JPH072835A - 炭酸デヒドラターゼ阻害剤類の製造法 - Google Patents
炭酸デヒドラターゼ阻害剤類の製造法Info
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- JPH072835A JPH072835A JP6040370A JP4037094A JPH072835A JP H072835 A JPH072835 A JP H072835A JP 6040370 A JP6040370 A JP 6040370A JP 4037094 A JP4037094 A JP 4037094A JP H072835 A JPH072835 A JP H072835A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン
から高眼圧の抑制に有用な炭酸デヒドラターゼ阻害剤類
を製造するための改良方法を提供すること。 【構成】 構造式Ｉで表される（Ｒ）−３，４−ジヒド
ロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミ
ド−１，１−ジオキシド類の合成方法、及びこの合成方
法に不可欠な、式（２）、式（４）、式（５）、式
（６）等の新規な中間体化合物。 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、共にＨまたはＣ1-4アルキルか
ら選択され、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2（Ｃ
Ｈ2）nＯＲ4（ただし、Ｒ4は、ＣＨ3または（ＣＨ2）n
ＣＨ3であり、ｎは、１〜４の整数である）または（Ｃ
Ｈ2）nＡｒ（ただし、Ａｒは、未置換フェニル、３−メ
トキシフェニルまたは４−メトキシフェニルであり、ｎ
は、１または２である）〕
から高眼圧の抑制に有用な炭酸デヒドラターゼ阻害剤類
を製造するための改良方法を提供すること。 【構成】 構造式Ｉで表される（Ｒ）−３，４−ジヒド
ロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミ
ド−１，１−ジオキシド類の合成方法、及びこの合成方
法に不可欠な、式（２）、式（４）、式（５）、式
（６）等の新規な中間体化合物。 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、共にＨまたはＣ1-4アルキルか
ら選択され、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2（Ｃ
Ｈ2）nＯＲ4（ただし、Ｒ4は、ＣＨ3または（ＣＨ2）n
ＣＨ3であり、ｎは、１〜４の整数である）または（Ｃ
Ｈ2）nＡｒ（ただし、Ａｒは、未置換フェニル、３−メ
トキシフェニルまたは４−メトキシフェニルであり、ｎ
は、１または２である）〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高眼圧の抑制に有効な
炭酸デヒドラターゼ阻害剤類、及びそれらの合成方法に
関する。また、本発明は、本発明の方法に不可欠な新規
の中間体化合物類にも関する。
炭酸デヒドラターゼ阻害剤類、及びそれらの合成方法に
関する。また、本発明は、本発明の方法に不可欠な新規
の中間体化合物類にも関する。
【０００２】
【従来の技術】構造式Ｉ（下記に示す）のある種の
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−
置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドは、そのジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を介してのラセミ体の
分割によって、あるいは（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド類からＣ（４）部位の水酸基の活性化及び適切
なアミンでの置換によって、既に製造されている。これ
らの両方法、並びに３−アセチルチオフェンからの
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−置換
−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６
−スルホンアミド−１，１−ジオキシド類の製造方法
は、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２２６２にディーン（Ｄｅａ
ｎ）等によって開示されている。
（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−
置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドは、そのジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を介してのラセミ体の
分割によって、あるいは（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド類からＣ（４）部位の水酸基の活性化及び適切
なアミンでの置換によって、既に製造されている。これ
らの両方法、並びに３−アセチルチオフェンからの
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−置換
−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６
−スルホンアミド−１，１−ジオキシド類の製造方法
は、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２２６２にディーン（Ｄｅａ
ｎ）等によって開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、３−
アセチル−２，５−ジクロロチオフェンから（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２
Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシド類を製造するための
改良方法を提供することにある。
アセチル−２，５−ジクロロチオフェンから（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２
Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシド類を製造するための
改良方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、３−ア
セチル−２，５−ジクロロチオフェンから構造式Ｉ
セチル−２，５−ジクロロチオフェンから構造式Ｉ
【０００５】
【化７】
【０００６】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、共にＨまたはＣ
1-4アルキルから選択され、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルまた
はＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ4（ただし、Ｒ4は、ＣＨ3または
（ＣＨ2）nＣＨ3であり、ｎは、１〜４の整数である）
または（ＣＨ2）nＡｒ（ただし、Ａｒは、未置換フェニ
ル、３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル
であり、ｎは、１または２である）〕で表される（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−
スルホンアミド−１，１−ジオキシド類を合成する方法
が提供される。
1-4アルキルから選択され、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルまた
はＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ4（ただし、Ｒ4は、ＣＨ3または
（ＣＨ2）nＣＨ3であり、ｎは、１〜４の整数である）
または（ＣＨ2）nＡｒ（ただし、Ａｒは、未置換フェニ
ル、３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル
であり、ｎは、１または２である）〕で表される（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−
スルホンアミド−１，１−ジオキシド類を合成する方法
が提供される。
【０００７】本発明の方法は、反応図式によれば、以下
の工程から成ると要約することができる。工程１ ： チオエーテルの生成
の工程から成ると要約することができる。工程１ ： チオエーテルの生成
【０００８】
【化８】 工程２： スルホンアミドの生成
【０００９】
【化９】 工程３： 臭素化
【００１０】
【化１０】 工程４： 不斉還元／環化
【００１１】
【化１１】 工程５： Ｎ（２）アルキル化
【００１２】
【化１２】 工程６： Ｃ（６）ハロゲン−金属交換／スルファモイ
ル化
ル化
【００１３】
【化１３】 工程７： Ｃ（６）−スルフォンアミドの保護／Ｃ
（４）−水酸基の活性化／置換
（４）−水酸基の活性化／置換
【００１４】
【化１４】
【００１５】本発明の方法は、先ず、３−アセチル−
２，５−ジクロロチオフェン（１）のＣ（２）部位のク
ロロをベンジルメルカプチドで置換して構造式（２）の
チオエーテルを生成し、次いで、これを塩素と反応させ
て、塩化３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンス
ルフェニルとした後、アンモニアと反応させて３−アセ
チル−５−クロロ−２−チオフェンスルフェンアミドと
し、そして、最後に酸化することによって、３−アセチ
ル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）
に転化することから成る。
２，５−ジクロロチオフェン（１）のＣ（２）部位のク
ロロをベンジルメルカプチドで置換して構造式（２）の
チオエーテルを生成し、次いで、これを塩素と反応させ
て、塩化３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンス
ルフェニルとした後、アンモニアと反応させて３−アセ
チル−５−クロロ−２−チオフェンスルフェンアミドと
し、そして、最後に酸化することによって、３−アセチ
ル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）
に転化することから成る。
【００１６】臭素化によって３−ブロモアセチル−５−
クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４）とし、こ
れを（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン
で還元し、次に、還元生成物を塩基水溶液で処理する。
このＮ（２）部位でのアルキル化によって、構造式
（６）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−１，１−ジオキシドを生成し、ハロ
ゲン−金属交換によって、このＣ（６）部位にアニオン
を生成させ、このアニオンを二酸化硫黄と反応させてス
ルフィン酸リチウムを生成する。この化合物は、ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸との反応に際し、構造式
（７）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを生成
する。この化合物のＣ（６）部位のスルホンアミド官能
基を保護した後、Ｃ（４）部位の水酸基を活性化し、そ
してアミンで置換することによって、構造式Ｉの（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−
スルホンアミド−１，１−ジオキシドが生成される。
クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４）とし、こ
れを（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン
で還元し、次に、還元生成物を塩基水溶液で処理する。
このＮ（２）部位でのアルキル化によって、構造式
（６）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−１，１−ジオキシドを生成し、ハロ
ゲン−金属交換によって、このＣ（６）部位にアニオン
を生成させ、このアニオンを二酸化硫黄と反応させてス
ルフィン酸リチウムを生成する。この化合物は、ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸との反応に際し、構造式
（７）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを生成
する。この化合物のＣ（６）部位のスルホンアミド官能
基を保護した後、Ｃ（４）部位の水酸基を活性化し、そ
してアミンで置換することによって、構造式Ｉの（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−
スルホンアミド−１，１−ジオキシドが生成される。
【００１７】以下、本発明について詳述する。本発明に
よれば、商業的な量で構造式Ｉの炭酸デヒドラターゼ阻
害剤を製造することを望む場合に、従来技術に伴う課題
のいくつかが解消される。すなわち、本発明の改良方法
によれば、中間体をクロマトグラフィーによって精製す
る必要がなくなり、また、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２
−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，
１−ジオキシド類をより高い総収率で提供する。上記図
式説明に関連して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−ア
ルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド類の合成法を、以下により詳細に説明する。
よれば、商業的な量で構造式Ｉの炭酸デヒドラターゼ阻
害剤を製造することを望む場合に、従来技術に伴う課題
のいくつかが解消される。すなわち、本発明の改良方法
によれば、中間体をクロマトグラフィーによって精製す
る必要がなくなり、また、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２
−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，
１−ジオキシド類をより高い総収率で提供する。上記図
式説明に関連して、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−ア
ルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド類の合成法を、以下により詳細に説明する。
【００１８】方法の最初の工程において、市販の３−ア
セチル−２，５−ジクロロチオフェン（１）を、水及び
テトラヒドロフランまたは低級アルキルアルコールから
成る２成分溶媒系中で、メルカプチドと反応させること
によって３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチ
オ）チオフェン（２）等のチオエーテルに転化する。理
論上は、いかなる低級アルキルメルカプチドも満足する
が、ベンジルメルカプチドが好ましい。この試薬は、ベ
ンジルメルカプタンを水酸化ナトリウム水溶液で処理す
るか、あるいはチオ尿素と塩化ベンジル等のハロゲン化
ベンジルとの反応によって得られるプソイド尿素を水酸
化ナトリウム水溶液で処理するかのいずれかによって現
場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成される。４５〜８５℃の温
度で２〜６時間エタノール中で、後者の方法を用いるの
が好ましい。生成物を、水で希釈し、室温に冷却するこ
とによって沈殿させる。残存メルカプタンを次亜塩素酸
ナトリウムにさらすことによって分解させた後、生成物
を濾過によって都合よく回収する。
セチル−２，５−ジクロロチオフェン（１）を、水及び
テトラヒドロフランまたは低級アルキルアルコールから
成る２成分溶媒系中で、メルカプチドと反応させること
によって３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチ
オ）チオフェン（２）等のチオエーテルに転化する。理
論上は、いかなる低級アルキルメルカプチドも満足する
が、ベンジルメルカプチドが好ましい。この試薬は、ベ
ンジルメルカプタンを水酸化ナトリウム水溶液で処理す
るか、あるいはチオ尿素と塩化ベンジル等のハロゲン化
ベンジルとの反応によって得られるプソイド尿素を水酸
化ナトリウム水溶液で処理するかのいずれかによって現
