JPH072826A - フラボン誘導体 - Google Patents

フラボン誘導体

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JPH072826A
JPH072826A JP5387892A JP5387892A JPH072826A JP H072826 A JPH072826 A JP H072826A JP 5387892 A JP5387892 A JP 5387892A JP 5387892 A JP5387892 A JP 5387892A JP H072826 A JPH072826 A JP H072826A
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JP
Japan
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oxo
benzopyran
dimethoxy
sulfonamide
phenyl
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JP5387892A
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English (en)
Inventor
Masatsune Kurono
昌庸 黒野
Yutaka Baba
豊 馬場
Noriyuki Iwata
憲之 岩田
Osao Onishi
修雄 大西
Mitsutoshi Kakubuchi
充敏 角淵
Yukisato Isogawa
幸学 五十川
Takahiko Mitani
隆彦 三谷
Yoshiro Ishiwatari
義郎 石渡
Hiroyuki Owaki
弘之 大脇
Kiichi Sawai
喜一 澤井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Publication date
Application filed by Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd filed Critical Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 新規なフラボン誘導体を主成分とする新規な
用途でもあるウイルス感染の予防及び治療に係わる。 【効果】 本発明の新規フラボン誘導体は、優れた抗ウ
イルス作用を有しており、各種ＤＮＡ、ＲＮＡウイルス
及びレトロウイルスによる感染症に対する優れた予防及
び治療剤として有用である。本発明のフラボン誘導体
は、従来のフラボン誘導体よりも広範囲な作用スペクト
ルを有し、しかも強力である。また、これらの化合物は
既存のフラボン誘導体とは異なり、既存の抗ウイルス物
質に対し耐性を示すウイルスによる感染症にも有効であ
る。また、一層の抗ウイルス活性の増強と共に、原化合
物には無いウイルスにまでスペクトルが拡大しあるいは
細胞毒性の低減が可能になった。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は各種ＤＮＡウイルス、Ｒ
ＮＡウイルス及びレトロウイルスによる感染症の予防剤
及び治療剤に係わる。
【０００２】
【従来技術】従来より、修飾あるいは非修飾のフラボン
には多彩な生理活性が知られている。特に、抗ウイルス
活性を有するフラボン誘導体としては、ロッシュ社のＲ
ｏ０９−０１７９が知られており、ＲＮＡウイルスであ
るピコルナウイルスに対してその複製を阻害することが
明らかにされているが（AntimicrobialAgents and Chem
otherapy, Vol.22(4), 611 〜 361 (1982) ）、その他
のウイルスに対しては効果が無い。さらに，ラムネチン
等が、ＤＮＡウイルスであるヘルペスウイルスに対して
効果があることが知られているが（ Acta Virol.,Vol.3
2, 522 〜525 (1988)）、その作用強度はアシクロビー
ル等に比べ非常に弱く、また毒性も強い。最近、レトロ
ウイルスにフラボン誘導体であるバイカレイン、クエル
セチン、ミリセチン等が有効であることが報告されてい
る（代謝、22巻、1027〜 1034(1991) ）が、これらの化
合物はポリフェノール性化合物であり、有効濃度以下で
細胞毒性が出現する点で非常に毒性が強く、臨床上の使
用は不可能であると考えられる。フラボン誘導体で、ウ
イルス感染者に対して臨床上使用されている化合物は、
これまでのところ知られていない。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】抗ウイルス活性を
有するフラボン誘導体については、基礎実験の段階では
有効な活性を有する化合物が見出だされているが、細胞
毒性が強いことや細胞膜透過性が悪いこと等の理由か
ら、臨床上使用されるに至った化合物はない。
【０００４】近年抗ウイルス剤の研究開発には目覚まし
い発展がみられ、アシクロビールを代表とする各種核酸
系抗ウイルス剤には単純ヘルペスウイルスや帯状疱疹ウ
イルスによる感染症に対して優れた臨床効果が認められ
ている。しかし、既にチミジンキナーゼを欠損したウイ
ルス等の耐性ヘルペスウイルスによる感染症が問題にな
ってきている（Oral Surg Oral Med Oral Pathol, Vol.
67, 427〜432, (1989) ）。また、一般的にこれらの核
酸系抗ウイルス剤はインフルエンザウイルスを代表とす
るＲＮＡウイルスには無効である。
【０００５】核酸系以外の抗ウイルス性化合物で、ＤＮ
Ａウイルスに対して有効なものとしてはホスホノホルメ
ート（ＰＦＡ、日本臨床、47巻(2) 、390 〜394 、(198
9)）、ホスホノアセテート（ＰＡＡ、日本臨床、47巻
(2) 、390 〜394 、(1989)）、シクロキソロン（Journa
l of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.18, Suppl.B,
185 - 200, (1986) ）等が知られている。しかし、ホ
スホノホルメート及びホスホノアセテートについては、
副作用として腎臓機能障害や貧血が問題になっており、
シクロキソロンについては治療に十分といえるまで抗ウ
イルス活性が高まっていない。
【０００６】核酸系誘導体以外でＲＮＡウイルスに対し
て有効なものとしてはアマンタジン（小児科診療、54巻
(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、リマンタジン（小児科
診療、54巻(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、ＬＹ２５３
９６３（チアジアゾール誘導体、小児科診療、54巻(4)
、988 〜994 、(1991)) 、ダンシルカダベリン（US Pa
t. US275,033 ）、フルオレンスルホニルアミノ酸（薬
学雑誌、95巻、397 、(1975)）等が知られている。アマ
ンタジンはＡ型インフルエンザウイルスには有効である
がＢ型インフルエンザウイルスには無効であり、中枢神
経系の副作用が問題となっている。リマンタジンについ
てはアマンタジンの欠点がかなり克服されてはいるもの
の、中枢神経系の副作用が依然として問題になってい
る。ＬＹ２５３９６３、ダンシルカダベリン、フルオレ
ンスルホニルアミノ酸については基礎実験での抗インフ
ルエンザウイルス作用は確認されているが臨床的な有効
性はまだ確認されていない。
【０００７】エイズウイルス（ＨＩＶ）を代表とするレ
トロウイルスに対して有効な抗ウイルス剤としてはＡＺ
ＴやＤＤＩ（小児科診療、54巻(4) 、981 〜987 、(199
1)）が知られている。しかし、これらの抗ウイルス剤は
エイズの発症を遅らせはするが、完全治癒は望めず、ま
た、副作用として骨髄抑制が問題となっている。
【０００８】近年、臓器移植、癌化学療法あるいはＨＩ
Ｖ感染に伴う免疫不全患者は増加傾向にあり医学上の大
問題となっている。このような患者に発症するウイルス
感染症は非常に多彩で、既存の抗ウイルス剤では治療で
きないこともしばしばあり、より優れた抗ウイルス剤の
開発に大きな期待が寄せられている。
【０００９】故に、本発明の第一の目的は、ＤＮＡウイ
ルス、ＲＮＡウイルス及びレトロウイルスに対して優れ
た効果を有し、安全性の高い抗ウイルス剤を提供するこ
とにある。さらに、第二の目的としては、従来の抗ウイ
ルス物質に耐性を示すウイルスに対しても有効性を示す
抗ウイルス剤を提供することにある。
【００１０】
【発明の構成】前述のごとく、フラボン誘導体でウイル
ス感染症の予防及び治療に臨床上実用の域に達している
化合物はない。一方、フラボン誘導体以外の非核酸系抗
ウイルス性化合物の構造を眺めた場合、スルホン酸、硫
酸、ホスホン酸、リン酸等の解離性の置換基を有するこ
とが特徴で、かかる置換基を分子内に有することが抗ウ
イルス活性の発現又は増強に重要であることが推定され
る。
【００１１】そこで我々は、ポリフェノールではないフ
ラボンの分子内部にこのような解離性の置換基を導入
し、従来、臨床上実用的な化合物のないフラボン誘導体
のウイルススペクトル及び活性強度の改良を計ること目
的として、鋭意研究を重ね、新規な化合物をデザイン
し、抗ウイルス作用を調べた。その結果、驚くべきこと
に、いくつかの新規なフラボン誘導体は従来のピコルナ
ウイルス等のＲＮＡウイルスのみならずアデノウイルス
及びワクチニアウイルス等のＤＮＡウイルス、さらには
臨床上重要なＲＮＡウイルスであるインフルエンザウイ
ルスに対しても強い抗ウイルス活性を有している、と同
時に細胞毒性が減少していることを見出だし、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明者らは、フラボンを基
本骨格として、解離性の置換基を導入することによりウ
イルススペクトルの拡大及び活性の増強、さらに毒性の
軽減に成功した。
【００１２】本発明において、その有効成分であるフラ
ボン誘導体としては、一般式Ｉで示される化合物及びそ
れらの塩が含まれる。 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、及びＲ10は、同時に又は別々に、水酸基、メ
ルカプト基、ハロゲン、ホルミル基、カルボキシル基、
スルホン酸基、ホスホン酸基、ニトロ基、シアノ基、置
換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミ
ド、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、
置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換
されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリ
ール、置換されていてもよいアシル、置換されていても
よいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルールオ
キシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されて
いてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアルキ
ルスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルフ
ィニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置
換されていてもよいアリールスルホニル、、置換されて
いてもよいアルキルアミノスルホニル、置換されていて
もよいアリールアミノスルホニル、置換されていてもよ
いヘテロ環を意味し、置換されていてもよいとは例えば
アミノ、ホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオール、アルキ
ルチオ、アリールチオ、アシル、カルバモイル、アルキ
ルシリル、アリールシリル、アルキルオキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、アルキルスルフィニルアリールス
ルフィニル、また、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン
酸、ホスフェン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、
スルフェン酸、ホウ酸及びこれらの酸のエステル等にて
置換されていることを意味し、ヘテロ環とは例えば、ベ
ンゼン環と縮合、または、相互に縮合していてもよいピ
リジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロー
ル、ピロリジン、オキサゾール、イミダゾール、モルホ
リン、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チア
ゾール、チアジアゾール等を意味する。
【００１３】一般式Ｉで示されるフラボン誘導体の例と
しては、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8- スルホニルクロリド、5,7-ジメトキシ
-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-エト
キシカルボニルメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキ
シ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-カ
ルボキシメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4-
オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-( ア
ミノエチル) アミド] メチル}スルホンアミド、5,7-ジ
メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8
-(N-アミノエチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4
- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-
(N"-ベンジルオキシカルボニル) グリシル]アミノエチ
ル} スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フ
ェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-(N"-ベンジルオキ
シカルボニル)-L-アラニル] アミノエチル} スルホンア
ミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-8-[N-(N'-グリシル）アミノエチル] スルホ
ンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-8-[N-(N'-L-アラニル）アミノエチル]
スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニ
ル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド、5-ヒドロキ
シ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2
-(3- クロロスルホニル-4- メトキシ) フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8- スルホニルクロリド、5,7-ジメトキシ
-4- オキソ-2-[3-(N- エトキシカルボニルメチル) アミ
ノスルホニル）-4- メトキシ] フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) スルホンアミ
ド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N-カルボキシメ
チル) アミノスルホニル-4- メトキシ] フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミ
ド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-{3-{N-[N'-(アミノエ
チル) アミド] メチル] アミノスルホニル-4- メトキ
シ} フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-( アミノエ
チル) アミド] メチル} スルホンアミド、5,7-ジメトキ
シ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-{2
-{2-[2-(2-メトキシエトキシ) エトキシ] エトキシ} エ
チル}}スルホンアミド、5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4-
オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- {N-{2-{2-
[2-(2- メトキシエトキシ) エトキシ] エトキシ} エチ
ル}}スルホンアミド2-(4- メトキシ-3- スルホフェニ
ル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン、2-(3- クロロスルホニル-4- メトキシフェニル)-3,
5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3
-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル-4-
メトキシフェニル]-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾピラン、2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル)
アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル] -5- ヒドロ
キシ-3,7- ジメトキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2
-[3-(N-カルボキシメチル) アミノスルホニル-4- ヒド
ロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-ベンジル) アミノス
ルホニル-4- メトキシフェニル]-3,5,7-トリメトキシ-4
- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-ベンジル) アミ
ノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-
3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-(3-
アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル)-5-ヒドロ
キシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、
2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル)]ペンチル} アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン、2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ
-2H-イソインドール-2- イル) ペンチル]}アミノスルホ
ニル-4- メトキシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7-ジメト
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-{3- [N-(5-アミ
ノペンチル)]アミノスルホニル-4- メトキシフェニル}-
5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
ピラン、5,7-ジヒドロキシ- 3-メトキシ-2-(4-ニトロフ
ェニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、3,5,7-ヒドロキ
シ-3,7- ジメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド、2-(4- アミノフ
ェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホンアミド、2-(4- ヒドロキシフェニル)-
3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-
スルホンアミド、5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニ
ル)-3,7-ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-
スルホンアミド、及びそれらの塩があげられるが、これ
らに限定されるものではない。
【００１４】一般式Ｉで示されるフラボン誘導体は強力
な抗ウイルス活性を有し、低毒性で、種々の製剤型とし
て提供される。
【００１５】局所投与剤としては、皮膚・粘膜用には液
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、直腸坐剤、腟坐剤等
を、眼用には目薬および眼軟膏等をあげることができ、
その製剤化は常法により行うことができる。ヒトに投与
する場合の用量は化合物の種類、症状、剤型等に依存す
るが、一般的には０．０１〜１０％含有製剤として投与
するのが適当である。なお、吸収促進を目的として、所
望により、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエチレン高級
アルコールエーテル、ポリエチレングリコール、ＤＭＳ
Ｏ、ラウロカプラム等の吸収促進剤を添加することがで
きる。
【００１６】経口投与剤としては液剤、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、バッカル、トローチ等をあげるこ
とができる。その製剤化は常法により行うことができ
る。また所望により、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエ
チレン高級アルコールエーテル等の吸収促進剤を添加す
ることができる。ヒトに投与する場合の用量は化合物の
種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には１００〜
３０００ｍｇ／日が適当である。注射剤も常法により製
剤化することができる。ヒトに投与する場合の用量は化
合物の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には３
０〜１０００ｍｇ／日が適当である。
【００１７】
【実施例】次に、本発明による化合物の製造例、薬理効
果試験例及び製剤例に関連して本発明を更に詳細に説明
する。
【００１８】（１）製造例１ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホニル クロリド クロロスルホン酸 23.0ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ちなが
ら、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン 10.0gを加え、30分間撹拌後20〜25℃で一昼夜
放置した。反応溶液を氷に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗
後乾燥して標題化合物を淡緑色粉末結晶として 13.4g(
定量的）得た。 融点： 300℃以上． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1345,1180 (SO2 Cl) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.93(6H, s, O
CH3 ×2), 6.57(1H, s, C6 -H), 6.77(1H, s, C3 -H),
7.33 〜7.60(3H, m, ArH), 8.27〜8.50(2H, m, ArH)．
【００１９】（２）製造例２ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) スルホンアミド 塩酸グリシンエチルエステル 20.0g、トリエチルアミン
20.0ml をクロロホルム 200mlに溶解し、氷冷下 0〜5
℃に保ちながら、製造例１の化合物13.5gを加えた。30
分間撹拌した後、20〜25℃で 2時間撹拌した。不溶物を
濾過した後、母液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、
10％クエン酸水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を留去、エーテルで結晶化して標題化合物を無色
プリズム晶として 7.70g (52.0%)得た。 融点： 162℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1745(C=O), 1375( SO2 NH)
．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.13(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.82(2H, d, J=5.0Hz, CH2 CO), 4.00(2
H, q, J=7.0, 16.0Hz, CH2 ), 4.00(3H, s, OCH3 ), 4.
