1およびＲ2が
ヒドロキシルであるように加水分解されるかまたはＲ′
およびＲ″は当業者に知られた方法に従って、アミノ、
ヒドロキシルまたはチオールであるＲ1およびＲ2に変換
されるかのいずれかである。
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はスキームＩの場合と同じ意味を有
する。ここでＹはハロゲン、トシレートまたはカルボニ
ル基である。ここではまた、式Ｉ″の化合物の式Ｉの化
合物への変換中においてＲ′およびＲ″が前記基の１つ
（但し、ヒドロキシル、アミノまたはチオールではな
い）を示す場合には、Ｒ′およびＲ″はＲ1およびＲ2が
ヒドロキシルであるように加水分解されるかまたはＲ′
およびＲ″は当業者に知られた方法に従って、アミノ、
ヒドロキシルまたはチオールであるＲ1およびＲ2に変換
されるかのいずれかである。
【００２４】前記配合体の製造方法において、側鎖の末
端に１つの官能基（式ＩにおけるＲ 6）を担持する式Ｉ
の非環式キレート化剤は最終的には該官能基によって、
標識付けされるべき物質（器官特異的物質）に結合す
る。このための標識付けされうる物質それ自体は少なく
とも１個の反応性基特にアミノ、カルボキシルまたはチ
オール基を担持し、配合体の製造されるその結合が穏和
な条件下で遂行されうる。場合により、配合体の適当な
精製（例えば、タンパク質またはポリマーの場合には限
外濾過または透析、低分子量物質例えばステロイドまた
は脂質の場合にはカラムクロマトグラフィーによる）の
後に、ペルテクネテート形態のテクネチウムまたはペル
レネート形態のレニウム並びに該ペルテクネテートまた
はペルレネートを錯化に必要とされる酸化状態に還元す
るための適当な還元剤をいずれかの所望の順序でまたは
一緒に加える。標識される基質は場合により再び精製す
る。あるいはアミノジアルキル燐酸酸化物をベースとす
る非環式キレート化剤のテクネチウムまたはレニウム錯
体もまた最初に製造されることができ、次いでそれは前
記物質と反応して配合体を生成しうる。この場合には錯
化および還元は前述のように進行する。該錯化反応は塩
基性pH（４〜１０）で行うのが好ましい。
端に１つの官能基（式ＩにおけるＲ 6）を担持する式Ｉ
の非環式キレート化剤は最終的には該官能基によって、
標識付けされるべき物質（器官特異的物質）に結合す
る。このための標識付けされうる物質それ自体は少なく
とも１個の反応性基特にアミノ、カルボキシルまたはチ
オール基を担持し、配合体の製造されるその結合が穏和
な条件下で遂行されうる。場合により、配合体の適当な
精製（例えば、タンパク質またはポリマーの場合には限
外濾過または透析、低分子量物質例えばステロイドまた
は脂質の場合にはカラムクロマトグラフィーによる）の
後に、ペルテクネテート形態のテクネチウムまたはペル
レネート形態のレニウム並びに該ペルテクネテートまた
はペルレネートを錯化に必要とされる酸化状態に還元す
るための適当な還元剤をいずれかの所望の順序でまたは
一緒に加える。標識される基質は場合により再び精製す
る。あるいはアミノジアルキル燐酸酸化物をベースとす
る非環式キレート化剤のテクネチウムまたはレニウム錯
体もまた最初に製造されることができ、次いでそれは前
記物質と反応して配合体を生成しうる。この場合には錯
化および還元は前述のように進行する。該錯化反応は塩
基性pH（４〜１０）で行うのが好ましい。
【００２５】ペルテクネテートまたはペルレネートの還
元は文献で知られている方法により、好ましくはスズ(I
I)化合物を用いて行うことができる。特に好ましくは、
該還元はドイツ特許公開公報ＤＥ−Ａ ３７２８５９９
号に提示された“標識付け法”により錯体安定化スズ(I
I)塩を用いて行われる。この方法ではスズ(II)化合物を
最初に、そのスズ化合物が溶液中に特に生理学的pH範囲
で残留するのを確実ならしめる錯化剤好ましくは燐化合
物例えばホスホネートもしくはピロホスフェートまたは
クエン酸で処理する。次にこの錯体安定化スズ(II)塩溶
液は標識付けされるべき物質に加えられ、その後にペル
テクネテートまたはペルレネート溶液の添加を行うか、
あるいはまた標識付けされうる物質およびペルテクネテ
ートまたはペルレネート溶液の混合物に加えることがで
きるかのいずれかである。
元は文献で知られている方法により、好ましくはスズ(I
I)化合物を用いて行うことができる。特に好ましくは、
該還元はドイツ特許公開公報ＤＥ−Ａ ３７２８５９９
号に提示された“標識付け法”により錯体安定化スズ(I
I)塩を用いて行われる。この方法ではスズ(II)化合物を
最初に、そのスズ化合物が溶液中に特に生理学的pH範囲
で残留するのを確実ならしめる錯化剤好ましくは燐化合
物例えばホスホネートもしくはピロホスフェートまたは
クエン酸で処理する。次にこの錯体安定化スズ(II)塩溶
液は標識付けされるべき物質に加えられ、その後にペル
テクネテートまたはペルレネート溶液の添加を行うか、
あるいはまた標識付けされうる物質およびペルテクネテ
ートまたはペルレネート溶液の混合物に加えることがで
きるかのいずれかである。
【００２６】本発明はさらに、テクネチウム−９９ｍと
の前述の定義を有するキレート錯体および前述の定義に
対応する器官特異的物質を含有する診断剤に関する。さ
らに、本発明はレニウム−１８６または−１８８との前
述の定義に対応するキレート錯体および前述の器官特異
的物質を含有する治療剤にも関する。
の前述の定義を有するキレート錯体および前述の定義に
対応する器官特異的物質を含有する診断剤に関する。さ
らに、本発明はレニウム−１８６または−１８８との前
述の定義に対応するキレート錯体および前述の器官特異
的物質を含有する治療剤にも関する。
【００２７】本発明はさらに腫瘍検出用テストキットに
も関する。そのキットは２種の別個の凍結乾燥された成
分からなり、そのうちの一方は腫瘍の結合した抗原に向
かう抗体またはそのＦ(ａｂ′)2断片が請求項１記載の
式(Ｉ)で表されるアミノジアルキル燐酸酸化物をベース