場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成される。４５〜８５℃の温
度で２〜６時間エタノール中で、後者の方法を用いるの
が好ましい。生成物を、水で希釈し、室温に冷却するこ
とによって沈殿させる。残存メルカプタンを次亜塩素酸
ナトリウムにさらすことによって分解させた後、生成物
を濾過によって都合よく回収する。
【００１９】本発明の方法の第二の工程は、３−アセチ
ル−５−クロロ−２−（ベンジルチオ）チオフェン
（２）を３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンス
ルホンアミド（３）に転化することから成る。これは、
希酢酸または塩酸中の塩素を用いて酸化的に塩素化し、
次に、水酸化アンモニウムで処理することによって、あ
るいは、好ましくは中間体の塩化スルフェニル及びスル
フェンアミドを経て進行する３段階方法によって達成す
ることができる。好ましい方法の第一段階は、化合物
（２）を−１０〜１５℃の温度で３０分〜１時間塩化ス
ルフリル、または好ましくは四塩化炭素、酢酸エチルま
たはトルエン等の溶媒中の塩素で処理することによっ
て、中間体の塩化３−アセチル−５−クロロ−２−チオ
フェンスルフェニルに転化することから成る。塩化スル
フェニルは、反応を四塩化炭素中で実施する場合、溶媒
を除去することによって高い収率で単離することができ
るが、反応を酢酸エチル中で行い、懸濁液を第二段階で
直接使用するのが好ましい。第二段階は、中間体の塩化
スルフェニルをアンモニアと反応させることによって、
中間体の２−チオフェンスルフェンアミドに転化するこ
とから成る。塩化スルフェニルの懸濁液を、先ず、空気
または窒素でパージして余分の塩素を除去し、次に、水
酸化アンモニウム、または好ましくは無水アンモニアを
０〜１５℃の温度で添加する。反応は、通常、３０分〜
１時間で完了する。第三段階は、中間体の２−チオフェ
ンスルフェンアミドを２−チオフェンスルホンアミド
（３）に酸化することから成る。この酸化は、０〜４５
℃の温度で２〜２４時間、トルエン及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液から成る２相系中のｍ−クロロ過安息香酸、ま
たは好ましくは過酸化水素水溶液及び酢酸エチルから成
る２相系中の０．１〜０．５当量のタングステン酸ナト
リウム２水塩を用いて達成される。スルホンアミドは、
相分離、次亜硫酸溶液で洗浄することによる余分の過酸
化物の分解、及び溶媒除去によって単離することができ
る。
ル−５−クロロ−２−（ベンジルチオ）チオフェン
（２）を３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンス
ルホンアミド（３）に転化することから成る。これは、
希酢酸または塩酸中の塩素を用いて酸化的に塩素化し、
次に、水酸化アンモニウムで処理することによって、あ
るいは、好ましくは中間体の塩化スルフェニル及びスル
フェンアミドを経て進行する３段階方法によって達成す
ることができる。好ましい方法の第一段階は、化合物
（２）を−１０〜１５℃の温度で３０分〜１時間塩化ス
ルフリル、または好ましくは四塩化炭素、酢酸エチルま
たはトルエン等の溶媒中の塩素で処理することによっ
て、中間体の塩化３−アセチル−５−クロロ−２−チオ
フェンスルフェニルに転化することから成る。塩化スル
フェニルは、反応を四塩化炭素中で実施する場合、溶媒
を除去することによって高い収率で単離することができ
るが、反応を酢酸エチル中で行い、懸濁液を第二段階で
直接使用するのが好ましい。第二段階は、中間体の塩化
スルフェニルをアンモニアと反応させることによって、
中間体の２−チオフェンスルフェンアミドに転化するこ
とから成る。塩化スルフェニルの懸濁液を、先ず、空気
または窒素でパージして余分の塩素を除去し、次に、水
酸化アンモニウム、または好ましくは無水アンモニアを
０〜１５℃の温度で添加する。反応は、通常、３０分〜
１時間で完了する。第三段階は、中間体の２−チオフェ
ンスルフェンアミドを２−チオフェンスルホンアミド
（３）に酸化することから成る。この酸化は、０〜４５
℃の温度で２〜２４時間、トルエン及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液から成る２相系中のｍ−クロロ過安息香酸、ま
たは好ましくは過酸化水素水溶液及び酢酸エチルから成
る２相系中の０．１〜０．５当量のタングステン酸ナト
リウム２水塩を用いて達成される。スルホンアミドは、
相分離、次亜硫酸溶液で洗浄することによる余分の過酸
化物の分解、及び溶媒除去によって単離することができ
る。
【００２０】本発明の方法の第三の工程は、３−アセチ
ル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）
を臭素化して、３−ブロモアセチル−５−クロロ−２−
チオフェンスルホンアミド（４）を得ることから成る。
これは、臭化ピリジニウム過臭化物及びテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルまたは低級アルキルアルコール中の塩
化水素、臭化水素または硫酸等の酸触媒を用いて達成す
ることができる。あるいは、この工程は、０〜２０℃の
温度で１〜６時間に亘って、メタノール中の臭素及び硫
酸を用いて達成することができる。臭素化剤が臭素化ピ
リジニウム過臭化物である場合、硫酸及び酢酸エチルを
利用するのが好ましい方法である。臭素化が完了した
後、酢酸エチル溶液を中性になるまで水で洗浄し、そし
て生成物を溶媒分離及び粉砕によって単離する。典型的
には、１０％未満のジブロモケトンで汚染された得られ
た物質は、工程４で使用するために容認できる。
ル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）
を臭素化して、３−ブロモアセチル−５−クロロ−２−
チオフェンスルホンアミド（４）を得ることから成る。
これは、臭化ピリジニウム過臭化物及びテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルまたは低級アルキルアルコール中の塩
化水素、臭化水素または硫酸等の酸触媒を用いて達成す
ることができる。あるいは、この工程は、０〜２０℃の
温度で１〜６時間に亘って、メタノール中の臭素及び硫
酸を用いて達成することができる。臭素化剤が臭素化ピ
リジニウム過臭化物である場合、硫酸及び酢酸エチルを
利用するのが好ましい方法である。臭素化が完了した
後、酢酸エチル溶液を中性になるまで水で洗浄し、そし
て生成物を溶媒分離及び粉砕によって単離する。典型的
には、１０％未満のジブロモケトンで汚染された得られ
た物質は、工程４で使用するために容認できる。
【００２１】本発明の方法の第四の工程において、３−
ブロモアセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホン
アミド（４）を適切な試薬で還元して、先ず、（Ｓ）−
ブロモヒドリンを得る。この化合物は、水酸化ナトリウ
ム水溶液で引き続き処理することによって（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チ
エノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオ
キシド（５）に環化される。好ましい還元剤は、プロキ
ラルなα−ブロモケトン類から鏡像異性的に非常に過剰
にブロモヒドリン類を提供することがよく知られている
（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボランであ
る〔Ｈ．Ｃ．ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、Ｗ．Ｓ．パーク
（Ｐａｒｋ）、Ｂ．Ｔ．コー（Ｃｈｏ）及びＰ．Ｖ．ラ
マカンドラン（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ）、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、５２、５４０６（１９８７）、及び
Ｈ．Ｃ．ブラウンの米国特許第４，９１８，２４６号
（１９９０）〕。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン及びｔ−ブチルメチルエーテルを含めて、いくつかの
異なる反応溶媒を工程（４）の還元に使用することがで
きる。代表的に、還元は、−４０〜０℃の温度で６〜２
４時間、１．２〜２．２当量の（＋）−β−クロロジイ
ソピノカンフェイルボランを用いて行われる。低い温度
ほど鏡像異性的により過剰が達成されるが、反応速度が
遅くなる。−２５〜−１５℃の温度でｔ−ブチルメチル
エーテルを使用するのが好ましい条件である。還元が完
了した後、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液を添
加し、混合物を周囲温度で１〜５時間攪拌して環化を達
成する。生成物を相分離、水性相の酸性化、抽出、溶媒
除去及び粉砕によって単離する。生成された構造式
（５）の化合物の鏡像異性的に過剰とは、代表的に９６
％より高いことである。
ブロモアセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホン
アミド（４）を適切な試薬で還元して、先ず、（Ｓ）−
ブロモヒドリンを得る。この化合物は、水酸化ナトリウ
ム水溶液で引き続き処理することによって（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チ
エノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオ
キシド（５）に環化される。好ましい還元剤は、プロキ
ラルなα−ブロモケトン類から鏡像異性的に非常に過剰
にブロモヒドリン類を提供することがよく知られている
（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボランであ
る〔Ｈ．Ｃ．ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、Ｗ．Ｓ．パーク
（Ｐａｒｋ）、Ｂ．Ｔ．コー（Ｃｈｏ）及びＰ．Ｖ．ラ
マカンドラン（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ）、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、５２、５４０６（１９８７）、及び
Ｈ．Ｃ．ブラウンの米国特許第４，９１８，２４６号
（１９９０）〕。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン及びｔ−ブチルメチルエーテルを含めて、いくつかの
異なる反応溶媒を工程（４）の還元に使用することがで
きる。代表的に、還元は、−４０〜０℃の温度で６〜２
４時間、１．２〜２．２当量の（＋）−β−クロロジイ
ソピノカンフェイルボランを用いて行われる。低い温度
ほど鏡像異性的により過剰が達成されるが、反応速度が
遅くなる。−２５〜−１５℃の温度でｔ−ブチルメチル
エーテルを使用するのが好ましい条件である。還元が完
了した後、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液を添
加し、混合物を周囲温度で１〜５時間攪拌して環化を達
成する。生成物を相分離、水性相の酸性化、抽出、溶媒
除去及び粉砕によって単離する。生成された構造式
（５）の化合物の鏡像異性的に過剰とは、代表的に９６
％より高いことである。
【００２２】本発明の方法の第五の工程は、適切なアル
キル化剤を用いて（５）の化合物のＮ（２）部位をアル
キル化して、構造式（６）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ
−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキ
シドを生成することから成る。この工程は、アルキルハ
ライド（例えば、クロライド、ブロマイドまたはイオダ
イド）、トシレートまたはメシレート、及びジメチルホ
ルムアミド中の水素化ナトリウム、アセトニトリル、ま
たはジメチルスルホキシド中の炭酸カリウム等の塩基／
溶媒の組合せを用いて、あるいは相転移触媒を用いる２
相系で、達成することができる。２５〜４０℃で１８〜
２４時間、アルキルハライド及びジメチルスルホキシド
中の炭酸カリウムを用いるのが、最も便利かつ好ましい
方法である。反応終了後、反応混合物を塩化ナトリウム
飽和水溶液で希釈し、そして、生成物をジエチルエーテ
ルまたは好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルを用いる
抽出及び溶媒蒸発によって単離する。得られた物質は、
さらに精製することなく次の工程で使用することができ
るのに十分な品質のものである。
キル化剤を用いて（５）の化合物のＮ（２）部位をアル
キル化して、構造式（６）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ
−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキ
シドを生成することから成る。この工程は、アルキルハ
ライド（例えば、クロライド、ブロマイドまたはイオダ
イド）、トシレートまたはメシレート、及びジメチルホ
ルムアミド中の水素化ナトリウム、アセトニトリル、ま
たはジメチルスルホキシド中の炭酸カリウム等の塩基／
溶媒の組合せを用いて、あるいは相転移触媒を用いる２
相系で、達成することができる。２５〜４０℃で１８〜
２４時間、アルキルハライド及びジメチルスルホキシド
中の炭酸カリウムを用いるのが、最も便利かつ好ましい
方法である。反応終了後、反応混合物を塩化ナトリウム
飽和水溶液で希釈し、そして、生成物をジエチルエーテ
ルまたは好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルを用いる
抽出及び溶媒蒸発によって単離する。得られた物質は、
さらに精製することなく次の工程で使用することができ
るのに十分な品質のものである。
【００２３】本発明の第六の工程は、構造式（６）の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシドのＣ（６）部位の塩素原
子をスルホンアミド官能基に転化して、構造式（７）の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−置換
−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６
−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを得ることから
成る。この工程を達成する１つの方法は、化合物（６）
をアルキルリチウムで処理してＣ（６）アニオンを生成
し、次に、二酸化硫黄と反応させ、引き続き、塩素、Ｎ
−クロロスクシンイミドまたは類似のポジティブハロゲ
ン源で処理した後、アンモニアで処理して化合物（７）
を得る方法である。好ましい方法において、Ｃ（６）ア
ニオンは、−７８〜−２０℃の温度で、ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、２〜２．５当
量のｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルリチウムを用いて、ハ
ロゲン−金属交換を行うことによって生成される。ヘキ
サン溶液としてｎ−ブチルリチウム、及び反応溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用するのが最も便利である。
第二段階において、Ｃ（６）アニオンを二酸化硫黄と反
応させて、中間体のスルフィン酸リチウムを生成する。
これは−７８〜−２０℃のアニオンの溶液に、混合物の
ｐＨが約４になるまで二酸化硫黄を単に通すだけで達成
される。第三段階において、溶媒を除去し、そして固形
状のスルフィン酸リチウムをＳ．Ｌ．グラハム（Ｇｒａ
ｈａｍ）及びＴ．Ｈ．スコルツ（Ｓｃｏｈｌｔｚ）、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３１（１９８６）の方法を用い
てスルホンアミドに転化する。これは、スルフィン酸リ
チウム水溶液を５〜１０当量の酢酸ナトリウム及び３〜
６当量のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の０〜２
５℃の水溶液に添加することによって達成される。６〜
１８時間の反応時間の後、生成物を酢酸エチル中での抽
出、溶媒分離及び粉砕によって単離する。
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシドのＣ（６）部位の塩素原
子をスルホンアミド官能基に転化して、構造式（７）の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−置換