07(3H, s,OCH3 ), 6.00(1H, t, J=5.0Hz, NH), 6.38(1
H, s, C6 -H), 6.68(1H,s, C3 -H), 7.33〜7.56(3H,
m, ArH), 7.92〜8.20(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：447(M+ ,base)．
【００２０】（３）製造例３ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミド 製造例２の化合物 5.50gをメタノール 44.0ml に懸濁
し、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液 13.2ml を加え、
20〜25℃で2 時間撹拌した。メタノールを留去した後、
水 20ml を加え6 規定の塩酸でpHを3 とした。析出結晶
を濾取し、水洗後乾燥して標題化合物を無色粉末結晶と
して 5.02g(98.3%) 得た。 融点： 230〜 232℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3200(OH),1765(CO)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.60 〜4.00(2
H, m, CH2 CO), 3.98(3H, s, OCH3 ), 4.07(3H, s,C
H3 ), 6.50〜7.20(2H, m, SO2 NH and COOH), 6.67(1
H, s,C6 -H), 6.82(1H, s, C3 -H), 7.34〜7.70(3H,
m, ArH), 8.07〜8.36(2H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：283(base)．
【００２１】（４）製造例４ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'-( アミノエチル) アミド] メチル} スル
ホンアミド 製造例２の化合物 5.10gをエタノール 150mlに懸濁し、
エチレンジアミン1.37g を加え、12時間加熱還流した。
反応溶液を減圧濃縮した後、エタノール10mlを加え結晶
化した。熱エタノールより再結晶して標題化合物を淡黄
色プリズム晶として 3.63g( 69.2%)得た。 融点： 175〜 190℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500 〜3400( NH2 ), 1640
(CO).1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：2.63 〜3.13(4
H, m, CH2 ×2), 3.13〜3.53(3H, m, NH2 and SO2 NH),
3.53 〜3.86(2H, m, CH2 CO), 3.93(3H, s, OCH3 ), 4.
00(3H, s,OCH3 ), 6.40(1H, s, C6 -H), 6.50(1H, s, C
3 -H), 7.13 〜7.43(4H,m, CONH and ArH), 7.83 〜8.1
0(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２２】（５）製造例５ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-アミノエチル) スルホンアミド エチレンジアミン 9.30gをクロロホルム 100mlに溶解
し、氷冷下 0〜5 ℃に保ちながら、製造例１の化合物 1
4.8gを加え、1 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水の硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留
去した後、エーテルより結晶化して標題化合物を無色プ
リズム晶として5.20g (33.2%) 得た。 融点： 83 〜84℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3100(NH2 ), 1630(C=O)．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.66 〜3.17(7H,
m, CH2 ×2,NH2 and NH), 4.02(3H, s, OCH3 ),4.07(3
H, s, OCH3 ), 6.40(1H, s, C6 -H), 6.68(1H, s, C3 -
H),7.33 〜7.56(3H, m, ArH), 7.89〜8.26(2H, m, Ar
H)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：282(base)．
【００２３】（６）製造例６ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'-(N"- ベンジルオキシカルボニル) グリシ
ル] アミノエチル} スルホンアミド N-ベンジルオキシカルボニルグリシン 1.00g, トリエチ
ルアミン 0.67ml を無水テトラヒドロフラン 5.0mlに溶
解し、-15 ℃に冷却しながらクロルギ酸エチル 519mgを
加え、5 分間撹拌した。クロロホルム 10.0ml に溶解し
た製造例５の化合物 1.93gを加え、-15 〜-20 ℃で15分
間、0 ℃で30分間、20℃で２時間撹拌した。製造例２と
同様に処理し、標題化合物を無色アモルファス状物とし
て 2.20g(82.0%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO of amide), 1625
(CO of benzopyran)． 1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.96 〜3.67(4H,
m, CH2 ×2), 3.83(2H, d, J=5.0Hz, COCH 2 NH),3.97
(3H, s, OCH3 ), 4.00(3H, s, OCH3 ), 5.06(2H, s, C
H2 Ar),5.77(1H, t, J=5.0Hz, NHCO), 6.07 〜6.43(1H,
m, CONH), 6.35(1H, s, C6 -H), 6.67(1H, s, C3 -H),
6.76 〜7.53(4H, m, SO2 NHand ArH), 7.23(5H, s, Ar
H), 7.92 〜8.20(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２４】（７）製造例７ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'- ( N"- ベンジルオキシカルボニル)-L-ア
ラニル] アミノエチル} スルホンアミド 製造例６と同様にして、但し、N-ベンジルオキシカルボ
ニルグリシンの代わりにN-ベンジルオキシカルボニル-L
- アラニン 1.70gを用い反応させ、標題化合物を無色ア
モルファス状物として3.17g(70.1%)得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1720(CO of amide), 1640
(CO of benzopyran)．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.68(3H, d, J=
7.0Hz, CH3 ), 2.92〜3.59(4H, m, CH2 ×2),3.93(3H,
s, OCH3 ), 3.98(3H, s, OCH3 ), 4.00 〜4.33(1H, m,
COCH(CH3 )NH), 5.02(2H, s, CH2 Ar), 5.70(1H, d, J=
7.0Hz,NHCO), 6.17〜6.43(1H, m, CONH), 6.32(1H, s,
C6 -H), 6.65(1H,s, C3 -H), 6.92 〜7.53(4H, m, SO
2 NH and ArH), 7.22(5H, s,ArH), 7.86 〜8.20(2H, m,
ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：108(base)．
【００２５】（８）製造例８ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-[N-(N'-グリシル）アミノエチル] スルホンアミ
ド臭化水素酸塩 25% 臭化水素／酢酸溶液を氷冷下 0〜5 ℃に保ちなが
ら、製造例６の化合物4.35gを加え、30分間撹拌した。2
0〜25℃で2 時間撹拌した後、反応溶液をエーテルに注
ぎ、析出結晶を濾取しメタノール／エーテルで結晶化し
て標題化合物を無色粉末結晶として5.05g(98.9%)得た。 融点； 155〜 160℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3000(NH3 + ), 1680(CO)
．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：2.70 〜3.70(6
H, m, CH2 ×2 and NHCH 2 CO), 4.00(3H, s, OCH3 ),4.
10(3H, s, OCH3 ), 6.67(1H, s, C6 -H), 6.80(1H, s,
C3 -H),7.26 〜8.50(9H, m, SO2 NH, CONH, NH2 and A
rH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：254(base)．
【００２６】（９）製造例９ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-[N-(N'-L-アラニル）アミノエチル] スルホンア
ミド臭化水素酸塩 製造例８と同様にして、但し、製造例６の化合物の代わ
りに製造例７の化合物 5.69gを用い反応させ、標題化合
物を無色粉末結晶として 5.14g(99.2%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：3000(NH3 + ), 1680(CO)
．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.35(3H, d, J
=6.0Hz, CH3 ), 2.76 〜3.50(4H, m, CH2 × 2),3.76,
〜4.33(1H, m, COCH(CH3 )NH), 4.00(3H, s, OCH3 ),
4.13(3H, s, OCH3 ), 6.70(1H, s, C6 -H), 6.83(1H,
s, C3 -H),7.30 〜8.65(10H, m, CONH, NH3 + , SO2 N
H2 and ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２７】（１０）製造例１０ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホンアミド 28%アンモニア水溶液 20.0ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ち
ながら、製造例１の化合物 7.00gを加えた。20〜25℃で
14時間撹拌し、析出結晶を遠心分離にて分離、水洗後乾
燥して標題化合物を淡黄色粉末結晶として 7.10g(75.3
%) 得た。 融点： 230℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1640(C=O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.88(3H, s, O
CH3 ), 3.95(3H, s, OCH3 ), 6.58(1H, s, C3 -H),6.73
(1H, s, C6 -H), 6.86 〜8.50(10H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：361(M+ ), 282(base)．
【００２８】（１１）製造例１１ 5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例１０の化合物 7.10g、塩化アルミニウム 5.50gを
ブロモベンゼン100mlに懸濁し１時間加熱還流した。ブ
ロモベンゼンを留去した後、濃塩酸10mlを加え、５分間
加熱した。反応溶液を濃縮し、メタノールで再結晶して
標題化合物を淡黄色プリズム晶として 5.07g(74.3%) 得
た。 融点： 275〜 276℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：4.05(3H, s, O
CH3 ), 6.68(1H, s, C3 -H), 7.15(1H, s, C6 -H),7.26
〜7.43(2H, m, SO2 NH2 ), 7.43 〜7.76(3H, m, ArH),
8.00〜8.53(2H, m, ArH), 13.00 〜14.00(1H, m, OH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：347(M+ , base) ．
【００２９】（１２）製造例１２ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-(3-クロロスルホニル-4-
メトキシ) フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホニル
クロライド 製造例１と同様にして、但し、5,7-ジメトキシ-4- オキ
ソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピランの代わりに5,7-ジメ
トキシ-4- オキソ-2-(4-メトキシ) フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン 2.00gを用い反応させ、標題化合物を淡黄色粉
末結晶として 2.20g(67.5%) 得た。 融点： 300℃以上． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1345, 1160(SO2 Cl) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：346(M+ -135), 72(base)
．
【００３０】（１３）製造例１３ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N- エトキシカルボニ
ルメチル) アミノスルホニル-4- メトキシ] フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) ス
ルホンアミド 製造例２と同様にして、但し、製造例１の化合物の代わ
りに、製造例１２の化合物 3.00gを用い反応させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム及びクロロホルム／メタノール(10:1)）で精製し、
標題化合物を無色アモルファス状物として 2.50g(66.0
%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(C=O), 1330( SO2 NH)
．1 H-NMR スペクトル（CDCl3 ）δppm ：1.17(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.77 〜4.17(8H, m, CH2 ×4),4.00, 4.