とする非環式キレート化剤と結合する抗体を含有しそし
て他方は前記還元およびテクネチウムの抗体成分への結
合に必要とされる還元剤を含有する。
も関する。そのキットは２種の別個の凍結乾燥された成
分からなり、そのうちの一方は腫瘍の結合した抗原に向
かう抗体またはそのＦ(ａｂ′)2断片が請求項１記載の
式(Ｉ)で表されるアミノジアルキル燐酸酸化物をベース
とする非環式キレート化剤と結合する抗体を含有しそし
て他方は前記還元およびテクネチウムの抗体成分への結
合に必要とされる還元剤を含有する。
【００２８】好ましい態様においてスズ(II)塩が還元剤
として用いられる。この場合用いるのに特に好ましいの
は、メタンジホスホン酸、アミノメタンジホスホン酸、
３,３−ジホスホノプロピオン酸、３,３−ジホスホノ−
１,２−プロパンジカルボン酸、クエン酸またはプロパ
ン−１,１,３,３−テトラホスホン酸のスズ(II)塩であ
る。
として用いられる。この場合用いるのに特に好ましいの
は、メタンジホスホン酸、アミノメタンジホスホン酸、
３,３−ジホスホノプロピオン酸、３,３−ジホスホノ−
１,２−プロパンジカルボン酸、クエン酸またはプロパ
ン−１,１,３,３−テトラホスホン酸のスズ(II)塩であ
る。
【００２９】
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。 １） ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシンメチ
ルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩０.５ｇをアセトニトリ
ル（無水）１００ml中に懸濁し、ジエチルホスファイト
３mlを加えた後に混合物を保護ガスの下で微粉状モレキ
ュラーシーブの存在下において還流する。パラホルムア
ルデヒド０.９ｇを加えた後に、反応が完了するまで混
合物を還流下で加熱する（約１時間）。沈殿を濾去し、
濾液を濃縮する。ジエチルホスファイトの過剰量をオイ
ルポンプで５０℃において留去する。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノ
ール ９０：１０）にかける。 収量：１.２５ｇ（８０％）1 H-NMR(CDCl3)：4.1(POCH2), 3.3(PCH2), 3.85(NCH2),
3.7(-CH3), 1.3(POCH2CH 3)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシンメチ
ルエステル１ｇを濃塩酸３０ml中で約２時間加熱還流す
る。濃縮後に残留物９００mgが得られる。 収量：９００mg（９４％）1 H-NMR(D2O)：3.3(PCH2), 3.95(NCH2)ppm。
明する。 １） ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシンメチ
ルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩０.５ｇをアセトニトリ
ル（無水）１００ml中に懸濁し、ジエチルホスファイト
３mlを加えた後に混合物を保護ガスの下で微粉状モレキ
ュラーシーブの存在下において還流する。パラホルムア
ルデヒド０.９ｇを加えた後に、反応が完了するまで混
合物を還流下で加熱する（約１時間）。沈殿を濾去し、
濾液を濃縮する。ジエチルホスファイトの過剰量をオイ
ルポンプで５０℃において留去する。残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノ
ール ９０：１０）にかける。 収量：１.２５ｇ（８０％）1 H-NMR(CDCl3)：4.1(POCH2), 3.3(PCH2), 3.85(NCH2),
3.7(-CH3), 1.3(POCH2CH 3)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシンメチ
ルエステル１ｇを濃塩酸３０ml中で約２時間加熱還流す
る。濃縮後に残留物９００mgが得られる。 収量：９００mg（９４％）1 H-NMR(D2O)：3.3(PCH2), 3.95(NCH2)ppm。
【００３０】２） ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニ
ル）〕リジン ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕−α
−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステル α−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステ
ル塩酸塩９９２ｇをアセトニトリル（無水）５０ml中に
懸濁し、ジエチルホスファイト１.６６ｇを加えた後に
混合物を保護ガスの下で微粉状モレキュラーシーブの存
在下において還流する。パラホルムアルデヒド１.２ｇ
を加えた後に、反応が完了するまで混合物を還流下で加
熱する（約３時間）。沈殿を濾去し、濾液を濃縮する。
ジエチルホスファイトの過剰量をオイルポンプで５０℃
において留去する。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９５：５）
にかける。 収量：１.５ｇ（８４％）1 H-NMR(CDCl3)：7.4(ベンジル-H), 5.84(-NH), 5.1(ベ
ンジル-CH2), 4.3(-CH-),4.1(POCH2), 3.1(PCH2), 2.78
(NCH2), 1.9-1.4(-CH2-), 1.3(POCH2CH3)ppm。 ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕リジン ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕−α
−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステル
２００ｇを濃塩酸１０ml中で約６時間還流下で加熱す
る。濃縮後に残留物１４０mgが得られる。 収量：１４０mg（９７％）1 H-NMR(D2O)：3.98(-CH-), 3.4(PCH2), 2.0-1.3(-CH2-)
ppm。
ル）〕リジン ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕−α
−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステル α−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステ
ル塩酸塩９９２ｇをアセトニトリル（無水）５０ml中に
懸濁し、ジエチルホスファイト１.６６ｇを加えた後に
混合物を保護ガスの下で微粉状モレキュラーシーブの存
在下において還流する。パラホルムアルデヒド１.２ｇ
を加えた後に、反応が完了するまで混合物を還流下で加
熱する（約３時間）。沈殿を濾去し、濾液を濃縮する。
ジエチルホスファイトの過剰量をオイルポンプで５０℃
において留去する。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９５：５）
にかける。 収量：１.５ｇ（８４％）1 H-NMR(CDCl3)：7.4(ベンジル-H), 5.84(-NH), 5.1(ベ
ンジル-CH2), 4.3(-CH-),4.1(POCH2), 3.1(PCH2), 2.78
(NCH2), 1.9-1.4(-CH2-), 1.3(POCH2CH3)ppm。 ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕リジン ε−Ｎ−ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕−α
−Ｎ−カルボニルオキシベンジルリジンメチルエステル
２００ｇを濃塩酸１０ml中で約６時間還流下で加熱す
る。濃縮後に残留物１４０mgが得られる。 収量：１４０mg（９７％）1 H-NMR(D2O)：3.98(-CH-), 3.4(PCH2), 2.0-1.3(-CH2-)
ppm。
【００３１】３） ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニ
ル）〕グリシンの合成 ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕ベンジルアミ
ン ベンジルアミン１.０７ｇをアセトニトリル（無水）３
０ml中に溶解し、ジエチルホスファイト５.５ｇを加え
た後に混合物を保護ガスの下で微粉状モレキュラーシー
ブの存在下において還流する。パラホルムアルデヒド
１.２ｇを加えた後に、反応が完了するまで混合物を還
流下で加熱する（約１時間）。沈殿を濾去し、濾液を濃
縮する。ジエチルホスファイトの過剰量をオイルポンプ
で５０℃において留去する。残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９
０：１０）にかける。 収量：１.４９ｇ（３７％）1 H-NMR(CDCl3)：7.2(ベンジル-H), 4.1(POCH2), 3.95
(ベンジル-CH2), 3.1(PCH2), 1.3(POCH2CH3)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕ベンジルアミン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕ベンジルアミ
ン１ｇを濃塩酸３０mlとともに約２時間加熱還流する。
濃縮後に残留物をメタノール１０mlとともに撹拌する。
沈殿を吸引濾去し、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ
性にし次いで濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフィー（溶離剤：メタノール／水酸化アンモニウム
溶液 ９０：１０）にかける。 収量：３００ｇ（３４％）1 H-NMR(D2O)：7.6(ベンジル-H), 4.7(ベンジル-CH2),
3.55-3.35(PCH2)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕アミン ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕ベンジルアミン３００
mgをメタノール５ml中に溶解し、水素雰囲気中で活性炭
上の水酸化パラジウムを用いて水素化する。４時間後に
パラジウム触媒を濾去し、溶液を濃縮する。 収量：２１０ｇ（９５％）1 H-NMR(D2O)：3.61-3.40(PCH2)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕アミン２１０
mgを液体アンモニア中に溶解し、ナトリウムアミド２３
４mgおよびヨード酢酸ナトリウム４１６mgで処理する。
８時間後に混合物を塩化アンモニウムで中和し、アンモ
ニアを蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（溶離剤：メタノール／水酸化アンモニウム溶液
１００：０〜１：１）にかける。 収量：１９３mg（７２％）1 H-NMR(D2O)：3.3(PCH2), 3.95(NCH2)ppm。
ル）〕グリシンの合成 ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕ベンジルアミ
ン ベンジルアミン１.０７ｇをアセトニトリル（無水）３
０ml中に溶解し、ジエチルホスファイト５.５ｇを加え
た後に混合物を保護ガスの下で微粉状モレキュラーシー
ブの存在下において還流する。パラホルムアルデヒド
１.２ｇを加えた後に、反応が完了するまで混合物を還
流下で加熱する（約１時間）。沈殿を濾去し、濾液を濃
縮する。ジエチルホスファイトの過剰量をオイルポンプ
