JPH072838A - ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬 - Google Patents
ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理
学上許容される塩であって、下記式中Ｒ３は下記の式
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を表す。 【化１】 【効果】 癲癇と他の痙攣障害、不安、睡眠障害および
記憶障害のような種々の中枢神経系障害の治療に有用で
ある。
学上許容される塩であって、下記式中Ｒ３は下記の式
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を表す。 【化１】 【効果】 癲癇と他の痙攣障害、不安、睡眠障害および
記憶障害のような種々の中枢神経系障害の治療に有用で
ある。
Description
【０００１】［発明の背景］発明の分野 本発明は新規ベンゾイミダゾール化合物、その医薬組成
物、それによって治療する方法、およびこのベンゾイミ
ダゾール化合物の製造方法に関する。この新規化合物は
中枢神経系疾患および障害の治療、例えば痙攣、不安、
睡眠障害および記憶障害の治療に有用である。
物、それによって治療する方法、およびこのベンゾイミ
ダゾール化合物の製造方法に関する。この新規化合物は
中枢神経系疾患および障害の治療、例えば痙攣、不安、
睡眠障害および記憶障害の治療に有用である。
【０００２】背景技術 ヒトを含めた生きた動物の個体の中枢神経系（ＣＮＳ）
における特定部位が、例えばジアゼパムのようなベンゾ
ジアゼピン類に対して高度に特異的な結合性を示すこと
は広く知られている。これらの結合部位はベンゾジアゼ
ピンレセプターと呼ばれる。最近、このようなベンゾジ
アゼピンレセプターのいくつかのサブタイプが最近の分
子生物学の技術により単離および記述されてきた。ベン
ゾジアゼピンレセプターに親和性を有する、異なった一
連の化合物に属する多数の化合物が、この３０年間で合
成されてきた。しかしながら、ベンゾジアゼピンレセプ
ター部位は、種々の障害および疾患の治療において、Ｃ
ＮＳに干渉する上で非常に魅力的な生物学的部位と依然
として考えられているが、従来合成されたほとんどすべ
てのこのレセプター部位に作用する化合物は、許容以上
の副作用のために臨床開発中に失敗している。したがっ
て、ベンゾジアゼピンレセプターと相互作用する新規化
合物を特定する必要性がなお大きく存在している。
における特定部位が、例えばジアゼパムのようなベンゾ
ジアゼピン類に対して高度に特異的な結合性を示すこと
は広く知られている。これらの結合部位はベンゾジアゼ
ピンレセプターと呼ばれる。最近、このようなベンゾジ
アゼピンレセプターのいくつかのサブタイプが最近の分
子生物学の技術により単離および記述されてきた。ベン
ゾジアゼピンレセプターに親和性を有する、異なった一
連の化合物に属する多数の化合物が、この３０年間で合
成されてきた。しかしながら、ベンゾジアゼピンレセプ
ター部位は、種々の障害および疾患の治療において、Ｃ
ＮＳに干渉する上で非常に魅力的な生物学的部位と依然
として考えられているが、従来合成されたほとんどすべ
てのこのレセプター部位に作用する化合物は、許容以上
の副作用のために臨床開発中に失敗している。したがっ
て、ベンゾジアゼピンレセプターと相互作用する新規化
合物を特定する必要性がなお大きく存在している。
【０００３】発明の目的 本発明の目的は、中枢神経系障害、疾患または病気の治
療、特に痙攣、不安、睡眠障害および記憶障害の治療に
有用な、新規ベンゾイミダゾール化合物およびその薬学
上許容される酸付加塩を提供することである。本発明の
もう１つの目的は、上記目的に有用である新規ベンゾイ
ミダゾール化合物を含んでなる医薬組成物を提供するこ
とである。本発明の更にもう１つの目的は、新規ベンゾ
イミダゾール化合物を用いた新規治療方法を提供するこ
とである。本発明のもう１つの目的は、新規ベンゾイミ
ダゾール化合物の製造方法を提供することである。他の
目的は以下の記載から明らかになり、その他についても
当業者に明らかなものである。
療、特に痙攣、不安、睡眠障害および記憶障害の治療に
有用な、新規ベンゾイミダゾール化合物およびその薬学
上許容される酸付加塩を提供することである。本発明の
もう１つの目的は、上記目的に有用である新規ベンゾイ
ミダゾール化合物を含んでなる医薬組成物を提供するこ
とである。本発明の更にもう１つの目的は、新規ベンゾ
イミダゾール化合物を用いた新規治療方法を提供するこ
とである。本発明のもう１つの目的は、新規ベンゾイミ
ダゾール化合物の製造方法を提供することである。他の
目的は以下の記載から明らかになり、その他についても
当業者に明らかなものである。
【０００４】発明の概要 従って、本発明は、特に以下を単独でまたは組合せから
なるものである。下記式を有する化合物：
なるものである。下記式を有する化合物：
【化７】 またはその薬学上許容される塩。〔上記式中Ｒ３は
【化８】 であり；上記においてＸはＮまたはＣ‐Ｒ´であり；こ
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり；ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、他は
ＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ７は独立して水素；ハロゲ
ン；アミノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフル
オロメチル；アルキル；アルコキシ；ＣＯＯ‐アルキ
ル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；Ｃ
Ｈ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＨ２；アルキル、ニト
ロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていても
よいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリールであり；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ａ‐
（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架
橋を形成しており（ＺおよびＺ´の各々は独立してＯ、
ＳまたはＮＲ"'（Ｒ"'は水素またはアルキルである）で
あり；ＹはＯまたはＨ２であり；ａおよびｅは各々独立
して０、１、２または３であり；ｂ、ｃおよびｄは各々
独立して０または１であり；但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよび
ｅの合計は６以下である）；あるいはＲ６およびＲ７は
一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ
‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ
‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成してお
り；Ｒ４は水素；アミノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン；
アシルアミノ；アルキル、アミノ、ハロゲンまたはＣＦ
３の一以上で置換されていてもよいフェニル；アルキ
ル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換さ
れていてもよいアリールであり；あるいはＲ４はＲ´と
一緒になって‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（Ｎ
Ｒ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成し
ており（Ｒ111は水素またはアルキルであり；ｍは１で
ある）；Ｒ11はアルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以
上で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ハロゲ
ンまたはＣＦ３の一以上で置換されていてもよいベンゾ
イミダゾリル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリール；アミ
ノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフルオロメチ
ル；アルコキシ；またはアシルであり；但しＲ６および
Ｒ７のうち少くとも１つは水素以外である〕；および
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり；ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、他は
ＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ７は独立して水素；ハロゲ
ン；アミノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフル
オロメチル；アルキル；アルコキシ；ＣＯＯ‐アルキ
ル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；Ｃ
Ｈ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＨ２；アルキル、ニト
ロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていても
よいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリールであり；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ａ‐
（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架
橋を形成しており（ＺおよびＺ´の各々は独立してＯ、
ＳまたはＮＲ"'（Ｒ"'は水素またはアルキルである）で
あり；ＹはＯまたはＨ２であり；ａおよびｅは各々独立
して０、１、２または３であり；ｂ、ｃおよびｄは各々
独立して０または１であり；但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよび
ｅの合計は６以下である）；あるいはＲ６およびＲ７は
一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ
‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ
‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成してお
り；Ｒ４は水素；アミノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン；
アシルアミノ；アルキル、アミノ、ハロゲンまたはＣＦ
３の一以上で置換されていてもよいフェニル；アルキ
ル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換さ
れていてもよいアリールであり；あるいはＲ４はＲ´と
一緒になって‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（Ｎ
Ｒ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成し
ており（Ｒ111は水素またはアルキルであり；ｍは１で
ある）；Ｒ11はアルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以
上で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ハロゲ
ンまたはＣＦ３の一以上で置換されていてもよいベンゾ
イミダゾリル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリール；アミ
ノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフルオロメチ
ル；アルコキシ；またはアシルであり；但しＲ６および
Ｒ７のうち少くとも１つは水素以外である〕；および
【０００５】Ｒ４が水素であり、Ｒ３が
【化９】 （ここで、Ｒ11はピリジルである）である、前記化合
物；および
物；および
【０００６】１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐
５‐メチルアルドキシモベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベン
ゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐６‐ヨードベンゾ
イミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１
‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐
（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベ
ンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイミダ
ゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐〔１‐（２‐メチル）イミダゾリル〕フェニル〕‐５
‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベン
ゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェ
ニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾイミダゾール、も
しくは、４‐トリフルオロメチル‐６，７‐ジヒドロ‐
６‐メチル‐７‐オキソベンゾイミダゾ〔３，４‐ａ
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンまたはそれらの薬学上
許容される塩である、前記化合物；および
５‐メチルアルドキシモベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベン
ゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐６‐ヨードベンゾ
イミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１
‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐
（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベ
ンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイミダ
ゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐〔１‐（２‐メチル）イミダゾリル〕フェニル〕‐５
‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベン
ゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェ
ニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾイミダゾール、も
しくは、４‐トリフルオロメチル‐６，７‐ジヒドロ‐
６‐メチル‐７‐オキソベンゾイミダゾ〔３，４‐ａ
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンまたはそれらの薬学上
許容される塩である、前記化合物；および
【０００７】上記化合物またはその薬学上許容される付
加塩の有効量を、薬学上許容される少くとも１種のキャ
リアまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物；およ
び
加塩の有効量を、薬学上許容される少くとも１種のキャ
リアまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物；およ
び
【０００８】中枢神経系疾患の治療薬であって、下記式
を有する化合物：
を有する化合物：
【化１０】 またはその薬学上許容される塩から選択される化合物の
治療上の有効量を含んでなる治療薬：〔上記式中Ｒ３は
治療上の有効量を含んでなる治療薬：〔上記式中Ｒ３は
【化１１】 であり；上記においてＸはＮまたはＣ‐Ｒ´であり；こ
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり；ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、Ｅ、
Ｆ、ＧおよびＫのうち他はＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ
７は独立して水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；シア
ノ；アシルアミノ；トリフルオロメチル；アルキル；ア
ルコキシ；ＣＯＯ‐アルキル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；
ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；ＣＨ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐
ＮＨ２；アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一
以上で置換されていてもよいフェニル；アルキル、フェ
ニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていて
もよいアリールであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒
になって（ＣＨ２）ａ‐（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ
´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架橋を形成しており（ＺおよびＺ
´の各々は独立してＯ、ＳまたはＮＲ"'である（Ｒ"'は
水素またはアルキルである）；ＹはＯまたはＨ２であ
り；ａおよびｅは各々独立して０、１、２または３であ
り；ｂ、ｃおよびｄは各々独立して０または１であり；
但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は６以下である）；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐
ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐
ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐
Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成しており；Ｒ４は水素；アミノ；ニ
トロ；シアノ；ハロゲン；アシルアミノ；アルキル、ア
ミノ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていて
もよいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたは
ＣＦ３の一以上で置換されていてもよいアリールであ
り；あるいはＲ４はＲ´と一緒になって‐（ＮＲ111 ）
ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐また
は‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111は水素または
アルキルであり、ｍは１である）；Ｒ11はハロゲン；ア
ミノ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯ‐アルキル；アシルアミ
ノ；ＣＦ３；アルキル；アルコキシ；モルホリニル；ア
ルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されてい
てもよいフェニル；アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の
一以上で置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；ア
ルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置
換されていてもよいアリール；アミノ；ニトロ；シア
ノ；アシルアミノ；トリフルオロメチル；アルコキシま
たはアシルである〕；および
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり；ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、Ｅ、
Ｆ、ＧおよびＫのうち他はＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ
７は独立して水素；ハロゲン；アミノ；ニトロ；シア
ノ；アシルアミノ；トリフルオロメチル；アルキル；ア
ルコキシ；ＣＯＯ‐アルキル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；
ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；ＣＨ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐
ＮＨ２；アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一
以上で置換されていてもよいフェニル；アルキル、フェ
ニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていて
もよいアリールであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒
になって（ＣＨ２）ａ‐（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ
´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架橋を形成しており（ＺおよびＺ
´の各々は独立してＯ、ＳまたはＮＲ"'である（Ｒ"'は
水素またはアルキルである）；ＹはＯまたはＨ２であ
り；ａおよびｅは各々独立して０、１、２または３であ
り；ｂ、ｃおよびｄは各々独立して０または１であり；
但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は６以下である）；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐
ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐
ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐
Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成しており；Ｒ４は水素；アミノ；ニ
トロ；シアノ；ハロゲン；アシルアミノ；アルキル、ア
ミノ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていて
もよいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたは
ＣＦ３の一以上で置換されていてもよいアリールであ
り；あるいはＲ４はＲ´と一緒になって‐（ＮＲ111 ）
ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐また
は‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111は水素または
アルキルであり、ｍは１である）；Ｒ11はハロゲン；ア
ミノ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯ‐アルキル；アシルアミ
ノ；ＣＦ３；アルキル；アルコキシ；モルホリニル；ア
ルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されてい
てもよいフェニル；アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の
一以上で置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；ア
ルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置
換されていてもよいアリール；アミノ；ニトロ；シア
ノ；アシルアミノ；トリフルオロメチル；アルコキシま
たはアシルである〕；および
【０００９】Ｒ４が水素であり、Ｒ３が
【化１２】 （ここで、Ｒ11はピリジルである）である、前記中枢神
経系疾患治療薬；および
経系疾患治療薬；および
【００１０】不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇またはい
ずれか他の痙攣障害が治療される、前記中枢神経系疾患
治療薬；および
ずれか他の痙攣障害が治療される、前記中枢神経系疾患
治療薬；および
【００１１】用いられる化合物が１‐〔３‐（３‐ピリ
ジル）フェニル〕‐５‐メチルアルドキシモベンゾイミ
ダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５
‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐
ピリジル）フェニル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐
６‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｔ‐ブチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピ
リジル）フェニル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、
１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチ
ルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダ
ゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾ
ール、１‐〔３‐〔１‐（２‐メチルイミダゾリル）〕
フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ト
リフルオロメチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾ
イミダゾール、もしくは、４‐トリフルオロメチル‐
６，７‐ジヒドロ‐６‐メチル‐７‐オキソベンゾイミ
ダゾ〔３，４‐ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンまた
はそれらの薬学上許容される付加塩である、前記中枢神
経系疾患治療薬；および
ジル）フェニル〕‐５‐メチルアルドキシモベンゾイミ
ダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５
‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐
ピリジル）フェニル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐
６‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｔ‐ブチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピ
リジル）フェニル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、
１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチ
ルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダ
ゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾ
ール、１‐〔３‐〔１‐（２‐メチルイミダゾリル）〕
フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ト
リフルオロメチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾ
イミダゾール、もしくは、４‐トリフルオロメチル‐
６，７‐ジヒドロ‐６‐メチル‐７‐オキソベンゾイミ
ダゾ〔３，４‐ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンまた
はそれらの薬学上許容される付加塩である、前記中枢神
経系疾患治療薬；および
【００１２】活性成分が薬学上許容されるキャリアまた
は希釈剤と共に存在されてなる、前記中枢神経系疾患治
療薬。
は希釈剤と共に存在されてなる、前記中枢神経系疾患治
療薬。
【００１３】ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素をいうものとする。アルキルとは、炭素原子１〜８
の直鎖もしくは分岐鎖または炭素原子３〜７の環状アル
キルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルを意味するが、それらに限定
されるものではない。メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルおよびｔ‐ブチルが好ましい基である。
ウ素をいうものとする。アルキルとは、炭素原子１〜８
の直鎖もしくは分岐鎖または炭素原子３〜７の環状アル
キルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルを意味するが、それらに限定
されるものではない。メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルおよびｔ‐ブチルが好ましい基である。
【００１４】アルコキシとは、Ｏ‐アルキルを意味する
が、ここでアルキルとは前記のとおりである。アシルと
は、（Ｃ＝Ｏ）‐Ｈまたは（Ｃ＝Ｏ）‐アルキルを意味
するが、ここでアルキルとは前記のとおりである。アル
キレンとは、直鎖でもまたは分岐鎖でもよい、炭素原子
１〜８のアルキレン基である。アシルアミノとは、アシ
ル‐ＮＨをいうが、ここでアシルとは前記のとおりであ
る。アミノとは、ＮＨ２、ＮＨ‐アルキルまたはＮ‐
（アルキル）２をいうが、ここでアルキルとは前記のと
おりである。
が、ここでアルキルとは前記のとおりである。アシルと
は、（Ｃ＝Ｏ）‐Ｈまたは（Ｃ＝Ｏ）‐アルキルを意味
するが、ここでアルキルとは前記のとおりである。アル
キレンとは、直鎖でもまたは分岐鎖でもよい、炭素原子
１〜８のアルキレン基である。アシルアミノとは、アシ
ル‐ＮＨをいうが、ここでアシルとは前記のとおりであ
る。アミノとは、ＮＨ２、ＮＨ‐アルキルまたはＮ‐
（アルキル）２をいうが、ここでアルキルとは前記のと
おりである。
【００１５】アリールとは、５または６員ヘテロ環状単
環基をいう。このようなアリール基には、例えばオキサ
ゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、オキサゾ
ール‐５‐イル、イソキサゾール‐３‐イル、イソキサ
ゾール‐４‐イル、イソキサゾール‐５‐イル、チアゾ
ール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐
５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール
‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、１，２，４‐
オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐オキサジア
ゾール‐５‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐３‐
イル、１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル、１，
２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，５‐オ
キサジアゾール‐４‐イル、１，２，５‐チアジアゾー
ル‐３‐イル、１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イ
ル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダ
ゾリル、５‐イミダゾリル、２‐ピロリル、３‐ピロリ
ル、２‐フラニル、３‐フラニル、２‐チエニル、３‐
チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル
が挙げられる。
環基をいう。このようなアリール基には、例えばオキサ
ゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、オキサゾ
ール‐５‐イル、イソキサゾール‐３‐イル、イソキサ
ゾール‐４‐イル、イソキサゾール‐５‐イル、チアゾ
ール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐
５‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール
‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、１，２，４‐
オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，４‐オキサジア
ゾール‐５‐イル、１，２，４‐チアジアゾール‐３‐
イル、１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル、１，
２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル、１，２，５‐オ
キサジアゾール‐４‐イル、１，２，５‐チアジアゾー
ル‐３‐イル、１，２，５‐チアジアゾール‐４‐イ
ル、１‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダ
ゾリル、５‐イミダゾリル、２‐ピロリル、３‐ピロリ
ル、２‐フラニル、３‐フラニル、２‐チエニル、３‐
チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル
が挙げられる。
【００１６】薬学上許容される付加塩の例としては、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アス
コルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グル
タミン酸塩、グリコール酸塩、ｐ‐トルエン‐スルホン
酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン
酸塩、サリチル酸塩および酢酸塩のような無機および有
機酸付加塩がある。
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アス
コルビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グル
タミン酸塩、グリコール酸塩、ｐ‐トルエン‐スルホン
酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン
酸塩、サリチル酸塩および酢酸塩のような無機および有
機酸付加塩がある。
【００１７】シュウ酸のような他の酸もそれ自体は薬学
上許容されるわけではないが、本発明による化合物およ
びそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る上で中間体
として有用な塩の製造に有用な場合がある。このような
塩は当業界で周知の操作により製造される。
上許容されるわけではないが、本発明による化合物およ
びそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る上で中間体
として有用な塩の製造に有用な場合がある。このような
塩は当業界で周知の操作により製造される。
【００１８】更に、本発明による化合物は非溶媒和形で
あっても、水、エタノール等のような薬学上許容される
溶媒との溶媒和形であってもよい。溶媒和形は、一般的
には本発明の目的にとり、非溶媒和形と同等であるみな
される。
あっても、水、エタノール等のような薬学上許容される
溶媒との溶媒和形であってもよい。溶媒和形は、一般的
には本発明の目的にとり、非溶媒和形と同等であるみな
される。
【００１９】本発明による化合物の一部は、（＋）また
は（−）形もしくはラセミ体として存在する。ラセミ体
は既知方法、例えば光学活性酸とのそのジアステレオマ
ー塩を分離し塩基との処理で光学活性アミン化合物を遊
離させることにより、光学対称体に分割できる。ラセミ
体を光学対称体に分割する他の方法は、光学活性マトリ
ックスによるクロマトグラフィーである。こうして、本
発明によるラセミ化合物は、例えばｄまたはｌ‐（酒石
酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸）塩等の分
別結晶化により、それらの光学対称体に分割できる。本
発明による化合物は、本発明による化合物と（＋）また
は（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニ
ルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導
されるような光学活性な活性化カルボン酸との反応によ
るジアステレオマーアミドの形成、あるいは、本発明に
よる化合物と、光学活性クロロホルメート等との反応に
よるジアステレオマーカルバメートの形成によって分割
してもよい。
は（−）形もしくはラセミ体として存在する。ラセミ体
は既知方法、例えば光学活性酸とのそのジアステレオマ
ー塩を分離し塩基との処理で光学活性アミン化合物を遊
離させることにより、光学対称体に分割できる。ラセミ
体を光学対称体に分割する他の方法は、光学活性マトリ
ックスによるクロマトグラフィーである。こうして、本
発明によるラセミ化合物は、例えばｄまたはｌ‐（酒石
酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸）塩等の分
別結晶化により、それらの光学対称体に分割できる。本
発明による化合物は、本発明による化合物と（＋）また
は（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェニ
ルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導
されるような光学活性な活性化カルボン酸との反応によ
るジアステレオマーアミドの形成、あるいは、本発明に
よる化合物と、光学活性クロロホルメート等との反応に
よるジアステレオマーカルバメートの形成によって分割
してもよい。