08(9H, s×2, OCH3 ×3), 5.80(1H, t, J=6.0Hz,SO2 N
H), 5.97(1H, t, J=6.0Hz, SO2 NH), 6.38(1H, s, C6 -
H),6.62(1H, s, C3 -H), 7.07(1H, d, J=8.0Hz, ArH),
8.26〜8.60(2H,m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：642(M+ ), 477(base)．
【００３１】（１４）製造例１４ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N- カルボキシメチ
ル) アミノスルホニル -4- メトキシ] フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミド 製造例３と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに、製造例１３の化合物 3.00gを用い反応させ、標題
化合物を無色粉末結晶として 2.40g(87.5%)得た。 融点： 200〜 204℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1760(C=O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.70(4H, d, J
=5.0Hz, CH2 ×2), 3.93(6H, s, OCH3 ×2), 4.03(3H,
s, OCH3 ), 6.63(1H, s, C6 -H), 6.68(1H, s, C3 -
H), 7.50(2H, m, COOH×2), 7.32(1H, d, J=10.0Hz, A
rH), 7.58(2H, d,J=5.0Hz, SO2 NH×2), 8.23〜8.66
(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：311(M+ -275), 64(base) ．
【００３２】（１５）製造例１５ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-{3-{N-[N'-(アミノエチ
ル) アミド] メチル] アミノスルホニル-4- メトキシ}
フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'- ( アミノエチ
ル) アミド] メチル} スルホンアミド 製造例４と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに製造例１４の化合物 3.00gを用い反応させ、標題化
合物を淡黄色プリズム晶として 2.19g(70.1%) 得た。 融点： 210〜 225℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1： 3500 〜3400 (NH2 ), 1640(CO) ．1H-NMR スペクトル
(DMSO-d6 ) δppm ： 2.57 〜3.13(8H, m, CH2 ×4), 3.17〜3.50(6H, m, CON
H×2 andNH2 ×2), 3.73(4H, d, J=5.0Hz, NHCH 2 CO×
2), 3.97, 4.10(9H,s, OCH3 ×3), 6.67〜6.86(2H, m,
C3 -H and C6 -H), 7.23 〜7.83(3H, m, SO2 NH×2
and ArH), 8.33〜8.65(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：312(M+ -358), 94(base) ．
【００３３】（１６）製造例１６ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-{2-{2- [2-(2-メトキシエトキシ) エトキシ]
エトキシ} エチル}}スルホンアミド 製造例１の化合物 10.0g、無水炭酸カリウム 2.54gをク
ロロホルム100ml に懸濁し、アルゴン気流下、氷冷し0
〜5 ℃に保ちながら 2-{2-[2-(2-メトキシエトキシ) エ
トキシ] エトキシ} エチルアミン 6.53gのクロロホルム
溶液30mlを加え1 時間撹拌し、30℃で21時間撹拌した。
不溶物を濾過、クロロホルムで洗浄し溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒
は酢酸エチル／メタノール(9:1) ) で精製し、標題化合
物を黄色油状物として 14.2g(98.1%) 得た。 融点： 36 〜40℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3200(SO2 NH), 1640(CO),
1340,1135 (SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.83 〜3.80(16
H, m, CH2 ×8), 3.35(3H, s, OCH3 ),4.03, 4.10(6
H, s×2, OCH3 ×2), 5.96(1H, t, J=6.0Hz, NH), 6.4
3(1H, s,C6 -H), 6.70(1H, s, C3 -H), 7.30 〜7.63(3
H, m, ArH), 7.90〜8.27(2H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI)m/z：551(M+ ), 208(base)．
【００３４】（１７）製造例１７ 5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン -8-{N-{2-{2-[2-(2- メトキシエトキシ)
エトキシ] エトキシ} エチル}}スルホンアミド 製造例１１と同様にして、但し、製造例１０の化合物の
代わりに製造例１６の化合物 7.22gを用い反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒は酢酸エ
チル) で精製し、標題化合物を黄色粉末結晶として 5.9
0g(83.4%)を得た。 融点： 97 〜 100℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3300(OH), 2870(SO2 NH),
1640(CO), 1330,1150 (SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.95 〜3.78(16
H, m, CH2 ×8), 3.34, 4.03,(6H, s×2,OCH3 ×2),
5.82(1H, t, J=6.0Hz, NH), 6.43(1H, s, C 6 -H),6.73
(1H, s, C3 -H), 7.32 〜7.62(3H, m, ArH), 7.97〜8.2
6(2H,m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：537(M+ ), 268(base)．
【００３５】（１８）製造例１８ 2-(4- メトキシ-3- スルホフェニル)-3,5,7-トリメトキ
シ-4- オキソ-4H-1- ベンゾピラン 硫酸 1.06ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ちながら 2-(4-メト
キシフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン 200mgを加え、80℃で２時間撹拌した。エー
テルに反応混合物を注入し、結晶化して標題化合物を 2
47mg（定量的）得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1220(SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.69, 3.79,
3.83(12H, s ×3, OCH3 ×4), 6.38(1H, d, J=2.0Hz,C
6 -H), 6.63(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.09(1H, d, J
=9.0Hz,ArH), 7.11(1H, s, SO3 H), 7.90(1H, dd, J=
9.0, 2.0Hz, ArH),8.31(1H, d, J=2.0Hz, ArH)．
【００３６】（１９）製造例１９ 2-(3- クロロスルホニル-4- メトキシフェニル)-3,5,7-
トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例１８の化合物 33.7gをピリジン 392mlに溶解し、
エーテルを加え結晶化して39.7g 得た。このうち、13.5
g をクロロホルムに懸濁して、アルゴン気流下、五塩化
リン 6.70gを加え60℃で３時間撹拌した。氷冷下で水を
加えクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒留去し、標題化合物を橙色油状物として 7.40g
(64.9%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1220(SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：3.69, 3.79, 3.8
3(12H, s×3, OCH3 ×4), 6.25(1H, d, J=2.0Hz,C6 -
H), 6.43(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.17(1H, d, J=9.
0Hz,ArH), 8.38(1H, dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.53(1
H, d, J=2.0Hz,ArH) ．
【００３７】（２０）製造例２０ 2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル
-4- メトキシフェニル] -3,5,7- トリメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２と同様にして、但し、製造例１の化合物の代わ
りに製造例１９の化合物 5.40gを用い反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチ
ル）で精製し、標題化合物を黄色油状物として 3.20g(5
1.7%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.14(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.73 〜3.97(2H, m, NHCH 2 ),3.86, 3.9
0, 4.03(12H, s×3, OCH3 ×4), 4.04(2H, q, J=7.0Hz,
OCH2 ), 5.61(1H, t, J=5.5Hz, SO2 NH), 6.25(1H, d,
J=2.0Hz,C6 -H), 6.45(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.05
(1H, d, J=9.0Hz,ArH), 8.24(1H, dd,J=9.0, 2.0Hz, Ar
H), 8.43(1H, d, J=2.0Hz,ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：507(M+ ), 342(base)．
【００３８】（２１）製造例２１ 2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル
-4- ヒドロキシフェニル] -5- ヒドロキシ-3,7- ジメト
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２０の化合物 150mgを塩化メチレンに溶解し、-2
0 〜-10 ℃に保ちながら、三臭化ホウ素 0.11ml の塩化
メチレン溶液を加えた。２時間撹拌した後、水及びクロ
ロホルムを加え抽出し、有機層を分離し乾燥後溶媒を留
去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒は酢酸エチル／塩化メチレン(1:1))で精製
し、標題化合物を黄色プリズム晶として 82.0 mg(57.7
%) 得た。 融点： 160〜 162℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.10(3H, t, J
=7.0Hz, CH3 ), 3.76 〜3.89(2H, m, NHCH 2 ),3.79, 3.
83(6H, s×2, OCH3 ×2), 3.97(2H, q, J=7.0Hz, OCH
2 ),6.30(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.64(1H, d, J=2.
0Hz, C8 -H),7.13(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.06(1H, d
d, J=9.0, 2.0Hz, ArH),8.36(1H, d, J=2.0Hz, ArH),1
1.33(1H, s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：479(M+ ), 312(base)．
【００３９】（２２）製造例２２ 2-[3-(N-カルボキシメチル) アミノスルホニル-4- ヒド
ロキシフェニル]-5- ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例３と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに製造例２１の化合物46.0mgを用い反応させ、標題化
合物を黄色プリズム晶として 41.0mg(95.0%)得た。 融点： 231〜 234℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1700(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.59 〜4.00(2
H, m, NHCH 2 ), 3.79, 3.84(6H, s ×2, OCH3 ×2),6.3
1(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.64(1H, d, J=2.0Hz, C
8 -H),7.10(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.05(1H, dd, J=9.
0, 2.0Hz, ArH),8.35(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.59(1
H, s, OH)．
【００４０】（２３）製造例２３ 2-[3-(N-ベンジル) アミノスルホニル-4- メトキシフェ
ニル]-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン ベンジルアミン 3.12gを水 4.6mlに溶解し、氷冷下0 〜
5 ℃で製造例１９の化合物 5.00gのクロロホルム溶液 4
0.0ml を加えた。２時間撹拌した後、水洗、無水の硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル）で
精製し、標題化合物を茶色プリズム晶として 3.65g(62.
9%) 得た。 融点： 109〜 114℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1620(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.76, 3.83,
3.89(12H, s×3, OCH3 ×4), 4.10(2H, d, J=6.0Hz,NHC
H 2 ), 6.43(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.68(1H, d, J=
2.0Hz,C8 -H), 7.13(5H, s, ArH), 7.17(1H, d, J=9.0H
z, ArH), 8.10(1H,dd,J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.31(1H,
d, J=2.0Hz, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：511(M+ , base) ．
【００４１】（２４）製造例２４ 2-[3-(N-ベンジル) アミノスルホニル-4- ヒドロキシフ
ェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾピラン 製造例２３の化合物 1.00gを塩化メチレン26.0mlに溶解
し、氷冷下０〜５℃に保ちながら、三臭化ホウ素 0.60m
l の塩化メチレン溶液 2.0mlを加え40分間撹拌した。水
を加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒はエーテル／ヘキサン(2:1) ）で精製し、
標題化合物を黄色プリズム晶として 335mg(35.4%) 得
た。 融点： 174〜 177℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.80, 3.84,(6
H, s×2, OCH3 ×2), 3.97〜4.26 (2H, m, NHCH 2 ),6.
30(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.61(1H, d, J=2.0Hz,
C8 -H),7.06(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 7.06〜7.36(5H,
m, ArH), 8.01(1H,dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.31(1H,
d, J=2.0Hz, ArH), 10.33(1H,s, OH), 12.63(1H, s, O
H) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：483(M+ , base) ．
【００４２】（２５）製造例２５ 2-(3- アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル)-5-ヒ
ドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン 製造例２４の化合物 1.60gをメタンスルホン酸 6.70ml
に溶解し、95℃で10分間加熱撹拌した。反応溶液を氷水
に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥した。テトラヒドロフラ
ン／クロロホルムより再結晶して標題化合物 810mg得
た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒はメタノール／クロロホルム(2:1) ）で精製し、標
題化合物を170mg 得た。合わせて黄色プリズム晶として
980mg(75.3%) 得た。 融点： 226〜 229℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.79, 3.83(6
H, s×2, OCH3 ×2), 6.33(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H),
6.64(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 6.83 〜7.23(2H, br,
SO2 NH2 ),7.12(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.07(1H, dd,
J=9.0, 2.0Hz, ArH),8.36(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.
66(1H, s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：393(M+ , base) ．
【００４３】（２６）製造例２６ 2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル)]ペンチル} アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン 製造例２３と同様にして、但し、ベンジルアミンの代わ
りに2-(5- アミノペンチル)-1H- イソインドール-1,3(2
H)- ジオン塩酸塩 2.99gを用い反応させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル）で精
製し、標題化合物を黄色油状物として 4.07g(62.6%) 得
た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ： 1.33 〜2.00(6H, m, CH2 ×3), 2.94(2H, q, J=6.0Hz,S
O2 NHCH 2 ), 3.59(2H, t, J=6.0Hz, (CO)2 NHCH 2 ), 3.
87, 3.91,4.05(12H, s×3, OCH3 ×4), 5.12(1H, t, J=
6.0Hz, SO2 NH),6.25(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.46
(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H),7.07(1H, d, J=9.0Hz, Ar
H), 7.46〜7.86(4H, m, ArH), 8.25(1H,dd, J=9.0, 2.0
Hz, ArH), 8.45(1H, d, J=2.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：636(M+ ), 231(base)．
【００４４】（２７）製造例２７ 2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル) ペンチル]}アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２４と同様にして、但し、製造例２３の化合物の
代わりに製造例２６の化合物 1.00gを用い反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エ
チル／クロロホルム(1:5) ）で精製し、標題化合物を黄
色油状物として 810mg(82.6%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.17 〜2.00(6H,
m, CH2 ×3), 2.90(2H, q, J=6.0Hz,SO2 NHCH 2 ), 3.5
6(2H, t, J=6.0Hz, (CO)2 NHCH 2 ), 3.83, 3.86,4.06(9
H, s×3, OCH3 ×3), 4.97(1H, t, J=6.0Hz, SO2 N
H),6.23(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.38(1H, d, J=2.0
Hz, C8 -H),7.07(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 7.53〜7.83
(4H, m, ArH), 8.24(1H,dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.48
(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.43(1H,s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：622(M+ ), 325(base)．
【００４５】（２８）製造例２８ 2-{3-[N-(5- アミノペンチル)]アミノスルホニル-4- メ
トキシフェニル}-5- ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン塩酸塩 製造例２７の化合物 2.00gを硫酸 2.0ml, ジオキサン2
0.0ml及び水 3.2mlに懸濁し、封管中、150 〜160 ℃で9
0時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えクロロ
ホルムで洗浄、析出結晶を濾取し、飽和の炭酸水素ナト
リウム水溶液とメタノール／クロロホルム( 1:4 ) で抽
出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。メタノ
ール／塩酸で結晶化し、メタノール／メチルエチルケト
ンで再結晶して標題化合物を淡褐色プリズム晶として
1.03g(60.7%) 得た。 融点： 141〜 146℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.17 〜1.86(6
H, m, CH2 ×3), 2.53〜3.07(4H, m, SO2 NHCH 2 andCO
NHCH 2 ), 3.83, 3.86, 4.00(9H, s×3, OCH3 ×3), 6.
33(1H,d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.66(1H, d, J=2.0Hz, C
8 -H), 7.07(1H, d,J=9.0Hz, ArH), 8.20(1H, dd,J=9.
0, 2.0Hz, ArH), 8.41(1H, d,J=2.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：492(M+ ), 129(base)．
【００４６】（２９）製造例２９ 5,7-ジヒドロキシ-3- メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-
4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1-(2,4,6- トリヒドロキシフェニル)-2-メトキシ-1- エ
タノン 198g 、無水4-ニトロ安息香酸 950g 、4-ニトロ
安息香酸カリウム 308g をダウサムＡ2.00l に懸濁し、
185 〜195 ℃で2 時間撹拌した。反応液にn-ヘキサン1.