−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６
−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを得ることから
成る。この工程を達成する１つの方法は、化合物（６）
をアルキルリチウムで処理してＣ（６）アニオンを生成
し、次に、二酸化硫黄と反応させ、引き続き、塩素、Ｎ
−クロロスクシンイミドまたは類似のポジティブハロゲ
ン源で処理した後、アンモニアで処理して化合物（７）
を得る方法である。好ましい方法において、Ｃ（６）ア
ニオンは、−７８〜−２０℃の温度で、ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、２〜２．５当
量のｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルリチウムを用いて、ハ
ロゲン−金属交換を行うことによって生成される。ヘキ
サン溶液としてｎ−ブチルリチウム、及び反応溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用するのが最も便利である。
第二段階において、Ｃ（６）アニオンを二酸化硫黄と反
応させて、中間体のスルフィン酸リチウムを生成する。
これは−７８〜−２０℃のアニオンの溶液に、混合物の
ｐＨが約４になるまで二酸化硫黄を単に通すだけで達成
される。第三段階において、溶媒を除去し、そして固形
状のスルフィン酸リチウムをＳ．Ｌ．グラハム（Ｇｒａ
ｈａｍ）及びＴ．Ｈ．スコルツ（Ｓｃｏｈｌｔｚ）、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３１（１９８６）の方法を用い
てスルホンアミドに転化する。これは、スルフィン酸リ
チウム水溶液を５〜１０当量の酢酸ナトリウム及び３〜
６当量のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の０〜２
５℃の水溶液に添加することによって達成される。６〜
１８時間の反応時間の後、生成物を酢酸エチル中での抽
出、溶媒分離及び粉砕によって単離する。
【００２４】本発明の方法の第七の工程は、構造式
（７）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを、構
造式Ｉの（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミ
ノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドに
転化することから成る。この工程は、ａ）低級アルコキ
シイミデートとしてのＣ（６）部位のスルホンアミド官
能基の保護、ｂ）Ｃ（４）部位の水酸基の活性化、及び
ｃ）Ｃ（４）部位での立体化学的反転を伴う活性化Ｃ
（４）水酸基の適切なアミンでの置換、及びＣ（６）部
位のスルホンアミド官能基からの保護基の除去から成る
３段階で達成される。Ｃ（６）部位のスルホンアミド官
能基を保護することによって、Ｃ（４）部位の水酸基の
活性化中に引き続くスルホンイミドの生成ができるだけ
低く抑えられる。保護は、化合物（７）及び過剰のオル
ト酢酸トリメチル等のオルト酢酸低級アルキルのアセト
ニトリル溶液を１２〜４８時間還流することによって達
成される。溶媒を除去した後、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置き換え、Ｃ（４）部位の水酸基をピリジン、トリ
エチルアミンまたはジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下に無水メタンスルホン酸または塩化ｐ−トルエン
スルホニル、塩化ｐ−ブロモトルエンスルホニルまたは
塩化ｐ−ニトロトルエンスルホニル等の塩化スルホニル
と反応させることによって、第二段階が行われる。−１
０〜１５℃の温度で１〜４時間、２〜２．５当量の塩化
ｐ−トルエンスルホニル及びトリエチルアミンを用いて
行うのが好ましい。トシル化を完了したら、第三段階を
１０〜４０当量の適切なアミンを冷溶液に添加すること
によって達成する。８〜６０時間後、生成物を酸−塩基
処理によって単離する。
（７）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを、構
造式Ｉの（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−アルキルアミ
ノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドに
転化することから成る。この工程は、ａ）低級アルコキ
シイミデートとしてのＣ（６）部位のスルホンアミド官
能基の保護、ｂ）Ｃ（４）部位の水酸基の活性化、及び
ｃ）Ｃ（４）部位での立体化学的反転を伴う活性化Ｃ
（４）水酸基の適切なアミンでの置換、及びＣ（６）部
位のスルホンアミド官能基からの保護基の除去から成る
３段階で達成される。Ｃ（６）部位のスルホンアミド官
能基を保護することによって、Ｃ（４）部位の水酸基の
活性化中に引き続くスルホンイミドの生成ができるだけ
低く抑えられる。保護は、化合物（７）及び過剰のオル
ト酢酸トリメチル等のオルト酢酸低級アルキルのアセト
ニトリル溶液を１２〜４８時間還流することによって達
成される。溶媒を除去した後、溶媒をテトラヒドロフラ
ンに置き換え、Ｃ（４）部位の水酸基をピリジン、トリ
エチルアミンまたはジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下に無水メタンスルホン酸または塩化ｐ−トルエン
スルホニル、塩化ｐ−ブロモトルエンスルホニルまたは
塩化ｐ−ニトロトルエンスルホニル等の塩化スルホニル
と反応させることによって、第二段階が行われる。−１
０〜１５℃の温度で１〜４時間、２〜２．５当量の塩化
ｐ−トルエンスルホニル及びトリエチルアミンを用いて
行うのが好ましい。トシル化を完了したら、第三段階を
１０〜４０当量の適切なアミンを冷溶液に添加すること
によって達成する。８〜６０時間後、生成物を酸−塩基
処理によって単離する。
【００２５】
【実施例】以下、本発明の合成方法について、本発明の
実施態様を詳細に説明する実施例を挙げてさらに説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
実施態様を詳細に説明する実施例を挙げてさらに説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
【００２６】［実施例１］下記式で表される（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−
ジオキシド（５）の合成例
３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−
ジオキシド（５）の合成例
【００２７】
【化１５】
【００２８】工程１． ３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチオ）チオ
フェン（２） チオ尿素（１．２８７ｋｇ、１６．９３モル）、塩化ベ
ンジル（１．８５８リットル、２．０４４ｋｇ、１６．
１４モル）、エタノール（１３．５リットル）及び水
（４．５リットル）から成る混合物を加熱して、２時間
に亘って還流させた。混合物を２０分かけて７４℃まで
放冷した後、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェ
ン（１）（３．０ｋｇ、１５．３８モル）を添加し、次
に、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０リットル）を
添加した。混合物を再び還流させ、３時間その状態で保
持した。その後、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完
了したことがわかった。混合物を一晩室温に冷却した
後、水（１０リットル）を添加し、そして、混合物を３
０分攪拌した後、漂白剤（５．２５％次亜塩素酸ナトリ
ウム３リットル）を添加した。さらに３０分攪拌した
後、固形分を濾過によって回収し、水（４×２．５リッ
トル）及び２−プロパノール（３×２リットル）で洗浄
し、一定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して４．２
２４ｋｇ（９７％）の化合物（２）を得た。この化合物
（２）の融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（Ｉ
Ｒ）、核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）及び質量分析の結果
は、次の通りであった。
フェン（２） チオ尿素（１．２８７ｋｇ、１６．９３モル）、塩化ベ
ンジル（１．８５８リットル、２．０４４ｋｇ、１６．
１４モル）、エタノール（１３．５リットル）及び水
（４．５リットル）から成る混合物を加熱して、２時間
に亘って還流させた。混合物を２０分かけて７４℃まで
放冷した後、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェ
ン（１）（３．０ｋｇ、１５．３８モル）を添加し、次
に、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０リットル）を
添加した。混合物を再び還流させ、３時間その状態で保
持した。その後、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完
了したことがわかった。混合物を一晩室温に冷却した
後、水（１０リットル）を添加し、そして、混合物を３
０分攪拌した後、漂白剤（５．２５％次亜塩素酸ナトリ
ウム３リットル）を添加した。さらに３０分攪拌した
後、固形分を濾過によって回収し、水（４×２．５リッ
トル）及び２−プロパノール（３×２リットル）で洗浄
し、一定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して４．２
２４ｋｇ（９７％）の化合物（２）を得た。この化合物
（２）の融点（ｍｐ）、赤外線吸収スペクトル（Ｉ
Ｒ）、核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）及び質量分析の結果
は、次の通りであった。
【００２９】ｍｐ ８６〜８８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）１６４８、１５０７、１４９６、１４０
５、１２２７、１０４２、８３０、７１４、６９６、４
８２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３４〜７．２５（ｍ、
５Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２
Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）； Ｃ13Ｈ11ＣｌＯＳ2の分析：計算値：Ｃ＝５５．２１、
Ｈ＝３．９２；実測値：Ｃ＝５５．３４、Ｈ＝３．９
６。
５、１２２７、１０４２、８３０、７１４、６９６、４
８２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３４〜７．２５（ｍ、
５Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２
Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）； Ｃ13Ｈ11ＣｌＯＳ2の分析：計算値：Ｃ＝５５．２１、
Ｈ＝３．９２；実測値：Ｃ＝５５．３４、Ｈ＝３．９
６。
【００３０】工程２． ３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンア
ミド（３） ＴＬＣ分析によって出発物質が消費されたことが示され
るまで、塩素ガスを酢酸エチル（２０リットル）に溶か
した３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチオ）
チオフェン（２）（１ｋｇ、３．５３モル）の２〜１０
℃の溶液に攪拌しながら注入した。空気を勢いよく注入
して１時間溶液をパージした後、５〜１５℃に温度を維
持しながらアンモニアを注入した。これをＴＬＣ分析に
よって中間体の塩化スルフェニルが消費されたことが示
されるまで続けた。混合物を再び空気で１時間パージし
た後、水（５リットル）を添加し、溶液を１５℃に冷却
した。タングステン酸ナトリウム２水塩（０．５当量、
１．７７モル、５８３ｇ）を添加し、次に、３０％過酸
化水素（８リットル）を５分間かけて添加した。混合物
を３５℃で２時間加熱し、次に、周囲温度で１６時間攪
拌した後、水（５リットル）を添加して、相分離した。
水（５リットル）を有機相に添加し、次に、過酸化物試
験紙で検査して過酸化物が陰性となるまで、固体の次亜
硫酸ナトリウムを添加した。相分離し、有機相を先ず重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄液のｐＨが８になるま
で、次に、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、そして、回転蒸発によっ
て溶媒を除去した。残留半固形物をｔ−ブチルメチルエ
ーテルと共に粉砕し、そして、固形物を濾過によって回
収し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、一
定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して５９７ｇ（７
１％）の化合物（３）を得た。この化合物（３）は、次
の特性を有していた。
ミド（３） ＴＬＣ分析によって出発物質が消費されたことが示され
るまで、塩素ガスを酢酸エチル（２０リットル）に溶か
した３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチオ）
チオフェン（２）（１ｋｇ、３．５３モル）の２〜１０
℃の溶液に攪拌しながら注入した。空気を勢いよく注入
して１時間溶液をパージした後、５〜１５℃に温度を維
持しながらアンモニアを注入した。これをＴＬＣ分析に
よって中間体の塩化スルフェニルが消費されたことが示
されるまで続けた。混合物を再び空気で１時間パージし
た後、水（５リットル）を添加し、溶液を１５℃に冷却
した。タングステン酸ナトリウム２水塩（０．５当量、
１．７７モル、５８３ｇ）を添加し、次に、３０％過酸
化水素（８リットル）を５分間かけて添加した。混合物
を３５℃で２時間加熱し、次に、周囲温度で１６時間攪
拌した後、水（５リットル）を添加して、相分離した。
水（５リットル）を有機相に添加し、次に、過酸化物試
験紙で検査して過酸化物が陰性となるまで、固体の次亜
硫酸ナトリウムを添加した。相分離し、有機相を先ず重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄液のｐＨが８になるま
で、次に、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、そして、回転蒸発によっ
て溶媒を除去した。残留半固形物をｔ−ブチルメチルエ
ーテルと共に粉砕し、そして、固形物を濾過によって回
収し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、一
定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して５９７ｇ（７
１％）の化合物（３）を得た。この化合物（３）は、次
の特性を有していた。
【００３１】ｍｐ １７８〜１７９℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、３２６０、３０８９、１６８
２、１５５３、１５０８、１４０３、１３６０、１２２
４、１１５３ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７２（ｓ、２
Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）； Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３０．０６、
Ｈ＝２．５２、Ｎ＝５．８４、Ｓ＝２６．７５；実測
値：Ｃ＝３０．１９、Ｈ＝２．５１、Ｎ＝５．８０、Ｓ
＝２６．７０。
２、１５５３、１５０８、１４０３、１３６０、１２２
４、１１５３ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７２（ｓ、２
Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）； Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３０．０６、
Ｈ＝２．５２、Ｎ＝５．８４、Ｓ＝２６．７５；実測
値：Ｃ＝３０．１９、Ｈ＝２．５１、Ｎ＝５．８０、Ｓ
＝２６．７０。
【００３２】工程３． ３−ブロモアセチル−５−クロロ−２−チオフェンスル