【００２０】当業者に知られる光学異性体の分割に関す
る他の方法も用いられ、これらの方法は平均的な当業者
にとり明らかであろう。このような方法としてはJ.Jaqu
es,A.Collet およびS.Wilen,"Enantiomers,Racemates a
nd Resolutions"(エナンチオマー、ラセミ体及び分割),
John Wiley and Sons,New York (1981) に記載された方
法がある。
る他の方法も用いられ、これらの方法は平均的な当業者
にとり明らかであろう。このような方法としてはJ.Jaqu
es,A.Collet およびS.Wilen,"Enantiomers,Racemates a
nd Resolutions"(エナンチオマー、ラセミ体及び分割),
John Wiley and Sons,New York (1981) に記載された方
法がある。
【００２１】本明細書に記載された方法の出発物質は公
知であるか、または市販化学物質から既知の方法により
製造することができる。本明細書に記載された反応の生
成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等の
ような常套手段により単離される。
知であるか、または市販化学物質から既知の方法により
製造することができる。本明細書に記載された反応の生
成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等の
ような常套手段により単離される。
【００２２】生物学的評価 ４‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は主要な抑制性神経伝達物
質であり、中枢および末梢双方の神経系全体で作用する
ことが示された。現在、２タイプのＧＡＢＡレセプタ
ー、すなわちＧＡＢＡA およびＧＡＢＡB レセプターが
知られている。最近の分子生物学によれば、ＧＡＢＡA
レセプターは、例えばジアゼパムのような古典的ベンゾ
ジアゼピンレセプターリガンドで観察される非選択効果
とは対局的な、ベンゾジアゼピンレセプターリガンドで
観察される薬理作用を有する、多数のサブレセプターに
細分できることが明らかにされている。ＧＡＢＡレセプ
ターの活性化は膜電位に変化（過分極）を起こす。ＧＡ
ＢＡA レセプターは、その関連する一体的なクロライド
チャンネルを介するクロライド流入と関連しており、一
方、ＧＡＢＡB レセプター活性化はカリウムおよびカル
シウムチャンネルを間接的に変化させてセカンドメッセ
ンジャー産生を加減する。ＧＡＢＡA 認識部位は、例え
ばＧＡＢＡ、ムシモールおよびイソグバシンにより活性
化されるが、しかし例えばバクロフェンのようなＧＡＢ
ＡB 作動剤では活性化されない。ベンゾジアゼピンレセ
プター部位における調節ＧＡＢＡA 認識部位は、３Ｈ‐
フルニトラゼパムで選択的に放射線標識することができ
る。このため、ベンゾジアゼピンレセプター部位への様
々なリガンドの親和性は、３Ｈ‐フルニトラゼパムに置
き換わる被検化合物の能力をみることによって評価する
ことができる。
質であり、中枢および末梢双方の神経系全体で作用する
ことが示された。現在、２タイプのＧＡＢＡレセプタ
ー、すなわちＧＡＢＡA およびＧＡＢＡB レセプターが
知られている。最近の分子生物学によれば、ＧＡＢＡA
レセプターは、例えばジアゼパムのような古典的ベンゾ
ジアゼピンレセプターリガンドで観察される非選択効果
とは対局的な、ベンゾジアゼピンレセプターリガンドで
観察される薬理作用を有する、多数のサブレセプターに
細分できることが明らかにされている。ＧＡＢＡレセプ
ターの活性化は膜電位に変化（過分極）を起こす。ＧＡ
ＢＡA レセプターは、その関連する一体的なクロライド
チャンネルを介するクロライド流入と関連しており、一
方、ＧＡＢＡB レセプター活性化はカリウムおよびカル
シウムチャンネルを間接的に変化させてセカンドメッセ
ンジャー産生を加減する。ＧＡＢＡA 認識部位は、例え
ばＧＡＢＡ、ムシモールおよびイソグバシンにより活性
化されるが、しかし例えばバクロフェンのようなＧＡＢ
ＡB 作動剤では活性化されない。ベンゾジアゼピンレセ
プター部位における調節ＧＡＢＡA 認識部位は、３Ｈ‐
フルニトラゼパムで選択的に放射線標識することができ
る。このため、ベンゾジアゼピンレセプター部位への様
々なリガンドの親和性は、３Ｈ‐フルニトラゼパムに置
き換わる被検化合物の能力をみることによって評価する
ことができる。
【００２３】方法 組織調製は０〜４℃で行う。雄性ウィスターラット（１
５０〜２００ｇ）の大脳皮質をｐＨ７．４の３０mMトリ
スＨＣｌ １０ml中で２回ホモゲナイズする。得られた
懸濁液を４０，０００ｇで１５分間遠心する。ペレット
を緩衝液で３回洗浄し、２℃、４０，０００ｇで１０分
間遠心する。洗浄されたペレットを緩衝液１０ml中で２
回ホモゲナイズし、しかる後３７℃で３０分間水浴上で
インキュベートし、しかる後４０，０００ｇで１０分間
遠心する。次いでペレットを緩衝液と共にホモゲナイズ
し、０℃、４０，０００ｇで１０分間遠心する。最終ペ
レットを緩衝液３０mlに再懸濁し、しかる後調製物を−
２０℃で貯蔵する。試験時には、膜調製物を解凍し、２
℃、４８，０００ｇで１０分間遠心する。次いでペレッ
トをウルトラ・ツラックス(Ultra Turrax)ホモゲナイザ
ーを用いてｐＨ７．１の５０mMトリス‐クエン酸１０ml
で２回洗浄し、４８，０００ｇで１０分間遠心する。こ
うして得られたペレットを原組織１ｇ当たりｐＨ７．１
の５０mMトリス‐クエン酸緩衝液５００mlに再懸濁し、
しかる後結合アッセイに用いる。組織０．５mlずつ最終
濃度１nMで３Ｈ‐フルニトラゼパム０．０２５mlに加え
て混合し、２℃で４０分間インキュベートする。非特異
的結合は最終濃度１００ng/mlでクロナゼパムを用いて
調べる。インキュベート後に氷冷緩衝液５mlをサンプル
に加え、これらを吸引下でワットマンＧＦ／Ｃガラス繊
維フィルター上に直接注ぎ、氷冷緩衝液５mlで直ちに洗
浄する。フィルターの放射能量は慣用的な液体シンチレ
ーションカウントにより調べる。特異的結合量は全結合
量から非特異的結合量を差し引いた量である。試験値は
特異的結合を５０％阻害する濃度に相当するＩＣ50とし
て計算する。
５０〜２００ｇ）の大脳皮質をｐＨ７．４の３０mMトリ
スＨＣｌ １０ml中で２回ホモゲナイズする。得られた
懸濁液を４０，０００ｇで１５分間遠心する。ペレット
を緩衝液で３回洗浄し、２℃、４０，０００ｇで１０分
間遠心する。洗浄されたペレットを緩衝液１０ml中で２
回ホモゲナイズし、しかる後３７℃で３０分間水浴上で
インキュベートし、しかる後４０，０００ｇで１０分間
遠心する。次いでペレットを緩衝液と共にホモゲナイズ
し、０℃、４０，０００ｇで１０分間遠心する。最終ペ
レットを緩衝液３０mlに再懸濁し、しかる後調製物を−
２０℃で貯蔵する。試験時には、膜調製物を解凍し、２
℃、４８，０００ｇで１０分間遠心する。次いでペレッ
トをウルトラ・ツラックス(Ultra Turrax)ホモゲナイザ
ーを用いてｐＨ７．１の５０mMトリス‐クエン酸１０ml
で２回洗浄し、４８，０００ｇで１０分間遠心する。こ
うして得られたペレットを原組織１ｇ当たりｐＨ７．１
の５０mMトリス‐クエン酸緩衝液５００mlに再懸濁し、
しかる後結合アッセイに用いる。組織０．５mlずつ最終
濃度１nMで３Ｈ‐フルニトラゼパム０．０２５mlに加え
て混合し、２℃で４０分間インキュベートする。非特異
的結合は最終濃度１００ng/mlでクロナゼパムを用いて
調べる。インキュベート後に氷冷緩衝液５mlをサンプル
に加え、これらを吸引下でワットマンＧＦ／Ｃガラス繊
維フィルター上に直接注ぎ、氷冷緩衝液５mlで直ちに洗
浄する。フィルターの放射能量は慣用的な液体シンチレ
ーションカウントにより調べる。特異的結合量は全結合
量から非特異的結合量を差し引いた量である。試験値は
特異的結合を５０％阻害する濃度に相当するＩＣ50とし
て計算する。
【００２４】選択された本発明による化合物の試験結果
は下記の表の通りである。 表 試験化合物 ＩＣ50(nM) １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐メチル ベンゾイミダゾール 1.2 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチル ベンゾイミダゾール 2.4 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐フェニル ベンゾイミダゾール 7.4 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピル ベンゾイミダゾール 0.6 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ヨード ベンゾイミダゾール 1.7 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチル ベンゾイミダゾール 10 １‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピル ベンゾイミダゾール 4.3 １‐〔３‐〔１‐（２‐メチル）イミダゾリル〕フェニル〕‐５‐ フェニルベンゾイミダゾール 9 １‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ トリフルオロメチルベンゾイミダゾール 9.2 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐（３‐フラニル） ベンゾイミダゾール 1.2 ４‐トリフルオロメチル‐６，７‐ジヒドロ‐６‐メチル‐７‐オキソ ベンゾイミダゾ〔３，４‐ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 5.4
は下記の表の通りである。 表 試験化合物 ＩＣ50(nM) １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐メチル ベンゾイミダゾール 1.2 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチル ベンゾイミダゾール 2.4 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐フェニル ベンゾイミダゾール 7.4 １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピル ベンゾイミダゾール 0.6 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ヨード ベンゾイミダゾール 1.7 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチル ベンゾイミダゾール 10 １‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピル ベンゾイミダゾール 4.3 １‐〔３‐〔１‐（２‐メチル）イミダゾリル〕フェニル〕‐５‐ フェニルベンゾイミダゾール 9 １‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ トリフルオロメチルベンゾイミダゾール 9.2 １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐（３‐フラニル） ベンゾイミダゾール 1.2 ４‐トリフルオロメチル‐６，７‐ジヒドロ‐６‐メチル‐７‐オキソ ベンゾイミダゾ〔３，４‐ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 5.4
【００２５】医薬組成物 治療のため、本発明による化合物はその化合物のままで
投与することも可能であるが、医薬処方物の活性成分と
するのが好ましい。このため、本発明によれば、本発明
による化合物またはその薬学上許容される塩もしくは誘
導体を、一以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合
により他の治療および／または予防成分と共に含んでな
る医薬処方物が提供される。キャリアは処方の他の成分
と適合しかつその受容体にとり有害でないという意味で
“許容”されねばならない。
投与することも可能であるが、医薬処方物の活性成分と
するのが好ましい。このため、本発明によれば、本発明
による化合物またはその薬学上許容される塩もしくは誘
導体を、一以上の薬学上許容されるキャリアおよび場合
により他の治療および／または予防成分と共に含んでな
る医薬処方物が提供される。キャリアは処方の他の成分
と適合しかつその受容体にとり有害でないという意味で
“許容”されねばならない。
【００２６】医薬処方物には経口、直腸、鼻、局所（口
腔および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下
および静脈内を含む）投与に適した形あるいは吸入また
は通気による投与に適した形がある。
腔および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下
および静脈内を含む）投与に適した形あるいは吸入また
は通気による投与に適した形がある。
【００２７】本発明による化合物は慣用的な補助剤、キ
ャリアまたは希釈剤と共に医薬組成物およびその単位投
与形とされてよく、経口用の錠剤または充填カプセルの
ような固体、または、溶液、懸濁液、エマルジョン、エ
リキシルのような液体、もしくは、それらを充填したカ
プセルとして、直腸投与用に坐剤の形で、あるいは非経
口（皮下を含む）用に無菌注射溶液の形で用いてよい。
このような医薬組成物およびその単位投与形は、追加の
活性化合物または成分と共にまたはそれらを加えずに、
常用されている成分を慣用されている割合で含んでいて
よく、このような単位投与形は、用いられる意図された
１日の投薬量範囲で、いずれか適切な有効量の活性成分
を含有する。したがって、活性成分１mg、更に広域には
０．０１〜１００mgを錠剤当たりで含有した処方が、適
切な代表的単位投与形である。
ャリアまたは希釈剤と共に医薬組成物およびその単位投
与形とされてよく、経口用の錠剤または充填カプセルの
ような固体、または、溶液、懸濁液、エマルジョン、エ
リキシルのような液体、もしくは、それらを充填したカ
プセルとして、直腸投与用に坐剤の形で、あるいは非経
口（皮下を含む）用に無菌注射溶液の形で用いてよい。
このような医薬組成物およびその単位投与形は、追加の
活性化合物または成分と共にまたはそれらを加えずに、
常用されている成分を慣用されている割合で含んでいて
よく、このような単位投与形は、用いられる意図された
１日の投薬量範囲で、いずれか適切な有効量の活性成分
を含有する。したがって、活性成分１mg、更に広域には
０．０１〜１００mgを錠剤当たりで含有した処方が、適
切な代表的単位投与形である。
【００２８】本発明による化合物は種々の経口および非
経口剤形で投与できる。下記剤形が、活性成分としての
本発明による化合物または本発明による化合物の薬学上
許容される塩を、そのいずれの形で含んでいてもよいこ
とは当業者にとり明らかである。
経口剤形で投与できる。下記剤形が、活性成分としての
本発明による化合物または本発明による化合物の薬学上
許容される塩を、そのいずれの形で含んでいてもよいこ
とは当業者にとり明らかである。
【００２９】本発明による化合物から医薬組成物を製造
する上で、薬学上許容されるキャリアは固体、液体のい
ずれであってもよい。固体形製剤としては散剤、錠剤、
丸剤、カプセル、カシェ、坐剤および飛散性顆粒があ
る。固体キャリアは希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化
物質としても作用する１種以上の物質をいう。
する上で、薬学上許容されるキャリアは固体、液体のい
ずれであってもよい。固体形製剤としては散剤、錠剤、
丸剤、カプセル、カシェ、坐剤および飛散性顆粒があ
る。固体キャリアは希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化
物質としても作用する１種以上の物質をいう。
【００３０】散剤の場合、キャリアは微細活性成分と混
合される微細固体である。錠剤の場合、活性成分は適切
な割合で必要結合能力を有するキャリアと混和され、望
ましい形状および大きさに圧縮される。
合される微細固体である。錠剤の場合、活性成分は適切
な割合で必要結合能力を有するキャリアと混和され、望
ましい形状および大きさに圧縮される。
【００３１】散剤および錠剤は１〜約７０％の活性化合
物を含有することが好ましい。適切なキャリアとして
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カ
カオ脂等などが挙げられる。“製剤”という用語にはカ
プセルを形成するキャリアとしてカプセル化物質と活性
化合物との処方を含み、その場合に活性成分はキャリア
と共にまたはそれを含まずに、キャリアにより包まれ、
それと一緒にされる。同様に、カシェ剤およびトローチ
剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤
およびトローチ剤も経口投与に適した固体の形として使
用できる。
物を含有することが好ましい。適切なキャリアとして
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カ
カオ脂等などが挙げられる。“製剤”という用語にはカ
プセルを形成するキャリアとしてカプセル化物質と活性
化合物との処方を含み、その場合に活性成分はキャリア
と共にまたはそれを含まずに、キャリアにより包まれ、
それと一緒にされる。同様に、カシェ剤およびトローチ
剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤
およびトローチ剤も経口投与に適した固体の形として使
用できる。
【００３２】坐剤を製造する場合には、脂肪酸グリセリ
ドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ロウが最初に
溶融され、活性成分が攪拌によりその中に均一に分散さ
れる。溶融された均一混合物は次いで好都合なサイズの
型に注がれ、冷却されて固化される。
ドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ロウが最初に
溶融され、活性成分が攪拌によりその中に均一に分散さ
れる。溶融された均一混合物は次いで好都合なサイズの
型に注がれ、冷却されて固化される。
【００３３】膣投与に適した処方は、適切であると当業
界で知られるようなキャリアを、活性成分に加えて含有
したペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フォームまたはスプレーとして提供されてよい。
界で知られるようなキャリアを、活性成分に加えて含有
したペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フォームまたはスプレーとして提供されてよい。
【００３４】液体形製剤としては、溶液、懸濁液および
エマルジョン、例えば水または水プロピレングリコール
溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液製剤はポリエ
チレングリコール水溶液で溶液として処方できる。
エマルジョン、例えば水または水プロピレングリコール
溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液製剤はポリエ
チレングリコール水溶液で溶液として処方できる。
【００３５】このように、本発明による化合物は非経口
投与（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注入
による）用に処方してもよく、保存剤を添加してアンプ
ル、前充填シリンジ、少量注入または多数回投与容器で
単位投与形として提供してよい。組成物は油性または水
性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのよう
な形をとって、懸濁、安定および／または分散剤のよう
な処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に
適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水、で調製され
る、滅菌固体物の無菌的単離または溶液から凍結乾燥に
よって得られる粉末形であってもよい。
投与（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注入
による）用に処方してもよく、保存剤を添加してアンプ
ル、前充填シリンジ、少量注入または多数回投与容器で
単位投与形として提供してよい。組成物は油性または水
性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのよう
な形をとって、懸濁、安定および／または分散剤のよう
な処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に
適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水、で調製され
る、滅菌固体物の無菌的単離または溶液から凍結乾燥に
よって得られる粉末形であってもよい。
【００３６】経口用に適した水溶液は、活性成分を水に
溶解して所望であれば適切な着色剤、香味剤、安定剤お
よび増粘剤を加えることにより製造できる。経口用に適
した水性懸濁液は、天然または合成ガムのような粘稠物
質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤と一緒に微細活
性成分を水に懸濁することにより製造できる。
溶解して所望であれば適切な着色剤、香味剤、安定剤お
よび増粘剤を加えることにより製造できる。経口用に適
した水性懸濁液は、天然または合成ガムのような粘稠物
質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤と一緒に微細活
性成分を水に懸濁することにより製造できる。
【００３７】使用直前に経口投与用の液体形製剤に変換
されるように意図された固体形製剤も含まれる。このよ
うな液体形には溶液、懸濁液およびエマルジョンがあ
る。このような製剤は活性成分に加えて着色剤、香味
剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、
増粘剤、溶解剤等を含有してもよい。
されるように意図された固体形製剤も含まれる。このよ
うな液体形には溶液、懸濁液およびエマルジョンがあ
る。このような製剤は活性成分に加えて着色剤、香味
剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、
増粘剤、溶解剤等を含有してもよい。
【００３８】表皮への局所投与の場合、本発明による化
合物は軟膏、クリーム、ローションとしてまたは経皮パ
ッチとして処方してもよい。軟膏およびクリームは例え
ば適切な増粘および／またはゲル化剤の添加により水性
または油性基剤で処方される。ローションは水性または
油性基剤で処方され、一般に１種以上の乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有してい
てもよい。
合物は軟膏、クリーム、ローションとしてまたは経皮パ
ッチとして処方してもよい。軟膏およびクリームは例え
ば適切な増粘および／またはゲル化剤の添加により水性
または油性基剤で処方される。ローションは水性または
油性基剤で処方され、一般に１種以上の乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有してい
てもよい。
【００３９】口内での局所投与に適した処方には香味基
剤、一般的なスクロースおよびアラビアガムまたはトラ
ガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグ
リセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのような
不活性基剤中に活性成分を含む香錠；および適切な液体
キャリア中に活性成分を含む洗口液がある。
剤、一般的なスクロースおよびアラビアガムまたはトラ
ガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグ
リセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのような
不活性基剤中に活性成分を含む香錠；および適切な液体
キャリア中に活性成分を含む洗口液がある。
【００４０】溶液または懸濁液は常套手段により、例え
ば滴鼻器、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用さ
れる。その処方は単一または多用量形で提供される。滴
鼻器またはピペットの場合において、これは患者が適切
な既定容量の溶液または懸濁液を投与することにより実
施される。スプレーの場合において、これは例えば計量
噴霧スプレーポンプにより実施される。
ば滴鼻器、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用さ
れる。その処方は単一または多用量形で提供される。滴
鼻器またはピペットの場合において、これは患者が適切
な既定容量の溶液または懸濁液を投与することにより実
施される。スプレーの場合において、これは例えば計量
噴霧スプレーポンプにより実施される。
【００４１】呼吸管への投与も、活性成分が、クロロフ
ルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの
ような適切な噴射剤と共に、加圧パックに充填されたエ
アゾール処方により実施される。エアゾールは便宜上レ
シチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の投与
量は計量バルブの装備によりコントロールしてもよい。
ルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの
ような適切な噴射剤と共に、加圧パックに充填されたエ
アゾール処方により実施される。エアゾールは便宜上レ
シチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の投与
量は計量バルブの装備によりコントロールしてもよい。
【００４２】一方、活性成分は乾燥粉末の形で、例えば
ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースのようなデンプン誘導体およびポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中おける化合物
の粉末ミックスとして供与されてもよい。好都合には、
粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は
単位投与形で、例えばゼラチン等のカプセルまたはカー
トリッジあるいは粉末が吸入器により投与されるブリス
ターパックとして供与されてもよい。
ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースのようなデンプン誘導体およびポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中おける化合物
の粉末ミックスとして供与されてもよい。好都合には、
粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は
単位投与形で、例えばゼラチン等のカプセルまたはカー
トリッジあるいは粉末が吸入器により投与されるブリス
ターパックとして供与されてもよい。
【００４３】鼻内処方を含めた呼吸管投与用の処方にお
いて、化合物は例えば５ミクロン程度以下の小さな粒径
を通常有する。このような粒径は当業界で公知の手段、
例えば微粉砕化により得られる。所望であれば、活性成
分を徐々に放出するように適合化された処方も用いてよ
い。
いて、化合物は例えば５ミクロン程度以下の小さな粒径
を通常有する。このような粒径は当業界で公知の手段、
例えば微粉砕化により得られる。所望であれば、活性成
分を徐々に放出するように適合化された処方も用いてよ
い。
【００４４】医薬製剤は単位投与形であることが好まし
い。このような形において、製剤は適量の活性成分を含
有した単位投与量に分割される。単位投与形はパッケー
ジ化された製剤、パケット化錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉末のような個別量の製剤を含
有したパッケージでもよい。しかも、単位投与形はカプ
セル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体でもよく、
あるいはそれはパッケージ化された形でこれらが適数あ
ってもよい。経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静
脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
い。このような形において、製剤は適量の活性成分を含
有した単位投与量に分割される。単位投与形はパッケー
ジ化された製剤、パケット化錠剤、カプセルおよびバイ
アルまたはアンプル中の粉末のような個別量の製剤を含
有したパッケージでもよい。しかも、単位投与形はカプ
セル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体でもよく、
あるいはそれはパッケージ化された形でこれらが適数あ
ってもよい。経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静
脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【００４５】治療方法 本発明による組成物は、それらの強いベンゾジアゼピン
レセプター親和性を有することにより生きた動物の個体
の障害または疾患の治療に極めて有用である。この性質
により、本発明による化合物は、痙攣、不安、睡眠障
害、記憶障害とベンゾジアゼピンレセプター結合活性に
敏感な他の障害の治療において極めて有用である。した
がって、本発明による化合物は、ベンゾジアゼピンレセ
プターに関連した障害または疾患の治療、軽減または消
失が必要なヒトを含めた被治療体に投与されてよい。こ
れには、特に痙攣、不安、睡眠障害および記憶障害が含
まれる。適切な投与量範囲は１日０．０１〜１００mg、
１日０．１〜５０mg、特に１日０．１〜３０mgであり、
正確な投与方式、投与される形態、投与が対象とする適
応症、関与する被治療体、関与する被治療体の体重並び
に担当医師または獣医の意向および経験に一般的には依
存している。
レセプター親和性を有することにより生きた動物の個体
の障害または疾患の治療に極めて有用である。この性質
により、本発明による化合物は、痙攣、不安、睡眠障
害、記憶障害とベンゾジアゼピンレセプター結合活性に
敏感な他の障害の治療において極めて有用である。した
がって、本発明による化合物は、ベンゾジアゼピンレセ
プターに関連した障害または疾患の治療、軽減または消
失が必要なヒトを含めた被治療体に投与されてよい。こ
れには、特に痙攣、不安、睡眠障害および記憶障害が含
まれる。適切な投与量範囲は１日０．０１〜１００mg、
１日０．１〜５０mg、特に１日０．１〜３０mgであり、
正確な投与方式、投与される形態、投与が対象とする適
応症、関与する被治療体、関与する被治療体の体重並び
に担当医師または獣医の意向および経験に一般的には依
存している。
【００４６】実施例 下記の実施例によって、本発明による化合物が製造され
た製造例、方法および表によって本発明を更に説明する
が、しかし、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
た製造例、方法および表によって本発明を更に説明する
が、しかし、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００４７】実施例１ １‐（３‐ヨードフェニル）‐５‐トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾール（１ａ） ２‐アミノ‐３´‐ヨード‐４‐トリフルオロメチルジ
フェニルアミン（１ｂ）（６．００ｇ、１４．４mmol）
およびギ酸（６０ml）の混合液を１６時間還流した。蒸
発乾固した後、残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解
し、水（１００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発
させた。粗製生成物を溶離液として塩化メチレンでカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。収量４．２ｇ、
ｍｐ８６‐８７℃
ベンゾイミダゾール（１ａ） ２‐アミノ‐３´‐ヨード‐４‐トリフルオロメチルジ
フェニルアミン（１ｂ）（６．００ｇ、１４．４mmol）
およびギ酸（６０ml）の混合液を１６時間還流した。蒸
発乾固した後、残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解
し、水（１００ml）で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発
させた。粗製生成物を溶離液として塩化メチレンでカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。収量４．２ｇ、
ｍｐ８６‐８７℃
【００４８】実施例２ １‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐トリ
フルオロメチルベンゾイミダゾール（３ａ） 化合物１ａ（１．０ｇ、２．５８mmol）、イミダゾール
（０．１９ｇ、２．７３mmol）、炭酸カリウム（０．３
８ｇ、２．７８mmol）、ＣｕＢｒ（２０mg、０．１５mm
ol）および１‐メチル‐２‐ピロリドン（５ml）の混合
液を２００℃に１８時間加熱した。水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した後処理し、しかる後シリカゲルでクロマ
トグラフィーに付した。収量０．４３ｇ、ｍｐ１７７‐
１８０℃
フルオロメチルベンゾイミダゾール（３ａ） 化合物１ａ（１．０ｇ、２．５８mmol）、イミダゾール
（０．１９ｇ、２．７３mmol）、炭酸カリウム（０．３
８ｇ、２．７８mmol）、ＣｕＢｒ（２０mg、０．１５mm
ol）および１‐メチル‐２‐ピロリドン（５ml）の混合
液を２００℃に１８時間加熱した。水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した後処理し、しかる後シリカゲルでクロマ
トグラフィーに付した。収量０．４３ｇ、ｍｐ１７７‐
１８０℃
【００４９】実施例３ ２‐アミノ‐３´‐ヨード‐４‐トリフルオロメチルジ
フェニルアミン塩酸塩（１ｂ） 化合物１ｃ（６．０ｇ、１４．７mmol）、硫化ナトリウ
ム九水和物（９．８ｇ、４４mmol）、塩化アンモニウム
（２．３５ｇ、４４mmol）および９９％エタノール（１
００ml）の混合液を窒素下で３時間還流した。室温まで
冷却後、反応混合液を水（４００ml）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物を溶出液へのメタノール性塩化水素の添加により塩酸
塩に変換し、しかる後溶媒を蒸発させた。収量６．０
ｇ、ｍｐ１８２‐１８５℃実施例３ａ 生成物を遊離塩基として単離した以外は実施例３と同
様。
フェニルアミン塩酸塩（１ｂ） 化合物１ｃ（６．０ｇ、１４．７mmol）、硫化ナトリウ
ム九水和物（９．８ｇ、４４mmol）、塩化アンモニウム
（２．３５ｇ、４４mmol）および９９％エタノール（１
００ml）の混合液を窒素下で３時間還流した。室温まで
冷却後、反応混合液を水（４００ml）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物を溶出液へのメタノール性塩化水素の添加により塩酸
塩に変換し、しかる後溶媒を蒸発させた。収量６．０
ｇ、ｍｐ１８２‐１８５℃実施例３ａ 生成物を遊離塩基として単離した以外は実施例３と同
様。
【００５０】実施例４ ２‐アミノ‐３´‐（１‐イミダゾリル）‐４‐ｉ‐プ
ロピルジフェニルアミン塩酸塩（１４ｂ） ＭｅＯＨ（２５ml）中の化合物１４ｃ（１ｇ、３．１１
mmol）および活性炭上のパラジウム（５％、０．１ｇ）
の混合液に水素取込みが止むまで大気圧下で水素付加し
た。反応混合液を数mlのエーテル性塩化水素中にセライ
トで濾過した。溶媒の蒸発により化合物１４ｂ（０．９
５ｇ、２．８９mmol）を得た。ｍｐ１８５‐１９０℃実施例４ａ 生成物を遊離塩基として単離した以外は実施例４と同
様。
ロピルジフェニルアミン塩酸塩（１４ｂ） ＭｅＯＨ（２５ml）中の化合物１４ｃ（１ｇ、３．１１
mmol）および活性炭上のパラジウム（５％、０．１ｇ）
の混合液に水素取込みが止むまで大気圧下で水素付加し
た。反応混合液を数mlのエーテル性塩化水素中にセライ
トで濾過した。溶媒の蒸発により化合物１４ｂ（０．９
５ｇ、２．８９mmol）を得た。ｍｐ１８５‐１９０℃実施例４ａ 生成物を遊離塩基として単離した以外は実施例４と同
様。
【００５１】実施例５ ３´‐ヨード‐２‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチルジ
フェニルアミン（１ｃ） 乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の３‐ヨードアニリン（１１．
０ｇ、５０mmol）および４‐クロロ‐３‐ニトロベンゾ
トリフルオリド（１１．３ｇ、５０mmol）の混合液に窒
素下で水素化ナトリウム（２．５５ｇ、８５mmol）を少
しずつ０．５時間かけて加えた。反応混合液を室温で１
２時間攪拌した。混合液を水（２００ml）に注いだ。ジ
エチルエーテル（３００ml）を加え、各相を分離した。
エーテル相を水（３×２００ml）で洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。粗製生成物を溶離液として石油エーテル／塩
化メチレン（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。結晶生成物を石油エーテルで摩砕
し、濾過した。収量１２．６ｇ、ｍｐ９８‐１０１℃実施例５ａ 塩基として乾燥炭酸カリウムおよび１２０℃の反応温度
を適用した以外は実施例５と同様。
フェニルアミン（１ｃ） 乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の３‐ヨードアニリン（１１．
０ｇ、５０mmol）および４‐クロロ‐３‐ニトロベンゾ
トリフルオリド（１１．３ｇ、５０mmol）の混合液に窒
素下で水素化ナトリウム（２．５５ｇ、８５mmol）を少
しずつ０．５時間かけて加えた。反応混合液を室温で１
２時間攪拌した。混合液を水（２００ml）に注いだ。ジ
エチルエーテル（３００ml）を加え、各相を分離した。
エーテル相を水（３×２００ml）で洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。粗製生成物を溶離液として石油エーテル／塩
化メチレン（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。結晶生成物を石油エーテルで摩砕
し、濾過した。収量１２．６ｇ、ｍｐ９８‐１０１℃実施例５ａ 塩基として乾燥炭酸カリウムおよび１２０℃の反応温度
を適用した以外は実施例５と同様。
【００５２】実施例６ ３´‐ブロモ‐４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロジフェニル
アミン（６ｄ） ４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（実施例７参照）
