JPH072847A - 接着レセプター拮抗物質 - Google Patents
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- JPH072847A JPH072847A JP6092058A JP9205894A JPH072847A JP H072847 A JPH072847 A JP H072847A JP 6092058 A JP6092058 A JP 6092058A JP 9205894 A JP9205894 A JP 9205894A JP H072847 A JPH072847 A JP H072847A
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 フィブリノーゲンのフィブリノーゲンレセプ
ターへの結合を阻害し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎
症、動脈硬化症、骨粗鬆症および腫瘍の治療に有用な新
規の化合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩、それら
の製造法ならびに当該化合物または生理学的に無害なそ
の塩を含む薬剤調製物。 〔式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＮＡであり；Ｙはアジリジ
ノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、１−オキサ
−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、ヘキサヒ
ドロアゼピノ等であり；Ｒ１は−ＣＮ，−ＣＨ２−ＮＨ
２，−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨ−ＯＨ等の基で置換されたフェニルであり；ＡはＣ
１〜Ｃ６アルキルである〕
ターへの結合を阻害し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎
症、動脈硬化症、骨粗鬆症および腫瘍の治療に有用な新
規の化合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩、それら
の製造法ならびに当該化合物または生理学的に無害なそ
の塩を含む薬剤調製物。 〔式中、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＮＡであり；Ｙはアジリジ
ノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、１−オキサ
−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、ヘキサヒ
ドロアゼピノ等であり；Ｒ１は−ＣＮ，−ＣＨ２−ＮＨ
２，−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨ−ＯＨ等の基で置換されたフェニルであり；ＡはＣ
１〜Ｃ６アルキルである〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化３】 （式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡであり、Ｙは、
アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、１
−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、
ヘキサヒドロアゼピノまたは、置換されないまたはＲ2
によって置換された、さらにまたＯＺ、ＳＺまたはＮ
（Ｚ）2基および／またはカルボニル酸素によって置換
され得る、４−Ｒ4−ピペラジノ基であり、Ｚはそれぞ
れの場合、Ｈ、Ａ、フェニル−ＣkＨ2kまたはＡｃであ
り、Ｒ1は、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、（Ａ）2Ｎ−ＣＨ2
−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨによって置換されたフェニル基であり、Ｒ2は、−
ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3または−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣpＨ2p−Ｃ
ＯＯＲ3であり、Ｒ3は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、ベンジルまたは−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3
であり、Ａは、それぞれの場合、１〜６個のＣ原子を有
するアルキルであり、Ａｃは、１〜１１個のＣ原子を有
するアシルであり、ｋおよびｍは、それぞれの場合、
０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であ
り、そしてｐは、１、２または３である）の新規の化合
物およびそれらの塩に関する。
アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、１
−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、
ヘキサヒドロアゼピノまたは、置換されないまたはＲ2
によって置換された、さらにまたＯＺ、ＳＺまたはＮ
（Ｚ）2基および／またはカルボニル酸素によって置換
され得る、４−Ｒ4−ピペラジノ基であり、Ｚはそれぞ
れの場合、Ｈ、Ａ、フェニル−ＣkＨ2kまたはＡｃであ
り、Ｒ1は、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、（Ａ）2Ｎ−ＣＨ2
−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨによって置換されたフェニル基であり、Ｒ2は、−
ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3または−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣpＨ2p−Ｃ
ＯＯＲ3であり、Ｒ3は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、ベンジルまたは−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3
であり、Ａは、それぞれの場合、１〜６個のＣ原子を有
するアルキルであり、Ａｃは、１〜１１個のＣ原子を有
するアシルであり、ｋおよびｍは、それぞれの場合、
０、１、２または３であり、ｎは、０、１または２であ
り、そしてｐは、１、２または３である）の新規の化合
物およびそれらの塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】同様の化合物は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８
１ ０３３から公知である。
１ ０３３から公知である。
【０００４】本発明は、有益な性質を有する新規の化合
物、とくに医薬物の調製のために使用できるような化合
物を見出だすという目的に基づいた。
物、とくに医薬物の調製のために使用できるような化合
物を見出だすという目的に基づいた。
【０００５】この目的は本発明によって達成された。一
般式Ｉの化合物、およびそれらの溶媒化合物および塩
は、有益な薬理学的性質を有し、かつ耐性がいいことが
見出だされた。とくに、それらはフィブリノーゲン、フ
ィブロネクチンおよびフォン・ウィレブランド因子の血
小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ）への結合、ならびにこれらのタンパク質
さらに、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンな
どの接着性タンパク質の各種細胞型の表面における対応
するレセプターへの結合を阻害する。したがって、これ
ら化合物は細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互
作用に影響する。とくに、これらは血小板血栓の形成を
妨げ、したがって、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症お
よび動脈硬化症の治療に用いることができる。さらに、
化合物は、腫瘍細胞の変形や転移を妨げることによって
腫瘍細胞に影響を及ぼす。したがって、これらは抗腫瘍
剤としても用い得る。
般式Ｉの化合物、およびそれらの溶媒化合物および塩
は、有益な薬理学的性質を有し、かつ耐性がいいことが
見出だされた。とくに、それらはフィブリノーゲン、フ
ィブロネクチンおよびフォン・ウィレブランド因子の血
小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ）への結合、ならびにこれらのタンパク質
さらに、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンな
どの接着性タンパク質の各種細胞型の表面における対応
するレセプターへの結合を阻害する。したがって、これ
ら化合物は細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互