で５０℃において留去する。残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９
０：１０）にかける。 収量：１.４９ｇ（３７％）1 H-NMR(CDCl3)：7.2(ベンジル-H), 4.1(POCH2), 3.95
(ベンジル-CH2), 3.1(PCH2), 1.3(POCH2CH3)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕ベンジルアミン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕ベンジルアミ
ン１ｇを濃塩酸３０mlとともに約２時間加熱還流する。
濃縮後に残留物をメタノール１０mlとともに撹拌する。
沈殿を吸引濾去し、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ
性にし次いで濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフィー（溶離剤：メタノール／水酸化アンモニウム
溶液 ９０：１０）にかける。 収量：３００ｇ（３４％）1 H-NMR(D2O)：7.6(ベンジル-H), 4.7(ベンジル-CH2),
3.55-3.35(PCH2)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕アミン ジ〔Ｎ−メチル（ホスホニル）〕ベンジルアミン３００
mgをメタノール５ml中に溶解し、水素雰囲気中で活性炭
上の水酸化パラジウムを用いて水素化する。４時間後に
パラジウム触媒を濾去し、溶液を濃縮する。 収量：２１０ｇ（９５％）1 H-NMR(D2O)：3.61-3.40(PCH2)ppm。 ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕グリシン ジ〔Ｎ−メチル（ジエチルホスホニル）〕アミン２１０
mgを液体アンモニア中に溶解し、ナトリウムアミド２３
４mgおよびヨード酢酸ナトリウム４１６mgで処理する。
８時間後に混合物を塩化アンモニウムで中和し、アンモ
ニアを蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（溶離剤：メタノール／水酸化アンモニウム溶液
１００：０〜１：１）にかける。 収量：１９３mg（７２％）1 H-NMR(D2O)：3.3(PCH2), 3.95(NCH2)ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴイルフリート・ドル ドイツ連邦共和国デー−64569ナウハイム. プフアルガセ５ (72)発明者 ルートヴイヒ・クールマン ドイツ連邦共和国デー−65439フレールス ハイム．ベルリーナーシユトラーセ57 (72)発明者 デイートリヒ・ピユツター ドイツ連邦共和国デー−65933フランクフ ルト．プラターネンシユトラーセ14
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、非分枝
もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたは
ベンジル、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、フェノキシまたはベンジルオキシ、非分枝もしくは
分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、フェニルアミノま
たはベンジルアミノ、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4
−メルカプトアルキル、チオフェニルまたはメルカプト
ベンジルであり、 Ｒ3およびＲ3′は同一または相異なっていて、水素また
はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラル
キレンであり、 Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、 Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ
2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯ
Ｈであり、Ｒ5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール
である場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノ
である場合には式IVまたはＶの基 【化２】 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌ（ここでＨａｌはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）または−ＳＨで
あり、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側
鎖である〕で表される置換アミノジアルキルホスホン
酸。 - 【請求項２】 式中、 Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、非分枝
もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたは
ベンジル、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、 Ｒ3およびＲ3′は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
り、 Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ6−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ15−アラル