ホンアミド（４） 機械式攪拌機、温度計及び１リットル滴下漏斗を備えた
５０リットルの五つ口フラスコに、３−アセチル−５−
クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）（１．０
８７ｋｇ、４．５５モル）と酢酸エチル（２２リット
ル）を装入した。淡黄色の懸濁液を氷水浴を用いて４５
分かけて１℃に冷却し、９０％臭化ピリジン過臭化物
（１．３０５ｋｇ、３．６７モル）を一度に添加した。
硫酸（５４４ｍｌ）を滴下漏斗から１０分かけて添加
し、温度を５℃に上昇させた。反応混合物を１時間攪拌
した後、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完了したこ
とが示された。３０分後、水（５リットル）を添加し、
次に混合物を５分間攪拌した後、相分離した。有機相を
洗浄液のｐＨが３になるまで塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し（４×５リットル必要）、硫酸ナトリウム（１
ｋｇ）上で乾燥し、濾過し、そして、回転蒸発によって
溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン（２リットル）
と共に粉砕し、１５分間冷却した後、固形物を濾過によ
って回収し、冷塩化メチレン（２リットル）で洗浄し、
そして、一定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して、
１．０４１ｋｇ（７２％）の化合物（４）を得た。この
化合物（４）は、次の特性を有していた。
ホンアミド（４） 機械式攪拌機、温度計及び１リットル滴下漏斗を備えた
５０リットルの五つ口フラスコに、３−アセチル−５−
クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（３）（１．０
８７ｋｇ、４．５５モル）と酢酸エチル（２２リット
ル）を装入した。淡黄色の懸濁液を氷水浴を用いて４５
分かけて１℃に冷却し、９０％臭化ピリジン過臭化物
（１．３０５ｋｇ、３．６７モル）を一度に添加した。
硫酸（５４４ｍｌ）を滴下漏斗から１０分かけて添加
し、温度を５℃に上昇させた。反応混合物を１時間攪拌
した後、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完了したこ
とが示された。３０分後、水（５リットル）を添加し、
次に混合物を５分間攪拌した後、相分離した。有機相を
洗浄液のｐＨが３になるまで塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し（４×５リットル必要）、硫酸ナトリウム（１
ｋｇ）上で乾燥し、濾過し、そして、回転蒸発によって
溶媒を除去した。残留物を塩化メチレン（２リットル）
と共に粉砕し、１５分間冷却した後、固形物を濾過によ
って回収し、冷塩化メチレン（２リットル）で洗浄し、
そして、一定重量になるまで周囲温度で自然乾燥して、
１．０４１ｋｇ（７２％）の化合物（４）を得た。この
化合物（４）は、次の特性を有していた。
【００３３】ｍｐ １４７〜１４８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３３８１、３２６３、３０９３、１６９
４、１５３２、１４０３、１３３６、１１６３、１１０
２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ７．７６（ｓ、１
Ｈ）、７．１１（ｂｒ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２
Ｈ）； Ｃ6Ｈ5ＢｒＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝２２．６
２、Ｈ＝１．５８、Ｎ＝４．４０、Ｓ＝２０．１３；実
測値：Ｃ＝２２．６６、Ｈ＝１．６０、Ｎ＝４．３５、
Ｓ＝２０．１２。
４、１５３２、１４０３、１３３６、１１６３、１１０
２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ７．７６（ｓ、１
Ｈ）、７．１１（ｂｒ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２
Ｈ）； Ｃ6Ｈ5ＢｒＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝２２．６
２、Ｈ＝１．５８、Ｎ＝４．４０、Ｓ＝２０．１３；実
測値：Ｃ＝２２．６６、Ｈ＝１．６０、Ｎ＝４．３５、
Ｓ＝２０．１２。
【００３４】工程４． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５） 機械式攪拌機及び温度計を備えた５０リットルの五つ口
フラスコを一晩窒素でフラッシュした。窒素下に操作し
ながら、フラスコに３−ブロモアセチル−５−クロロ−
２−チオフェンスルホンアミド（４）（８５５ｇ、２．
６８モル）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１２．５リ
ットル）を装入した。攪拌した懸濁液をドライアイス／
２−プロパノール浴を用いて−４０℃に冷却し、そし
て、（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン
（１．２Ｍのｔ−ブチルメチルエーテル溶液４．５リッ
トル、５．４モル、２当量）を、カニューレによって３
０分かけて添加し、温度を−３２℃に上昇させた。反応
混合物を−２５〜−２０℃に３．５時間保持した後、Ｔ
ＬＣ分析を行ったところ還元が完了したことが示され
た。混合物を０℃に暖め、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（１１リットル）を１０分かけて滴下漏斗から添加し、
温度を２２℃に上昇させた。２相混合物を周囲温度で２
時間勢いよく攪拌した後、ＴＬＣ分析によって環化が完
了したことが示された。相を分離し、薄黒い水性相をｔ
−ブチルメチルエーテル（３リットル）で抽出し、濃塩
酸を用いてｐＨ１に酸性化し、そして、酢酸エチル（２
×４リットル）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出
物を塩化ナトリウム飽和水溶液（３リットル）で洗浄
し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）上で乾燥し、濾過し、そ
して、容積が約１リットルになるまで回転蒸発によって
濃縮し、その時点で、トルエン（２リットル）を添加し
た。酢酸エチルの残部をストリッピングしながら、生成
物をトルエンから結晶化した。生成物を濾過によって回
収し、トルエン（２リットル）及び塩化メチレン（２リ
ットル）で洗浄し、そして、一定重量になるまで周囲温
度で自然乾燥して４９８ｇ（７７％）の化合物（５）を
得た。この化合物（５）のｍｐ、ＩＲ、ＮＭＲ、比旋光
度及び質量分析の結果は、次の通りであった。
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５） 機械式攪拌機及び温度計を備えた５０リットルの五つ口
フラスコを一晩窒素でフラッシュした。窒素下に操作し
ながら、フラスコに３−ブロモアセチル−５−クロロ−
２−チオフェンスルホンアミド（４）（８５５ｇ、２．
６８モル）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１２．５リ
ットル）を装入した。攪拌した懸濁液をドライアイス／
２−プロパノール浴を用いて−４０℃に冷却し、そし
て、（＋）−β−クロロジイソピノカンフェイルボラン
（１．２Ｍのｔ−ブチルメチルエーテル溶液４．５リッ
トル、５．４モル、２当量）を、カニューレによって３
０分かけて添加し、温度を−３２℃に上昇させた。反応
混合物を−２５〜−２０℃に３．５時間保持した後、Ｔ
ＬＣ分析を行ったところ還元が完了したことが示され
た。混合物を０℃に暖め、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（１１リットル）を１０分かけて滴下漏斗から添加し、
温度を２２℃に上昇させた。２相混合物を周囲温度で２
時間勢いよく攪拌した後、ＴＬＣ分析によって環化が完
了したことが示された。相を分離し、薄黒い水性相をｔ
−ブチルメチルエーテル（３リットル）で抽出し、濃塩
酸を用いてｐＨ１に酸性化し、そして、酢酸エチル（２
×４リットル）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出
物を塩化ナトリウム飽和水溶液（３リットル）で洗浄
し、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）上で乾燥し、濾過し、そ
して、容積が約１リットルになるまで回転蒸発によって
濃縮し、その時点で、トルエン（２リットル）を添加し
た。酢酸エチルの残部をストリッピングしながら、生成
物をトルエンから結晶化した。生成物を濾過によって回
収し、トルエン（２リットル）及び塩化メチレン（２リ
ットル）で洗浄し、そして、一定重量になるまで周囲温
度で自然乾燥して４９８ｇ（７７％）の化合物（５）を
得た。この化合物（５）のｍｐ、ＩＲ、ＮＭＲ、比旋光
度及び質量分析の結果は、次の通りであった。
【００３５】ｍｐ １２６〜１２７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３５５０、３２３０、１４３０、１４１
０、１３２０、１１７０、８６０、７２０、５５０、４
７０ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１８〜８．１１
（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｂｒ、
１Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜
３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、１
Ｈ）； ［α］25 D −５．９°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３０．０６、
Ｈ＝２．５２、Ｎ＝５．８４；実測値：Ｃ＝３０．１
４、Ｈ＝２．５６、Ｎ＝５．８０。
０、１３２０、１１７０、８６０、７２０、５５０、４
７０ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１８〜８．１１
（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｂｒ、
１Ｈ）、４．６０〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜
３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、１
Ｈ）； ［α］25 D −５．９°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ3Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３０．０６、
Ｈ＝２．５２、Ｎ＝５．８４；実測値：Ｃ＝３０．１
４、Ｈ＝２．５６、Ｎ＝５．８０。
【００３６】［実施例２］下記式で表される（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メト
キシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩の合成例
３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メト
キシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩の合成例
【００３７】
【化１６】
【００３８】工程１． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５）（１．２ｇ）及びジメチルス
ルホキシド（７ｍｌ）中の炭酸カリウム（２．１ｇ）の
混合物を１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５当
量、０．２５ｍｌ）で処理し、そして、混合物を周囲温
度で３時間攪拌した。次に、別の０．２５ｍｌの１−ブ
ロモ−２−メトキシエタンを添加し、混合物を周囲温度
で１８時間攪拌した。この攪拌時間後のＴＬＣ分析によ
って、反応は不完全であることが示された。そこで、さ
らに別の０．２５ｍｌの１−ブロモ−２−メトキシエタ
ンを添加し、混合物を周囲温度でさらに３時間攪拌し
た。この時点で、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完
了したことが示された。混合物を塩化ナトリウム飽和水
溶液（５０ｍｌ）に注入し、ｔ−ブチルメチルエーテル
で抽出した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液、
５．２５％次亜塩素酸ナトリウム／水の１：１混合物及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして、回転蒸発によって溶媒を
除去した。残留溶媒を減圧下に除去して淡黄色油状物と
して１．１ｇ（７５％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエチ
ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−１，１−ジオキシド（６）を得た。この化合物（６）
は、次の特性を有していた。
シ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５）（１．２ｇ）及びジメチルス
ルホキシド（７ｍｌ）中の炭酸カリウム（２．１ｇ）の
混合物を１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５当
量、０．２５ｍｌ）で処理し、そして、混合物を周囲温
度で３時間攪拌した。次に、別の０．２５ｍｌの１−ブ
ロモ−２−メトキシエタンを添加し、混合物を周囲温度
で１８時間攪拌した。この攪拌時間後のＴＬＣ分析によ
って、反応は不完全であることが示された。そこで、さ
らに別の０．２５ｍｌの１−ブロモ−２−メトキシエタ
ンを添加し、混合物を周囲温度でさらに３時間攪拌し
た。この時点で、ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が完
了したことが示された。混合物を塩化ナトリウム飽和水
溶液（５０ｍｌ）に注入し、ｔ−ブチルメチルエーテル
で抽出した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液、
５．２５％次亜塩素酸ナトリウム／水の１：１混合物及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして、回転蒸発によって溶媒を
除去した。残留溶媒を減圧下に除去して淡黄色油状物と
して１．１ｇ（７５％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエチ
ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−１，１−ジオキシド（６）を得た。この化合物（６）
は、次の特性を有していた。
【００３９】ＩＲ（フィルム）３５００〜３４００、１
４３０、１３４０、１１７０、１１２０、１０８０、１
０４０、７００ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９８（ｓ、１Ｈ）、
４．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
４及び１６Ｈｚ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１
〜３．３８（ｍ、５ Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）； ［α］25 D ＋４．０°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ9Ｈ12ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３６．３
０、Ｈ＝４．０６、Ｎ＝４．７０；実測値：Ｃ＝３６．
２３、Ｈ＝４．０５、Ｎ＝４．６６。
４３０、１３４０、１１７０、１１２０、１０８０、１
０４０、７００ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９８（ｓ、１Ｈ）、
４．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
４及び１６Ｈｚ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１