作用に影響する。とくに、これらは血小板血栓の形成を
妨げ、したがって、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症お
よび動脈硬化症の治療に用いることができる。さらに、
化合物は、腫瘍細胞の変形や転移を妨げることによって
腫瘍細胞に影響を及ぼす。したがって、これらは抗腫瘍
剤としても用い得る。
【０００６】化合物はまた、例えば細菌、真菌類または
酵母などによって引き起こされる感染症を予防すること
ができる抗微生物活性物質としても適している。したが
って、物質は好ましくは、例えば生物材料、インプラン
ト、カテーテルまたはペースメーカーなどの外生のもの
が用いられた場合の微生物感染のおそれを考慮して、同
時使用の抗微生物活性物質として用い得る。これらは防
腐薬として作用する。
酵母などによって引き起こされる感染症を予防すること
ができる抗微生物活性物質としても適している。したが
って、物質は好ましくは、例えば生物材料、インプラン
ト、カテーテルまたはペースメーカーなどの外生のもの
が用いられた場合の微生物感染のおそれを考慮して、同
時使用の抗微生物活性物質として用い得る。これらは防
腐薬として作用する。
【０００７】これら化合物の性質は、ＥＰ−Ａ１−０
４６２ ９６０中に記載の方法によって示すことができ
る。フィブリンのフィブリノーゲンレセプターへの結合
の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３中に記載の方
法によって示すことができる。血小板凝集に対する阻害
効果は、ボーンの方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２
７−９２９、１９６２）によってインビトロで示すこと
ができる。
４６２ ９６０中に記載の方法によって示すことができ
る。フィブリンのフィブリノーゲンレセプターへの結合
の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３中に記載の方
法によって示すことができる。血小板凝集に対する阻害
効果は、ボーンの方法（Ｎａｔｕｒｅ、４８３２、９２
７−９２９、１９６２）によってインビトロで示すこと
ができる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明はまた、上記一
般式Ｉの化合物およびその塩の調製法に関し、この調製
法は、（ａ）一般式Ｉの化合物を、加溶媒分解または水
素添加分解剤を用いて処理することによってその官能基
誘導体のひとつから遊離すること、または（ｂ）下記一
般式ＩＩ、すなわち
般式Ｉの化合物およびその塩の調製法に関し、この調製
法は、（ａ）一般式Ｉの化合物を、加溶媒分解または水
素添加分解剤を用いて処理することによってその官能基
誘導体のひとつから遊離すること、または（ｂ）下記一
般式ＩＩ、すなわち
【０００９】
【化４】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性エステル
化ＯＨ基、そしてＲ1およびＸは上記の意味を有する）
の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｙ ＩＩＩ （式中、Ｙは上記の意味を有する）のアミノ化合物と反
応させること、または（ｃ）一般式ＩＶ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ ＩＶ （式中、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）の
化合物またはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性
誘導体と反応させること、または（ｄ）一般式Ｉのグア
ニジノ化合物（Ｒ1＝Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨで置換
されたフェニル基）を調製するために、Ｒ1基の代わり
にアミノフェニル基を含む以外は一般式に対応するアミ
ノ化合物をアミジノ化剤とともに処理すること、および
／または、一般式Ｉの化合物において、ひとつまたは両
方のＲ1基および／またはＹ基を他のＲ1基および／また
はＹ基に変換させること、および／または一般式Ｉの化
合物を酸または塩基で処理することによってその塩のひ
とつに変換することを特徴とする。
化ＯＨ基、そしてＲ1およびＸは上記の意味を有する）
の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｙ ＩＩＩ （式中、Ｙは上記の意味を有する）のアミノ化合物と反
応させること、または（ｃ）一般式ＩＶ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ ＩＶ （式中、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）の
化合物またはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性
誘導体と反応させること、または（ｄ）一般式Ｉのグア
ニジノ化合物（Ｒ1＝Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨで置換
されたフェニル基）を調製するために、Ｒ1基の代わり
にアミノフェニル基を含む以外は一般式に対応するアミ
ノ化合物をアミジノ化剤とともに処理すること、および
／または、一般式Ｉの化合物において、ひとつまたは両
方のＲ1基および／またはＹ基を他のＲ1基および／また
はＹ基に変換させること、および／または一般式Ｉの化
合物を酸または塩基で処理することによってその塩のひ
とつに変換することを特徴とする。
【００１０】一般式Ｉの化合物は少なくともひとつの対
掌性中心を有し、したがって、いくつかの光学的対掌型
をとり得る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えば
ＤおよびＬ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）
が含まれる。
掌性中心を有し、したがって、いくつかの光学的対掌型
をとり得る。一般式Ｉにはこれらのすべての型（例えば
ＤおよびＬ型）およびそれらの混合型（例えばＤＬ型）
が含まれる。
【００１１】下記および上記において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
1〜Ｒ4、Ａ、Ａｃ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびＥの基やパラ
メターはとくに記載がなければ、一般式ＩまたはＩＩに
おける意味を有する。いくつかのＡおよび／またはＺ基
が分子Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに存在する場合には、これ
らは同一でも互いに異なっていてもよい。
1〜Ｒ4、Ａ、Ａｃ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびＥの基やパラ
メターはとくに記載がなければ、一般式ＩまたはＩＩに
おける意味を有する。いくつかのＡおよび／またはＺ基
が分子Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに存在する場合には、これ
らは同一でも互いに異なっていてもよい。
【００１２】上記の一般式において、Ａ基は、１〜６
個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有す
る。とくに好ましいＡ基は、とくにメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにペンチ
ル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、
１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−または４−
メチルペンチルである。
個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有す
る。とくに好ましいＡ基は、とくにメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにペンチ
ル、１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、
１、２−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ヘキシルまたは１−、２−、３−または４−
メチルペンチルである。
【００１３】Ｘは、好ましくはＯ、もしくはＳ、ＮＨま
たはＮＡ、例えばＮ−ＣＨ3である。
たはＮＡ、例えばＮ−ＣＨ3である。
【００１４】Ｙは、好ましくは、３−（Ｒ3ＯＯＣ）−
アゼチジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ 2−Ｏ−）−アゼチ
ジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピロリジノ、３−（Ｒ3Ｏ
ＯＣ−）−ピロリジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリ
ジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3Ｏ