（２ｇ、１０．３１mmol）、３‐ブロモ‐１‐ヨードベ
ンゼン（５．８４ｇ、２０．６２mmol）、炭酸カリウム
（１．５２ｇ、１１mmol）およびＣｕ‐青銅（２０mg）
を十分に混ぜ、１６０℃に一晩加熱した。冷却後、反応
混合液を水とトルエンに分配した。有機相をＭｇＳＯ４
で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離液として酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：９）でシリカゲルカラムに通
し、化合物６ｄを得た（２．２７ｇ、６１％）。ｍｐ８
６‐８７℃
アミン（６ｄ） ４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（実施例７参照）
（２ｇ、１０．３１mmol）、３‐ブロモ‐１‐ヨードベ
ンゼン（５．８４ｇ、２０．６２mmol）、炭酸カリウム
（１．５２ｇ、１１mmol）およびＣｕ‐青銅（２０mg）
を十分に混ぜ、１６０℃に一晩加熱した。冷却後、反応
混合液を水とトルエンに分配した。有機相をＭｇＳＯ４
で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離液として酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：９）でシリカゲルカラムに通
し、化合物６ｄを得た（２．２７ｇ、６１％）。ｍｐ８
６‐８７℃
【００５３】実施例７ ４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン ４‐ｔ‐ブチルアニリン（５ｇ、３３．５８mmol）を無
水酢酸（２５ml）中で室温において０．５時間攪拌し
た。混合液を氷浴中で冷却し、硝酸（６ml、６５％）を
温度が１８℃を超えないような速度で加えた。添加後、
混合液を氷（２００ｇ）上に注いだ。沈澱物を濾取し、
水で十分に洗浄し、乾燥させ、Ｎ‐アセチル‐４‐ｔ‐
ブチル‐２‐ニトロアニリン（７．１５ｇ、９０％）を
得た。ｍｐ１０９‐１１０℃ この生成物（７ｇ、２９．６６mmol）を硫酸（３０ml、
７０％）中で０．５時間加熱還流した。冷却後、水（１
００ml）を加えた。生成物を濾取し、水洗し、風乾し
て、４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（５．４ｇ、
９４％）を得た。ｍｐ１０７‐１０８℃
水酢酸（２５ml）中で室温において０．５時間攪拌し
た。混合液を氷浴中で冷却し、硝酸（６ml、６５％）を
温度が１８℃を超えないような速度で加えた。添加後、
混合液を氷（２００ｇ）上に注いだ。沈澱物を濾取し、
水で十分に洗浄し、乾燥させ、Ｎ‐アセチル‐４‐ｔ‐
ブチル‐２‐ニトロアニリン（７．１５ｇ、９０％）を
得た。ｍｐ１０９‐１１０℃ この生成物（７ｇ、２９．６６mmol）を硫酸（３０ml、
７０％）中で０．５時間加熱還流した。冷却後、水（１
００ml）を加えた。生成物を濾取し、水洗し、風乾し
て、４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（５．４ｇ、
９４％）を得た。ｍｐ１０７‐１０８℃
【００５４】実施例８ ４‐アセトアミノビフェニル トルエン（２５０ml）中の４‐アミノビフェニル（１５
ｇ、８８．７６mmol）に無水酢酸（８．５ml、９０mmo
l）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。反応
後、混合液を石油エーテル（５００ml）に注ぎ、生成物
を濾取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、４‐アセ
トアミノビフェニル（１８．７ｇ）を得た。
ｇ、８８．７６mmol）に無水酢酸（８．５ml、９０mmo
l）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。反応
後、混合液を石油エーテル（５００ml）に注ぎ、生成物
を濾取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、４‐アセ
トアミノビフェニル（１８．７ｇ）を得た。
【００５５】４‐アセトアミノ‐３‐ニトロビフェニル 氷酢酸（６００ml）中の４‐アセトアミノビフェニル
（１７ｇ、８０．５７mmol）に温度が３０℃以下に保た
れるような速度で濃硫酸（７５ml）中硝酸カリウム（１
８ｇ、１７８mmol）の溶液を加えた。添加後、混合液を
室温で７２時間攪拌した。反応混合液を氷水（１２００
ml）に注いだ。生成物を濾取し、水で十分に洗浄し、乾
燥させた。ＥｔＯＨ（９９％、１５０ml）からの再結晶
化で４‐アセトアミノ‐３‐ニトロビフェニル（８．７
ｇ）を得た。
（１７ｇ、８０．５７mmol）に温度が３０℃以下に保た
れるような速度で濃硫酸（７５ml）中硝酸カリウム（１
８ｇ、１７８mmol）の溶液を加えた。添加後、混合液を
室温で７２時間攪拌した。反応混合液を氷水（１２００
ml）に注いだ。生成物を濾取し、水で十分に洗浄し、乾
燥させた。ＥｔＯＨ（９９％、１５０ml）からの再結晶
化で４‐アセトアミノ‐３‐ニトロビフェニル（８．７
ｇ）を得た。
【００５６】４‐アミノ‐３‐ニトロビフェニル Ｎ‐アセチル‐４‐アミノ‐３‐ニトロビフェニル
（８．５ｇ、３３．２mmol）、水酸化ナトリウム水溶液
（１００ml、１Ｍ）およびジメトキシエタン（７５ml）
の混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水（３００m
l）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、乾燥させ、４
‐アミノ‐３‐ニトロビフェニル（７ｇ、３２．７mmo
l）を得た。ｍｐ１５７‐１５９℃
（８．５ｇ、３３．２mmol）、水酸化ナトリウム水溶液
（１００ml、１Ｍ）およびジメトキシエタン（７５ml）
の混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を水（３００m
l）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、乾燥させ、４
‐アミノ‐３‐ニトロビフェニル（７ｇ、３２．７mmo
l）を得た。ｍｐ１５７‐１５９℃
【００５７】実施例９ ２，６‐ジニトロ‐４‐トリフルオロメチルジフェニル
アミン（４ｋ） ＤＭＦ（２５ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニトロベ
ンゾエトリフルオリド（５ｇ、１８．５mmol）に５℃で
アニリン（３．７ml、４０mmol）を加えた。混合液を室
温まで加温させた。反応終了後、混合液を水（１００m
l）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、乾燥させ、橙
色結晶生成物を得た。収量６．９ｇ、ｍｐ１１８‐１２
０℃２‐アミノ‐６‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチルジフ
ェニルアミン（４ｊ） 実施例３に記載されたように化合物４ｋから。ｍｐ１４
０‐１４３℃７‐ニトロ‐１‐フェニル‐５‐トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾール（４ｉ） 実施例１に記載されたように化合物４ｊから。ｍｐ９５
‐９８℃７‐アミノ‐１‐フェニル‐５‐トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾール塩酸塩（４ｈ） 実施例４に記載されたように化合物４ｉから。
アミン（４ｋ） ＤＭＦ（２５ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニトロベ
ンゾエトリフルオリド（５ｇ、１８．５mmol）に５℃で
アニリン（３．７ml、４０mmol）を加えた。混合液を室
温まで加温させた。反応終了後、混合液を水（１００m
l）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、乾燥させ、橙
色結晶生成物を得た。収量６．９ｇ、ｍｐ１１８‐１２
０℃２‐アミノ‐６‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチルジフ
ェニルアミン（４ｊ） 実施例３に記載されたように化合物４ｋから。ｍｐ１４
０‐１４３℃７‐ニトロ‐１‐フェニル‐５‐トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾール（４ｉ） 実施例１に記載されたように化合物４ｊから。ｍｐ９５
‐９８℃７‐アミノ‐１‐フェニル‐５‐トリフルオロメチルベ
ンゾイミダゾール塩酸塩（４ｈ） 実施例４に記載されたように化合物４ｉから。
【００５８】７‐ヨード‐１‐フェニル‐５‐トリフル
オロメチルベンゾイミダゾール（４ｇ） 水（１２ml）および濃塩酸（２０ml）の混合液中４ｈ
（４．８ｇ、１５mmol）の冷却懸濁液に、温度が５℃以
下に保たれるような速度で亜硝酸ナトリウムの溶液
（１．２ｇ、水５ml中１７mmol）を加えた。添加後、混
合液を１０分間攪拌し、ヨウ化カリウムの溶液（４ｇ、
水１０ml中２４mmol）を慎重に加えた。混合液を窒素の
発生が止むまで（約２時間）室温で放置した。亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、生成物を濾取した。精製は溶離
液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：９）の混
合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り行った。収量１．３ｇ、ｍｐ１１８‐１２０℃
オロメチルベンゾイミダゾール（４ｇ） 水（１２ml）および濃塩酸（２０ml）の混合液中４ｈ
（４．８ｇ、１５mmol）の冷却懸濁液に、温度が５℃以
下に保たれるような速度で亜硝酸ナトリウムの溶液
（１．２ｇ、水５ml中１７mmol）を加えた。添加後、混
合液を１０分間攪拌し、ヨウ化カリウムの溶液（４ｇ、
水１０ml中２４mmol）を慎重に加えた。混合液を窒素の
発生が止むまで（約２時間）室温で放置した。亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、生成物を濾取した。精製は溶離
液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：９）の混
合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り行った。収量１．３ｇ、ｍｐ１１８‐１２０℃
【００５９】実施例１０ ５‐アミノ‐１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕ベ
ンゾイミダゾール（１９ａ） 濃塩酸（１０ml）中の化合物２４ａ（１ｇ、３．１６mm
ol）に塩化スズ(II)（１．９８ｇ、１０．４３mmol）を
加え、一晩還流した。冷却後、混合液を水（５０ml）に
注いだ。濾過した後、濾液を氷浴中で冷却し、１２Ｍ水
酸化ナトリウムの添加でアルカリ性にした。少量のエタ
ノールを加え、混合液を均一懸濁液が得られるまで０℃
で攪拌した。生成物を濾取し、水洗し、風乾した。収量
０．９ｇ、ｍｐ１７２‐１７５℃
ンゾイミダゾール（１９ａ） 濃塩酸（１０ml）中の化合物２４ａ（１ｇ、３．１６mm
ol）に塩化スズ(II)（１．９８ｇ、１０．４３mmol）を
加え、一晩還流した。冷却後、混合液を水（５０ml）に
注いだ。濾過した後、濾液を氷浴中で冷却し、１２Ｍ水
酸化ナトリウムの添加でアルカリ性にした。少量のエタ
ノールを加え、混合液を均一懸濁液が得られるまで０℃
で攪拌した。生成物を濾取し、水洗し、風乾した。収量
０．９ｇ、ｍｐ１７２‐１７５℃
【００６０】実施例１１ １‐〔３‐（３´‐アミノ）ビフェニリル〕‐５‐ｔ‐
ブチルベンゾイミダゾール（２０ａ） 化合物４３ａ（１ｇ、３．０４mmol）、炭酸水素ナトリ
ウム（１．２８ｇ、１５．２mmol）、３‐アミノフェニ
ルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（３０mg）を窒素気流下で水（１０ml）
およびジメトキシエタン（２０ml）の混合液に加えた。
反応混合液を８０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、水
（１００ml）に注いだ。少量の酢酸エチルを加え、混合
液を生成物が沈澱するまで攪拌した。濾過および溶離液
として酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２０ａ
を得た（０．５２ｇ、ｍｐ１６２‐１６４℃）。
ブチルベンゾイミダゾール（２０ａ） 化合物４３ａ（１ｇ、３．０４mmol）、炭酸水素ナトリ
ウム（１．２８ｇ、１５．２mmol）、３‐アミノフェニ
ルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（３０mg）を窒素気流下で水（１０ml）
およびジメトキシエタン（２０ml）の混合液に加えた。
反応混合液を８０℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、水
（１００ml）に注いだ。少量の酢酸エチルを加え、混合
液を生成物が沈澱するまで攪拌した。濾過および溶離液
として酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２０ａ
を得た（０．５２ｇ、ｍｐ１６２‐１６４℃）。
【００６１】実施例１２ １‐（３‐ブロモフェニル）‐５‐ジメチルアミノベン
ゾイミダゾール塩酸塩（２３ａ） ＤＭＦ（１０ml）中の化合物２５ａ（０．８ｇ、２．７
８mmol）に炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）および
ヨードメタン（０．３６ml、５．８３mmol）を加え、室
温で４時間攪拌した。混合液を水（８０ml）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、少
量に濃縮し、シリカゲルから酢酸エチル／石油エーテル
（１：９）で溶出させた。溶媒を蒸発させ、油状生成物
を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、エーテル性塩酸（２
Ｍ）の添加で塩酸塩として沈澱させた。生成物を濾取
し、窒素下で乾燥させた。収量０．２１ｇ、ｍｐ１４６
‐１５０℃
ゾイミダゾール塩酸塩（２３ａ） ＤＭＦ（１０ml）中の化合物２５ａ（０．８ｇ、２．７
８mmol）に炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）および
ヨードメタン（０．３６ml、５．８３mmol）を加え、室
温で４時間攪拌した。混合液を水（８０ml）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、少
量に濃縮し、シリカゲルから酢酸エチル／石油エーテル
（１：９）で溶出させた。溶媒を蒸発させ、油状生成物
を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、エーテル性塩酸（２
Ｍ）の添加で塩酸塩として沈澱させた。生成物を濾取
し、窒素下で乾燥させた。収量０．２１ｇ、ｍｐ１４６
‐１５０℃
【００６２】実施例１３ ５‐ｔ‐ブチル‐１‐〔５‐〔３‐（２‐ピリジル）オ
キサジアゾリル〕ベンゾイミダゾール（２６ａ） ＴＨＦ（３０ml）中の化合物４４ａ（０．７５ｇ、２．
５５mmol）を加熱還流した。カルボニルジイミダゾール
（０．７５ｇ、４．５mmol）を加え、還流を１時間維持
した。この溶液１０mlにピリジン‐２‐カルボアミドキ
シム（０．２８、２mmol）を加え、混合液を２時間加熱
還流した。溶媒の蒸発後、トルエン（５ml）を加え、混
合液を一晩還流した。溶媒の除去により粗製生成物を
得、これを水との摩砕で沈澱させた。生成物を濾取し、
乾燥し、石油エーテルで洗浄した。収量０．２９ｇ、ｍ
ｐ１３９‐１４１℃ 化合物２７ａ‐３０ａおよび３３ａもまた、適切なカル
ボアミドキシムから同様に製造した。
キサジアゾリル〕ベンゾイミダゾール（２６ａ） ＴＨＦ（３０ml）中の化合物４４ａ（０．７５ｇ、２．
５５mmol）を加熱還流した。カルボニルジイミダゾール
（０．７５ｇ、４．５mmol）を加え、還流を１時間維持
した。この溶液１０mlにピリジン‐２‐カルボアミドキ
シム（０．２８、２mmol）を加え、混合液を２時間加熱
還流した。溶媒の蒸発後、トルエン（５ml）を加え、混
合液を一晩還流した。溶媒の除去により粗製生成物を
得、これを水との摩砕で沈澱させた。生成物を濾取し、
乾燥し、石油エーテルで洗浄した。収量０．２９ｇ、ｍ
ｐ１３９‐１４１℃ 化合物２７ａ‐３０ａおよび３３ａもまた、適切なカル
ボアミドキシムから同様に製造した。
【００６３】実施例１４ ３‐（４‐モルホリニル）ニトロベンゼン ＤＭＦ（１００ml）中３‐ニトロアニリン（１０ｇ、７
２mmol）にビス（２‐クロロエチル）エーテル（１１．
７ml、１００mmol）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、
２００mmol）を加えた。混合液を１０時間加熱還流し
た。ビス（２‐クロロエチル）エーテル（３ml）を追加
し、還流を１８時間維持した。ビス（２‐クロロエチ
ル）エーテルの追加を繰返し、還流を４時間続けた。溶
媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機
相を乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エ
ーテル（３：７）でシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。収量３．４ｇ、ｍｐ８７‐９０℃
２mmol）にビス（２‐クロロエチル）エーテル（１１．
７ml、１００mmol）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、
２００mmol）を加えた。混合液を１０時間加熱還流し
た。ビス（２‐クロロエチル）エーテル（３ml）を追加
し、還流を１８時間維持した。ビス（２‐クロロエチ
ル）エーテルの追加を繰返し、還流を４時間続けた。溶
媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機
相を乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エ
ーテル（３：７）でシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。収量３．４ｇ、ｍｐ８７‐９０℃
【００６４】３‐（４‐モルホリニル）アニリン ３‐（４‐モルホリニル）ニトロベンゼン（１．９ｇ、
９．１mmol）に実施例４に記載したように水素付加し
た。収量１．２７ｇ、ｍｐ１１５℃４‐ｔ‐ブチル‐３´‐（４‐モルホリニル）‐２‐ニ
トロジフェニルアミン（３２ｃ） ４‐ｔ‐ブチル‐１‐ヨード‐２‐ニトロベンゼン
＊（３ｇ、１０mmol）、３‐（４‐モルホリニル）アニ
リン（１．２ｇ、６．７mmol）、炭酸カリウム（１．３
８ｇ、１０mmol）およびＣｕ‐青銅（３０mg）を十分に
混ぜ、１７０℃に５時間加熱した。生成物を実施例６で
記載されたように単離および精製した。収量０．２ｇ油
状生成物＊ ４‐ｔ‐ブチル‐１‐ヨード‐２‐ニトロベンゼンは
化合物４ｇ（実施例９）と同様に４‐ｔ‐ブチル‐２‐
ニトロアニリン（実施例７）から製造した。
９．１mmol）に実施例４に記載したように水素付加し
た。収量１．２７ｇ、ｍｐ１１５℃４‐ｔ‐ブチル‐３´‐（４‐モルホリニル）‐２‐ニ
トロジフェニルアミン（３２ｃ） ４‐ｔ‐ブチル‐１‐ヨード‐２‐ニトロベンゼン
＊（３ｇ、１０mmol）、３‐（４‐モルホリニル）アニ
リン（１．２ｇ、６．７mmol）、炭酸カリウム（１．３
８ｇ、１０mmol）およびＣｕ‐青銅（３０mg）を十分に
混ぜ、１７０℃に５時間加熱した。生成物を実施例６で