〜３．３８（ｍ、５ Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）； ［α］25 D ＋４．０°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ9Ｈ12ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３６．３
０、Ｈ＝４．０６、Ｎ＝４．７０；実測値：Ｃ＝３６．
２３、Ｈ＝４．０５、Ｎ＝４．６６。
【００４０】工程２． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２
−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 窒素下に操作しながら、無水テトラヒドロフラン（２
４．８リットル）に溶かした（Ｓ）−３，４−ジヒドロ
−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエ
チル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ
ン−１，１−ジオキシド（０．９８７ｋｇ）の−７０〜
−６０℃の溶液に、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍのヘキサン溶液３．０リットル）を１．７５
時間かけて滴下した。得られた混合物を−７０℃で１．
５時間攪拌した後、二酸化硫黄ガスを混合物のｐＨが３
〜４になるまで注入した。次に、混合物を一晩２０℃に
加温した。溶媒を回転蒸発器で減圧下に除去し、残留物
を水（４リットル）に吸収させた。この溶液を水（１５
リットル）に溶かした酢酸ナトリウム３水塩（２．７１
４ｋｇ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１．５１５ｋｇ）の溶液に一度に添加し、この混合物
を室温で１５時間攪拌した。ｐＨを５０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１リットル）及び固体重炭酸ナトリウム
（約５００ｇ）を用いて８〜９に調整し、そして、混合
物を酢酸エチル（１×８リットル＋２×４リットル）で
抽出した。一緒にした抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶
液（５リットル中５００ｇ）及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、
溶媒を除去して油状物を得た。この残留油状物を結晶化
が生じるまで塩化メチレン（３リットル）と共に粉砕し
た。氷で冷却した後、固形物を濾過によって回収し、塩
化メチレン（２×１リットル）で洗浄し、そして、一定
重量になるまで周囲温度で自然乾燥して０．７６３ｋｇ
（６７％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−
１，１−ジオキシドを得た。この化合物（７）は、次の
特性を有していた。
−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 窒素下に操作しながら、無水テトラヒドロフラン（２
４．８リットル）に溶かした（Ｓ）−３，４−ジヒドロ
−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエ
チル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ
ン−１，１−ジオキシド（０．９８７ｋｇ）の−７０〜
−６０℃の溶液に、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍのヘキサン溶液３．０リットル）を１．７５
時間かけて滴下した。得られた混合物を−７０℃で１．
５時間攪拌した後、二酸化硫黄ガスを混合物のｐＨが３
〜４になるまで注入した。次に、混合物を一晩２０℃に
加温した。溶媒を回転蒸発器で減圧下に除去し、残留物
を水（４リットル）に吸収させた。この溶液を水（１５
リットル）に溶かした酢酸ナトリウム３水塩（２．７１
４ｋｇ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１．５１５ｋｇ）の溶液に一度に添加し、この混合物
を室温で１５時間攪拌した。ｐＨを５０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１リットル）及び固体重炭酸ナトリウム
（約５００ｇ）を用いて８〜９に調整し、そして、混合
物を酢酸エチル（１×８リットル＋２×４リットル）で
抽出した。一緒にした抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶
液（５リットル中５００ｇ）及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、
溶媒を除去して油状物を得た。この残留油状物を結晶化
が生じるまで塩化メチレン（３リットル）と共に粉砕し
た。氷で冷却した後、固形物を濾過によって回収し、塩
化メチレン（２×１リットル）で洗浄し、そして、一定
重量になるまで周囲温度で自然乾燥して０．７６３ｋｇ
（６７％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−
１，１−ジオキシドを得た。この化合物（７）は、次の
特性を有していた。
【００４１】ｍｐ １３１〜１３３℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０３（ｂｒｓ、２
Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．８８〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９
５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１５Ｈｚ）、３．７８（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ）、３．５４〜３．３６
（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５０８、３３４７、３２４８、１３４８、１１
７０、１１１２、６５８、６１１、５６７ｃｍ-1； ［α］25 D −０．７°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３１．５７、Ｈ
＝４．１２、Ｎ＝８．１８；実測値：Ｃ＝３１．７５、
Ｈ＝４．２０、Ｎ＝８．０７。
Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．８８〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９
５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１５Ｈｚ）、３．７８（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ）、３．５４〜３．３６
（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５０８、３３４７、３２４８、１３４８、１１
７０、１１１２、６５８、６１１、５６７ｃｍ-1； ［α］25 D −０．７°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３１．５７、Ｈ
＝４．１２、Ｎ＝８．１８；実測値：Ｃ＝３１．７５、
Ｈ＝４．２０、Ｎ＝８．０７。
【００４２】工程３． （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−
（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド塩酸塩 アセトニトリル（７．４２リットル）に溶かした（Ｓ）
−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メト
キシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
（０．７４２ｋｇ）及びオルト酢酸トリメチル（０．６
０７リットル）の溶液を１６時間還流させた。溶媒を回
転蒸発によって除去して、粘稠な油状物としてメトキシ
イミデートを得た。この油状物を無水テトラヒドロフラ
ン（４リットル）に溶かし、元の２２リットルの反応フ
ラスコに移した。溶液を８℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（０．７５６リットル）及び塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（１．０３４ｋｇ）を連続して添加し、温度を１８
℃に上昇させた。１時間後に行ったＴＬＣ分析によって
反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却
し、温度を１２℃以下に維持しながら７０％エチルアミ
ン水溶液（６．１４５リットル）を６５分間かけて添加
した。混合物を２０℃で６０時間攪拌した後、揮発分を
回転蒸発によって除去し、そして、残留物を１Ｍ塩酸
（８リットル）及び酢酸エチル（４リットル）とジエチ
ルエーテル（４リットル）との混合物との間に分配させ
た。有機相を取り出して１Ｍ塩酸（２×２リットル）で
抽出し、そして、一緒にした酸性水性相を５０％水酸化
ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１３〜１４に調整した。
塩基性溶液をジエチルエーテル（２リットル）で洗浄
し、濃塩酸及び重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に
調整し、そして、酢酸エチル（４×２リットル）で抽出
した。一緒にした酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてろ
過した。ろ液を２２リットルのフラスコに戻し、塩化水
素をｐＨが１〜２になるまで攪拌しながら溶液に注入し
た。ガム状の油分が経時的に結晶化して分離した。混合
物を冷却し、そして、固形分を濾過によって回収し、酢
酸エチル（２リットル）及びジエチルエーテル（１リッ
トル）で洗浄した。この物質を一定重量になるまで周囲
温度で自然乾燥して、４４１．５ｇ（５０％）の（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メ
トキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
塩酸塩を得た。メタノール／酢酸エチルから結晶化した
物質は、次の特性を有していた。
（２−メトキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド塩酸塩 アセトニトリル（７．４２リットル）に溶かした（Ｓ）
−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メト
キシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
（０．７４２ｋｇ）及びオルト酢酸トリメチル（０．６
０７リットル）の溶液を１６時間還流させた。溶媒を回
転蒸発によって除去して、粘稠な油状物としてメトキシ
イミデートを得た。この油状物を無水テトラヒドロフラ
ン（４リットル）に溶かし、元の２２リットルの反応フ
ラスコに移した。溶液を８℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（０．７５６リットル）及び塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（１．０３４ｋｇ）を連続して添加し、温度を１８
℃に上昇させた。１時間後に行ったＴＬＣ分析によって
反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却
し、温度を１２℃以下に維持しながら７０％エチルアミ
ン水溶液（６．１４５リットル）を６５分間かけて添加
した。混合物を２０℃で６０時間攪拌した後、揮発分を
回転蒸発によって除去し、そして、残留物を１Ｍ塩酸
（８リットル）及び酢酸エチル（４リットル）とジエチ
ルエーテル（４リットル）との混合物との間に分配させ
た。有機相を取り出して１Ｍ塩酸（２×２リットル）で
抽出し、そして、一緒にした酸性水性相を５０％水酸化
ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１３〜１４に調整した。
塩基性溶液をジエチルエーテル（２リットル）で洗浄
し、濃塩酸及び重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に
調整し、そして、酢酸エチル（４×２リットル）で抽出
した。一緒にした酢酸エチル抽出物を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてろ
過した。ろ液を２２リットルのフラスコに戻し、塩化水
素をｐＨが１〜２になるまで攪拌しながら溶液に注入し
た。ガム状の油分が経時的に結晶化して分離した。混合
物を冷却し、そして、固形分を濾過によって回収し、酢
酸エチル（２リットル）及びジエチルエーテル（１リッ
トル）で洗浄した。この物質を一定重量になるまで周囲
温度で自然乾燥して、４４１．５ｇ（５０％）の（Ｒ）
−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（２−メ
トキシエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
塩酸塩を得た。メタノール／酢酸エチルから結晶化した
物質は、次の特性を有していた。
【００４３】ｍｐ ２２５〜２２８℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０（ｂｒｓ、２
Ｈ）、８．２（ｓ、３Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．
２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、
３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３
Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ）３２９１、３１２７、３０１４、２９８
７、２９４６、１３５３、１３２８、１１６０、１１０
８、１０１６、９２６ｃｍ-1； ［α］25 312.6 −４９．１°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）； Ｃ11Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３２．６
２、Ｈ＝４．７３、Ｎ＝１０．３８；実測値：Ｃ＝３
２．６２、Ｈ＝４．９３、Ｎ＝１０．３１。
Ｈ）、８．２（ｓ、３Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、４．
２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、
３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３
Ｈ）； ＩＲ（ＫＢｒ）３２９１、３１２７、３０１４、２９８
７、２９４６、１３５３、１３２８、１１６０、１１０
８、１０１６、９２６ｃｍ-1； ［α］25 312.6 −４９．１°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）； Ｃ11Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３２．６
２、Ｈ＝４．７３、Ｎ＝１０．３８；実測値：Ｃ＝３
２．６２、Ｈ＝４．９３、Ｎ＝１０．３１。
【００４４】［実施例３］下記式で表される（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メト
キシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
の合成例
３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メト
キシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
の合成例
【００４５】
【化１７】
【００４６】工程１． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシ
ド（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 機械式攪拌機、温度計及び２５０ｍｌ滴下漏斗を備えた
５リットルの４つ口フラスコに（Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（５）（３５０ｇ、１．４６モル）、ジメチルスルホキ
シド（１．７５リットル）及び炭酸カリウム（６０５