ＯＣ−）−ピペリジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−
ピペリジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジ
ノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−ヒド
ロキシ−４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−
アミノ−４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−アミノ
−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、３−オキ
ソ−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、２−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、３−（Ｒ3
ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ
−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、１−オキサ−２−オキ
ソ−６−アザスピロ［４．５］−デカ−８−イル、２
−、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ヘキサヒドロアゼ
ピノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペラジノ、４−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−）−ピペラジノ、２−（Ｒ3
ＯＯＣ）−ピペラジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペラジ
ノ、または４−ベンジル−３−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペラ
ジノである。
アゼチジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ 2−Ｏ−）−アゼチ
ジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピロリジノ、３−（Ｒ3Ｏ
ＯＣ−）−ピロリジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリ
ジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3Ｏ
ＯＣ−）−ピペリジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−
ピペリジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジ
ノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−ヒド
ロキシ−４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、４−
アミノ−４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペリジノ、４−アミノ
−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、３−オキ
ソ−４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペリジノ、２−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、３−（Ｒ3
ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ
−ＣＨ2−Ｏ−）−ピペリジノ、１−オキサ−２−オキ
ソ−６−アザスピロ［４．５］−デカ−８−イル、２
−、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ）−ヘキサヒドロアゼ
ピノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペラジノ、４−
（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2ＣＨ2−）−ピペラジノ、２−（Ｒ3
ＯＯＣ）−ピペラジノ、３−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペラジ
ノ、または４−ベンジル−３−（Ｒ3ＯＯＣ）−ピペラ
ジノである。
【００１５】Ｚは、好ましくはＨ、より好ましくは、メ
チルまたはエチルなどのＡ、フェニル、ベンジル、アセ
チルまたはベンゾイルである。
チルまたはエチルなどのＡ、フェニル、ベンジル、アセ
チルまたはベンゾイルである。
【００１６】Ｒ1は、好ましくは、表示したように４位
置または２もしくは３位置において置換されたフェニル
基であり、とくに好ましくは、２−、３−または（とく
に）４−シアノフェニル、２−、３−または（とくに）
４−アミノメチルフェニル、２−、３−または（とく
に）４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または
（とくに）４−アミジノフェニル、２−、３−または４
−グアニジノフェニルまたは２−、３−または４−グア
ニジノメチルフェニル、２−、３−または（とくに）４
−ヒドロキシアミジノフェニルである。
置または２もしくは３位置において置換されたフェニル
基であり、とくに好ましくは、２−、３−または（とく
に）４−シアノフェニル、２−、３−または（とくに）
４−アミノメチルフェニル、２−、３−または（とく
に）４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−または
（とくに）４−アミジノフェニル、２−、３−または４
−グアニジノフェニルまたは２−、３−または４−グア
ニジノメチルフェニル、２−、３−または（とくに）４
−ヒドロキシアミジノフェニルである。
【００１７】Ｒ2は、好ましくは−ＣＯＯＲ3、−ＣＨ2
ＣＯＯＲ3または−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
ＣＯＯＲ3または−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
【００１８】Ｒ3は、好ましくはＨ、メチル、エチル、
ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
【００１９】Ｒ4は、好ましくはＨ、メチル、エチル、
ベンジルまたはＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
ベンジルまたはＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
【００２０】Ａｃは、好ましくは、ホルミル、アセチ
ル、ピロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
またはカプロイルなどの１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイル、およびまた、ベンゾイル、トリル、１−ま
たは２−ナフトイルまたはフェニルアセチルである。
ル、ピロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
またはカプロイルなどの１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイル、およびまた、ベンゾイル、トリル、１−ま
たは２−ナフトイルまたはフェニルアセチルである。
【００２１】パラメターｋおよびｍは、好ましくは０ま
たは１である。パラメターｎは、好ましくは０である。
パラメターｐは、好ましくは１である。
たは１である。パラメターｎは、好ましくは０である。
パラメターｐは、好ましくは１である。
【００２２】一般式Ｉの化合物は、指示した基や原子団
および／またはパラメターの少なくともひとつが指示し
た好ましい意味のひとつを有するものであることが好ま
しい。好ましい化合物のいくつかの群は、一般式Ｉに対
応する一般式Ｉａ〜Ｉｄの化合物である。ただし、Ｉａ
において、ＸはＯであり、Ｉｂにおいて、ＸはＯであ
り、そしてＲ1はシアノフェニルであり、Ｉｃにおい
て、ＸはＯであり、そしてＲ1はアミノメチルフェニル
であり、Ｉｄにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ1はア
ミジノフェニルである。
および／またはパラメターの少なくともひとつが指示し
た好ましい意味のひとつを有するものであることが好ま
しい。好ましい化合物のいくつかの群は、一般式Ｉに対
応する一般式Ｉａ〜Ｉｄの化合物である。ただし、Ｉａ
において、ＸはＯであり、Ｉｂにおいて、ＸはＯであ
り、そしてＲ1はシアノフェニルであり、Ｉｃにおい
て、ＸはＯであり、そしてＲ1はアミノメチルフェニル
であり、Ｉｄにおいて、ＸはＯであり、そしてＲ1はア
ミジノフェニルである。
【００２３】さらに、好ましい化合物は、一般式Ｉ、Ｉ
ａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄに対応する一般式Ｉｅ、さら
にＩａｅ、Ｉｂｅ、ＩｃｅおよびＩｄｅの化合物であ