50 lを加え、析出結晶を濾取、n-ヘキサン 3.50 l で洗
浄後、テトラヒドロフラン6.00l に溶解した。不溶物を
濾過し濾液を濃縮し、標題化合物を茶色粉末結晶として
92.9g(28.2%) 得た。 融点： 250〜 255℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500 〜3300(OH), 1650(C
O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.85(3H, s, O
CH3 ), 6.12(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.35(1H, d,J=
2.0Hz, C8 -H), 7.90 〜8.40(4H, m, ArH), MSスペクトル(EI/DI) m/z ：329(M+ , base) ．
【００４７】（３０）製造例３０ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン 製造例２９の化合物 80.0gをアセトン 2.43 l に懸濁さ
せ、ジメチル硫酸205g 及び無水炭酸カリウム 516g を
加え、１時間半加熱還流撹拌した。反応溶液を濾過、残
査を熱クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮し析出結晶を
濾過した。この結晶をクロロホルム／メタノールより再
結晶して標題化合物を黄色針状晶として 71.4g(82.3%)
得た。 融点： 200〜 202℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650 〜1630(CO), 1515,13
45(NO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：3.75〜3.95(9H,
s×2, OCH3 ×3), 6.20(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H),6.37
(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 8.20(4H, s, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：375(M+ , base) ．
【００４８】（３１）製造例３１ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン-8-スルホニルクロライド 製造例１と同様にして、但し、5,7-ジメトキシ-4- オキ
ソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピランの代わりに、製造例
３０の化合物 40.0gを用い反応させ、標題化合物を黄色
粉末結晶として 48.0g(94.1%) 得た。 融点： 130〜 133℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650(CO), 1410(SO2 ), 13
45(NO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CF3 COOD) δppm ：3.87, 4.17,
4.27(9H, s×3, OCH3 ×3), 6.85(1H, s, C6 -H),8.1
7(2H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.47(2H, d, J=8.0Hz, ArH)
． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：357[(M-SO2 Cl+1) + , bas
e] ．
【００４９】（３２）製造例３２ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン- 8-スルホンアミド 製造例１０と同様にして、但し、製造例１の化合物の代
わりに製造例３１の化合物 45.0gを用い反応させ、標題
化合物を黄色粉末結晶として 33.0g(78.9%)得た。 融点： 238〜 240℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3600 〜3300( NH2 ), 1640
〜1630(CO), 1350〜1330( SO2 , NO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CF3 COOD) δppm ：4.02, 4.33,
4.40(9H, s×3, OCH3 ), 7.02(1H, s, C6 -H), 8.35(2
H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.67(2H, d, J=8.0Hz, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：357[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５０】（３３）製造例３３ 5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-
4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例１１と同様にして、但し、製造例１０の化合物の
代わりに製造例３２の化合物 800mgを用い、また、ブロ
モベンゼンの代わりにアセトニトリルを用い反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はジメ
チルホルムアミド／メタノール／クロロホルム（ 2:1:2
0 ））で精製し、標題化合物を黄色針状晶として 320mg
(41.3%) 得た。 融点： 294〜 297℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1640(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.92, 4.03(6
H, s ×2, OCH3 ×2), 6.66(1H, s, C6 -H), 7.16 〜
7.40(2H, m, SO2 NH2 ), 8.29(2H, d, J=9.0Hz, ArH),
8.53(2H, d,J=9.0Hz, ArH), 13.40(1H, br, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：422(M+ , base) ．
【００５１】（３４）製造例３４ 2-(4- アミノフェニル)- 3,5,7- トリメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３２の化合物 36.0gをジメチルホルムアミド 2.1
0 ｌに懸濁し、アルゴン気流下80℃で１時間撹拌、50〜
55℃で10% パラジウム炭素 7.20gを加え、水素気流下２
時間撹拌した。反応液を濾過、母液を濃縮、析出結晶を
メタノールに懸濁し、濾取して乾燥し標題化合物を赤色
粉末結晶として 30.3g(90.3%)得た。 融点： 238〜 242℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500〜3200( NH2 ), 1630
〜1600(CO), 1340( SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.68, 3.92,
4.00(9H, s ×3, OCH3 ×3), 6.53(2H, d, J=8.0Hz,Ar
H), 6.55(1H, s, C6 -H), 7.00 〜7.23(2H, br, SO2 N
H2 ),7.97(2H, d, J=8.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：327[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５２】（３５）製造例３５ 2-(4- ヒドロキシフェニル)- 3,5,7- トリメトキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３４の化合物 6.10gを65% 硫酸に溶解し、-10 〜
-11 ℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム 1.05gの水溶液 1
5.0ml を加えた。40分間撹拌し冷水 675mlに反応溶液を
注ぎ、70〜75℃で20分間撹拌した。冷却後析出結晶を濾
取し、水洗後乾燥して標題化合物を赤色粉末結晶として
3.70g(60.5%) 得た。 融点： 248〜 251℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500〜3300( NH2 ), 1630
〜1600(CO), 1345( SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.73, 3.97,
4.03(9H, s ×3, OCH3 ×3), 6.63(1H, s, C6 -H),6.8
3(2H, d, J=9.0Hz, ArH), 6.97〜7.40(2H, br, SO2 NH
2 ),8.15(2H, d, J=9.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：407(M+ ), 327[(M-SO2 NH
2 ) + , base] ．
【００５３】（３６）製造例３６ 5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)- 3,7- ジメト
キシ-4- オキソ-4H- 1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３３と同様にして、但し、製造例３２の化合物の
代わりに、製造例３５の化合物 5.09gを用い反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロ
ロホルム／メタノール（ 20:1 →10:1））で精製し、標
題化合物を黄色粉末結晶として 3.08g(62.7%) 得た。 融点： 244〜 245℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3450 〜3300(OH), 1640(C
O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.73, 3.90(6
H, s ×2, OCH3 ×2), 6.50(1H, s, C6 -H), 6.77(2H,
d, J=9.0Hz, ArH), 6.97〜7.23(2H, br, SO2 NH2 ),
8.10(2H, d, J=9.0Hz, ArH), 9.97〜10.20(1H, br, C
4 -OH), 13.60 〜13.80(1H, br, C5 -OH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：314[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５４】
【実施例】
（薬効試験例） １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ワクシニアウイルス作用及び細
胞毒性作用 ９６穴プレートでＶｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎
由来）を単層に培養し、ワクシニアウイルス（ＤＩＥ
株）と被験化合物を添加し３日間培養後、ウイルスによ
る細胞変性効果（ＣＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの
抑制効果ならびに被験化合物による細胞毒性作用を顕微
鏡下で観察した。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴ
ＣＩＤ50を算出し、被験化合物の処理群と無処置群のＴ
ＣＩＤ50からΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化
合物の抗ウイルス作用を評価した。
【００５５】 表１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ワクシニアウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ ５０ 製造例−１１ 1.80（−） >3.72（−） >3.72（＋） 製造例−２２ 0.10（−） 2.82（−） >3.30（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 1.30（−） 2.30（＋） 製造例−３６ 0.00（−） 0.33（−） 0.78（＋） 表１中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００５６】本発明による化合物には顕著な抗ワクシニ
アウイルス作用が認められ且つ製造例１１の化合物は細
胞毒性も弱く選択毒性が強いことが明かになった。
【００５７】２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ヒトアデノウイル
ス作用及び細胞毒性作用 ９６穴プレートでＨｅｌａ細胞（ヒト子宮癌由来）を単
層に培養し、ヒトアデノウイルス３型と被験化合物を添
加し４日間培養後、ウイルスによる細胞変性効果（ＣＰ
Ｅ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効果ならびに被験
化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で観察した。ウイ
ルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ50を算出し、被
験化合物の処理群と無処置群のＴＣＩＤ50からΔＴＣＩ
Ｄ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化合物の抗ウイルス作用
を評価した。
【００５８】 表２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗アデノウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ ５０ 製造例−１１ 0.20（−） 1.33（−） >3.30（＋） 製造例−２２ 0.00（−） 1.57（−） 1.57（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 0.80（±） 1.25（＋） 表２中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００５９】本発明による化合物はワクシニアウイルス
のみならずエンべロープを欠くヒトアデノウイルスに対
しても顕著な抑制効果を示した。
【００６０】３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗インフルエンザウ
イルス作用及び細胞毒性作用 ９６穴プレートでＭＤＣＫ細胞（イヌ腎由来）を単層に
培養し、インフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８株）と
被験化合物を添加し２日間培養後、ウイルスによる細胞
変性効果（ＣＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効
果ならびに被験化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で
観察した。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ
50を算出し、被験化合物の処理群と無処置群のＴＣＩＤ
50からΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化合物の
抗ウイルス作用を評価した。
【００６１】 表３ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗インフルエンザウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ １００ 製造例−１１ 0.00（−） 1.05（−） >3.30（＋） 製造例−２２ 0.00（−） 0.55（−） 1.57（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 0.80（±） 1.25（±） 表３中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００６２】本発明による化合物はＤＮＡウイルスであ
るワクシニアウイルスやアデノウイルスのみならずＲＮ
Ａウイルスであるインフルエンザウイルスに対しても顕
著な抑制効果を示した。
【００６３】（製剤例）製剤例１（軟膏剤） 下記処方により軟膏剤を常法により調製し、アルミニウ
ムチューブに充填した。 製造例１１の化合物 ３ｇ 白色ワセリン 適量 合計１００ｇ
【００６４】製剤例２（口腔用軟膏剤） 下記処方により口腔用軟膏剤を常法により調製し、アル
ミニウムチュ−ブに充填した。 製造例−２２の化合物 ０．３ｇ カルボキシメチルセルロース（Ｎａ） ３．１ｇ 流動パラフィン ３．１ｇ 白色ワセリン １．２ｇ プラスチベース 適量 合計１０ｇ
【００６５】製剤例３（カプセル剤） 下記処方によりカプセル剤を常法により調製した。 製造例−２５の化合物 １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 乳糖 適量 合計１５０ｍｇ
【００６６】製剤例４（錠剤） 下記処方で賦形剤と配合し、常法により打錠して錠剤を
得た。 製造例−３６の化合物 １００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ３０ １１ｍｇ カルボキシメチルセルロース（Ｃａ） ７ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシデンプン 適量 合計２１０ｍｇ
【００６７】
【発明の効果】本発明の新規フラボン誘導体は、優れた
抗ウイルス作用を有しており、各種ＤＮＡ、ＲＮＡウイ
ルス及びレトロウイルスによる感染症に対する優れた予
防及び治療剤として有用である。本発明のフラボン誘導
体は、従来のフラボン誘導体よりも広範囲な作用スペク
トルを有し、しかも強力である。また、これらの化合物
は既存のフラボン誘導体とは異なり、既存の抗ウイルス
物質に対し耐性を示すウイルスによる感染症にも有効で
ある。また、一層の抗ウイルス活性の増強と共に、原化
合物には無いウイルスにまでスペクトルが拡大しあるい
は細胞毒性の低減が可能になった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 フラボン誘導体
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 、及びＲ10は、同時に又は別々に、水酸基、
メルカプト基、ハロゲン、ホルミル基、カルボキシル
基、スルホン酸基、ホスホン酸基、ニトロ基、シアノ
基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよ
いアミド、置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
ニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニ
ル、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアシル、置換され
ていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいア
リールオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置
換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよ
いアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリー
ルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホ
ニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、、置
換されていてもよいアルキルアミノスルホニル、置換さ
れていてもよいアリールアミノスルホニル、置換されて
いてもよいヘテロ環を意味し、置換されていてもよいと
は例えばアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオー
ル、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、カルバモイ
ル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルオキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、
アリールスルフィニル、また、リン酸、ホスホン酸、ホ
スフィン酸、ホスフェン酸、硫酸、スルホン酸、スルフ
ィン酸、スルフェン酸、ホウ酸及びこれらの酸のエステ
ル等にて置換されていることを意味し、ヘテロ環とは例
えば、ベンゼン環と縮合、または、相互に縮合していて
もよいピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、
ピロール、ピロリジン、オキサゾール、イミダゾール、
モルホリン、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、チアゾール、チアジアゾール等を意味する。）にて
示される化合物及びそれらの塩を主成分とするフラボン
誘導体
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は各種ＤＮＡウイルス、Ｒ
ＮＡウイルス及びレトロウイルスによる感染症の予防剤
及び治療剤に係わる。
【０００２】
【従来技術】従来より、修飾あるいは非修飾のフラボン
には多彩な生理活性が知られている。特に、抗ウイルス
活性を有するフラボン誘導体としては、ロッシュ社のＲ
ｏ０９−０１７９が知られており、ＲＮＡウイルスであ
るピコルナウイルスに対してその複製を阻害することが
明らかにされているが（AntimicrobialAgents and Chem
otherapy, Vol.22(4), 611 〜 361 (1982) ）、その他
のウイルスに対しては効果が無い。さらに，ラムネチン
等が、ＤＮＡウイルスであるヘルペスウイルスに対して
効果があることが知られているが（ Acta Virol.,Vol.3
2, 522 〜525 (1988)）、その作用強度はアシクロビー
ル等に比べ非常に弱く、また毒性も強い。最近、レトロ
ウイルスにフラボン誘導体であるバイカレイン、クエル
セチン、ミリセチン等が有効であることが報告されてい
る（代謝、22巻、1027〜 1034(1991) ）が、これらの化
合物はポリフェノール性化合物であり、有効濃度以下で
細胞毒性が出現する点で非常に毒性が強く、臨床上の使
用は不可能であると考えられる。フラボン誘導体で、ウ
イルス感染者に対して臨床上使用されている化合物は、
これまでのところ知られていない。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】抗ウイルス活性を
有するフラボン誘導体については、基礎実験の段階では
有効な活性を有する化合物が見出だされているが、細胞
毒性が強いことや細胞膜透過性が悪いこと等の理由か
ら、臨床上使用されるに至った化合物はない。
【０００４】近年抗ウイルス剤の研究開発には目覚まし
い発展がみられ、アシクロビールを代表とする各種核酸
系抗ウイルス剤には単純ヘルペスウイルスや帯状疱疹ウ
イルスによる感染症に対して優れた臨床効果が認められ
ている。しかし、既にチミジンキナーゼを欠損したウイ
ルス等の耐性ヘルペスウイルスによる感染症が問題にな
ってきている（Oral Surg Oral Med Oral Pathol, Vol.