記載されたように単離および精製した。収量０．２ｇ油
状生成物＊ ４‐ｔ‐ブチル‐１‐ヨード‐２‐ニトロベンゼンは
化合物４ｇ（実施例９）と同様に４‐ｔ‐ブチル‐２‐
ニトロアニリン（実施例７）から製造した。
【００６５】実施例１５ Ｎ，Ｎ´‐ビス（２‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチ
ル）‐１，３‐フェニレンジアミン（４２ｃ）およびＮ
‐（２‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチル）‐１，３‐
フェニレンジアミン（４５ｃ） 乾燥ＤＭＦ中の４‐クロロ‐２‐ニトロベンゾエトリフ
ルオリド（７．６ml、５０mmol）に、トリエチルアミン
（７ml、５０mmol）および１，３‐フェニレンジアミン
（３．２４ｇ、３０mmol）を加えた。混合液を８０℃で
一晩、その後１２０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を
乾燥および濃縮し、生成物混合液を溶離液としてジエチ
ルエーテル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離した。化合物４
２ｃの収量３．７ｇ、ｍｐ１３３‐１３５℃。化合物４
５ｃの収量３．７ｇ、ｍｐ１１０‐１１２℃。
ル）‐１，３‐フェニレンジアミン（４２ｃ）およびＮ
‐（２‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチル）‐１，３‐
フェニレンジアミン（４５ｃ） 乾燥ＤＭＦ中の４‐クロロ‐２‐ニトロベンゾエトリフ
ルオリド（７．６ml、５０mmol）に、トリエチルアミン
（７ml、５０mmol）および１，３‐フェニレンジアミン
（３．２４ｇ、３０mmol）を加えた。混合液を８０℃で
一晩、その後１２０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を
乾燥および濃縮し、生成物混合液を溶離液としてジエチ
ルエーテル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離した。化合物４
２ｃの収量３．７ｇ、ｍｐ１３３‐１３５℃。化合物４
５ｃの収量３．７ｇ、ｍｐ１１０‐１１２℃。
【００６６】Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）‐Ｎ´‐（２
‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，３
‐フェニレンジアミン（３９ｃ） 化合物４５ｃ（２ｇ、６．７mmol）、１‐フルオロ‐２
‐ニトロベンゼンおよび炭酸カリウム（１ｇ、７mmol）
を十分に混ぜ、１８０℃に３日間加熱した。冷却後、反
応混合液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥
し、濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性
抽出液を短シリカゲルカラムに通して、化合物３９ｃ
０．８ｇを得た。ｍｐ９５‐９８℃
‐ニトロ‐４‐トリフルオロメチルフェニル）‐１，３
‐フェニレンジアミン（３９ｃ） 化合物４５ｃ（２ｇ、６．７mmol）、１‐フルオロ‐２
‐ニトロベンゼンおよび炭酸カリウム（１ｇ、７mmol）
を十分に混ぜ、１８０℃に３日間加熱した。冷却後、反
応混合液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥
し、濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル性
抽出液を短シリカゲルカラムに通して、化合物３９ｃ
０．８ｇを得た。ｍｐ９５‐９８℃
【００６７】実施例１６ Ｎ‐アセチル‐Ｎ´‐（２‐ニトロ‐４‐トリフルオロ
メチル）‐１，３‐フェニレンジアミン（４０ｃ） ＴＨＦ（２０ml）中の化合物４５ｃ（１．７ｇ、５．７
mmol）およびトリエチルアミン（０．８４ml、６mmol）
に塩化アセチル（０．４ml、６mmol）を加えた。添加
後、水を加え、混合液を１５分間攪拌した。生成物を濾
取し、風乾した。ｍｐ１８８‐１９０℃
メチル）‐１，３‐フェニレンジアミン（４０ｃ） ＴＨＦ（２０ml）中の化合物４５ｃ（１．７ｇ、５．７
mmol）およびトリエチルアミン（０．８４ml、６mmol）
に塩化アセチル（０．４ml、６mmol）を加えた。添加
後、水を加え、混合液を１５分間攪拌した。生成物を濾
取し、風乾した。ｍｐ１８８‐１９０℃
【００６８】実施例１７ ４‐ｔ‐ブチル‐３´‐カルボキシ‐２‐ニトロジフェ
ニルアミン（４４ｃ） ４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（実施例７参
照）、３‐ヨード安息香酸（１０ｇ、４０mmol）、炭酸
カリウム（５．５ｇ、４０mmol）および触媒量のＣｕＩ
を十分に混ぜ、２３０℃に４時間加熱した。反応混合液
を１００℃まで冷却し、水を加えた。室温まで冷却後、
溶液に氷酢酸を慎重に添加して酸性にした。沈澱物を濾
取し、ジクロロメタンで洗浄した。２‐プロパノールか
らの再結晶化により化合物４４ｃを得た。収量４．３
ｇ、ｍｐ１９４‐１９５℃
ニルアミン（４４ｃ） ４‐ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（実施例７参
照）、３‐ヨード安息香酸（１０ｇ、４０mmol）、炭酸
カリウム（５．５ｇ、４０mmol）および触媒量のＣｕＩ
を十分に混ぜ、２３０℃に４時間加熱した。反応混合液
を１００℃まで冷却し、水を加えた。室温まで冷却後、
溶液に氷酢酸を慎重に添加して酸性にした。沈澱物を濾
取し、ジクロロメタンで洗浄した。２‐プロパノールか
らの再結晶化により化合物４４ｃを得た。収量４．３
ｇ、ｍｐ１９４‐１９５℃
【００６９】実施例１８ ３‐アセチル‐１，２‐フェニレンジアミン塩酸塩 を実
施例４に記載したようにして３‐アセチル‐２‐ニトロ
アニリンから製造した。ｍｐ２４６‐２５０℃４‐アセチルベンゾイミダゾール を実施例１に記載した
ように３‐アセチル‐１，２‐フェニレンジアミンから
製造した。ｍｐ２２０‐２２３℃４‐アセチル‐１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミ
ダゾール（３ｇ） ４‐アセチルベンゾイミダゾール（４．４ｇ、２７．５
mmol）を乾燥ＤＭＳＯ（４０ml）に溶解し、冷却した。
水素化ナトリウム（０．９１ｇ、油中８０％懸濁物）を
加え、混合液を室温まで加温した。水素の発生が止んだ
ときに、１‐フルオロ‐３‐ニトロベンゼンを加え、混
合液を１２０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合液を
氷水中に注ぎ、粗製生成物を濾取した。精製は溶離液と
して酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲル
クロマトグラフィーにより行った。収量２．０９ｇ、ｍ
ｐ１７５‐１７７℃
施例４に記載したようにして３‐アセチル‐２‐ニトロ
アニリンから製造した。ｍｐ２４６‐２５０℃４‐アセチルベンゾイミダゾール を実施例１に記載した
ように３‐アセチル‐１，２‐フェニレンジアミンから
製造した。ｍｐ２２０‐２２３℃４‐アセチル‐１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミ
ダゾール（３ｇ） ４‐アセチルベンゾイミダゾール（４．４ｇ、２７．５
mmol）を乾燥ＤＭＳＯ（４０ml）に溶解し、冷却した。
水素化ナトリウム（０．９１ｇ、油中８０％懸濁物）を
加え、混合液を室温まで加温した。水素の発生が止んだ
ときに、１‐フルオロ‐３‐ニトロベンゼンを加え、混
合液を１２０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合液を
氷水中に注ぎ、粗製生成物を濾取した。精製は溶離液と
して酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でシリカゲル
クロマトグラフィーにより行った。収量２．０９ｇ、ｍ
ｐ１７５‐１７７℃
【００７０】実施例１９ ４‐ニトロベンゾイミダゾール を実施例１に記載したよ
うにして３‐ニトロ‐１，２‐フェニレンジアミンから
製造した。ｍｐ２４２‐２４５℃４‐ニトロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミダ
ゾール を４‐ニトロベンゾイミダゾールおよび１‐フル
オロ‐３‐ニトロベンゼンから、化合物３ｇと同様に製
造した。ｍｐ２６０‐２６２℃１‐（３‐アミノフェニル）‐４‐ニトロベンゾイミダ
ゾール を実施例３ａに記載したようにして４‐ニトロ‐
１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミダゾールから製
造した。ｍｐ１５９‐１６１℃４‐ニトロ‐１‐（３‐ピバロイルアミノフェニル）ベ
ンゾイミダゾール（５ａ） １‐（３‐アミノフェニル）‐４‐ニトロベンゾイミダ
ゾール（０．１５ｇ、０．６mmol）をＴＨＦ（４ml）に
懸濁した。トリエチルアミン（０．０８４ml、０．６mm
ol）および塩化ピバロイル（０．０７４ml、ＴＨＦ１ml
中０．６ml）を加えた。室温で３時間攪拌後、１当量の
塩化ピバロイルを追加し、温度を０．５時間かけて７０
℃まで高めた。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出
した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発により
除去した。数％のジクロロメタンを含有した石油エーテ
ルでの摩砕により化合物５ｇを得た。収量０．１２ｇ、
ｍｐ１０５‐１１０℃
うにして３‐ニトロ‐１，２‐フェニレンジアミンから
製造した。ｍｐ２４２‐２４５℃４‐ニトロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミダ
ゾール を４‐ニトロベンゾイミダゾールおよび１‐フル
オロ‐３‐ニトロベンゼンから、化合物３ｇと同様に製
造した。ｍｐ２６０‐２６２℃１‐（３‐アミノフェニル）‐４‐ニトロベンゾイミダ
ゾール を実施例３ａに記載したようにして４‐ニトロ‐
１‐（３‐ニトロフェニル）ベンゾイミダゾールから製
造した。ｍｐ１５９‐１６１℃４‐ニトロ‐１‐（３‐ピバロイルアミノフェニル）ベ
ンゾイミダゾール（５ａ） １‐（３‐アミノフェニル）‐４‐ニトロベンゾイミダ
ゾール（０．１５ｇ、０．６mmol）をＴＨＦ（４ml）に
懸濁した。トリエチルアミン（０．０８４ml、０．６mm
ol）および塩化ピバロイル（０．０７４ml、ＴＨＦ１ml
中０．６ml）を加えた。室温で３時間攪拌後、１当量の
塩化ピバロイルを追加し、温度を０．５時間かけて７０
℃まで高めた。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出
した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発により
除去した。数％のジクロロメタンを含有した石油エーテ
ルでの摩砕により化合物５ｇを得た。収量０．１２ｇ、
ｍｐ１０５‐１１０℃
【００７１】実施例２０ ４‐ｔ‐ブチル‐１‐フルオロベンゼン ４‐ｔ‐ブチルアニリン（１４．９ｇ、１００mmol）を
５℃で塩酸（５０ml、６Ｍ）に懸濁した。亜硝酸ナトリ
ウム（７．６ｇ、水１０ml中１１０mmol）を温度が５〜
７℃に保たれるような速度で加えた。添加後、得られた
溶液を１５分間攪拌し、テトラフルオロホウ酸ナトリウ
ム（１５．４ｇ、水３０ml中１４０mmol）を５〜８℃で
加えた。混合液を１５分間攪拌した。テトラフルオロホ
ウ酸４‐ｔ‐ブチルベンゼンジアゾニウムを濾取し、吸
引乾燥し、ジエチルエーテルで洗浄して、２０．９６ｇ
を得た。このジアゾニウム塩を油浴で１４０℃に加熱す
ることにより分解させた。生成物を減圧下で留出させ
た。収量１１．１５ｇ無色油状物
５℃で塩酸（５０ml、６Ｍ）に懸濁した。亜硝酸ナトリ
ウム（７．６ｇ、水１０ml中１１０mmol）を温度が５〜
７℃に保たれるような速度で加えた。添加後、得られた
溶液を１５分間攪拌し、テトラフルオロホウ酸ナトリウ
ム（１５．４ｇ、水３０ml中１４０mmol）を５〜８℃で
加えた。混合液を１５分間攪拌した。テトラフルオロホ
ウ酸４‐ｔ‐ブチルベンゼンジアゾニウムを濾取し、吸
引乾燥し、ジエチルエーテルで洗浄して、２０．９６ｇ
を得た。このジアゾニウム塩を油浴で１４０℃に加熱す
ることにより分解させた。生成物を減圧下で留出させ
た。収量１１．１５ｇ無色油状物
【００７２】４‐ｔ‐ブチル‐１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン １‐フルオロ‐４‐ｔ‐ブチルベンゼン（１０ｇ、６
５．７９mmol）を０℃で濃硫酸（４０ml）に溶解した。
固体硝酸カリウム（６．６４ｇ、６５．７９mmol）を１
時間かけて少しずつ加えた。温度は５℃以下に保った。
添加後、攪拌を２時間続けた。反応混合液を氷水（４０
０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し
た。有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ）お
よび水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ
ゲル（５ｇ）で濾過した。溶媒の蒸発により粗製生成物
（１０．３２ｇ）を得た。溶離液として１％ジクロロメ
タン含有石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより純粋生成物（７．６ｇ無色油状物）
を得た。
５．７９mmol）を０℃で濃硫酸（４０ml）に溶解した。
固体硝酸カリウム（６．６４ｇ、６５．７９mmol）を１
時間かけて少しずつ加えた。温度は５℃以下に保った。
添加後、攪拌を２時間続けた。反応混合液を氷水（４０
０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し
た。有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ）お
よび水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ
ゲル（５ｇ）で濾過した。溶媒の蒸発により粗製生成物
（１０．３２ｇ）を得た。溶離液として１％ジクロロメ
タン含有石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより純粋生成物（７．６ｇ無色油状物）
を得た。
【００７３】Ｎ‐（２‐ブロモ‐６‐ピリジル）‐４‐
ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン ４‐ｔ‐ブチル‐１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン
（１．９７ｇ、１０mmol）、２‐アミノ‐６‐ブロモピ
リジン（１．７３ｇ、１０mmol）および炭酸カリウム
（１．３８ｇ、１０mmol）を十分に混ぜ、１５０℃に一
晩加熱した。温度を３０時間かけて１８０℃に高めた。
冷却後、水および少量の酢酸エチルを加え、混合液を１
時間攪拌した。有機相を乾燥し、濃縮し、石油エーテル
／ジエチルエーテル（９：１）でシリカゲルから溶出さ
せた。収量１．２５ｇ、ｍｐ７８‐８１℃
ｔ‐ブチル‐２‐ニトロアニリン ４‐ｔ‐ブチル‐１‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン
（１．９７ｇ、１０mmol）、２‐アミノ‐６‐ブロモピ
リジン（１．７３ｇ、１０mmol）および炭酸カリウム
（１．３８ｇ、１０mmol）を十分に混ぜ、１５０℃に一
晩加熱した。温度を３０時間かけて１８０℃に高めた。
冷却後、水および少量の酢酸エチルを加え、混合液を１
時間攪拌した。有機相を乾燥し、濃縮し、石油エーテル
／ジエチルエーテル（９：１）でシリカゲルから溶出さ
せた。収量１．２５ｇ、ｍｐ７８‐８１℃
【００７４】２‐アミノ‐Ｎ‐（２‐ブロモ‐６‐ピリ
ジル）‐４‐ｔ‐ブチルアニリンを実施例３に記載した
ようにしてＮ‐（２‐ブロモ‐６‐ピリジル）‐４‐ｔ
‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（１．２５ｇ、３．５７
mmol）から製造した。収量０．８５ｇ、ｍｐ１２５‐１
２８℃１‐（２‐ブロモ‐６‐ピリジル）‐５‐ｔ‐ブチルベ
ンゾイミダゾール（６ｇ） を実施例１に記載したように
して、２‐アミノ‐Ｎ‐（２‐ブロモ‐５‐ピリジル）
‐４‐ｔ‐ブチルアニリン（０．８ｇ）から製造した。
収量１０mg＊、ｍｐ９８‐１００℃＊ ほとんどの出発物質は閉環せずにホルミル化した。
ジル）‐４‐ｔ‐ブチルアニリンを実施例３に記載した
ようにしてＮ‐（２‐ブロモ‐６‐ピリジル）‐４‐ｔ
‐ブチル‐２‐ニトロアニリン（１．２５ｇ、３．５７
mmol）から製造した。収量０．８５ｇ、ｍｐ１２５‐１
２８℃１‐（２‐ブロモ‐６‐ピリジル）‐５‐ｔ‐ブチルベ
ンゾイミダゾール（６ｇ） を実施例１に記載したように
して、２‐アミノ‐Ｎ‐（２‐ブロモ‐５‐ピリジル）
‐４‐ｔ‐ブチルアニリン（０．８ｇ）から製造した。
収量１０mg＊、ｍｐ９８‐１００℃＊ ほとんどの出発物質は閉環せずにホルミル化した。
【００７５】実施例２１ １‐（３‐ブロモフェニル）‐４‐ニトロベンゾイミダ
ゾール（７ｇ） ４‐ニトロベンゾイミダゾール（実施例１９参照、０．
７５ｇ、４．６mmol）、１，３‐ジブロモベンゼン
（１．１１ml、９．２mmol）、炭酸カリウム（０．６４
ｇ、４．６mmol）および触媒量のＣｕ‐青銅を乾燥１‐
メチル‐２‐ピロリドン（２ml）中で混ぜ、１４０℃に
３日間加熱した。１当量の１，３‐ジブロモベンゼンを
加え、加熱を２４時間続けた。冷却された反応混合液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、酢酸
エチル／メタノール（９：１）でシリカゲルから溶出さ
せ、化合物７ｇ（３３mg、ｍｐ１８０‐１８２℃）を得
た。
ゾール（７ｇ） ４‐ニトロベンゾイミダゾール（実施例１９参照、０．
７５ｇ、４．６mmol）、１，３‐ジブロモベンゼン
（１．１１ml、９．２mmol）、炭酸カリウム（０．６４
ｇ、４．６mmol）および触媒量のＣｕ‐青銅を乾燥１‐
メチル‐２‐ピロリドン（２ml）中で混ぜ、１４０℃に
３日間加熱した。１当量の１，３‐ジブロモベンゼンを
加え、加熱を２４時間続けた。冷却された反応混合液を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、酢酸
エチル／メタノール（９：１）でシリカゲルから溶出さ
せ、化合物７ｇ（３３mg、ｍｐ１８０‐１８２℃）を得
た。
【００７６】実施例２２ Ｎ‐（２，６‐ジニトロ‐４‐トリフルオロメチルフェ
ニル）アントラニル酸エチル（１ｉ） 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニト
ロベンゾエトリフルオリド（６．７６ｇ、２５mmol）お
よびアントラニル酸エチル（３．７ml、２５mmol）の混
合液に水素化ナトリウム（３０mmol、油中６０％懸濁物
１．２ｇ）を少しずつ加えた。混合液を８０℃で一晩攪
拌し、冷却し、氷水（４００ml）に注いだ。生成物を濾
取し、水洗し、乾燥させた。エタノール（２００ml）か
らの再結晶化により化合物１ｉ（７．２７ｇ、ｍｐ１５
２‐１５４℃）を得た。
ニル）アントラニル酸エチル（１ｉ） 乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニト
ロベンゾエトリフルオリド（６．７６ｇ、２５mmol）お
よびアントラニル酸エチル（３．７ml、２５mmol）の混
合液に水素化ナトリウム（３０mmol、油中６０％懸濁物
１．２ｇ）を少しずつ加えた。混合液を８０℃で一晩攪
拌し、冷却し、氷水（４００ml）に注いだ。生成物を濾