る。ただし、Ｙは、３−Ｒ2−アゼチジノ、２−Ｒ2−ピ
ロリジノ、２−Ｒ2−ピペリジノ、３−Ｒ2−ピペリジ
ノ、４−Ｒ2−ピペリジノ、４−Ｒ2−ピペラジノまたは
３−Ｒ2−４−Ｒ4−ピペラジノであり、Ｒ2は、−ＣＯ
ＯＲ3、−ＣＨ2ＣＯＯＲ3または−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ3で
あり、そしてＲ4は、−ＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
ａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄに対応する一般式Ｉｅ、さら
にＩａｅ、Ｉｂｅ、ＩｃｅおよびＩｄｅの化合物であ
る。ただし、Ｙは、３−Ｒ2−アゼチジノ、２−Ｒ2−ピ
ロリジノ、２−Ｒ2−ピペリジノ、３−Ｒ2−ピペリジ
ノ、４−Ｒ2−ピペリジノ、４−Ｒ2−ピペラジノまたは
３−Ｒ2−４−Ｒ4−ピペラジノであり、Ｒ2は、−ＣＯ
ＯＲ3、−ＣＨ2ＣＯＯＲ3または−ＯＣＨ2ＣＯＯＲ3で
あり、そしてＲ4は、−ＣＨ2ＣＯＯＲ3である。
【００２４】化合物のより小さい選択された群は、一般
式Ｉに対応する一般式ＩｆおよびＩｇの化合物である。
ただし、Ｉｆにおいて、ＸはＯであり、Ｙは３−（Ｒ3
ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−アゼチジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ
−）−ピロリジノ、２−、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ
−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペ
リジノ、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−
ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペラジノ
または３−（Ｒ3ＯＯＣ−）−４−Ｒ4−ピペラジノであ
り、Ｒ1は、４−シアノフェニル、４−アミノメチルフ
ェニル、４−アミジノフェニル、または４−グアニジノ
メチルフェニルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ルまたはベンジルであり、そしてＲ4は、Ｈまたはベン
ジルであり、そしてＩｇにおいて、ＸはＯであり、Ｙは
４−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリジノまたは４−（Ｒ3ＯＯ
Ｃ−ＣＨ2Ｏ−）−ピペリジノであり、Ｒ1は、４−シア
ノフェニル、４−アミノメチルフェニルまたは４−アミ
ジノフェニルであり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−ア
ルキルまたはベンジルである。
式Ｉに対応する一般式ＩｆおよびＩｇの化合物である。
ただし、Ｉｆにおいて、ＸはＯであり、Ｙは３−（Ｒ3
ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−アゼチジノ、２−（Ｒ3ＯＯＣ
−）−ピロリジノ、２−、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ
−）−ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペ
リジノ、３−または４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−）−
ピペリジノ、４−（Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ2−）−ピペラジノ
または３−（Ｒ3ＯＯＣ−）−４−Ｒ4−ピペラジノであ
り、Ｒ1は、４−シアノフェニル、４−アミノメチルフ
ェニル、４−アミジノフェニル、または４−グアニジノ
メチルフェニルであり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ルまたはベンジルであり、そしてＲ4は、Ｈまたはベン
ジルであり、そしてＩｇにおいて、ＸはＯであり、Ｙは
４−（Ｒ3ＯＯＣ−）−ピペリジノまたは４−（Ｒ3ＯＯ
Ｃ−ＣＨ2Ｏ−）−ピペリジノであり、Ｒ1は、４−シア
ノフェニル、４−アミノメチルフェニルまたは４−アミ
ジノフェニルであり、そしてＲ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4−ア
ルキルまたはベンジルである。
【００２５】さらに、一般式Ｉの化合物およびそれらの
調製のための出発化合物もまた、文献に記載の自体公知
の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ
ｅ （有機化学の方法）、 Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１
−０３８１０３３およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中
の標準法）によっても、とくに公知の該反応に適した反
応条件下で調製される。さらに、本明細書では詳述され
ていない自体公知の変法をここで利用することもまた可
能である。
調製のための出発化合物もまた、文献に記載の自体公知
の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ
ｅ （有機化学の方法）、 Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、およびＥＰ−Ａ１
−０３８１０３３およびＥＰ−Ａ１−０４６２９６０中
の標準法）によっても、とくに公知の該反応に適した反
応条件下で調製される。さらに、本明細書では詳述され
ていない自体公知の変法をここで利用することもまた可
能である。
【００２６】必要であれば、出発化合物をまたその場で
形成させて、それを反応混合物から分離せずに直ちにさ
らに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることもでき
る。
形成させて、それを反応混合物から分離せずに直ちにさ
らに反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることもでき
る。
【００２７】一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
【００２８】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発化合物は、ひとつまたはそれ以上の遊離のア
ミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護さ
れたアミノ基および／または水酸基を含むということ以
外は一般式Ｉに対応するものであり、好ましくは、Ｎ原
子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、そ
してとくに、ＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ−基（ここで
Ｒ′はアミノ保護基である）を有するもの、および／ま
たは水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシ保護基を有す
るもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の
代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシ保護
基である）を有するものである。
ましい出発化合物は、ひとつまたはそれ以上の遊離のア
ミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護さ
れたアミノ基および／または水酸基を含むということ以
外は一般式Ｉに対応するものであり、好ましくは、Ｎ原
子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、そ
してとくに、ＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ−基（ここで
Ｒ′はアミノ保護基である）を有するもの、および／ま
たは水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシ保護基を有す
るもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の
代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシ保護
基である）を有するものである。
【００２９】出発化合物の分子中には、いくつかの同一
または異なる保護アミノ基および／または水酸基が存在
するかもしれない。存在する保護基が互いに異なる場合
には、多くの場合それらは選択的に除去できる。
または異なる保護アミノ基および／または水酸基が存在
するかもしれない。存在する保護基が互いに異なる場合
には、多くの場合それらは選択的に除去できる。
【００３０】「アミノ保護基」という表現は一般に公知
であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロッキング）
するために適するが、分子の他の部位の所望の化学反応
を行った後に容易に除去可能である基を意味する。この