キレンであり、 Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、 Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ
2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯ
Ｈであり、Ｒ5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール
である場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノ
である場合には式IVまたはＶの基 【化３】 であり、または−Ｎ3−、−Ｈａｌまたは−ＳＨであ
り、そしてＲ7はタンパク質を生成するアミノ酸の側鎖
である請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 式中、 Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシル、アミノ、チオール、非分枝
もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ3−アルキル、フェニルまたは
ベンジル、非分枝もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ3−アルコキ
シ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、 Ｒ3およびＲ3′は水素またはＣ1〜Ｃ2−アルキルであ
り、 Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−アラル
キレンであり、 Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、 Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ
2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯ
Ｈであり、Ｒ5がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール
である場合には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノ
である場合には式IVまたはＶの基 【化４】 であり、または−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素ま
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である請求項１または２記載の
式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 式中、 Ｒ1はヒドロキシル、アミノまたはチオールであり、 Ｒ2はヒドロキシル、アミノ、または非分枝もしくは分
枝状のＣ1〜Ｃ2−アルキルであり、 Ｒ3およびＲ3′は水素であり、 Ｒ4は非分枝もしくは分枝状のＣ0〜Ｃ5−アルキレンま
たはオルト−、メタ−またはパラ−Ｃ7〜Ｃ12−アラル
キレンであり、 Ｒ5はアミノ、ヒドロキシル、チオール、エステルまた
はアミド基、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（Ｎ
Ｈ2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、 Ｒ6はＲ5が−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨ
2）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である場合には−ＣＯＯ
Ｈであり、Ｒ5がアミノまたはヒドロキシルである場合
には式IIまたはIIIの基であり、Ｒ5がアミノである場合
には式IVの基 【化５】 であり、または−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素ま
たはヨウ素である）であり、そしてＲ7はタンパク質を
生成するアミノ酸の側鎖である請求項１〜３のいずれか
１項に記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物の１
または２種および少なくとも１種のテクネチウムまたは
レニウムイオンを含有するキレート錯体。 - 【請求項６】 請求項５に記載のキレート錯体および式
Ｉの化合物にＲ6を介して結合する器官特異的物質を含
有する配合体。 - 【請求項７】 式VI、VIIおよびVIIIの各化合物を反応
させて 【化６】 式Ｉ′の化合物を得、次いでそれをＲ4′、Ｒ5′および
Ｒ6′上の保護基を除去して式Ｉ 【化７】 （式中、 Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は保護基を有する基Ｒ4、Ｒ5
およびＲ6であり、 Ｘは酸素または窒素であり、そしてＲ′、Ｒ″および
Ｒ′′′はハロゲン特に塩素、臭素、フッ素であるが、
またはＲ2に適用される基である）の化合物に変換する
ことからなる請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物の製造
方法。 - 【請求項８】 式IX、VIIおよびVIIIの化合物を、ベン
ジル保護基の除去により式Ｘ 【化８】 の化合物に変換し、次いでそれをＹ−Ｒ4−Ｒ5−Ｒ6(X
I)で式Ｉ″の化合物を介して式 【化９】 （式中、 Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′′′並びにＲ4、Ｒ5およびＲ6は請求
項７に定義したとおりであり、そしてＹはハロゲンまた
はトシレートであるか、さらにまたアミンとの結合後
に、生成されたイミンを介してメチレン基に変換される