ｇ、４．３８モル）を装入した。１−ブロモ−３−メト
キシプロパン（２６８ｇ、１．７５モル、１．２当量）
を１時間間隔で８等分して滴下漏斗によって添加した。
各添加毎に温度が少し上昇され、８時間後に１０℃の上
昇となった。最後の添加から１．５時間後のＴＬＣ分析
によって反応が完了したことが示された。反応混合物を
塩化ナトリウム飽和水溶液（１８リットル）を含む機械
式攪拌機を備えた５０リットルのフラスコに注入した。
最初の反応容器を水及びｔ−ブチルメチルエーテルでリ
ンスした。水溶液をｔ−ブチルメチルエーテル（２×４
リットル）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（２リットル）、漂白剤／水の１：１混
合物（２リットル）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２
リットル）で洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテル溶液
を硫酸ナトリウム（５００ｇ）上で乾燥し、濾過し、そ
して、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留油状物を
２リットルのフラスコに移し、微量溶媒を初めに水アス
ピレータでの吸引下に、次に高真空下に、６時間５０℃
で回転蒸発によって除去して、淡黄色シロップ状の４２
７ｇ（９４％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，
１−ジオキシドを得た。この物質は、次の特性を有して
いた。
シ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシ
ド（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 機械式攪拌機、温度計及び２５０ｍｌ滴下漏斗を備えた
５リットルの４つ口フラスコに（Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（５）（３５０ｇ、１．４６モル）、ジメチルスルホキ
シド（１．７５リットル）及び炭酸カリウム（６０５
ｇ、４．３８モル）を装入した。１−ブロモ−３−メト
キシプロパン（２６８ｇ、１．７５モル、１．２当量）
を１時間間隔で８等分して滴下漏斗によって添加した。
各添加毎に温度が少し上昇され、８時間後に１０℃の上
昇となった。最後の添加から１．５時間後のＴＬＣ分析
によって反応が完了したことが示された。反応混合物を
塩化ナトリウム飽和水溶液（１８リットル）を含む機械
式攪拌機を備えた５０リットルのフラスコに注入した。
最初の反応容器を水及びｔ−ブチルメチルエーテルでリ
ンスした。水溶液をｔ−ブチルメチルエーテル（２×４
リットル）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（２リットル）、漂白剤／水の１：１混
合物（２リットル）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２
リットル）で洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテル溶液
を硫酸ナトリウム（５００ｇ）上で乾燥し、濾過し、そ
して、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留油状物を
２リットルのフラスコに移し、微量溶媒を初めに水アス
ピレータでの吸引下に、次に高真空下に、６時間５０℃
で回転蒸発によって除去して、淡黄色シロップ状の４２
７ｇ（９４％）の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−
２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，
１−ジオキシドを得た。この物質は、次の特性を有して
いた。
【００４７】ＩＲ（フィルム）３５００、２９３１、２
８７８、１４２２、１３３６、１１６７、１１１４、１
０７１、１０２８、６９０ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９６（ｓ、１Ｈ）、
４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝４及び１５Ｈｚ）、３．８１〜３．２８（ｍ、６
Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．８３
（ｍ、２Ｈ）； ［α］25 D ＋１１．４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ10Ｈ14ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３８．５
２、Ｈ＝４．５３、Ｎ＝４．４９；実測値：Ｃ＝３８．
６５、Ｈ＝４．５４、Ｎ＝４．４７。
８７８、１４２２、１３３６、１１６７、１１１４、１
０７１、１０２８、６９０ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．９６（ｓ、１Ｈ）、
４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝４及び１５Ｈｚ）、３．８１〜３．２８（ｍ、６
Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．８３
（ｍ、２Ｈ）； ［α］25 D ＋１１．４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ10Ｈ14ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝３８．５
２、Ｈ＝４．５３、Ｎ＝４．４９；実測値：Ｃ＝３８．
６５、Ｈ＝４．５４、Ｎ＝４．４７。
【００４８】工程２． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３
−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 滴下漏斗、温度計及び機械式攪拌機を備えた５０リット
ルのフラスコを１５時間窒素でパージした後、そこに無
水テトラヒドロフラン（２７リットル）中の（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（１．０
６５ｋｇ、３．４２モル）を装入した。溶液をドライア
イス／ｉ−プロパノール浴を用いて−７０℃に冷却し、
そして、温度を−６６℃以下に維持しながら、ｎ−ブチ
ルリチウム（７．７モル、２．３当量、２．５Ｍヘキサ
ン溶液３．０８リットル）を２．５時間かけて滴下し
た。１時間後、混合物が酸性（ｐＨ４）になるまで二酸
化硫黄を混合物に導入した。混合物を周囲温度に加温し
た後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を水
（５リットル）に溶解し、溶液を水（６リットル）に溶
かした酢酸ナトリウム３水塩（２．７９６ｋｇ、２０．
５モル）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１．５４９ｋｇ、１３．７モル）の０℃の溶液に一度
に添加し、温度を２５℃に上昇させた。１５分間周囲温
度で攪拌した後、溶液を酢酸エチル（３×４リットル）
で抽出した。一緒にした抽出物を、先ず洗浄液が塩基性
になるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次に塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして、回転蒸発器で濃縮した。塩化メチ
レン（６リットル）を５ｇの種結晶と共に残留油状物に
添加し、そして、混合物を冷却し、スパチュラで攪拌し
て結晶化を誘発させた。固形物を濾過によって回収し、
塩化メチレンで洗浄し、そして一定重量になるまで周囲
温度で自然乾燥して７４８ｇ（６１％）の（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプ
ロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを得
た。この物質は、次の特性を有していた。
−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 滴下漏斗、温度計及び機械式攪拌機を備えた５０リット
ルのフラスコを１５時間窒素でパージした後、そこに無
水テトラヒドロフラン（２７リットル）中の（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド（１．０
６５ｋｇ、３．４２モル）を装入した。溶液をドライア
イス／ｉ−プロパノール浴を用いて−７０℃に冷却し、
そして、温度を−６６℃以下に維持しながら、ｎ−ブチ
ルリチウム（７．７モル、２．３当量、２．５Ｍヘキサ
ン溶液３．０８リットル）を２．５時間かけて滴下し
た。１時間後、混合物が酸性（ｐＨ４）になるまで二酸
化硫黄を混合物に導入した。混合物を周囲温度に加温し
た後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を水
（５リットル）に溶解し、溶液を水（６リットル）に溶
かした酢酸ナトリウム３水塩（２．７９６ｋｇ、２０．
５モル）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸
（１．５４９ｋｇ、１３．７モル）の０℃の溶液に一度
に添加し、温度を２５℃に上昇させた。１５分間周囲温
度で攪拌した後、溶液を酢酸エチル（３×４リットル）
で抽出した。一緒にした抽出物を、先ず洗浄液が塩基性
になるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次に塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして、回転蒸発器で濃縮した。塩化メチ
レン（６リットル）を５ｇの種結晶と共に残留油状物に
添加し、そして、混合物を冷却し、スパチュラで攪拌し
て結晶化を誘発させた。固形物を濾過によって回収し、
塩化メチレンで洗浄し、そして一定重量になるまで周囲
温度で自然乾燥して７４８ｇ（６１％）の（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプ
ロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドを得
た。この物質は、次の特性を有していた。
【００４９】ｍｐ １１１〜１１３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３３８４、３２２４、３０９５、１３５
７、１３４１、１３０１、１１７０、１１２２、１０８
６、９４２、６９０、６１６、５６７ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｓ、２
Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．８６〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９
２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５及び１５Ｈｚ）、３．７３
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６及び１５Ｈｚ）、３．３９〜
３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８
８〜１．７５（ｍ、２Ｈ）； ［α］25 312.5 ＋２６４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３３．６９、
Ｈ＝４．５３、Ｎ＝７．８６；実測値：Ｃ＝３３．６
１、Ｈ＝４．５５、Ｎ＝７．７７。
７、１３４１、１３０１、１１７０、１１２２、１０８
６、９４２、６９０、６１６、５６７ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｓ、２
Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．８６〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９
２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５及び１５Ｈｚ）、３．７３
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６及び１５Ｈｚ）、３．３９〜
３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８
８〜１．７５（ｍ、２Ｈ）； ［α］25 312.5 ＋２６４°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）； Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３３．６９、
Ｈ＝４．５３、Ｎ＝７．８６；実測値：Ｃ＝３３．６
１、Ｈ＝４．５５、Ｎ＝７．７７。
【００５０】工程３． （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシド 還流冷却器を備えた５００ｍｌのフラスコに（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキ
シプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
（２８．５ｇ、０．０８モル）、アセトニトリル（２８
５ｍｌ）及びオルト酢酸トリメチル（２３．４ｍｌ、
０．１８４モル）を装入した。混合物を還流温度（８５
℃）で１６時間加熱した後、ＴＬＣ分析を行ったとこ
ろ、反応が完了したことが示された。１時間冷却した
後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留油状物を無
水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を
温度計、滴下漏斗及び窒素導入口を備えた１リットルの
三つ口フラスコに移した。溶液を窒素下に４℃に冷却
し、トリエチルアミン（２４．５ｍｌ、０．１７６モ
ル）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３０．５ｇ、
０．１６０モル）を連続して添加した。５分以内に沈殿
が認められた。混合物を４〜７℃で２時間攪拌した後、
ＴＬＣ分析を行ったところ、トシル化が完了したことが
示された。温度を１５℃以下に維持しながら、７０％エ
チルアミン水溶液（２６０ｍｌ、２．８０モル）を３０
分かけて滴下した。混合物を周囲温度で１８．５時間攪
拌した後、溶液を５℃に冷却し、そして、温度を３０℃
以下に維持しながら濃塩酸（２８０ｍｌ）を１時間かけ
て滴下した。溶液をジエチルエーテル（２×２５０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ塩酸（２００ｍ
ｌ）で逆抽出した。水性相のｐＨを固体重炭酸ナトリウ
ムを用いて８に調整して、白色の固体を沈殿させた。２
時間冷却した後、固体を濾過によって回収し、水で洗浄
した。濾液をＴＬＣ分析にかけたところ、いくらかの生
成物が存在していることを示したので、濾液を酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル及び追加の酢酸エチルを
用いて濾過ケークを溶解し、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、そして、一定重量に
なるまで周囲温度で自然乾燥して２４．０ｇ（７８％）
の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシドを得た。２−プロパノールから結晶化した
物質は、次の特性を有していた。
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシド 還流冷却器を備えた５００ｍｌのフラスコに（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキ
シプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
（２８．５ｇ、０．０８モル）、アセトニトリル（２８
５ｍｌ）及びオルト酢酸トリメチル（２３．４ｍｌ、
０．１８４モル）を装入した。混合物を還流温度（８５
℃）で１６時間加熱した後、ＴＬＣ分析を行ったとこ
ろ、反応が完了したことが示された。１時間冷却した
後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留油状物を無
水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を
温度計、滴下漏斗及び窒素導入口を備えた１リットルの