ような基の代表的な例は、とくに置換されないまたは置
換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジニトロフ
ェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例えばベン
ジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル（例え
ばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメ
チル）基である。所望の反応（または反応列）の後にア
ミノ保護基は除去されることから、それらの性質および
大きさは重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８個の
Ｃ原子を有するものが好ましい。本工程において、「ア
シル基」という表現は、最も広い意味に理解されるべき
である。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または
複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてとくに
アラルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含まれ
る。このようなアシル基の例としては、アセチル、プロ
ピオニルまたはブチリルなどのアルカノイル、フェニル
アセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリ
ルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリール
オキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル、そしてベンジルオキシ
カルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがあげ
られる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルであ
る。
であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロッキング）
するために適するが、分子の他の部位の所望の化学反応
を行った後に容易に除去可能である基を意味する。この
ような基の代表的な例は、とくに置換されないまたは置
換されたアシル、アリール（例えば２、４−ジニトロフ
ェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例えばベン
ジルオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル（例え
ばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメ
チル）基である。所望の反応（または反応列）の後にア
ミノ保護基は除去されることから、それらの性質および
大きさは重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８個の
Ｃ原子を有するものが好ましい。本工程において、「ア
シル基」という表現は、最も広い意味に理解されるべき
である。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または
複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてとくに
アラルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含まれ
る。このようなアシル基の例としては、アセチル、プロ
ピオニルまたはブチリルなどのアルカノイル、フェニル
アセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリ
ルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリール
オキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル、そしてベンジルオキシ
カルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがあげ
られる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭ、他にＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルであ
る。
【００３１】「ヒドロキシ保護基」という表現もまた一
般に公知であり、水酸基を化学反応から保護するために
適するが分子の他の部位での所望の化学反応が行われた
後に容易に除去可能である基を示す。そのような基の代
表的な例は、上記の置換されないまたは置換されたアリ
ール、アラルキルまたはアシル基、それにアルキル基で
ある。所望の反応または反応列の後にこれらもまた除去
されるので、ヒドロキシ保護基の性質および大きさはと
くに重要ではない。１〜２０、とくに１〜１０個のＣ原
子を有する基が好ましい。ヒドロキシ保護基の例として
は中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあ
り、ベンジルおよびアセチルがとくに好ましい。
般に公知であり、水酸基を化学反応から保護するために
適するが分子の他の部位での所望の化学反応が行われた
後に容易に除去可能である基を示す。そのような基の代
表的な例は、上記の置換されないまたは置換されたアリ
ール、アラルキルまたはアシル基、それにアルキル基で
ある。所望の反応または反応列の後にこれらもまた除去
されるので、ヒドロキシ保護基の性質および大きさはと
くに重要ではない。１〜２０、とくに１〜１０個のＣ原
子を有する基が好ましい。ヒドロキシ保護基の例として
は中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあ
り、ベンジルおよびアセチルがとくに好ましい。
【００３２】出発化合物として用いられる一般式Ｉの化
合物の官能基誘導体は、例えば前出の標準的文献および
特許明細書に記述された方法などの通常の方法によっ
て、例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩに対応するがＨ原子
の代わりに保護基を含む少なくともひとつのこれら化合
物の反応によって調製することができる。
合物の官能基誘導体は、例えば前出の標準的文献および
特許明細書に記述された方法などの通常の方法によっ
て、例えば一般式ＩＩおよびＩＩＩに対応するがＨ原子
の代わりに保護基を含む少なくともひとつのこれら化合
物の反応によって調製することができる。
【００３３】一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体
からの遊離は、用いられる保護基によって異なるが、例
えば強酸を用いて、適宜トリフルオル酢酸または過塩素
酸などを用いて、もしくは塩酸または硫酸などの他の強
無機酸、トリクロル酢酸などの強有機カルボン酸または
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など
のスルホン酸を用いて行われる。さらなる不活性溶媒の
存在は可能であるが、常に必要ではない。
からの遊離は、用いられる保護基によって異なるが、例
えば強酸を用いて、適宜トリフルオル酢酸または過塩素
酸などを用いて、もしくは塩酸または硫酸などの他の強
無機酸、トリクロル酢酸などの強有機カルボン酸または
ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など
のスルホン酸を用いて行われる。さらなる不活性溶媒の
存在は可能であるが、常に必要ではない。
【００３４】適当な不活性溶媒は、好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どのスルホキシド、そしてさらに、メタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水
である。さらに、上記溶媒の混合物もまた適当である。
トリフルオル酢酸はさらに別の溶媒を加えることなく過
剰に好ましく用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過
塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切断
のための反応温度は適宜約０〜約５０℃、好ましくは１
５〜３０℃（室温）である。
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どのスルホキシド、そしてさらに、メタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水
である。さらに、上記溶媒の混合物もまた適当である。
トリフルオル酢酸はさらに別の溶媒を加えることなく過
剰に好ましく用いられる。過塩素酸は、酢酸と７０％過
塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切断
のための反応温度は適宜約０〜約５０℃、好ましくは１
５〜３０℃（室温）である。
【００３５】ＢＯＣ基は、例えば、好ましくはジクロロ
メタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０
℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基は約５〜２０％の
ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤ
ＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができ
る。ＤＮＰ基もまた、例えば約３〜１０％の２−メルカ
プトエタノールＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜３０℃で
除去することができる。
メタン中で４０％トリフルオル酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜６０
℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基は約５〜２０％の
ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤ
ＭＦ溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができ
る。ＤＮＰ基もまた、例えば約３〜１０％の２−メルカ
プトエタノールＤＭＦ／水溶液を用いて１５〜３０℃で
除去することができる。
【００３６】水素添加分解によって除去し得る保護基
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適
宜、炭素などの担体上で）の存在下で水素で処理するこ
とによって除去することができる。ここで用い得る適切
な溶媒は、上記の触媒、とくに例えば、メタノールまた
はエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミ
ドである。一般に、水素添加分解は、約０〜１００℃の
温度で約１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０
〜３０℃で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加
分解は、例えば５〜１０％のＰｄ−Ｃ上でメタノール中
で２０〜３０℃で充分に行われる。
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、適
宜、炭素などの担体上で）の存在下で水素で処理するこ
とによって除去することができる。ここで用い得る適切
な溶媒は、上記の触媒、とくに例えば、メタノールまた
はエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミ
ドである。一般に、水素添加分解は、約０〜１００℃の
温度で約１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０
〜３０℃で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加
分解は、例えば５〜１０％のＰｄ−Ｃ上でメタノール中
で２０〜３０℃で充分に行われる。
【００３７】一般式Ｉの化合物は好ましくはまた、一般
式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの塩基と反応させること
によっても得ることができる。Ｎ−アルキル化の公知の
方法を次いで適宜用いる。
式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの塩基と反応させること
によっても得ることができる。Ｎ−アルキル化の公知の
方法を次いで適宜用いる。
【００３８】脱離基Ｅは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
メタンスルホニルオキシまたはエタンスルホニルオキシ
などのＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシまたはベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
または１−または２−ナフタレンスルホニルオキシなど
のＣ6−Ｃ10−アリールスルホニルオキシである。
メタンスルホニルオキシまたはエタンスルホニルオキシ
などのＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシまたはベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
または１−または２−ナフタレンスルホニルオキシなど
のＣ6−Ｃ10−アリールスルホニルオキシである。
【００３９】反応は、好ましくは、例えば、水酸化ナト
リウム、カリウムもしくはカルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、カリウムもしくはナトリウムなどの、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩など
の追加の塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性
溶媒中で、約−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０
℃の温度で行う。Ｉの脱離基Ｅが異なる場合には、ヨウ
化カリウムなどのヨウ化物の添加が推奨される。
リウム、カリウムもしくはカルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、カリウムもしくはナトリウムなどの、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩など
の追加の塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性
溶媒中で、約−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０
℃の温度で行う。Ｉの脱離基Ｅが異なる場合には、ヨウ
化カリウムなどのヨウ化物の添加が推奨される。
【００４０】一般式ＩＩの出発化合物は一般に新規であ
る。これらは例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ2の置換されたア
ニリンを一般式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ6ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ
5はＥ、Ｒ6はＸＲ7、Ｒ7は保護基、そしてＲ5およびＲ6
は合一してまたＯである）の化合物と反応させて一般式
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ 8は
ＸＲ7またはＯＨである）の化合物を得て、適宜、保護
基Ｒ7を除去して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ
Ｈ）−ＣＨ2ＯＨの化合物を得て、炭酸ジエチルなどの
炭酸の誘導体と反応させて３−Ｒ1−５−ヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリジノンを得て、そして例えば、Ｓ
ＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、塩化メタンスルホニルまたは塩化
ｐ−トルエンスルホニルを用いてヒドロキシメチル基を
ＣＨ2Ｅ基に変換することによって調製することができ
る。一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物は一般に公知であ
るか、または公知の化合物と同様にして調製することが
できる。
る。これらは例えば、一般式Ｒ1−ＮＨ2の置換されたア
ニリンを一般式Ｒ5ＣＨ2−ＣＨＲ6ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ
5はＥ、Ｒ6はＸＲ7、Ｒ7は保護基、そしてＲ5およびＲ6
は合一してまたＯである）の化合物と反応させて一般式
Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＲ8−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｒ 8は
ＸＲ7またはＯＨである）の化合物を得て、適宜、保護
基Ｒ7を除去して一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｘ
Ｈ）−ＣＨ2ＯＨの化合物を得て、炭酸ジエチルなどの
炭酸の誘導体と反応させて３−Ｒ1−５−ヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリジノンを得て、そして例えば、Ｓ
ＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、塩化メタンスルホニルまたは塩化
ｐ−トルエンスルホニルを用いてヒドロキシメチル基を
ＣＨ2Ｅ基に変換することによって調製することができ
る。一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物は一般に公知であ
るか、または公知の化合物と同様にして調製することが
できる。
【００４１】加えて、一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＶ
の化合物（またはそれらの反応性誘導体）を炭酸の反応
性誘導体と反応させることによって得ることができる。