取し、水洗し、乾燥させた。エタノール（２００ml）か
らの再結晶化により化合物１ｉ（７．２７ｇ、ｍｐ１５
２‐１５４℃）を得た。
【００７７】１ｊ エタノール（５０ml）中の化合物１ｉ（３．４２ｇ、
８．５６mmol）および塩化アンモニウム（１．３７ｇ、
２５．７mmol）に０℃で硫化ナトリウム九水和物の溶液
（６．１７ｇ、エタノール５０ml中２５．７mmol）を加
えた。混合液を室温まで加熱した。１時間後、混合液を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。酢酸エチル／石油エー
テル（１：９）およびジエチルエーテルで連続的に残渣
を摩砕することにより化合物１ｊを得た。収量２．２８
ｇ、ｍｐ２８５‐２９３℃
８．５６mmol）および塩化アンモニウム（１．３７ｇ、
２５．７mmol）に０℃で硫化ナトリウム九水和物の溶液
（６．１７ｇ、エタノール５０ml中２５．７mmol）を加
えた。混合液を室温まで加熱した。１時間後、混合液を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。酢酸エチル／石油エー
テル（１：９）およびジエチルエーテルで連続的に残渣
を摩砕することにより化合物１ｊを得た。収量２．２８
ｇ、ｍｐ２８５‐２９３℃
【化１３】
【００７８】１ｈ． 化合物１ｊ（１．４３ｇ、４．４２mmol）を実施例４に
記載したように水素付加した。生成物を遊離塩基として
単離した。収量０．６６ｇ
記載したように水素付加した。生成物を遊離塩基として
単離した。収量０．６６ｇ
【化１４】
【００７９】１ｆ（構造は第５表参照） 実施例１で記載されたように化合物１ｈ（０．６６ｇ、
２．２４mmol）から製造した。収量０．４２ｇ、ｍｐ３
３０‐３３２℃
２．２４mmol）から製造した。収量０．４２ｇ、ｍｐ３
３０‐３３２℃
【００８０】実施例２３ ２ｆ （構造は第５表参照） 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の化合物１ｆ（１ｇ、３．３mm
ol）に、０℃で水素化ナトリウム（０．１ｇ、３．３mm
ol）を加えた。添加後、混合液を室温で２０分間攪拌し
た。ヨードメタン（０．５２ｇ、３．６６mmol）を加
え、攪拌を４時間続けた。反応混合液を水（４０ml）に
注ぎ、生成物を濾取し、乾燥した。乾燥ジエチルエーテ
ルでの摩砕により化合物２ｆ（０．３７ｇ、ｍｐ１９７
‐１９８℃）を得た。
ol）に、０℃で水素化ナトリウム（０．１ｇ、３．３mm
ol）を加えた。添加後、混合液を室温で２０分間攪拌し
た。ヨードメタン（０．５２ｇ、３．６６mmol）を加
え、攪拌を４時間続けた。反応混合液を水（４０ml）に
注ぎ、生成物を濾取し、乾燥した。乾燥ジエチルエーテ
ルでの摩砕により化合物２ｆ（０．３７ｇ、ｍｐ１９７
‐１９８℃）を得た。
【００８１】実施例２４ ４ｆ （構造は第５表参照） 乾燥ＴＨＦ（４ml）中の化合物２ｆ（０．１ｇ、０．３
３mmol）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１０mg、０．３３mm
ol）を加えた。反応混合液を１５分間攪拌し、氷水（１
０ml）に注いだ。生成物を濾取し、乾燥して、化合物４
ｆ（０．１ｇ、ｍｐ１６９‐１７０℃）を得た。
３mmol）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１０mg、０．３３mm
ol）を加えた。反応混合液を１５分間攪拌し、氷水（１
０ml）に注いだ。生成物を濾取し、乾燥して、化合物４
ｆ（０．１ｇ、ｍｐ１６９‐１７０℃）を得た。
【００８２】実施例２５ ２´，６´‐ジニトロ‐２‐ヒドロキシメチル‐４´‐
トリフルオロメチルジフェニルアミン（５ｊ） ＤＭＦ（２５０ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニトロ
ベンゾエトリフルオリド（１０ｇ、３６．９６mmol）、
２‐ヒドロキシメチルアニリン（５ｇ、４０．６６mmo
l）および炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．９６mmol）
の混合液を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合液を
氷水（１リットル）に注ぎ、生成物を濾取した。少量の
ジクロロメタンを含有した石油エーテルでの摩砕により
化合物５ｊ（９．７３ｇ、ｍｐ１１７‐１２０℃）を得
た。
トリフルオロメチルジフェニルアミン（５ｊ） ＤＭＦ（２５０ml）中の４‐クロロ‐３，５‐ジニトロ
ベンゾエトリフルオリド（１０ｇ、３６．９６mmol）、
２‐ヒドロキシメチルアニリン（５ｇ、４０．６６mmo
l）および炭酸カリウム（５．１ｇ、３６．９６mmol）
の混合液を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合液を
氷水（１リットル）に注ぎ、生成物を濾取した。少量の
ジクロロメタンを含有した石油エーテルでの摩砕により
化合物５ｊ（９．７３ｇ、ｍｐ１１７‐１２０℃）を得
た。
【００８３】２´，６´‐ジニトロ‐２‐（４‐トルエ
ンスルホニルオキシメチル）‐４´‐トリフルオロメチ
ルジフェニルアミン（５ｉ） ピリジン（５５ml）中の化合物５ｊ（９ｇ、２５．１９
mmol）に、室温で、４‐トルエンスルホニルクロリドを
少しずつ加えた。添加後、混合液を４０℃で一晩攪拌
し、氷水に注ぎ、塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、溶媒の蒸発により単離した。ジエチルエー
テルでの摩砕により純粋な化合物５ｉを得た。収量１
３．４９ｇ
ンスルホニルオキシメチル）‐４´‐トリフルオロメチ
ルジフェニルアミン（５ｉ） ピリジン（５５ml）中の化合物５ｊ（９ｇ、２５．１９
mmol）に、室温で、４‐トルエンスルホニルクロリドを
少しずつ加えた。添加後、混合液を４０℃で一晩攪拌
し、氷水に注ぎ、塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、溶媒の蒸発により単離した。ジエチルエー
テルでの摩砕により純粋な化合物５ｉを得た。収量１
３．４９ｇ
【００８４】５ｈ エタノール（２５０ml）中の化合物５ｉ（７ｇ、１３．
６９mmol）および塩化アンモニウム（４．４ｇ、８２．
１２mmol）に、０℃で硫化ナトリウム（１９．７ｇ、８
２．１２mmol）を少しずつ加えた。添加後、混合液を室
温で５時間攪拌した。濾過および溶媒の蒸発により粗製
生成物を得て、ジエチルエーテルでの抽出および溶離液
として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより純粋な化合物
５ｈ（１．５１ｇ、ｍｐ１３５‐１３８℃）を得た：
６９mmol）および塩化アンモニウム（４．４ｇ、８２．
１２mmol）に、０℃で硫化ナトリウム（１９．７ｇ、８
２．１２mmol）を少しずつ加えた。添加後、混合液を室
温で５時間攪拌した。濾過および溶媒の蒸発により粗製
生成物を得て、ジエチルエーテルでの抽出および溶離液
として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより純粋な化合物
５ｈ（１．５１ｇ、ｍｐ１３５‐１３８℃）を得た：
【化１５】
【００８５】５ｆ（構造は第５表参照） 化合物５ｈ（１．４６ｇ、５．２３mmol）をギ酸（５０
ml）中で１．５時間還流した。冷却混合液を水（２００
ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を酢酸エチ
ルでシリカゲルから溶出させてホルミル化生成物を得、
エタノール性水酸化ナトリウム中の還流により化合物５
ｆを得た。収量０．５８ｇ、ｍｐ２４２‐２４３℃
ml）中で１．５時間還流した。冷却混合液を水（２００
ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を酢酸エチ
ルでシリカゲルから溶出させてホルミル化生成物を得、
エタノール性水酸化ナトリウム中の還流により化合物５
ｆを得た。収量０．５８ｇ、ｍｐ２４２‐２４３℃
【００８６】実施例２６ Ｎ‐（４‐メチル‐２‐ニトロフェニル）アントラニル
酸（６ｊ） ２‐ヨード安息香酸（５ｇ、２０．１６mmol）、４‐メ
チル‐２‐ニトロアニリン（６．１２ｇ、４０．３２mm
ol）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３mmol）および
ＣｕＩ（０．２ｇ）を十分に混ぜ、２００℃に１時間加
熱した。冷却後、固体反応混合物を酢酸エチルと水性水
酸化ナトリウム（１Ｍ）に分配した。生成物を塩酸（４
Ｍ）による酸性化で水相から沈澱させた。収量３．６９
ｇ、ｍｐ２０９‐２１３℃
酸（６ｊ） ２‐ヨード安息香酸（５ｇ、２０．１６mmol）、４‐メ
チル‐２‐ニトロアニリン（６．１２ｇ、４０．３２mm
ol）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３mmol）および
ＣｕＩ（０．２ｇ）を十分に混ぜ、２００℃に１時間加
熱した。冷却後、固体反応混合物を酢酸エチルと水性水
酸化ナトリウム（１Ｍ）に分配した。生成物を塩酸（４
Ｍ）による酸性化で水相から沈澱させた。収量３．６９
ｇ、ｍｐ２０９‐２１３℃
【００８７】９，１０‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐ニ
トロアクレジン‐９‐オン（６ｉ） 化合物６ｊ（２．５６ｇ、９．４１mmol）を濃硫酸（６
ml）中で１００℃に１時間加熱した。冷却後、混合液を
氷水（５０ml）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、風
乾した。定量的収率、ｍｐ２３２‐２３４℃
トロアクレジン‐９‐オン（６ｉ） 化合物６ｊ（２．５６ｇ、９．４１mmol）を濃硫酸（６
ml）中で１００℃に１時間加熱した。冷却後、混合液を
氷水（５０ml）に注いだ。生成物を濾取し、水洗し、風
乾した。定量的収率、ｍｐ２３２‐２３４℃
【００８８】９，１０‐ジヒドロ‐４‐アミノ‐２‐メ
チルアクレジン‐９‐オン（６ｈ）を実施例３に記載し
たようにして、化合物６ｉ（２ｇ、７．８７mmol）から
製造した。収量１．４ｇ、ｍｐ２９２‐２９７℃６ｆ （構造は第５表参照）を実施例１に記載したように
して、化合物６ｈ（１ｇ、４．４６mmol）から製造し
た。エタノールから再結晶化後の収量０．４ｇ、ｍｐ２
５５‐２５７℃
チルアクレジン‐９‐オン（６ｈ）を実施例３に記載し
たようにして、化合物６ｉ（２ｇ、７．８７mmol）から
製造した。収量１．４ｇ、ｍｐ２９２‐２９７℃６ｆ （構造は第５表参照）を実施例１に記載したように
して、化合物６ｈ（１ｇ、４．４６mmol）から製造し
た。エタノールから再結晶化後の収量０．４ｇ、ｍｐ２
５５‐２５７℃
【００８９】実施例２７ イミダゾロ〔６，７‐ｄ〕フタリド（３ｈ） を実施例１
に記載したようにして、６，７‐ジアミノフタリド
（３．７ｇ、２２．５７mmol）から製造した。収量３．
８ｇ、ｍｐ２８０℃６‐（３‐ニトロフェニル）イミダゾロ〔６，７‐ｄ〕
フタリド（３ｅ） 乾燥ＤＭＳＯ中の化合物３ｈ（０．４５ｇ、２．５mmo
l）に水素化ナトリウム（０．１ｇ、油中８０％懸濁
物）を加えた。窒素の発生が止んだ後、３‐フルオロニ
トロベンゼン（０．３２ml、３mmol）を加え、混合液を
１２０℃で２日間攪拌した。冷却後、水および数滴の氷
酢酸を加えた。生成物を濾取し、溶離液としてジクロロ
メタン／アセトン（９：１）を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。収量９mg、ｍｐ２
６６‐２６８℃
に記載したようにして、６，７‐ジアミノフタリド
（３．７ｇ、２２．５７mmol）から製造した。収量３．
８ｇ、ｍｐ２８０℃６‐（３‐ニトロフェニル）イミダゾロ〔６，７‐ｄ〕
フタリド（３ｅ） 乾燥ＤＭＳＯ中の化合物３ｈ（０．４５ｇ、２．５mmo
l）に水素化ナトリウム（０．１ｇ、油中８０％懸濁
物）を加えた。窒素の発生が止んだ後、３‐フルオロニ
トロベンゼン（０．３２ml、３mmol）を加え、混合液を
１２０℃で２日間攪拌した。冷却後、水および数滴の氷
酢酸を加えた。生成物を濾取し、溶離液としてジクロロ
メタン／アセトン（９：１）を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。収量９mg、ｍｐ２
６６‐２６８℃
【００９０】実施例２８
【化１６】 ５‐ブロモ‐６，８‐ジヒドロ‐７‐メチル‐２Ｈ‐ピ
ロロ〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾール ギ酸（１０ml）中の７‐ブロモ‐２，３‐ジヒドロ‐２
‐メチル‐１Ｈ‐イソインドール（０．６ｇ）の溶液を
５時間還流した後、蒸発乾固させた。残渣を水／ＥｔＯ
Ａｃ（５／５ml）の混合液で処理した。ｐＨを炭酸ナト
リウムで９に調整し、それにより標題化合物を淡色結晶
として沈澱させた。ｍｐ２２５‐２２７℃
ロロ〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾール ギ酸（１０ml）中の７‐ブロモ‐２，３‐ジヒドロ‐２
‐メチル‐１Ｈ‐イソインドール（０．６ｇ）の溶液を
５時間還流した後、蒸発乾固させた。残渣を水／ＥｔＯ
Ａｃ（５／５ml）の混合液で処理した。ｐＨを炭酸ナト
リウムで９に調整し、それにより標題化合物を淡色結晶
として沈澱させた。ｍｐ２２５‐２２７℃
【００９１】実施例２９
【化１７】 上記生成物を、標準的な条件下で水素付加し、触媒とし
てＰｄ／Ｃを用いて、２，３‐ジヒドロ‐２‐メチル‐
１Ｈ‐イソインドール臭化水素酸塩を得た。ｍｐ＞３０
０℃
てＰｄ／Ｃを用いて、２，３‐ジヒドロ‐２‐メチル‐
１Ｈ‐イソインドール臭化水素酸塩を得た。ｍｐ＞３０
０℃
【００９２】実施例３０
【化１８】 ３‐（３‐ブロモフェニル）‐６，８‐ジヒドロ‐７‐
メチル‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾー
ル ６，８‐ジヒドロ‐７‐メチル‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４
‐ｅ〕ベンゾイミダゾール（０．２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３
（０．２６ｇ）、３‐ブロモ‐１‐ヨードベンゼン
（０．８ｇ）および銅粉末（１５〜２０mg）の混合物を
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（５ml）中１８０℃で３時
間加熱した。次いで混合液をＥｔＯＡｃと水に分配し
た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。油状
残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。１ Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
２．８（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、４．４５
（ｓ，２Ｈ）、７．２‐７．７（ｍ，６Ｈ芳香族）、
８．１（ｓ，１Ｈイミダゾール）
メチル‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾー
ル ６，８‐ジヒドロ‐７‐メチル‐２Ｈ‐ピロロ〔３，４
‐ｅ〕ベンゾイミダゾール（０．２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３
（０．２６ｇ）、３‐ブロモ‐１‐ヨードベンゼン
（０．８ｇ）および銅粉末（１５〜２０mg）の混合物を
Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（５ml）中１８０℃で３時
間加熱した。次いで混合液をＥｔＯＡｃと水に分配し
た。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。油状
残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。１ Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：
２．８（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、４．４５
（ｓ，２Ｈ）、７．２‐７．７（ｍ，６Ｈ芳香族）、
８．１（ｓ，１Ｈイミダゾール）
【００９３】実施例３１ ３‐（３‐ニトロフェニル）‐ベンゾ〔ｅ〕ベンゾイミ
ダゾール（２ｋ） 乾燥ＤＭＳＯ（３０ml）中の化合物３ｋ（２．２ｇ、１
３mmol）に、０℃で水素化ナトリウム（油中８０％０．
４３ｇ、１４．３mmol）を加えた。水素の発生が止んだ
とき、３‐フルオロニトロベンゼン（１．５２ml、１
４．３mmol）を加え、混合液を１１０〜１２０℃で２日
間加熱した。冷却後、混合液を４倍容量の水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。乾燥および溶媒の蒸発、しかる
後エタノールでの摩砕により黄色結晶として化合物２ｋ
を得た（１．４９ｇ、４０％）。ｍｐ１３６‐１３８℃
ダゾール（２ｋ） 乾燥ＤＭＳＯ（３０ml）中の化合物３ｋ（２．２ｇ、１
３mmol）に、０℃で水素化ナトリウム（油中８０％０．
４３ｇ、１４．３mmol）を加えた。水素の発生が止んだ
とき、３‐フルオロニトロベンゼン（１．５２ml、１
４．３mmol）を加え、混合液を１１０〜１２０℃で２日
間加熱した。冷却後、混合液を４倍容量の水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。乾燥および溶媒の蒸発、しかる
後エタノールでの摩砕により黄色結晶として化合物２ｋ
を得た（１．４９ｇ、４０％）。ｍｐ１３６‐１３８℃
【００９４】３‐（３‐ニトロフェニル）‐ピリド
〔１，３‐ｅ〕ベンゾイミダゾール（４ｋ）を化合物５
ｋ（０．７ｇ、４．１４mmol）から同様に製造した。収
量０．２５ｇ（２１％）、ｍｐ２１９‐２２１℃３‐（３‐ニトロフェニル）‐７‐メチルピペリド
〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾール塩酸塩（６ｋ） を２
当量の水素化ナトリウムを用いて化合物７ｋ（１．５６
ｇ、７mmol）から同様に製造した。収量７０mg（３
％）、ｍｐ２６６‐２６９℃
〔１，３‐ｅ〕ベンゾイミダゾール（４ｋ）を化合物５
ｋ（０．７ｇ、４．１４mmol）から同様に製造した。収
量０．２５ｇ（２１％）、ｍｐ２１９‐２２１℃３‐（３‐ニトロフェニル）‐７‐メチルピペリド
〔３，４‐ｅ〕ベンゾイミダゾール塩酸塩（６ｋ） を２
当量の水素化ナトリウムを用いて化合物７ｋ（１．５６
ｇ、７mmol）から同様に製造した。収量７０mg（３
％）、ｍｐ２６６‐２６９℃
【００９５】実施例３２ １，２‐ジアミノナフタレン塩酸塩 を１９９３年９月２
４日付の米国特許出願第０８／１２４，７７０号明細書
に記載されたようにして、２‐メチル‐１，２，３，４
‐テトラヒドロイソキノリンから同様に製造した。ｍｐ
２２３‐２２６℃５，６‐ジアミノキノリン塩酸塩 を実施例４に記載され
たようにして、５‐アミノ‐６‐ニトロキノリン（１
ｇ、５．２９mmol）から同様に製造した。収量１．０ｇ
（９７％）、ｍｐ２１４‐２２０℃
４日付の米国特許出願第０８／１２４，７７０号明細書
に記載されたようにして、２‐メチル‐１，２，３，４
‐テトラヒドロイソキノリンから同様に製造した。ｍｐ
２２３‐２２６℃５，６‐ジアミノキノリン塩酸塩 を実施例４に記載され
たようにして、５‐アミノ‐６‐ニトロキノリン（１
ｇ、５．２９mmol）から同様に製造した。収量１．０ｇ
（９７％）、ｍｐ２１４‐２２０℃
【００９６】実施例３３ １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ヒドロキ
シメチルベンゾイミダゾール（４９ａ） 乾燥ＴＨＦ（２５ml）中の化合物４８ａ（３．５ｇ、