67, 427〜432, (1989) ）。また、一般的にこれらの核
酸系抗ウイルス剤はインフルエンザウイルスを代表とす
るＲＮＡウイルスには無効である。
【０００５】核酸系以外の抗ウイルス性化合物で、ＤＮ
Ａウイルスに対して有効なものとしてはホスホノホルメ
ート（ＰＦＡ、日本臨床、47巻(2) 、390 〜394 、(198
9)）、ホスホノアセテート（ＰＡＡ、日本臨床、47巻
(2) 、390 〜394 、(1989)）、シクロキソロン（Journa
l of Antimicrobial Chemotherapy, Vol.18, Suppl.B,
185 - 200, (1986) ）等が知られている。しかし、ホ
スホノホルメート及びホスホノアセテートについては、
副作用として腎臓機能障害や貧血が問題になっており、
シクロキソロンについては治療に十分といえるまで抗ウ
イルス活性が高まっていない。
【０００６】核酸系誘導体以外でＲＮＡウイルスに対し
て有効なものとしてはアマンタジン（小児科診療、54巻
(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、リマンタジン（小児科
診療、54巻(4) 、988 〜994 、(1991 ) ）、ＬＹ２５３
９６３（チアジアゾール誘導体、小児科診療、54巻(4)
、988 〜994 、(1991)) 、ダンシルカダベリン（US Pa
t. US275,033 ）、フルオレンスルホニルアミノ酸（薬
学雑誌、95巻、397 、(1975)）等が知られている。アマ
ンタジンはＡ型インフルエンザウイルスには有効である
がＢ型インフルエンザウイルスには無効であり、中枢神
経系の副作用が問題となっている。リマンタジンについ
てはアマンタジンの欠点がかなり克服されてはいるもの
の、中枢神経系の副作用が依然として問題になってい
る。ＬＹ２５３９６３、ダンシルカダベリン、フルオレ
ンスルホニルアミノ酸については基礎実験での抗インフ
ルエンザウイルス作用は確認されているが臨床的な有効
性はまだ確認されていない。
【０００７】エイズウイルス（ＨＩＶ）を代表とするレ
トロウイルスに対して有効な抗ウイルス剤としてはＡＺ
ＴやＤＤＩ（小児科診療、54巻(4) 、981 〜987 、(199
1)）が知られている。しかし、これらの抗ウイルス剤は
エイズの発症を遅らせはするが、完全治癒は望めず、ま
た、副作用として骨髄抑制が問題となっている。
【０００８】近年、臓器移植、癌化学療法あるいはＨＩ
Ｖ感染に伴う免疫不全患者は増加傾向にあり医学上の大
問題となっている。このような患者に発症するウイルス
感染症は非常に多彩で、既存の抗ウイルス剤では治療で
きないこともしばしばあり、より優れた抗ウイルス剤の
開発に大きな期待が寄せられている。
【０００９】故に、本発明の第一の目的は、ＤＮＡウイ
ルス、ＲＮＡウイルス及びレトロウイルスに対して優れ
た効果を有し、安全性の高い抗ウイルス剤を提供するこ
とにある。さらに、第二の目的としては、従来の抗ウイ
ルス物質に耐性を示すウイルスに対しても有効性を示す
抗ウイルス剤を提供することにある。
【００１０】
【発明の構成】前述のごとく、フラボン誘導体でウイル
ス感染症の予防及び治療に臨床上実用の域に達している
化合物はない。一方、フラボン誘導体以外の非核酸系抗
ウイルス性化合物の構造を眺めた場合、スルホン酸、硫
酸、ホスホン酸、リン酸等の解離性の置換基を有するこ
とが特徴で、かかる置換基を分子内に有することが抗ウ
イルス活性の発現又は増強に重要であることが推定され
る。
【００１１】そこで我々は、ポリフェノールではないフ
ラボンの分子内部にこのような解離性の置換基を導入
し、従来、臨床上実用的な化合物のないフラボン誘導体
のウイルススペクトル及び活性強度の改良を計ること目
的として、鋭意研究を重ね、新規な化合物をデザイン
し、抗ウイルス作用を調べた。その結果、驚くべきこと
に、いくつかの新規なフラボン誘導体は従来のピコルナ
ウイルス等のＲＮＡウイルスのみならずアデノウイルス
及びワクチニアウイルス等のＤＮＡウイルス、さらには
臨床上重要なＲＮＡウイルスであるインフルエンザウイ
ルスに対しても強い抗ウイルス活性を有している、と同
時に細胞毒性が減少していることを見出だし、本発明を
完成するに至った。即ち、本発明者らは、フラボンを基
本骨格として、解離性の置換基を導入することによりウ
イルススペクトルの拡大及び活性の増強、さらに毒性の
軽減に成功した。
【００１２】
【化２】 一般式Ｉ 本発明において、その有効成分であるフラボン誘導体と
しては、一般式Ｉで示される化合物及びそれらの塩が含
まれる。式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、及びＲ10は、同時に又は別々に、水
酸基、メルカプト基、ハロゲン、ホルミル基、カルボキ
シル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、ニトロ基、シア
ノ基、置換されていてもよいアミノ、置換されていても
よいアミド、置換されていてもよいアルキルオキシカル
ボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニ
ル、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよいアシル、置換され
ていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいア
ルールオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置
換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよ
いアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリー
ルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホ
ニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、、置
換されていてもよいアルキルアミノスルホニル、置換さ
れていてもよいアリールアミノスルホニル、置換されて
いてもよいヘテロ環を意味し、置換されていてもよいと
は例えばアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオー
ル、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、カルバモイ
ル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルオキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルア
リールスルフィニル、また、リン酸、ホスホン酸、ホス
フィン酸、ホスフェン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィ
ン酸、スルフェン酸、ホウ酸及びこれらの酸のエステル
等にて置換されていることを意味し、ヘテロ環とは例え
ば、ベンゼン環と縮合、または、相互に縮合していても
よいピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピ
ロール、ピロリジン、オキサゾール、イミダゾール、モ
ルホリン、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、
チアゾール、チアジアゾール等を意味する。
【００１３】一般式Ｉで示されるフラボン誘導体の例と
しては、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8- スルホニルクロリド、5,7-ジメトキシ
-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-エト
キシカルボニルメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキ
シ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-カ
ルボキシメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4-
オキソ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-( ア
ミノエチル) アミド] メチル}スルホンアミド、5,7-ジ
メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8
-(N-アミノエチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4
- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-
(N"-ベンジルオキシカルボニル) グリシル]アミノエチ
ル} スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フ
ェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-(N"-ベンジルオキ
シカルボニル)-L-アラニル] アミノエチル} スルホンア
ミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-8-[N-(N'-グリシル）アミノエチル] スルホ
ンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-8-[N-(N'-L-アラニル）アミノエチル]
スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニ
ル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド、5-ヒドロキ
シ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2
-(3- クロロスルホニル-4- メトキシ) フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8- スルホニルクロリド、5,7-ジメトキシ
-4- オキソ-2-[3-(N- エトキシカルボニルメチル) アミ
ノスルホニル）-4- メトキシ] フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) スルホンアミ
ド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N-カルボキシメ
チル) アミノスルホニル-4- メトキシ] フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミ
ド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-{3-{N-[N'-(アミノエ
チル) アミド] メチル] アミノスルホニル-4- メトキ
シ} フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-( アミノエ
チル) アミド] メチル} スルホンアミド、5,7-ジメトキ
シ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-{2
-{2-[2-(2-メトキシエトキシ) エトキシ] エトキシ} エ
チル}}スルホンアミド、5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4-
オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- {N-{2-{2-
[2-(2- メトキシエトキシ) エトキシ] エトキシ} エチ
ル}}スルホンアミド2-(4- メトキシ-3- スルホフェニ
ル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン、2-(3- クロロスルホニル-4- メトキシフェニル)-3,
5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3
-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル-4-
メトキシフェニル]-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾピラン、2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル)
アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル] -5- ヒドロ
キシ-3,7- ジメトキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2
-[3-(N-カルボキシメチル) アミノスルホニル-4- ヒド
ロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-ベンジル) アミノス
ルホニル-4- メトキシフェニル]-3,5,7-トリメトキシ-4
- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-ベンジル) アミ
ノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-
3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-(3-
アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル)-5-ヒドロ
キシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、
2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル)]ペンチル} アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン、2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ
-2H-イソインドール-2- イル) ペンチル]}アミノスルホ
ニル-4- メトキシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7-ジメト
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-{3- [N-(5-アミ
ノペンチル)]アミノスルホニル-4- メトキシフェニル}-
5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾ
ピラン、5,7-ジヒドロキシ- 3-メトキシ-2-(4-ニトロフ
ェニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、3,5,7-トリメト
キシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン、3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホニルクロリド、3,5,7-
トリメトキシ-2-(4- ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピラン-8- スルホンアミド、5-ヒドロキシ-3,7-
ジメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-1-ベン
ゾピラン-8- スルホンアミド、2-(4- アミノフェニル)-
3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-
スルホンアミド、2-(4- ヒドロキシフェニル)-3,5,7-ト
リメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホン
アミド、5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3,7-
ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホン
アミド、及びそれらの塩があり、一般的に知られている
化学反応により製造されるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１４】一般式Ｉで示されるフラボン誘導体は強力
な抗ウイルス活性を有し、低毒性で、種々の製剤型とし
て提供される。
【００１５】局所投与剤としては、皮膚・粘膜用には液
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、直腸坐剤、腟坐剤等
を、眼用には目薬および眼軟膏等をあげることができ、
その製剤化は常法により行うことができる。ヒトに投与
する場合の用量は化合物の種類、症状、剤型等に依存す
るが、一般的には０．０１〜１０％含有製剤として投与
するのが適当である。なお、吸収促進を目的として、所
望により、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエチレン高級
アルコールエーテル、ポリエチレングリコール、ＤＭＳ
Ｏ、ラウロカプラム等の吸収促進剤を添加することがで
きる。
【００１６】経口投与剤としては液剤、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、バッカル、トローチ等をあげるこ
とができる。その製剤化は常法により行うことができ
る。また所望により、胆汁酸、サポニン、ポリオキシエ
チレン高級アルコールエーテル等の吸収促進剤を添加す
ることができる。ヒトに投与する場合の用量は化合物の
種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には１００〜
３０００ｍｇ／日が適当である。注射剤も常法により製
剤化することができる。ヒトに投与する場合の用量は化
合物の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には３
０〜１０００ｍｇ／日が適当である。
【００１７】
【実施例】次に、本発明による化合物の製造例、薬理効
果試験例及び製剤例に関連して本発明を更に詳細に説明
する。
【００１８】（１）製造例１ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホニルクロリド クロロスルホン酸 23.0ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ちなが
ら、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン 10.0gを加え、30分間撹拌後20〜25℃で一昼夜
放置した。反応溶液を氷に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗
後乾燥して標題化合物を淡緑色粉末結晶として 13.4g(
定量的）得た。 融点： 300℃以上． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1345,1180 (SO2 Cl) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.93(6H, s, O
CH3 ×2), 6.57(1H, s, C6 -H), 6.77(1H, s, C3 -H),
7.33 〜7.60(3H, m, ArH), 8.27〜8.50(2H, m, ArH)．
【００１９】（２）製造例２ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) スルホンアミド 塩酸グリシンエチルエステル 20.0g、トリエチルアミン
20.0ml をクロロホルム 200mlに溶解し、氷冷下 0〜5
℃に保ちながら、製造例１の化合物13.5gを加えた。30
分間撹拌した後、20〜25℃で 2時間撹拌した。不溶物を
濾過した後、母液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、
10％クエン酸水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を留去、エーテルで結晶化して標題化合物を無色
プリズム晶として 7.70g (52.0%)得た。 融点： 162℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1745(C=O), 1375( SO2 NH)
．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.13(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.82(2H, d, J=5.0Hz, CH2 CO), 4.00(2
H, q, J=7.0, 16.0Hz, CH2 ), 4.00(3H, s, OCH3 ), 4.
07(3H, s,OCH3 ), 6.00(1H, t, J=5.0Hz, NH), 6.38(1
H, s, C6 -H), 6.68(1H,s, C3 -H), 7.33〜7.56(3H,
m, ArH), 7.92〜8.20(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：447(M+ ,base)．
【００２０】（３）製造例３ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミド 製造例２の化合物 5.50gをメタノール 44.0ml に懸濁
し、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液 13.2ml を加え、
20〜25℃で2 時間撹拌した。メタノールを留去した後、
水 20ml を加え6 規定の塩酸でpHを3 とした。析出結晶
を濾取し、水洗後乾燥して標題化合物を無色粉末結晶と
して 5.02g(98.3%) 得た。 融点： 230〜 232℃．IRスペクトル(KBr) νcm-1：3200
(OH),1765(CO)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.60 〜4.00(2
H, m, CH2 CO), 3.98(3H, s, OCH3 ), 4.07(3H, s,C
H3 ), 6.50〜7.20(2H, m, SO2 NH and COOH), 6.67(1
H, s,C6 -H), 6.82(1H, s, C3 -H), 7.34〜7.70(3H,
m, ArH), 8.07〜8.36(2H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：283(base)．
【００２１】（４）製造例４ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'-( アミノエチル) アミド] メチル} スル
ホンアミド 製造例２の化合物 5.10gをエタノール 150mlに懸濁し、
エチレンジアミン1.37g を加え、12時間加熱還流した。
反応溶液を減圧濃縮した後、エタノール10mlを加え結晶
化した。熱エタノールより再結晶して標題化合物を淡黄
色プリズム晶として 3.63g( 69.2%)得た。 融点： 175〜 190℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500 〜3400( NH2 ), 1640
(CO).1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：2.63 〜3.13(4
H, m, CH2 ×2), 3.13〜3.53(3H, m, NH2 and SO2 NH),
3.53 〜3.86(2H, m, CH2 CO), 3.93(3H, s, OCH3 ), 4.