カルボニル基である）の化合物に変換することからなる
請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項９】 請求項５記載の化合物および器官特異的
物質を含有する診断剤。 - 【請求項１０】 請求項５記載の化合物および器官特異
的物質を含有する治療剤。 - 【請求項１１】 互いに場所的に別々にある、器官特異
的物質に結合された請求項４記載の化合物およびペルテ
クネートからのテクネチウムをテクネチウム(II)に還元
することができる還元剤を含有する腫瘍検出用テストキ
ット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4408729A DE4408729A1 (de) | 1994-03-15 | 1994-03-15 | Nichtcyclische Chelatbildner auf Basis von Aminodialkylphosphoroxiden zur Herstellung von Technetium- oder Rheniumkomplexen |
| DE4408729:2 | 1994-03-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278166A true JPH07278166A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=6512826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7054639A Pending JPH07278166A (ja) | 1994-03-15 | 1995-03-14 | テクネチウムまたはレニウム錯体製造のためのアミノジアルキル燐酸化物をベースとする非環式キレート化剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0672673A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07278166A (ja) |
| CA (1) | CA2144588A1 (ja) |
| DE (1) | DE4408729A1 (ja) |
| NO (1) | NO950971L (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514887A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-05-18 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インサイチュ変性ナノ粒子の製造および使用 |
| JP2014522808A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-09-08 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 二官能性ホスホネートキレート剤 |
| JP2014527071A (ja) * | 2011-08-31 | 2014-10-09 | マリンクロッド エルエルシー | Ｈ−ホスホネートによるナノ粒子ｐｅｇの改変 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10259937A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Bayer Ag | Neue Iminobis(methylenphosphono)carbonsäurepentaalkylester |
| DE10350484B4 (de) * | 2003-12-20 | 2006-02-02 | Ehrfeld Mikrotechnik Bts Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Markierung von Proteinen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3237573A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Technetium-99m-tri- und tetraphosphonate zur szintigraphischen dastellung res-haltiger organe und der lymphgefaesse und verfahren zu deren herstellung |
| GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
| GB8701054D0 (en) * | 1987-01-16 | 1987-02-18 | Amersham Int Plc | Contrast agent for nmr scanning |
| US5087376A (en) * | 1990-10-15 | 1992-02-11 | Calgon Corporation | Multifunctional scale inhibitors |
| DE4131912C2 (de) * | 1991-09-25 | 1999-01-07 | Budenheim Rud A Oetker Chemie | Carboxyalkan-aminomethanphosphonsäure-Gemische |
-
1994
- 1994-03-15 DE DE4408729A patent/DE4408729A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-09 EP EP95103404A patent/EP0672673A1/de not_active Withdrawn