９．８mmol）にＮ２下０℃で１時間かけてＬｉＡｌＨ４
（０．３６ｇ、４．９mmol）を少しずつ加えた。添加
後、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ混合液
（９：１）でシリカゲルから溶出させた。純粋分画から
溶媒の蒸発により化合物４９ａを得た。収量１．５８ｇ
（５４％）、ｍｐ１８３‐１８５℃
シメチルベンゾイミダゾール（４９ａ） 乾燥ＴＨＦ（２５ml）中の化合物４８ａ（３．５ｇ、
９．８mmol）にＮ２下０℃で１時間かけてＬｉＡｌＨ４
（０．３６ｇ、４．９mmol）を少しずつ加えた。添加
後、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ混合液
（９：１）でシリカゲルから溶出させた。純粋分画から
溶媒の蒸発により化合物４９ａを得た。収量１．５８ｇ
（５４％）、ｍｐ１８３‐１８５℃
【００９７】実施例３４ １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ホルミル
ベンゾイミダゾール（５０ａ） トルエン（５ml）中の化合物４９ａ（０．６８ｇ、２．
２６mmol）にベンゼンセレニン酸（０．６４ｇ、３．３
９mmol）を加えた。混合液を７０℃に５時間加熱した。
冷却後、生成物を濾取し、加温トルエンおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２で連続的に洗浄した。収量０．５８ｇ（８６％）、
ｍｐ２００‐２０２℃
ベンゾイミダゾール（５０ａ） トルエン（５ml）中の化合物４９ａ（０．６８ｇ、２．
２６mmol）にベンゼンセレニン酸（０．６４ｇ、３．３
９mmol）を加えた。混合液を７０℃に５時間加熱した。
冷却後、生成物を濾取し、加温トルエンおよびＣＨ２Ｃ
ｌ２で連続的に洗浄した。収量０．５８ｇ（８６％）、
ｍｐ２００‐２０２℃
【００９８】実施例３５ １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐アルドキ
シモベンゾイミダゾール（５２ａ） 無水ＥｔＯＨ（１０ml）中の化合物５０ａ（０．２５
ｇ、０．８４mmol）に塩酸ヒドロキシルアミン（０．１
７ｇ、２．４８mmol）を加えた。懸濁液を７０℃に３０
分間加熱した。冷却後、水を加えた。生成物を濾取し、
水洗し、風乾して、５２ａ（０．１４ｇ、５３％）を得
た。ｍｐ２２８‐２３０℃
シモベンゾイミダゾール（５２ａ） 無水ＥｔＯＨ（１０ml）中の化合物５０ａ（０．２５
ｇ、０．８４mmol）に塩酸ヒドロキシルアミン（０．１
７ｇ、２．４８mmol）を加えた。懸濁液を７０℃に３０
分間加熱した。冷却後、水を加えた。生成物を濾取し、
水洗し、風乾して、５２ａ（０．１４ｇ、５３％）を得
た。ｍｐ２２８‐２３０℃
【００９９】実施例３６ １‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐セミカル
バゾノベンゾイミダゾール（５５ａ） 反応混合液へのピリジン１当量の添加で化合物５２ａと
同様に製造。収量０．１８ｇ（６０％）、ｍｐ２７５‐
２７８℃
バゾノベンゾイミダゾール（５５ａ） 反応混合液へのピリジン１当量の添加で化合物５２ａと
同様に製造。収量０．１８ｇ（６０％）、ｍｐ２７５‐
２７８℃
【０１００】実施例３７ １‐フェニル‐５‐トリフルオロメチル‐７‐ベンゾイ
ルアミノベンゾイミダゾール（１５ｇ） ＴＨＦ（１０ml）中の化合物１４ｇ（０．３ｇ、１．０
８mmol）にトリエチルアミン（０．３ml）および塩化ベ
ンゾイル（０．２３ml）を加えた。混合液を室温で一晩
攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水と酢酸エ
チルに分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。油状残
渣をジエチルエーテルに溶解し、生成物を石油エーテル
の添加で沈澱させた。収量０．１５ｇ（３６％）、ｍｐ
１５２‐１５５℃
ルアミノベンゾイミダゾール（１５ｇ） ＴＨＦ（１０ml）中の化合物１４ｇ（０．３ｇ、１．０
８mmol）にトリエチルアミン（０．３ml）および塩化ベ
ンゾイル（０．２３ml）を加えた。混合液を室温で一晩
攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水と酢酸エ
チルに分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。油状残
渣をジエチルエーテルに溶解し、生成物を石油エーテル
の添加で沈澱させた。収量０．１５ｇ（３６％）、ｍｐ
１５２‐１５５℃
【０１０１】実施例３８ １‐（３‐ブロモフェニル）‐５‐メトキシメチルベン
ゾイミダゾール（６６ａ） 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の化合物６５ａ（１ｇ、３．３
mmol）に０℃で水素化ナトリウム（油中８０％０．１１
ｇ、３．６３mmol）を加えた。水素の発生が止んだと
き、ヨードメタン（０．２３ml、３．６３mmol）を加
え、混合液を４０℃で１時間攪拌した。水での希釈およ
び酢酸エチルでの抽出後処理、しかる後溶離液として酢
酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により無色油状物として６６ａを得た。収量０．５２ｇ
（５９％）
ゾイミダゾール（６６ａ） 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の化合物６５ａ（１ｇ、３．３
mmol）に０℃で水素化ナトリウム（油中８０％０．１１
ｇ、３．６３mmol）を加えた。水素の発生が止んだと
き、ヨードメタン（０．２３ml、３．６３mmol）を加
え、混合液を４０℃で１時間攪拌した。水での希釈およ
び酢酸エチルでの抽出後処理、しかる後溶離液として酢
酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により無色油状物として６６ａを得た。収量０．５２ｇ
（５９％）
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
【表４】
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
【表６】
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
【表９】
【０１１１】
【表１０】
【０１１２】
【表１１】
【０１１３】
【表１２】
【０１１４】
【表１３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ 9454−4Ｃ (72)発明者 レネ、トーベル デンマーク国ベルローズ、アネモネベー イ、32 (72)発明者 フランク、ウエトイエン デンマーク国ヘルレフ、アファルデト、22
Claims (9)
- 【請求項１】下記式を有する化合物： 【化１】 またはその薬学上許容される塩〔上記式中Ｒ３は 【化２】 であり；上記においてＸはＮまたはＣ‐Ｒ´であり、こ
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり、ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、他は
ＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ７は独立して水素；ハロゲ
ン；アミノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフル
オロメチル；アルキル；アルコキシ；ＣＯＯ‐アルキ
ル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；Ｃ
Ｈ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＨ２；アルキル、ニト
ロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていても
よいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリールであり；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ａ‐
（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架
橋を形成しており（ＺおよびＺ´の各々は独立してＯ、
ＳまたはＮＲ"'（Ｒ"'は水素またはアルキルである）で
あり；ＹはＯまたはＨ２であり；ａおよびｅは各々独立
して０、１、２または３であり；ｂ、ｃおよびｄは各々
独立して０または１であり；但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよび
ｅの合計は６以下である）；あるいはＲ６およびＲ７は
一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ
‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ
‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成してお
り；Ｒ４は水素；アミノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン；
アシルアミノ；アルキル、アミノ、ハロゲンまたはＣＦ
３の一以上で置換されていてもよいフェニル；アルキ
ル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換さ
れていてもよいアリールであり；あるいはＲ４はＲ´と
一緒になって‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（Ｎ
Ｒ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成し
ており（Ｒ111は水素またはアルキルであり；ｍは１で
ある）；Ｒ11はアルキル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以
上で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ハロゲ
ンまたはＣＦ３の一以上で置換されていてもよいベンゾ
イミダゾリル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリール；アミ
ノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフルオロメチ
ル；アルコキシ；またはアシルであり；但しＲ６および
Ｒ７のうち少くとも１つは水素以外である〕。 - 【請求項２】Ｒ４が水素であり、Ｒ３が 【化３】 （ここでＲ11はピリジルである）である、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐
５‐メチルアルドキシモベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベン
ゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐６‐ヨードベンゾ
イミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１
‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐
（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベ
ンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニ
ル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチルベンゾイミダ
ゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニ
ル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３
‐〔１‐（２‐メチル）イミダゾリル〕フェニル〕‐５
‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベン
ゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェ
ニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾイミダゾール、も
しくは４‐トリフルオロメチル‐６，７‐ジヒドロ‐６
‐メチル‐７‐オキソベンゾイミダゾ〔３，４‐ａｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンまたはそれらの薬学上許容
される塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物またはその薬学上
許容される付加塩の有効量を、薬学上許容される少くと
も１種のキャリアまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬
組成物。 - 【請求項５】下記式を有する化合物またはその薬学上許
容される塩から選択される化合物を活性成分として含有
してなる、中枢神経系疾患治療薬。 【化４】 〔上記式中Ｒ３は 【化５】 であり；上記においてＸはＮまたはＣ‐Ｒ´であり；こ
こでＲ´は水素であるかまたはＲ４と一緒になって‐
（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ
ＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成しており（Ｒ111
は水素またはアルキルであり；ｍは０または１であ
る）；Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち、１つはＮであり、他
はＣＨであり；Ｅ、Ｆ、ＧおよびＫのうち、１つはＮ‐
Ｒ″（Ｒ″は水素またはアルキルである）であり、他は
ＣＨ２であり；Ｒ６およびＲ７は独立して水素；ハロゲ
ン；アミノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフル
オロメチル；アルキル；アルコキシ；ＣＯＯ‐アルキ
ル；アシル；ＣＨ＝ＮＯＨ；ＣＨ＝ＮＯ‐アルキル；Ｃ
Ｈ＝Ｎ‐ＮＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＨ２；アルキル、ニト
ロ、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていても
よいフェニル；アルキル、フェニル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいアリールであり；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ａ‐
（Ｚ）ｂ‐（Ｃ＝Ｙ）ｃ‐（Ｚ´）ｄ‐（ＣＨ２）ｅ架
橋を形成しており（ＺおよびＺ´の各々は独立してＯ、
ＳまたはＮＲ"'である（Ｒ"'は水素またはアルキルであ
る）；ＹはＯまたはＨ２であり；ａおよびｅは各々独立
して０、１、２または３であり；ｂ、ｃおよびｄは各々
独立して０または１であり；但しａ、ｂ、ｃ、ｄおよび
ｅの合計は６以下である）；あるいはＲ６およびＲ７は
一緒になって‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝Ｎ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ
‐Ｎ＝ＣＨ‐、‐ＣＨ＝Ｎ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｎ＝ＣＨ
‐ＣＨ＝ＣＨ‐または＝Ｎ‐Ｓ‐Ｎ＝架橋を形成してお
り；Ｒ４は水素；アミノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン；
アシルアミノ；アルキル、アミノ、ハロゲンまたはＣＦ
３の一以上で置換されていてもよいフェニル；アルキ
ル、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換さ
れていてもよいアリールであり；あるいはＲ４はＲ´と
一緒になって‐（ＮＲ111 ）ｍ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（Ｎ
Ｒ111 ）ｍ‐ＣＨＯＨ‐または‐Ｎ＝Ｃ‐架橋を形成し
ており（Ｒ111は水素またはアルキルであり；ｍは１で
ある）；Ｒ11はハロゲン；アミノ；ニトロ；シアノ；Ｃ
ＯＯ‐アルキル；アシルアミノ；ＣＦ３；アルキル；ア
ルコキシ；モルホリニル；アルキル、ハロゲンまたはＣ
Ｆ３の一以上で置換されていてもよいフェニル；アルキ
ル、ハロゲンまたはＣＦ３の一以上で置換されていても
よいベンゾイミダゾリル；アルキル、フェニル、ハロゲ
ンまたはＣＦ３の一以上で置換されていてもよいアリー
ル；アミノ；ニトロ；シアノ；アシルアミノ；トリフル
オロメチル；アルコキシまたはアシルである〕 - 【請求項６】Ｒ４が水素であり、Ｒ３が 【化６】 （ここで、Ｒ11はピリジルである）である（化合物を用
いる）、請求項５に記載の治療薬。 - 【請求項７】不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇またはい
ずれか他の痙攣障害を治療する、請求項５に記載の治療
薬。 - 【請求項８】用いられる化合物が１‐〔３‐（３‐ピリ
ジル）フェニル〕‐５‐メチルアルドキシモベンゾイミ
ダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５
‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐
ピリジル）フェニル〕‐５‐（２‐フラニル）ベンゾイ
ミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐
６‐ヨードベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐メチルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｔ‐ブチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐イミ
ダゾリル）フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾー
ル、１‐〔３‐（１‐イミダゾリル）フェニル〕‐５‐
ｉ‐プロピルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３‐ピ
リジル）フェニル〕‐５‐ヨードベンゾイミダゾール、
１‐〔３‐（３‐ピリジル）フェニル〕‐５‐ｔ‐ブチ
ルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（１‐ベンゾイミダ
ゾリル）フェニル〕‐５‐ｉ‐プロピルベンゾイミダゾ
ール、１‐〔３‐〔１‐（２‐メチルイミダゾリル）〕
フェニル〕‐５‐フェニルベンゾイミダゾール、１‐
〔３‐（１‐ベンゾイミダゾリル）フェニル〕‐５‐ト
リフルオロメチルベンゾイミダゾール、１‐〔３‐（３
‐ピリジル）フェニル〕‐５‐（３‐フラニル）ベンゾ
イミダゾール、もしくは４‐トリフルオロメチル‐６，
７‐ジヒドロ‐６‐メチル‐７‐オキソベンゾイミダゾ
〔３，４‐ａｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンまたはそ
れらの薬学上許容される付加塩である、請求項５に記載
の治療薬。 - 【請求項９】その活性成分が薬学上許容されるキャリア
または希釈剤と共に存在されてなる、請求項５に記載の
治療薬。
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