00(3H, s,OCH3 ), 6.40(1H, s, C6 -H), 6.50(1H, s, C
3 -H), 7.13 〜7.43(4H,m, CONH and ArH), 7.83 〜8.1
0(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２２】（５）製造例５ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-(N-アミノエチル) スルホンアミド エチレンジアミン 9.30gをクロロホルム 100mlに溶解
し、氷冷下 0〜5 ℃に保ちながら、製造例１の化合物 1
4.8gを加え、1 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水の硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留
去した後、エーテルより結晶化して標題化合物を無色プ
リズム晶として5.20g (33.2%) 得た。 融点： 83 〜84℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3100(NH2 ), 1630(C=O)．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.66 〜3.17(7H,
m, CH2 ×2,NH2 and NH), 4.02(3H, s, OCH3 ),4.07(3
H, s, OCH3 ), 6.40(1H, s, C6 -H), 6.68(1H, s, C3 -
H),7.33 〜7.56(3H, m, ArH), 7.89〜8.26(2H, m, Ar
H)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：282(base)．
【００２３】（６）製造例６ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'-(N"-ベンジルオキシカルボニル) グリシ
ル] アミノエチル} スルホンアミド N-ベンジルオキシカルボニルグリシン 1.00g, トリエチ
ルアミン 0.67ml を無水テトラヒドロフラン 5.0mlに溶
解し、-15 ℃に冷却しながらクロルギ酸エチル 519mgを
加え、5 分間撹拌した。クロロホルム 10.0ml に溶解し
た製造例５の化合物 1.93gを加え、-15 〜-20 ℃で15分
間、0 ℃で30分間、20℃で２時間撹拌した。製造例２と
同様に処理し、標題化合物を無色アモルファス状物とし
て 2.20g(82.0%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO of amide), 1625
(CO of benzopyran)． 1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.96 〜3.67(4H,
m, CH2 ×2), 3.83(2H, d, J=5.0Hz, COCH2 NH),3.97
(3H, s, OCH3 ), 4.00(3H, s, OCH3 ), 5.06(2H, s, C
H2 Ar),5.77(1H, t, J=5.0Hz, NHCO), 6.07 〜6.43(1H,
m, CONH), 6.35(1H, s, C6 -H), 6.67(1H, s, C3 -H),
6.76 〜7.53(4H, m, SO2 NHand ArH), 7.23(5H, s, Ar
H), 7.92 〜8.20(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２４】（７）製造例７ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-[N'- ( N"- ベンジルオキシカルボニル)-L-ア
ラニル] アミノエチル} スルホンアミド 製造例６と同様にして、但し、N-ベンジルオキシカルボ
ニルグリシンの代わりにN-ベンジルオキシカルボニル-L
- アラニン 1.70gを用い反応させ、標題化合物を無色ア
モルファス状物として3.17g(70.1%)得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1720(CO of amide), 1640
(CO of benzopyran)．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.68(3H, d, J=
7.0Hz, CH3 ), 2.92〜3.59(4H, m, CH2 ×2),3.93(3H,
s, OCH3 ), 3.98(3H, s, OCH3 ), 4.00 〜4.33(1H, m,
COCH(CH3 )NH), 5.02(2H, s, CH2 Ar), 5.70(1H, d, J=
7.0Hz,NHCO), 6.17〜6.43(1H, m, CONH), 6.32(1H, s,
C6 -H), 6.65(1H,s, C3 -H), 6.92 〜7.53(4H, m, SO
2 NH and ArH), 7.22(5H, s,ArH), 7.86 〜8.20(2H, m,
ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：108(base)．
【００２５】（８）製造例８ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-[N-(N'-グリシル）アミノエチル] スルホンアミ
ド臭化水素酸塩 25% 臭化水素／酢酸溶液を氷冷下 0〜5 ℃に保ちなが
ら、製造例６の化合物4.35gを加え、30分間撹拌した。2
0〜25℃で2 時間撹拌した後、反応溶液をエーテルに注
ぎ、析出結晶を濾取しメタノール／エーテルで結晶化し
て標題化合物を無色粉末結晶として5.05g(98.9%)得た。 融点； 155〜 160℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3000(NH3 + ), 1680(CO)
．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：2.70 〜3.70(6
H, m, CH2 ×2 and NHCH2 CO), 4.00(3H, s, OCH3 ),4.
10(3H, s, OCH3 ), 6.67(1H, s, C6 -H), 6.80(1H, s,
C3 -H),7.26 〜8.50(9H, m, SO2 NH, CONH, NH2 and A
rH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：254(base)．
【００２６】（９）製造例９ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-[N-(N'-L-アラニル）アミノエチル] スルホンア
ミド臭化水素酸塩 製造例８と同様にして、但し、製造例６の化合物の代わ
りに製造例７の化合物 5.69gを用い反応させ、標題化合
物を無色粉末結晶として 5.14g(99.2%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：3000(NH3 + ), 1680(CO)
．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.35(3H, d, J
=6.0Hz, CH3 ), 2.76 〜3.50(4H, m, CH2 × 2),3.76,
〜4.33(1H, m, COCH(CH3 )NH), 4.00(3H, s, OCH3 ),
4.13(3H, s, OCH3 ), 6.70(1H, s, C6 -H), 6.83(1H,
s, C3 -H),7.30 〜8.65(10H, m, CONH, NH3 + , SO2 N
H2 and ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：268(base)．
【００２７】（１０）製造例１０ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8- スルホンアミド 28%アンモニア水溶液 20.0ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ち
ながら、製造例１の化合物 7.00gを加えた。20〜25℃で
14時間撹拌し、析出結晶を遠心分離にて分離、水洗後乾
燥して標題化合物を淡黄色粉末結晶として 7.10g(75.3
%) 得た。 融点： 230℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1640(C=O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.88(3H, s, O
CH3 ), 3.95(3H, s, OCH3 ), 6.58(1H, s, C3 -H),6.73
(1H, s, C6 -H), 6.86 〜8.50(10H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：361(M+ ), 282(base)．
【００２８】（１１）製造例１１ 5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-8-スルホンアミド 製造例１０の化合物 7.10g、塩化アルミニウム 5.50gを
ブロモベンゼン100mlに懸濁し１時間加熱還流した。ブ
ロモベンゼンを留去した後、濃塩酸10mlを加え、５分間
加熱した。反応溶液を濃縮し、メタノールで再結晶して
標題化合物を淡黄色プリズム晶として 5.07g(74.3%) 得
た。 融点： 275〜 276℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：4.05(3H, s, O
CH3 ), 6.68(1H, s, C3 -H), 7.15(1H, s, C6 -H),7.26
〜7.43(2H, m, SO2 NH2 ), 7.43 〜7.76(3H, m, ArH),
8.00〜8.53(2H, m, ArH), 13.00 〜14.00(1H, m, OH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：347(M+ , base) ．
【００２９】（１２）製造例１２ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-(3-クロロスルホニル-4-
メトキシ) フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホニル
クロライド 製造例１と同様にして、但し、5,7-ジメトキシ-4- オキ
ソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピランの代わりに5,7-ジメ
トキシ-4- オキソ-2-(4-メトキシ) フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン 2.00gを用い反応させ、標題化合物を淡黄色粉
末結晶として 2.20g(67.5%) 得た。 融点： 300℃以上． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1345, 1160(SO2 Cl) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：346(M+ -135), 72(base)
．
【００３０】（１３）製造例１３ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N- エトキシカルボニ
ルメチル) アミノスルホニル-4- メトキシ] フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル) ス
ルホンアミド 製造例２と同様にして、但し、製造例１の化合物の代わ
りに、製造例１２の化合物 3.00gを用い反応させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム及びクロロホルム／メタノール(10:1)）で精製し、
標題化合物を無色アモルファス状物として 2.50g(66.0
%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(C=O), 1330( SO2 NH)
．1 H-NMR スペクトル（CDCl3 ）δppm ：1.17(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.77 〜4.17(8H, m, CH2 ×4),4.00, 4.
08(9H, s×2, OCH3 ×3), 5.80(1H, t, J=6.0Hz,SO2 N
H), 5.97(1H, t, J=6.0Hz, SO2 NH), 6.38(1H, s, C6 -
H),6.62(1H, s, C3 -H), 7.07(1H, d, J=8.0Hz, ArH),
8.26〜8.60(2H,m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：642(M+ ), 477(base)．
【００３１】（１４）製造例１４ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N- カルボキシメチ
ル) アミノスルホニル -4- メトキシ] フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホンアミド 製造例３と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに、製造例１３の化合物 3.00gを用い反応させ、標題
化合物を無色粉末結晶として 2.40g(87.5%)得た。 融点： 200〜 204℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1760(C=O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.70(4H, d, J
=5.0Hz, CH2 ×2), 3.93(6H, s, OCH3 ×2), 4.03(3H,
s, OCH3 ), 6.63(1H, s, C6 -H), 6.68(1H, s, C3 -
H), 7.50(2H, m, COOH×2), 7.32(1H, d, J=10.0Hz, A
rH), 7.58(2H, d,J=5.0Hz, SO2 NH×2), 8.23〜8.66
(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：311(M+ -275), 64(base) ．
【００３２】（１５）製造例１５ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-{3-{N-[N'-(アミノエチ
ル) アミド] メチル]アミノスルホニル-4- メトキシ}
フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'- ( アミノエチ
ル) アミド] メチル} スルホンアミド 製造例４と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに製造例１４の化合物 3.00gを用い反応させ、標題化
合物を淡黄色プリズム晶として 2.19g(70.1%) 得た。 融点： 210〜 225℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500 〜3400 (NH2 ), 1640
(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：2.57 〜3.13(8
H, m, CH2 ×4), 3.17〜3.50(6H, m, CONH×2 andNH2
×2), 3.73(4H, d, J=5.0Hz, NHCH2 CO×2), 3.97, 4.
10(9H,s, OCH3 ×3), 6.67〜6.86(2H, m, C3 -H and
C6 -H), 7.23 〜7.83(3H, m, SO2 NH×2 and ArH), 8.
33〜8.65(2H, m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：312(M+ -358), 94(base) ．
【００３３】（１６）製造例１６ 5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピ
ラン-8-{N-{2-{2- [2-(2-メトキシエトキシ) エトキシ]
エトキシ} エチル}}スルホンアミド 製造例１の化合物 10.0g、無水炭酸カリウム 2.54gをク
ロロホルム100ml に懸濁し、アルゴン気流下、氷冷し0
〜5 ℃に保ちながら 2-{2-[2-(2-メトキシエトキシ) エ
トキシ] エトキシ} エチルアミン 6.53gのクロロホルム
溶液30mlを加え1 時間撹拌し、30℃で21時間撹拌した。
不溶物を濾過、クロロホルムで洗浄し溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒
は酢酸エチル／メタノール(9:1) ) で精製し、標題化合
物を黄色油状物として 14.2g(98.1%) 得た。 融点： 36 〜40℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3200(SO2 NH), 1640(CO),
1340,1135 (SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.83 〜3.80(16
H, m, CH2 ×8), 3.35(3H, s, OCH3 ),4.03, 4.10(6
H, s×2, OCH3 ×2), 5.96(1H, t, J=6.0Hz, NH), 6.4
3(1H, s,C6 -H), 6.70(1H, s, C3 -H), 7.30 〜7.63(3
H, m, ArH), 7.90〜8.27(2H, m, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI)m/z：551(M+ ), 208(base)．
【００３４】（１７）製造例１７ 5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
1-ベンゾピラン -8-{N-{2-{2-[2-(2- メトキシエトキシ)
エトキシ] エトキシ} エチル}}スルホンアミド 製造例１１と同様にして、但し、製造例１０の化合物の
代わりに製造例１６の化合物 7.22gを用い反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒は酢酸エ
チル) で精製し、標題化合物を黄色粉末結晶として 5.9
0g(83.4%)を得た。 融点： 97 〜 100℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3300(OH), 2870(SO2 NH),
1640(CO), 1330,1150 (SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：2.95 〜3.78(16
H, m, CH2 ×8), 3.34, 4.03,(6H, s×2,OCH3 ×2),
5.82(1H, t, J=6.0Hz, NH), 6.43(1H, s, C 6 -H),6.73
(1H, s, C3 -H), 7.32 〜7.62(3H, m, ArH), 7.97〜8.2
6(2H,m, ArH)． MSスペクトル(EI/DI)m/z：537(M+ ), 268(base)．
【００３５】（１８）製造例１８ 2-(4- メトキシ-3- スルホフェニル)-3,5,7-トリメトキ
シ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン 硫酸 1.06ml を氷冷下 0〜5 ℃に保ちながら 2-(4-メト
キシフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン 200mgを加え、80℃で２時間撹拌した。エー
テルに反応混合物を注入し、結晶化して標題化合物を 2
47mg（定量的）得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1220(SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.69, 3.79,
3.83(12H, s ×3, OCH3 ×4), 6.38(1H, d, J=2.0Hz,C
6 -H), 6.63(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.09(1H, d, J
=9.0Hz,ArH), 7.11(1H, s, SO3 H), 7.90(1H, dd, J=
9.0, 2.0Hz, ArH),8.31(1H, d, J=2.0Hz, ArH)．
【００３６】（１９）製造例１９ 2-(3- クロロスルホニル-4- メトキシフェニル)-3,5,7-
トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例１８の化合物 33.7gをピリジン 392mlに溶解し、
エーテルを加え結晶化して39.7g 得た。このうち、13.5
g をクロロホルムに懸濁して、アルゴン気流下、五塩化
リン 6.70gを加え60℃で３時間撹拌した。氷冷下で水を
加えクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒留去し、標題化合物を橙色油状物として 7.40g
(64.9%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1220(SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：3.69, 3.79, 3.8
3(12H, s×3, OCH3 ×4), 6.25(1H, d, J=2.0Hz,C6 -
H), 6.43(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.17(1H, d, J=9.
0Hz,ArH), 8.38(1H, dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.53(1
H, d, J=2.0Hz,ArH) ．
【００３７】（２０）製造例２０ 2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル
-4- メトキシフェニル] -3,5,7- トリメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２と同様にして、但し、製造例１の化合物の代わ
りに製造例１９の化合物 5.40gを用い反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチ
ル）で精製し、標題化合物を黄色油状物として 3.20g(5
1.7%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.14(3H, t, J=
7.0Hz, CH3 ), 3.73 〜3.97(2H, m, NHCH2 ),3.86, 3.9
0, 4.03(12H, s×3, OCH3 ×4), 4.04(2H, q, J=7.0Hz,
OCH2 ), 5.61(1H, t, J=5.5Hz, SO2 NH), 6.25(1H, d,
J=2.0Hz,C6 -H), 6.45(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 7.05
(1H, d, J=9.0Hz,ArH), 8.24(1H, dd,J=9.0, 2.0Hz, Ar
H), 8.43(1H, d, J=2.0Hz,ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：507(M+ ), 342(base)．
【００３８】（２１）製造例２１ 2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル) アミノスルホニル
-4- ヒドロキシフェニル] -5- ヒドロキシ-3,7- ジメト
キシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２０の化合物 150mgを塩化メチレンに溶解し、-2
0 〜-10 ℃に保ちながら、三臭化ホウ素 0.11ml の塩化
メチレン溶液を加えた。２時間撹拌した後、水及びクロ
ロホルムを加え抽出し、有機層を分離し乾燥後溶媒を留
去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒は酢酸エチル／塩化メチレン(1:1))で精製
し、標題化合物を黄色プリズム晶として 82.0 mg(57.7
%) 得た。 融点： 160〜 162℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1740(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.10(3H, t, J
=7.0Hz, CH3 ), 3.76 〜3.89(2H, m, NHCH2 ),3.79, 3.