三つ口フラスコに移した。溶液を窒素下に４℃に冷却
し、トリエチルアミン（２４．５ｍｌ、０．１７６モ
ル）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３０．５ｇ、
０．１６０モル）を連続して添加した。５分以内に沈殿
が認められた。混合物を４〜７℃で２時間攪拌した後、
ＴＬＣ分析を行ったところ、トシル化が完了したことが
示された。温度を１５℃以下に維持しながら、７０％エ
チルアミン水溶液（２６０ｍｌ、２．８０モル）を３０
分かけて滴下した。混合物を周囲温度で１８．５時間攪
拌した後、溶液を５℃に冷却し、そして、温度を３０℃
以下に維持しながら濃塩酸（２８０ｍｌ）を１時間かけ
て滴下した。溶液をジエチルエーテル（２×２５０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ塩酸（２００ｍ
ｌ）で逆抽出した。水性相のｐＨを固体重炭酸ナトリウ
ムを用いて８に調整して、白色の固体を沈殿させた。２
時間冷却した後、固体を濾過によって回収し、水で洗浄
した。濾液をＴＬＣ分析にかけたところ、いくらかの生
成物が存在していることを示したので、濾液を酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル及び追加の酢酸エチルを
用いて濾過ケークを溶解し、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、そして、一定重量に
なるまで周囲温度で自然乾燥して２４．０ｇ（７８％）
の（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−
（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシドを得た。２−プロパノールから結晶化した
物質は、次の特性を有していた。
【００５１】ｍｐ １２５〜１２７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３３１３、１３５５、１３３６、１１７
４、１１５６、１０８０、１０１５、９１４、９０４、
６５２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０１（ｓ、２
Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．１０〜４．０３
（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．
４７〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）
［３．２０〜３．０９（ｍ、１Ｈ）によって一部重
複］、２．５９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜
１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）； ［α］25 312.6 −２６．１°（ｃ＝１、ｐＨ３のク
エン酸緩衝液）； Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３７．５８、
Ｈ＝５．４８、Ｎ＝１０．９６；実測値：Ｃ＝３７．６
６、Ｈ＝５．５６、Ｎ＝１０．９８。
４、１１５６、１０８０、１０１５、９１４、９０４、
６５２ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０１（ｓ、２
Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．１０〜４．０３
（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．
４７〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）
［３．２０〜３．０９（ｍ、１Ｈ）によって一部重
複］、２．５９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜
１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）； ［α］25 312.6 −２６．１°（ｃ＝１、ｐＨ３のク
エン酸緩衝液）； Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３７．５８、
Ｈ＝５．４８、Ｎ＝１０．９６；実測値：Ｃ＝３７．６
６、Ｈ＝５．５６、Ｎ＝１０．９８。
【００５２】［実施例４］下記式で表される（Ｒ）−
３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシブチル）−４−
プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
の合成例
３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシブチル）−４−
プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２
−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
の合成例
【００５３】
【化１８】
【００５４】工程１． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５）（６５．４ｇ）及びジメチル
スルホキシド（３５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１１
３．３ｇ）の混合物を１−ブロモ−４−メトキシブタン
（２０．６ｇ）で処理し、混合物を周囲温度で４時間攪
拌した。次に、別の２０．６ｇの１−ブロモ−４−メト
キシブタンを添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌
した。この攪拌時間後のＴＬＣ分析によって、反応は不
完全であることが示された。そこで、さらに別の４．６
ｇの１−ブロモ−４−メトキシブタンを添加し、混合物
を周囲温度でさらに３時間攪拌した。この時点で、ＴＬ
Ｃ分析を行ったところ、反応が完了したことが示され
た。混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１リットル）
に注入し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出
した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液、５．２
５％次亜塩素酸ナトリウム／水の１：１混合物及び塩化
ナトリウム飽和水溶液各１００ｍｌで連続的に洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、回転蒸発によって
溶媒を除去した。残留溶媒を減圧下に除去して淡黄色油
状物として８２ｇ（９２％）の（Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
ブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−１，１−ジオキシドを得た。この物質は、次の特
性を有していた。
シ−２−（４−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，
２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド
（６）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
１，１−ジオキシド（５）（６５．４ｇ）及びジメチル
スルホキシド（３５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１１
３．３ｇ）の混合物を１−ブロモ−４−メトキシブタン
（２０．６ｇ）で処理し、混合物を周囲温度で４時間攪
拌した。次に、別の２０．６ｇの１−ブロモ−４−メト
キシブタンを添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌
した。この攪拌時間後のＴＬＣ分析によって、反応は不
完全であることが示された。そこで、さらに別の４．６
ｇの１−ブロモ−４−メトキシブタンを添加し、混合物
を周囲温度でさらに３時間攪拌した。この時点で、ＴＬ
Ｃ分析を行ったところ、反応が完了したことが示され
た。混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（１リットル）
に注入し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出
した。有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液、５．２
５％次亜塩素酸ナトリウム／水の１：１混合物及び塩化
ナトリウム飽和水溶液各１００ｍｌで連続的に洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、回転蒸発によって
溶媒を除去した。残留溶媒を減圧下に除去して淡黄色油
状物として８２ｇ（９２％）の（Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
ブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チア
ジン−１，１−ジオキシドを得た。この物質は、次の特
性を有していた。
【００５５】ＩＲ（フィルム）３５００、３３５０、３
０７０、２９５０、２８５０、１５２５、１４８０、１
４４０、１３８０、１３３０、１１６０、１１２０、１
０８０、１０２０、１１００ｃｍ-1； ［α］25 D ＋１１．４°（ｃ＝１．１、メタノー
ル）； Ｃ11Ｈ16ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝４０．５
５、Ｈ＝４．９５、Ｎ＝４．３０；実測値：Ｃ＝４０．
４７、Ｈ＝４．９９、Ｎ＝４．２７。
０７０、２９５０、２８５０、１５２５、１４８０、１
４４０、１３８０、１３３０、１１６０、１１２０、１
０８０、１０２０、１１００ｃｍ-1； ［α］25 D ＋１１．４°（ｃ＝１．１、メタノー
ル）； Ｃ11Ｈ16ＣｌＮＯ4Ｓ2の分析：計算値：Ｃ＝４０．５
５、Ｈ＝４．９５、Ｎ＝４．３０；実測値：Ｃ＝４０．
４７、Ｈ＝４．９９、Ｎ＝４．２７。
【００５６】工程２． （Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 窒素下に操作しながら、無水テトラヒドロフラン（１．
４リットル）に溶かした（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６
−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシブチ
ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−１，１−ジオキシド（７６．６ｇ）の−７８〜−６０
℃の溶液に、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（２．５
Ｍのヘキサン溶液２５０ｍｌ）を３０分かけて滴下し
た。得られた混合物を−７８〜−６０℃で１時間攪拌し
た後、二酸化硫黄ガスをｐＨが４になるまで−７０〜−
５０℃の温度で３０分かけて溶液に注入した。−６０℃
で２．５時間保持した後、溶液の揮発分を減圧下に除去
し、残留したオレンジ色の油状物を水（５００ｍｌ）に
溶解させた。この溶液を水（１．５リットル）に溶かし
たヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１３ｇ）及
び酢酸ナトリウム３水塩（２００ｇ）の０℃の溶液に一
度に添加した。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した
後、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。一緒に
した酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
ｐＨ９になるまで、さらに水及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、回
転蒸発によって溶媒を除去した。残留油状物を塩化メチ
レン（２００ｍｌ）に溶解し、いくらかの種結晶を添加
した。１時間後、分離した固形物を濾過によって回収
し、塩化メチレンで洗浄し、そして、一定重量になるま
で周囲温度で自然乾燥して６１．４ｇ（７１％）の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシドを得た。この物質は、次の特性を有していた。
−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシド（７）（Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3） 窒素下に操作しながら、無水テトラヒドロフラン（１．
４リットル）に溶かした（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６
−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシブチ
ル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン
−１，１−ジオキシド（７６．６ｇ）の−７８〜−６０
℃の溶液に、攪拌しながらｎ−ブチルリチウム（２．５
Ｍのヘキサン溶液２５０ｍｌ）を３０分かけて滴下し
た。得られた混合物を−７８〜−６０℃で１時間攪拌し
た後、二酸化硫黄ガスをｐＨが４になるまで−７０〜−
５０℃の温度で３０分かけて溶液に注入した。−６０℃
で２．５時間保持した後、溶液の揮発分を減圧下に除去
し、残留したオレンジ色の油状物を水（５００ｍｌ）に
溶解させた。この溶液を水（１．５リットル）に溶かし
たヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１３ｇ）及
び酢酸ナトリウム３水塩（２００ｇ）の０℃の溶液に一
度に添加した。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した
後、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。一緒に
した酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
ｐＨ９になるまで、さらに水及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、回
転蒸発によって溶媒を除去した。残留油状物を塩化メチ
レン（２００ｍｌ）に溶解し、いくらかの種結晶を添加
した。１時間後、分離した固形物を濾過によって回収
し、塩化メチレンで洗浄し、そして、一定重量になるま
で周囲温度で自然乾燥して６１．４ｇ（７１％）の
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシブチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−
１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオ
キシドを得た。この物質は、次の特性を有していた。
【００５７】ｍｐ １０９〜１１１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３５００、３３５０、３２００、３１０
０、２９９０、２９８５、２９６５、２９５０、２９４
０、２９３５、２９１０、１５３０、１４５５、１４３
５、１４００〜１３００、１２３５、１２２０、１１７
０、１１６０、１１４０、１１１０、１０８０ｃｍ-1； ［α］25 D ＋１．８°（ｃ＝１、メタノール）； Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３５．６６、
Ｈ＝４．９０、Ｎ＝７．５６；実測値：Ｃ＝３５．９
１、Ｈ＝４．８７、Ｎ＝７．５２。
０、２９９０、２９８５、２９６５、２９５０、２９４
０、２９３５、２９１０、１５３０、１４５５、１４３
５、１４００〜１３００、１２３５、１２２０、１１７
０、１１６０、１１４０、１１１０、１０８０ｃｍ-1； ［α］25 D ＋１．８°（ｃ＝１、メタノール）； Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ6Ｓ3の分析：計算値：Ｃ＝３５．６６、
Ｈ＝４．９０、Ｎ＝７．５６；実測値：Ｃ＝３５．９
１、Ｈ＝４．８７、Ｎ＝７．５２。
【００５８】工程３：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシブチ
ル）−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシド アセトニトリル（３００ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシブ
チル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ
ン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（３０
ｇ）及びオルト酢酸トリメチル（１６ｍｌ）の溶液を１
８時間還流させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が
不完全であることが示されたので、別に２当量のオルト
酢酸トリメチルを添加し、還流を１８時間継続した。再
びＴＬＣ分析を行ったところ、反応が不完全であること
が示されたので、さらに１当量のオルト酢酸トリメチル
を添加し、還流を５時間継続した。この時点で、反応が
完了したと判断されたので、揮発分を回転蒸発によって
除去した。残留油状物を無水テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）に溶かし、溶液を窒素下に−５℃に冷却した。
トリエチルアミン（２５ｍｌ）及び塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（３０．８ｇ）を連続して添加し、温度を１０
分かけて５℃に上昇させた。反応混合物を０℃で１時間
攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（２００ｍｌ）及び水
（８５ｍｌ）を添加した。この添加によって温度を１５
℃に上昇させるのに１．５時間かかった。得られた溶液
を周囲温度で１８時間攪拌した後、５℃に冷却し、そし
て、濃塩酸（２５０ｍｌ）をゆっくり添加することによ
ってｐＨ０〜１に酸性化した。溶液をジエチルエーテル
（２×３００ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ
塩酸（１５０ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした水性相を
固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に中和して、白色
沈殿を得た。１時間後、固体を濾過によって回収し、水
で洗浄し、そして、一定重量になるまで自然乾燥して１
９．７ｇ（５９％）の粗製（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
２−（４−メトキシブチル）−４−プロピルアミノ−２
Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシドを得た。２−プロパ
ノールから結晶化した物質は、次の特性を有していた。
ル）−４−プロピルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−
ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１
−ジオキシド アセトニトリル（３００ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシブ
チル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジ
ン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（３０
ｇ）及びオルト酢酸トリメチル（１６ｍｌ）の溶液を１
８時間還流させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、反応が
不完全であることが示されたので、別に２当量のオルト
酢酸トリメチルを添加し、還流を１８時間継続した。再
びＴＬＣ分析を行ったところ、反応が不完全であること
が示されたので、さらに１当量のオルト酢酸トリメチル
を添加し、還流を５時間継続した。この時点で、反応が
完了したと判断されたので、揮発分を回転蒸発によって
除去した。残留油状物を無水テトラヒドロフラン（１５
０ｍｌ）に溶かし、溶液を窒素下に−５℃に冷却した。
トリエチルアミン（２５ｍｌ）及び塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（３０．８ｇ）を連続して添加し、温度を１０
分かけて５℃に上昇させた。反応混合物を０℃で１時間
攪拌した後、ｎ−プロピルアミン（２００ｍｌ）及び水
（８５ｍｌ）を添加した。この添加によって温度を１５
℃に上昇させるのに１．５時間かかった。得られた溶液
を周囲温度で１８時間攪拌した後、５℃に冷却し、そし
て、濃塩酸（２５０ｍｌ）をゆっくり添加することによ
ってｐＨ０〜１に酸性化した。溶液をジエチルエーテル
（２×３００ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を１Ｍ
塩酸（１５０ｍｌ）で逆抽出した。一緒にした水性相を
固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に中和して、白色
沈殿を得た。１時間後、固体を濾過によって回収し、水
で洗浄し、そして、一定重量になるまで自然乾燥して１
９．７ｇ（５９％）の粗製（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
２−（４−メトキシブチル）−４−プロピルアミノ−２
Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシドを得た。２−プロパ
ノールから結晶化した物質は、次の特性を有していた。
【００５９】ｍｐ １５１〜１５２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６
（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９５
（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、
４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、
１．７（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９
５（ｔ、３Ｈ）； ［α］25 D ＋１７．９°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）。
（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９５
（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、
４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、
１．７（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９
５（ｔ、３Ｈ）； ［α］25 D ＋１７．９°（ｃ＝１．０、メタノー
ル）。
【００６０】
【発明の効果】本発明によれば、３−アセチル−２，５
−ジクロロチオフェンから（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２
−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，
１−ジオキシド類を製造するための改良方法が提供され
る。本発明によれば、中間体をクロマトグラフィーによ
って精製する必要がなくなり、また、（Ｒ）−３，４−
ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシド類をより高い総収率で得るこ
とができる。
−ジクロロチオフェンから（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２
−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，
１−ジオキシド類を製造するための改良方法が提供され
る。本発明によれば、中間体をクロマトグラフィーによ
って精製する必要がなくなり、また、（Ｒ）−３，４−
ジヒドロ−４−アルキルアミノ−２−置換−２Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシド類をより高い総収率で得るこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール ダブリュー．ジンク アメリカ合衆国 76133 テキサス州、フ ォート ワース、ウィロー ウェイ ロー ド 4129 (72)発明者 スティーブン ジェー．スプロール アメリカ合衆国 76134 テキサス州、フ ォート ワース、＃210、パークウエスト サークル 7208 (72)発明者 マイケル イー．ディーソン アメリカ合衆国 76028 テキサス州、バ ーレソン、ロビンデール レーン 13 (72)発明者 レイモンド イー．コンロー アメリカ合衆国 76133 テキサス州、フ ォート ワース、ウッドムーア ロード 3612 (72)発明者 アヌラ ピー．ダンタナラヤナ アメリカ合衆国 76123 テキサス州、フ ォート ワース、クローバーグレン レー ン 8125
Claims (19)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 で表される化合物。
- 【請求項２】 下記式 【化２】 で表される化合物。
- 【請求項３】 下記式 【化３】 で表される化合物。
- 【請求項４】 下記式 【化４】 で表される化合物。
- 【請求項５】 下記式 【化５】 で表される化合物。
- 【請求項６】 下記（ａ）〜（ｇ）で示される工程から
なる下記構造式Ｉ 【化６】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、共にＨまたはＣ1-4アルキルか
ら選択され、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルまたはＣＨ2（Ｃ
Ｈ2）nＯＲ4（ただし、Ｒ4は、ＣＨ3または（ＣＨ2）n
ＣＨ3であり、ｎは、１〜４の整数である）または（Ｃ
Ｈ2）nＡｒ（ただし、Ａｒは、未置換フェニル、３−メ
トキシフェニルまたは４−メトキシフェニルであり、ｎ
は、１または２である）〕で表される化合物の合成方
法。工程（ａ） ： ３−アセチル−２，５−ジクロロチオフ
ェンのＣ（２）部位のクロロをベンジルメルカプチドで
置換して３−アセチル−５−クロロ−２−（ベンジルチ
オ）チオフェンを生成し、工程（ｂ） ： 先ず、工程（ａ）で生成した化合物を塩
素と反応させて、塩化３−アセチル−５−クロロ−２−
チオフェンスルフェニルを生成し、次に、アンモニアと
反応させて、３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェ
ンスルフェンアミドを生成し、そして、酸化して３−ア
セチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドを
生成することによって、工程（ａ）で生成した化合物を
３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンア
ミドに転化し、工程（ｃ） ： 工程（ｂ）からの化合物を臭素化して、
３−ブロモアセチル−５−クロロ−２−チオフェンスル
ホンアミドとし、工程（ｄ） ： 工程（ｃ）の化合物を還元し、次いで、
還元生成物を塩基水溶液で処理して、（Ｓ）−３，４−
ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシ
ドを生成し、工程（ｅ） ： 工程（ｄ）の化合物をアルキル化して、
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−置換−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシドとし、工程（ｆ） ： 先ず、アルキルリチウムと反応させ、次
に、得られたアニオンを二酸化硫黄と反応させてスルフ
ィン酸リチウムを生成し、次いで、このスルフィン酸リ
チウムをヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応さ
せることによって、工程（ｅ）の化合物から（Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−置換−２Ｈ−
チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホ
ンアミド−１，１−ジオキシドを生成し、そして、工程（ｇ） ： 工程（ｆ）の化合物のＣ（６）部位のス
ルホンアミドを保護し、Ｃ（４）部位の水酸基を活性化
してアミンで置換する。 - 【請求項７】 チオ尿素を塩化ベンジルと反応させ、次
いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって
工程（ａ）のベンジルメルカプチドを得る請求項６記載
の合成方法。 - 【請求項８】 工程（ａ）における置換反応を、エタノ
ールと水酸化ナトリウム水溶液との混合物中で行う請求
項６記載の合成方法。 - 【請求項９】 工程（ｂ）における３−アセチル−２，
５−ジクロロチオフェンの中間体塩化３−アセチル−５
−クロロ−２−チオフェンスルフェニルへの転化を、酢
酸エチル中の塩素を用いて達成する請求項６記載の合成
方法。 - 【請求項１０】 工程（ｂ）における中間体塩化３−ア
セチル−５−クロロ−２−チオフェンスルフェニルの中
間体塩化３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンス
ルフェンアミドへの転化を、酢酸エチル中のアンモニア
を用いて達成する請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１１】 工程（ｂ）における中間体塩化３−ア
セチル−５−クロロ−２−チオフェンスルフェンアミド
の３−アセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホン
アミドへの転化を、過酸化水素水溶液と酢酸エチルとの
混合物中のタングステン酸ナトリウム２水塩を用いて達
成する請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１２】 工程（ｃ）における３−アセチル−５
−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドの３−ブロモ
アセチル−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
への転化を、臭化ピリジニウム過臭化物を用いて達成す
る請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１３】 反応溶媒が酢酸エチルであり、かつ、
硫酸を酸触媒として使用する請求項１２記載の合成方
法。 - 【請求項１４】 工程（ｄ）における還元剤が（＋）−
β−クロロジイソピノカンフェイルボランであり、反応
溶媒がｔ−ブチルメチルエーテルであり、工程（ｄ）に
おける３−ブロモアセチル−５−クロロ−２−チオフェ
ンスルホンアミドの還元によって得られる中間体のブロ
モヒドリンの環化を水酸化ナトリウム水溶液を反応混合
物に直接添加することによって達成し、かつ、工程
（ｅ）におけるアルキル化をジメチルスルホキシド中の
適切なアルキル化剤と炭酸カリウムとを用いて達成する
請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１５】 工程ｅにおけるアルキル化剤が１−ブ
ロモ−２−メトキシエタン、１−ブロモ−３−メトキシ
プロパンまたは１−メトキシブタンであり、かつ、工程
（ｅ）において使用する抽出溶媒がｔ−ブチルメチルエ
ーテルである請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１６】 工程（ｆ）におけるハロゲン−金属交
換を、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムを用
いて達成する請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１７】 工程（ｇ）におけるＣ（６）部位のス
ルホンアミドの保護を、還流アセトニトリル中のオルト
酢酸低級アルキルを用いて達成する請求項６記載の合成
方法。 - 【請求項１８】 工程（ｇ）におけるＣ（４）部位の水
酸基の活性化を、テトラヒドロフラン中の塩化ｐ−トル
エンスルホニルとトリエチルアミンとを用いて達成する
請求項６記載の合成方法。 - 【請求項１９】 工程（ｃ）の化合物の還元を不斉還元
剤を用いて達成し、かつ、工程（ｅ）におけるアルキル
化がジメチルスルホキシド中のカルバミド酸金属塩を用
いることによって選択的である請求項６記載の合成方
法。
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