- 1995-03-14 CA CA002144588A patent/CA2144588A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-14 NO NO950971A patent/NO950971L/no unknown
- 1995-03-14 JP JP7054639A patent/JPH07278166A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514887A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-05-18 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インサイチュ変性ナノ粒子の製造および使用 |
| JP2014522808A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-09-08 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | 二官能性ホスホネートキレート剤 |
| JP2014527071A (ja) * | 2011-08-31 | 2014-10-09 | マリンクロッド エルエルシー | Ｈ−ホスホネートによるナノ粒子ｐｅｇの改変 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0672673A1 (de) | 1995-09-20 |
| DE4408729A1 (de) | 1995-09-21 |
| NO950971L (no) | 1995-09-18 |
| CA2144588A1 (en) | 1995-09-16 |
| NO950971D0 (no) | 1995-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3036602B2 (ja) | 撮像用テクネチウム−９９ｍ標識ペプチド | |
| EP0570493B1 (en) | TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING | |
| JP3727342B2 (ja) | モノアミン、ジアミド、チオール含有金属キレート剤 | |
| EP0831938B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
| JP3054346B2 (ja) | ペプチド類 | |
| US5116596A (en) | Process for the preparation of an organ-specific substance labeled with technetium-99m | |
| CA1340556C (en) | High molecular compound comprising unit of asialoglyco-protein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization | |
| US5130118A (en) | Methods and materials for the preparation of metal labelled antibody solutions | |
| EP0719790B1 (en) | Metal chelate forming peptides and use thereof | |
| US5219555A (en) | Method for labeling proteins with technetium or rhenium | |
| US5986074A (en) | Metal chelates as pharmaceutical imaging agents, processes of making such and uses thereof | |
| HUT73665A (en) | Bifunctional-chelating agents braked with calcogene atoms, pharmaceutical compositions containing them , and use of these compositions in radio- diagnosis and radiotherapy | |
| US5164175A (en) | Diagnostic aid containing an organ-specific substance labeled with technetium-99m | |
| JPH07278166A (ja) | テクネチウムまたはレニウム錯体製造のためのアミノジアルキル燐酸化物をベースとする非環式キレート化剤 | |
| EP0636032A1 (en) | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues | |
| JP3812680B2 (ja) | 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化 | |
| JPH06228114A (ja) | テクネチウムまたはレニウム錯体製造用大環状キレート化剤 | |
| CA2156641A1 (en) | Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use | |
| AU654169B2 (en) | Compositions and method for soft tissue tumors | |
| AU658617C (en) | Technetium-99m labeled polypeptides for imaging | |
| JPH11505852A (ja) | 隔離された画像診断剤 | |
| JPH05239039A (ja) | テクネチウムまたはレニウムで物質を標識する方法 |