83(6H, s×2, OCH3 ×2), 3.97(2H, q, J=7.0Hz, OCH
2 ),6.30(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.64(1H, d, J=2.
0Hz, C8 -H),7.13(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.06(1H, d
d, J=9.0, 2.0Hz, ArH),8.36(1H, d, J=2.0Hz, ArH),1
1.33(1H, s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：479(M+ ), 312(base)．
【００３９】（２２）製造例２２ 2-[3-(N-カルボキシメチル) アミノスルホニル-4- ヒド
ロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例３と同様にして、但し、製造例２の化合物の代わ
りに製造例２１の化合物46.0mgを用い反応させ、標題化
合物を黄色プリズム晶として 41.0mg(95.0%)得た。 融点： 231〜 234℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1700(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.59 〜4.00(2
H, m, NHCH2 ), 3.79, 3.84(6H, s ×2, OCH3 ×2),6.3
1(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.64(1H, d, J=2.0Hz, C
8 -H),7.10(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.05(1H, dd, J=9.
0, 2.0Hz, ArH),8.35(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.59(1
H, s, OH)．
【００４０】（２３）製造例２３ 2-[3-(N-ベンジル) アミノスルホニル-4- メトキシフェ
ニル]-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン ベンジルアミン 3.12gを水 4.6mlに溶解し、氷冷下0 〜
5 ℃で製造例１９の化合物 5.00gのクロロホルム溶液 4
0.0ml を加えた。２時間撹拌した後、水洗、無水の硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル）で
精製し、標題化合物を茶色プリズム晶として 3.65g(62.
9%) 得た。 融点： 109〜 114℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1620(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.76, 3.83,
3.89(12H, s×3, OCH3 ×4), 4.10(2H, d, J=6.0Hz,NHC
H2 ), 6.43(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.68(1H, d, J=
2.0Hz,C8 -H), 7.13(5H, s, ArH), 7.17(1H, d, J=9.0H
z, ArH), 8.10(1H,dd,J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.31(1H,
d, J=2.0Hz, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：511(M+ , base) ．
【００４１】（２４）製造例２４ 2-[3-(N-ベンジル) アミノスルホニル-4- ヒドロキシフ
ェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-
1-ベンゾピラン 製造例２３の化合物 1.00gを塩化メチレン26.0mlに溶解
し、氷冷下０〜５℃に保ちながら、三臭化ホウ素 0.60m
l の塩化メチレン溶液 2.0mlを加え40分間撹拌した。水
を加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒はエーテル／ヘキサン(2:1) ）で精製し、
標題化合物を黄色プリズム晶として 335mg(35.4%) 得
た。 融点： 174〜 177℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.80, 3.84,(6
H, s×2, OCH3 ×2), 3.97〜4.26 (2H, m, NHCH2 ),6.
30(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.61(1H, d, J=2.0Hz,
C8 -H),7.06(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 7.06〜7.36(5H,
m, ArH), 8.01(1H,dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.31(1H,
d, J=2.0Hz, ArH), 10.33(1H,s, OH), 12.63(1H, s, O
H) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：483(M+ , base) ．
【００４２】（２５）製造例２５ 2-(3- アミノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル)-5-ヒ
ドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ン 製造例２４の化合物 1.60gをメタンスルホン酸 6.70ml
に溶解し、95℃で10分間加熱撹拌した。反応溶液を氷水
に注ぎ、析出結晶を濾取、乾燥した。テトラヒドロフラ
ン／クロロホルムより再結晶して標題化合物 810mg得
た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒はメタノール／クロロホルム(2:1) ）で精製し、標
題化合物を170mg 得た。合わせて黄色プリズム晶として
980mg(75.3%) 得た。 融点： 226〜 229℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.79, 3.83(6
H, s×2, OCH3 ×2), 6.33(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H),
6.64(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 6.83 〜7.23(2H, br,
SO2 NH2 ),7.12(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 8.07(1H, dd,
J=9.0, 2.0Hz, ArH),8.36(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.
66(1H, s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：393(M+ , base) ．
【００４３】（２６）製造例２６ 2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル)]ペンチル} アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-3,5,7-トリメトキシ-4-オキソ-4H-1-ベ
ンゾピラン 製造例２３と同様にして、但し、ベンジルアミンの代わ
りに2-(5- アミノペンチル)-1H- イソインドール-1,3(2
H)- ジオン塩酸塩 2.99gを用い反応させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エチル）で精
製し、標題化合物を黄色油状物として 4.07g(62.6%) 得
た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.33 〜2.00(6H,
m, CH2 ×3), 2.94(2H, q, J=6.0Hz,SO2 NHCH2 ), 3.5
9(2H, t, J=6.0Hz, (CO)2 NHCH2 ), 3.87, 3.91,4.05(1
2H, s×3, OCH3 ×4), 5.12(1H, t, J=6.0Hz, SO2 N
H),6.25(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.46(1H, d, J=2.0
Hz, C8 -H),7.07(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 7.46〜7.86
(4H, m, ArH), 8.25(1H,dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.45
(1H, d, J=2.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：636(M+ ), 231(base)．
【００４４】（２７）製造例２７ 2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2- イル) ペンチル]}アミノスルホニル-4- メト
キシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン 製造例２４と同様にして、但し、製造例２３の化合物の
代わりに製造例２６の化合物 1.00gを用い反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は酢酸エ
チル／クロロホルム(1:5) ）で精製し、標題化合物を黄
色油状物として 810mg(82.6%) 得た。 IRスペクトル(KBr) νcm-1：1710(CO) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：1.17 〜2.00(6H,
m, CH2 ×3), 2.90(2H, q, J=6.0Hz,SO2 NHCH2 ), 3.5
6(2H, t, J=6.0Hz, (CO)2 NHCH2 ), 3.83, 3.86,4.06(9
H, s×3, OCH3 ×3), 4.97(1H, t, J=6.0Hz, SO2 N
H),6.23(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.38(1H, d, J=2.0
Hz, C8 -H),7.07(1H, d, J=9.0Hz, ArH), 7.53〜7.83
(4H, m, ArH), 8.24(1H,dd, J=9.0, 2.0Hz, ArH), 8.48
(1H, d, J=2.0Hz, ArH), 12.43(1H,s, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：622(M+ ), 325(base)．
【００４５】（２８）製造例２８ 2-{3-[N-(5- アミノペンチル)]アミノスルホニル-4- メ
トキシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オ
キソ-4H-1-ベンゾピラン塩酸塩 製造例２７の化合物 2.00gを硫酸 2.0ml, ジオキサン2
0.0ml及び水 3.2mlに懸濁し、封管中、150 〜160 ℃で9
0時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えクロロ
ホルムで洗浄、析出結晶を濾取し、飽和の炭酸水素ナト
リウム水溶液とメタノール／クロロホルム( 1:4 ) で抽
出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。メタノ
ール／塩酸で結晶化し、メタノール／メチルエチルケト
ンで再結晶して標題化合物を淡褐色プリズム晶として
1.03g(60.7%) 得た。 融点： 141〜 146℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1660(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：1.17 〜1.86(6
H, m, CH2 ×3), 2.53〜3.07(4H, m, SO2 NHCH2 andCO
NHCH2 ), 3.83, 3.86, 4.00(9H, s×3, OCH3 ×3), 6.
33(1H,d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.66(1H, d, J=2.0Hz, C
8 -H), 7.07(1H, d,J=9.0Hz, ArH), 8.20(1H, dd,J=9.
0, 2.0Hz, ArH), 8.41(1H, d,J=2.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：492(M+ ), 129(base)．
【００４６】（２９）製造例２９ 5,7-ジヒドロキシ-3- メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-
4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1-(2,4,6- トリヒドロキシフェニル)-2-メトキシ-1- エ
タノン 198g 、無水4-ニトロ安息香酸 950g 、4-ニトロ
安息香酸カリウム 308g をダウサムＡ2.00ｌに懸濁し、
185 〜195 ℃で2 時間撹拌した。反応液にn-ヘキサン1.
50ｌを加え、析出結晶を濾取、n-ヘキサン 3.50 ｌで洗
浄後、テトラヒドロフラン6.00ｌに溶解した。不溶物を
濾過し濾液を濃縮し、標題化合物を茶色粉末結晶として
92.9g(28.2%) 得た。 融点： 250〜 255℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500 〜3300(OH), 1650(C
O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.85(3H, s, O
CH3 ), 6.12(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H), 6.35(1H, d,J=
2.0Hz, C8 -H), 7.90 〜8.40(4H, m, ArH), MSスペクトル(EI/DI) m/z ：329(M+ , base) ．
【００４７】（３０）製造例３０ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン 製造例２９の化合物 80.0gをアセトン 2.43 ｌに懸濁さ
せ、ジメチル硫酸205g 及び無水炭酸カリウム 516g を
加え、１時間半加熱還流撹拌した。反応溶液を濾過、残
査を熱クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮し析出結晶を
濾過した。この結晶をクロロホルム／メタノールより再
結晶して標題化合物を黄色針状晶として 71.4g(82.3%)
得た。 融点： 200〜 202℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650 〜1630(CO), 1515,13
45(NO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CDCl3 ) δppm ：3.75〜3.95(9H,
s×2, OCH3 ×3), 6.20(1H, d, J=2.0Hz, C6 -H),6.37
(1H, d, J=2.0Hz, C8 -H), 8.20(4H, s, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：375(M+ , base) ．
【００４８】（３１）製造例３１ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン- 8-スルホニルクロライド 製造例１と同様にして、但し、5,7-ジメトキシ-4- オキ
ソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピランの代わりに、製造例
３０の化合物 40.0gを用い反応させ、標題化合物を黄色
粉末結晶として 48.0g(94.1%) 得た。 融点： 130〜 133℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1650(CO), 1410(SO2 ), 13
45(NO2 ) ．1H-NMR スペクトル (CF3 COOD) δppm ：3.
87, 4.17, 4.27(9H, s×3, OCH3 ×3), 6.85(1H, s,
C6 -H),8.17(2H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.47(2H, d, J=8.
0Hz, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：357[(M-SO2 Cl+1) + , bas
e] ．
【００４９】（３２）製造例３２ 3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピラン- 8-スルホンアミド 製造例１０と同様にして、但し、製造例１の化合物の代
わりに製造例３１の化合物 45.0gを用い反応させ、標題
化合物を黄色粉末結晶として 33.0g(78.9%)得た。 融点： 238〜 240℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3600 〜3300( NH2 ), 1640
〜1630(CO), 1350〜1330( SO2 , NO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (CF3 COOD) δppm ：4.02, 4.33,
4.40(9H, s×3, OCH3 ), 7.02(1H, s, C6 -H), 8.35(2
H, d, J=8.0Hz, ArH), 8.67(2H, d, J=8.0Hz, ArH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：357[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５０】（３３）製造例３３ 5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-
4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例１１と同様にして、但し、製造例１０の化合物の
代わりに製造例３２の化合物 800mgを用い、また、ブロ
モベンゼンの代わりにアセトニトリルを用い反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はジメ
チルホルムアミド／メタノール／クロロホルム（ 2:1:2
0 ））で精製し、標題化合物を黄色針状晶として 320mg
(41.3%) 得た。 融点： 294〜 297℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：1640(CO) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.92, 4.03(6
H, s ×2, OCH3 ×2), 6.66(1H, s, C6 -H), 7.16 〜
7.40(2H, m, SO2 NH2 ), 8.29(2H, d, J=9.0Hz, ArH),
8.53(2H, d,J=9.0Hz, ArH), 13.40(1H, br, OH) ． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：422(M+ , base) ．
【００５１】（３４）製造例３４ 2-(4- アミノフェニル)- 3,5,7- トリメトキシ-4- オキ
ソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３２の化合物 36.0gをジメチルホルムアミド 2.1
0 ｌに懸濁し、アルゴン気流下80℃で１時間撹拌、50〜
55℃で10% パラジウム炭素 7.20gを加え、水素気流下２
時間撹拌した。反応液を濾過、母液を濃縮、析出結晶を
メタノールに懸濁し、濾取して乾燥し標題化合物を赤色
粉末結晶として 30.3g(90.3%)得た。 融点： 238〜 242℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500〜3200( NH2 ), 1630
〜1600(CO), 1340( SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.68, 3.92,
4.00(9H, s ×3, OCH3 ×3), 6.53(2H, d, J=8.0Hz,Ar
H), 6.55(1H, s, C6 -H), 7.00 〜7.23(2H, br, SO2 N
H2 ),7.97(2H, d, J=8.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：327[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５２】（３５）製造例３５ 2-(4- ヒドロキシフェニル)- 3,5,7- トリメトキシ-4-
オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３４の化合物 6.10gを65% 硫酸に溶解し、-10 〜
-11 ℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム 1.05gの水溶液 1
5.0ml を加えた。40分間撹拌し冷水 675mlに反応溶液を
注ぎ、70〜75℃で20分間撹拌した。冷却後析出結晶を濾
取し、水洗後乾燥して標題化合物を赤色粉末結晶として
3.70g(60.5%) 得た。 融点： 248〜 251℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3500〜3300( NH2 ), 1630
〜1600(CO), 1345( SO2 ) ．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.73, 3.97,
4.03(9H, s ×3, OCH3 ×3), 6.63(1H, s, C6 -H),6.8
3(2H, d, J=9.0Hz, ArH), 6.97〜7.40(2H, br, SO2 NH
2 ),8.15(2H, d, J=9.0Hz, ArH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：407(M+ ), 327[(M-SO2 NH
2 ) + , base] ．
【００５３】（３６）製造例３６ 5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)- 3,7- ジメト
キシ-4- オキソ-4H- 1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド 製造例３３と同様にして、但し、製造例３２の化合物の
代わりに、製造例３５の化合物 5.09gを用い反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロ
ロホルム／メタノール（ 20:1 →10:1））で精製し、標
題化合物を黄色粉末結晶として 3.08g(62.7%) 得た。 融点： 244〜 245℃． IRスペクトル(KBr) νcm-1：3450 〜3300(OH), 1640(C
O)．1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6 ) δppm ：3.73, 3.90(6
H, s ×2, OCH3 ×2), 6.50(1H, s, C6 -H), 6.77(2H,
d, J=9.0Hz, ArH), 6.97〜7.23(2H, br, SO2 NH2 ),
8.10(2H, d, J=9.0Hz, ArH), 9.97〜10.20(1H, br, C
4 -OH), 13.60 〜13.80(1H, br, C5 -OH)． MSスペクトル(EI/DI) m/z ：314[(M-SO2 NH) + , base]
．
【００５４】
【実施例】 （薬効試験例） １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ワクシニアウイルス作用及び細
胞毒性作用 ９６穴プレートでＶｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎
由来）を単層に培養し、ワクシニアウイルス（ＤＩＥ
株）と被験化合物を添加し３日間培養後、ウイルスによ
る細胞変性効果（ＣＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの
抑制効果ならびに被験化合物による細胞毒性作用を顕微
鏡下で観察した。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴ
ＣＩＤ50を算出し、被験化合物の処理群と無処置群のＴ
ＣＩＤ50からΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化
合物の抗ウイルス作用を評価した。
【００５５】 表１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ワクシニアウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ ５０ 製造例−１１ 1.80（−） >3.72（−） >3.72（＋） 製造例−２２ 0.10（−） 2.82（−） >3.30（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 1.30（−） 2.30（＋） 製造例−３６ 0.00（−） 0.33（−） 0.78（＋） 表１中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００５６】本発明による化合物には顕著な抗ワクシニ
アウイルス作用が認められ且つ製造例１１の化合物は細
胞毒性も弱く選択毒性が強いことが明かになった。
【００５７】２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ヒトアデノウイル
ス作用及び細胞毒性作用 ９６穴プレートでＨｅｌａ細胞（ヒト子宮癌由来）を単
層に培養し、ヒトアデノウイルス３型と被験化合物を添
加し４日間培養後、ウイルスによる細胞変性効果（ＣＰ
Ｅ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効果ならびに被験
化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で観察した。ウイ
ルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ50を算出し、被
験化合物の処理群と無処置群のＴＣＩＤ50からΔＴＣＩ
Ｄ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化合物の抗ウイルス作用
を評価した。
【００５８】 表２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗アデノウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ ５０ 製造例−１１ 0.20（−） 1.33（−） >3.30（＋） 製造例−２２ 0.00（−） 1.57（−） 1.57（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 0.80（±） 1.25（＋） 表２中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００５９】本発明による化合物はワクシニアウイルス
のみならずエンべロープを欠くヒトアデノウイルスに対
しても顕著な抑制効果を示した。
【００６０】３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗インフルエンザウ
イルス作用及び細胞毒性作用 ９６穴プレートでＭＤＣＫ細胞（イヌ腎由来）を単層に
培養し、インフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８株）と
被験化合物を添加し２日間培養後、ウイルスによる細胞
変性効果（ＣＰＥ）、被験化合物によるＣＰＥの抑制効
果ならびに被験化合物による細胞毒性作用を顕微鏡下で
観察した。ウイルスによるＣＰＥを指標としてＴＣＩＤ
50を算出し、被験化合物の処理群と無処置群のＴＣＩＤ
50からΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）を求め、被験化合物の
抗ウイルス作用を評価した。
【００６１】 表３ ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗インフルエンザウイルス作用 被験化合物 抗ウイルス活性（ΔＴＣＩＤ50（ｌｏｇ10）） 薬物濃度（μｇ／ｍｌ） １ １０ １００ 製造例−１１ 0.00（−） 1.05（−） >3.30（＋） 製造例−２２ 0.00（−） 0.55（−） 1.57（＋） 製造例−２５ 0.00（−） 0.80（±） 1.25（±） 表３中（ ）内は細胞毒性の強さを示しており、（−）
は細胞毒性なし、（±）は非常に軽度な細胞毒性、
（＋）は細胞毒性はあるが抗ウイルス活性を観察できる
ことをそれぞれ示している。
【００６２】本発明による化合物はＤＮＡウイルスであ
るワクシニアウイルスやアデノウイルスのみならずＲＮ
Ａウイルスであるインフルエンザウイルスに対しても顕
著な抑制効果を示した。
【００６３】（製剤例）製剤例１（軟膏剤） 下記処方により軟膏剤を常法により調製し、アルミニウ
ムチューブに充填した。 製造例１１の化合物 ３ｇ 白色ワセリン 適量 合計１００ｇ
【００６４】製剤例２（口腔用軟膏剤） 下記処方により口腔用軟膏剤を常法により調製し、アル
ミニウムチュ−ブに充填した。 製造例−２２の化合物 ０．３ｇ カルボキシメチルセルロース（Ｎａ） ３．１ｇ 流動パラフィン ３．１ｇ 白色ワセリン １．２ｇ プラスチベース 適量 合計１０ｇ
【００６５】製剤例３（カプセル剤） 下記処方によりカプセル剤を常法により調製した。 製造例−２５の化合物 １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 乳糖 適量 合計１５０ｍｇ
【００６６】製剤例４（錠剤） 下記処方で賦形剤と配合し、常法により打錠して錠剤を
得た。 製造例−３６の化合物 １００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ３０ １１ｍｇ カルボキシメチルセルロース（Ｃａ） ７ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシデンプン 適量 合計２１０ｍｇ
【００６７】
【発明の効果】本発明の新規フラボン誘導体は、優れた
抗ウイルス作用を有しており、各種ＤＮＡ、ＲＮＡウイ
ルス及びレトロウイルスによる感染症に対する予防及び
治療剤として有効である。本発明のフラボン誘導体は、
従来のフラボン誘導体よりも広範囲な作用スペクトルを
有し、しかも強力である。また、これらの化合物は既存
のフラボン誘導体とは異なり、既存の抗ウイルス物質に
対し耐性を示すウイルスによる感染症にも有効である。
抗ウイルス活性の増強と共に、原化合物には無いウイル
スにまでスペクトルが拡大しあるいは細胞毒性の低減が
可能になった。
フロントページの続き (72)発明者 大西 修雄 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 角淵 充敏 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 五十川 幸学 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 三谷 隆彦 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 石渡 義郎 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 大脇 弘之 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
    Ｒ8 、Ｒ9 、及びＲ10は、同時に又は別々に、水酸基、
    メルカプト基、ハロゲン、ホルミル基、カルボキシル
    基、スルホン酸基、ホスホン酸基、ニトロ基、シアノ
    基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよ
    いアミド、置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
    ニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニ
    ル、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
    よいアリール、置換されていてもよいアシル、置換され
    ていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいア
    ルールオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置
    換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよ
    いアルキルスルフィニル、置換されていてもよいアリー
    ルスルフィニル、置換されていてもよいアルキルスルホ
    ニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、、置
    換されていてもよいアルキルアミノスルホニル、置換さ
    れていてもよいアリールアミノスルホニル、置換されて
    いてもよいヘテロ環を意味し、置換されていてもよいと
    は例えばアミノ、ホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、
    アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオー
    ル、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、カルバモイ
    ル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルオキシ
    カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスル
    ホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、
    アリールスルフィニル、また、リン酸、ホスホン酸、ホ
    スフィン酸、ホスフェン酸、硫酸、スルホン酸、スルフ
    ィン酸、スルフェン酸、ホウ酸及びこれらの酸のエステ
    ル等にて置換されていることを意味し、ヘテロ環とは例
    えば、ベンゼン環と縮合、または、相互に縮合していて
    もよいピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、
    ピロール、ピロリジン、オキサゾール、イミダゾール、
    モルホリン、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
    ル、チアゾール、チアジアゾール等を意味する。）にて
    示される化合物及びそれらの塩を主成分とするフラボン
    誘導体
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物が、5,7-ジメトキシ
    -4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホ
    ニルクロリド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル
    -4H-1-ベンゾピラン-8-(N-エトキシカルボニルメチル)
    スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニ
    ル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-カルボキシメチル) スルホ
    ンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-
    1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-( アミノエチル) アミド] メ
    チル} スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-
    フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-アミノエチル) スル
    ホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4
    H-1-ベンゾピラン-8-{N-[N'-(N"- ベンジルオキシカル
    ボニル) グリシル] アミノエチル} スルホンアミド、5,
    7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラ
    ン-8-{N-[N'-(N"-ベンジルオキシカルボニル)-L-アラニ
    ル] アミノエチル} スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4
    - オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-[N-(N'-グ
    リシル）アミノエチル] スルホンアミド、5,7-ジメトキ
    シ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-[N-
    (N'-L-アラニル）アミノエチル] スルホンアミド、5,7-
    ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン
    -8- スルホンアミド、5-ヒドロキシ-7- メトキシ-4- オ
    キソ-2- フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミ
    ド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-(3-クロロスルホニル
    -4- メトキシ) フェニル-4H-1-ベンゾピラン- 8-スルホ
    ニルクロリド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2-[3-(N- エ
    トキシカルボニルメチル) アミノスルホニル)-4-メトキ
    シ] フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-エトキシカルボ
    ニルメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキ
    ソ-2-[3-(N- カルボキシメチル)アミノスルホニル-4-
    メトキシ] フェニル-4H-1-ベンゾピラン-8-(N-カルボキ
    シメチル) スルホンアミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ
    -2-{3-{N-[N'-(アミノエチル) アミド] メチル] アミノ
    スルホニル-4- メトキシ} フェニル-4H-1-ベンゾピラン
    -8-{N-[N'-( アミノエチル) アミド] メチル} スルホン
    アミド、5,7-ジメトキシ-4- オキソ-2- フェニル- 4H-1
    - ベンゾピラン-8-{N-{2-{2-[2-(2- メトキシエトキシ)
    エトキシ] エトキシ} エチル}}スルホンアミド、5-ヒ
    ドロキシ-7- メトキシ- 4-オキソ-2- フェニル-4H-1-ベ
    ンゾピラン-8-{N-{2-{2-[2-(2- メトキシエトキシ) エ
    トキシ] エトキシ} エチル}}スルホンアミド、2-(4- メ
    トキシ-3- スルホフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オ
    キソ-4H-1-ベンゾピラン、2-(3- クロロスルホニル-4-
    メトキシフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-
    1-ベンゾピラン、2-[3-(N-エトキシカルボニルメチル)
    アミノスルホニル-4- メトキシフェニル]-3,5,7-トリメ
    トキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-エトキ
    シカルボニルメチル) アミノスルホニル-4- ヒドロキシ
    フェニル] -5- ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ
    -4H-1-ベンゾピラン、2-[3-(N-カルボキシメチル) アミ
    ノスルホニル-4- ヒドロキシフェニル]-5-ヒドロキシ-
    3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-[3-
    (N-ベンジル) アミノスルホニル-4- メトキシフェニル]
    -3,5,7-トリメトキシ- 4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2
    -[3-(N-ベンジル) アミノスルホニル-4- ヒドロキシフ
    ェニル]-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-
    1-ベンゾピラン、2-(3- アミノスルホニル-4- ヒドロキ
    シフェニル)-5-ヒドロキシ- 3,7-ジメトキシ-4- オキソ
    -4H-1-ベンゾピラン、2-{3-{N-[5-(1,3-ジヒドロ-1,3-
    ジオキソ-2H-イソインドール-2- イル)]ペンチル} アミ
    ノスルホニル-4- メトキシフェニル}-3,5,7-トリメトキ
    シ-4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、2-{3-{N-[5-(1,3-ジ
    ヒドロ-1,3- ジオキソ-2H-イソインドール-2- イル) ペ
    ンチル]}アミノスルホニル-4- メトキシフェニル}-5-ヒ
    ドロキシ-3,7- ジメトキシ-4- オキソ-4H-1- ベンゾピ
    ラン、2-{3-[N-(5- アミノペンチル)]アミノスルホニル
    -4- メトキシフェニル}-5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ
    -4- オキソ-4H-1-ベンゾピラン、5,7-ジヒドロキシ-3-
    メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾ
    ピラン、3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-4-
    オキソ-4H-1-ベンゾピラン、3,5,7-トリメトキシ-2-(4-
    ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スル
    ホニルクロリド、3,5,7-トリメトキシ-2-(4-ニトロフェ
    ニル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミ
    ド、5-ヒドロキシ-3,7- ジメトキシ-2-(4-ニトロフェニ
    ル)-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8- スルホンアミド、
    2-(4- アミノフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ
    -4H-1-ベンゾピラン-8-スルホンアミド、2-(4- ヒドロ
    キシフェニル)-3,5,7-トリメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
    ンゾピラン-8- スルホンアミド、5-ヒドロキシ-2-(4-ヒ
    ドロキシフェニル)-3,7-ジメトキシ-4- オキソ-4H-1-ベ
    ンゾピラン-8- スルホンアミド、及びその塩から選択さ
    れた化合物であることを特徴とする抗ウイルス剤。
  3. 【請求項３】各種ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス、レ
    トロウイルスによる感染症の発症予防剤及び治療剤とし
    て用いる請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
  4. 【請求項４】アデノウイルス科のウイルス感染症の治療
    剤として用いる請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
  5. 【請求項５】ワクチニアウイルス感染症の治療剤として
    用いる請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
  6. 【請求項６】インフルエンザウイルス感染症の治療剤と
    して用いる請求項１〜２記載の抗ウイルス剤。
  7. 【請求項７】請求項１〜２記載の抗ウイルス性化合物と
    ポリオキシエチレン高級アルコールエーテルあるいは界
    面活性物質からなる易吸収性医薬品組成物。
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