の化合物（またはそれらの反応性誘導体）を炭酸の反応
性誘導体と反応させることによって得ることができる。
【００４２】適当な炭酸誘導体は、とくに炭酸ジエチル
などの炭酸ジアルキル、さらにクロルギ酸エチルなどの
クロルギ酸のアルキルエステルである。好ましくは、適
宜過剰に用いられる炭酸誘導体はまた、溶媒または懸濁
剤としても機能する。この反応で不活性であれば、上記
の溶媒のひとつが存在していてもよい。さらに、とくに
カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ金属ア
ルコラートなどの塩基の添加が推奨される。反応は０〜
１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃の温度で適宜行
う。
などの炭酸ジアルキル、さらにクロルギ酸エチルなどの
クロルギ酸のアルキルエステルである。好ましくは、適
宜過剰に用いられる炭酸誘導体はまた、溶媒または懸濁
剤としても機能する。この反応で不活性であれば、上記
の溶媒のひとつが存在していてもよい。さらに、とくに
カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ金属ア
ルコラートなどの塩基の添加が推奨される。反応は０〜
１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃の温度で適宜行
う。
【００４３】一般式ＩＶの出発化合物は、一般に新規で
ある。これらは、例えば、一般式Ｒ 1−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ（ＸＨ）−ＣＨ2ＯＨの上記の化合物に官能基を付し
て一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｅ
の化合物を形成し、一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物と
反応させることによって得ることができる。
ある。これらは、例えば、一般式Ｒ 1−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ（ＸＨ）−ＣＨ2ＯＨの上記の化合物に官能基を付し
て一般式Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｅ
の化合物を形成し、一般式Ｈ−Ｙ（ＩＩＩ）の化合物と
反応させることによって得ることができる。
【００４４】Ｒ1がグアニジノフェニル基である一般式
Ｉの化合物を調製するためには、対応するアミノフェニ
ル化合物をアミジノ化剤で処理することができる。アミ
ジノ化剤としては、とくに硝酸塩のかたちで用いる１−
アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールが好ましい。反
応は適宜、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミ
ンエチルなどの塩基の存在下で、不活性溶媒または水／
ジオキサンなどの溶媒混合物中で、０〜１２０℃、好ま
しくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
Ｉの化合物を調製するためには、対応するアミノフェニ
ル化合物をアミジノ化剤で処理することができる。アミ
ジノ化剤としては、とくに硝酸塩のかたちで用いる１−
アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールが好ましい。反
応は適宜、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミ
ンエチルなどの塩基の存在下で、不活性溶媒または水／
ジオキサンなどの溶媒混合物中で、０〜１２０℃、好ま
しくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４５】さらに、一般式Ｉの化合物において、ひと
つまたは両方のＲ1基および／またはＹ基を他のＲ1基お
よび／またはＹ基に変換することが可能である。
つまたは両方のＲ1基および／またはＹ基を他のＲ1基お
よび／またはＹ基に変換することが可能である。
【００４６】とくに、シアノ基をアミノメチル基に還元
するかまたはアミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基
に変換し、カルボキシ基をエステル化し、エステル基を
切断し、ベンジル基を水素添加分解によって除去し、ア
ミノメチル基をグアニジノメチル基に変換することがで
きる。
するかまたはアミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基
に変換し、カルボキシ基をエステル化し、エステル基を
切断し、ベンジル基を水素添加分解によって除去し、ア
ミノメチル基をグアニジノメチル基に変換することがで
きる。
【００４７】シアノ基のアミノメチル基への還元は、例
えば、ラネーニッケル上で０〜１００℃、好ましくは１
０〜３０℃で、１〜２００バール、好ましくは大気圧の
圧力下で、例えばメタノールまたはエタノールなどの低
級アルコールのような不活性溶媒中で、アンモニアの存
在下で、触媒的水素添加によって適宜行われる。反応が
例えば約２０℃で１バールで行われる場合には、出発材
料に存在するベンジルエステル基またはＮ−ベンジル基
は保存される。これらの基を水素添加分解によって切断
することが必要な場合は、貴金属触媒、好ましくはＰｄ
−炭素を適宜用いる。この場合、酢酸などの酸および水
を溶液に加えることが可能である。
えば、ラネーニッケル上で０〜１００℃、好ましくは１
０〜３０℃で、１〜２００バール、好ましくは大気圧の
圧力下で、例えばメタノールまたはエタノールなどの低
級アルコールのような不活性溶媒中で、アンモニアの存
在下で、触媒的水素添加によって適宜行われる。反応が
例えば約２０℃で１バールで行われる場合には、出発材
料に存在するベンジルエステル基またはＮ−ベンジル基
は保存される。これらの基を水素添加分解によって切断
することが必要な場合は、貴金属触媒、好ましくはＰｄ
−炭素を適宜用いる。この場合、酢酸などの酸および水
を溶液に加えることが可能である。
【００４８】一般式Ｉのアミジン（Ｒ1＝アミジノフェ
ニル）を調製するためには、アンモニアを一般式Ｉのニ
トリル（Ｒ1＝シアノフェニル）に加えることができ
る。添加は好ましくは自体公知の方法で数段階で行う。
すなわち、ａ）ニトリルをＨ2Ｓを用いてチオアミドに
変換し、これをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤を用いて対
応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これ
をＮＨ3と反応させてアミジンを形成する、ｂ）ニトリ
ルをエタノールなどのアルコールを用いてＨＣｌの存在
下で対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニ
アで処理する、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと反応させて、次いで産物を加
水分解する。
ニル）を調製するためには、アンモニアを一般式Ｉのニ
トリル（Ｒ1＝シアノフェニル）に加えることができ
る。添加は好ましくは自体公知の方法で数段階で行う。
すなわち、ａ）ニトリルをＨ2Ｓを用いてチオアミドに
変換し、これをＣＨ3Ｉなどのアルキル化剤を用いて対
応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、これ
をＮＨ3と反応させてアミジンを形成する、ｂ）ニトリ
ルをエタノールなどのアルコールを用いてＨＣｌの存在
下で対応するイミドエステルに変換し、これをアンモニ
アで処理する、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと反応させて、次いで産物を加
水分解する。
【００４９】アンモニアの代わりにヒドロキシアミンを
用いてａ）またはｂ）の方法を用いて調製を行う場合、
一般式Ｉに対応するＮ−ヒドロキシアミジン（Ｒ1＝Ｈ
Ｏ−ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）で置換されたフェニル）をニト
リルから同様にして得ることができる。
用いてａ）またはｂ）の方法を用いて調製を行う場合、
一般式Ｉに対応するＮ−ヒドロキシアミジン（Ｒ1＝Ｈ
Ｏ−ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）で置換されたフェニル）をニト
リルから同様にして得ることができる。
【００５０】エステル化には、一般式Ｉの酸（Ｒ3＝
Ｈ）を一般式Ｒ3−ＯＨのアルコール（Ｒ3＝Ａまたはベ
ンジル）の過剰量を用いて、適宜、塩酸または硫酸など
の強酸の存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃の温度で処理することができる。
Ｈ）を一般式Ｒ3−ＯＨのアルコール（Ｒ3＝Ａまたはベ
ンジル）の過剰量を用いて、適宜、塩酸または硫酸など
の強酸の存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃の温度で処理することができる。
【００５１】逆に、一般式Ｉのエステル（Ｒ3＝Ａまた
はベンジル）を、適宜、上記の方法のひとつによる加溶
媒分解によって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて
水／ジオキサン中で、０〜４０℃、好ましくは１０〜３
０℃の温度で、一般式Ｉの対応する酸（Ｒ3＝Ｈ）に変
換することができる。
はベンジル）を、適宜、上記の方法のひとつによる加溶
媒分解によって、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて
水／ジオキサン中で、０〜４０℃、好ましくは１０〜３
０℃の温度で、一般式Ｉの対応する酸（Ｒ3＝Ｈ）に変
換することができる。
【００５２】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて関連の酸付
加塩に変換することができる。この反応にとくに適する
酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。すなわ
ち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルファミン
酸などの無機酸、ならびに有機酸、とくに、脂肪族、脂
環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または
多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ
酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンモノスルホンおよびナフタレンジスルホン酸
およびラウリル硫酸などを用いることが可能である。例
えばピクリン酸塩などの生理学的に無害ではない酸の塩
は、一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用い
ることができる。
加塩に変換することができる。この反応にとくに適する
酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。すなわ
ち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびスルファミン
酸などの無機酸、ならびに有機酸、とくに、脂肪族、脂
環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または
多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ
酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンモノスルホンおよびナフタレンジスルホン酸
およびラウリル硫酸などを用いることが可能である。例
えばピクリン酸塩などの生理学的に無害ではない酸の塩
は、一般式Ｉの化合物の分離および／または精製に用い
ることができる。
【００５３】必要であれば、一般式Ｉの遊離塩基は、水
酸化ナトリウムまたはカリウムなどの強塩基または炭酸
ナトリウムまたはカリウムで処理することによってそれ
らの塩から遊離することができる。
酸化ナトリウムまたはカリウムなどの強塩基または炭酸
ナトリウムまたはカリウムで処理することによってそれ
らの塩から遊離することができる。
【００５４】また、一般式Ｉのカルボン酸（Ｒ3＝Ｈ）
を、対応する塩基との反応によって、例えばそれらのナ
トリウム、カリウムまたはカルシウム塩などの金属また
はアンモニウム塩に変換することができる。
を、対応する塩基との反応によって、例えばそれらのナ
トリウム、カリウムまたはカルシウム塩などの金属また
はアンモニウム塩に変換することができる。
【００５５】一般式Ｉの化合物は、ひとつまたはそれ以
上の対掌中心を含み、したがってラセミ体または光学活
性のかたちで存在し得る。得られるラセミ体は、自体公
知の方法によって機械的または化学的に対掌体に分割す
ることができる。好ましくは、ジアステレオマーを、光
学活性分割剤を用いる反応でラセミ混合物から形成す
る。適当な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、
ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
リンゴ酸または乳酸などの光学活性の酸、またはβ−シ
ョウノウスルホン酸などの種々の光学活性のショウノウ
スルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベ
ンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる
対掌体分割もまた有利であり、適当な溶出液の例として
ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物
（例えば、容量比８２：１５：３）があげられる。
上の対掌中心を含み、したがってラセミ体または光学活
性のかたちで存在し得る。得られるラセミ体は、自体公
知の方法によって機械的または化学的に対掌体に分割す
ることができる。好ましくは、ジアステレオマーを、光
学活性分割剤を用いる反応でラセミ混合物から形成す
る。適当な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、
ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
リンゴ酸または乳酸などの光学活性の酸、またはβ−シ
ョウノウスルホン酸などの種々の光学活性のショウノウ
スルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベ
ンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる
対掌体分割もまた有利であり、適当な溶出液の例として
ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物
（例えば、容量比８２：１５：３）があげられる。
【００５６】もちろん、一般式Ｉの光学活性化合物を既
に光学活性である出発化合物（例えば、一般式ＩＩの化
合物）を用いて上記した方法によって得ることも可能で
ある。
に光学活性である出発化合物（例えば、一般式ＩＩの化
合物）を用いて上記した方法によって得ることも可能で
ある。
【００５７】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩は、少なくともひとつの賦形剤または
補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ以上
の他の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にするこ
とによって、薬剤調製物の製造に用いることができる。
このようにして得られる調製物は、ヒト用または動物用
医薬物として用いることができる。担体物質としては、
経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与ま
たは吸入スプレーのかたちによる投与に適しておりかつ
新規の化合物と反応しない有機または無機化合物が用い
られ、その例として、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリンおよび
他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖
またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクおよびセルロースなどがあげられる。錠
剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはド
ロップスなどはとくに経口的投与に用いられ、胃液に対
して抵抗性の被膜やカプセル外皮を施した薄膜被覆錠剤
またはカプセルはとくに有用である。座剤は経直腸投与
に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、お
よび懸濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸的投与
に用いられる。
理学的に無害の塩は、少なくともひとつの賦形剤または
補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ以上
の他の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にするこ
とによって、薬剤調製物の製造に用いることができる。
このようにして得られる調製物は、ヒト用または動物用
医薬物として用いることができる。担体物質としては、
経腸的（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与ま
たは吸入スプレーのかたちによる投与に適しておりかつ
新規の化合物と反応しない有機または無機化合物が用い
られ、その例として、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリンおよび
他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖
またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクおよびセルロースなどがあげられる。錠
剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはド
ロップスなどはとくに経口的投与に用いられ、胃液に対
して抵抗性の被膜やカプセル外皮を施した薄膜被覆錠剤
またはカプセルはとくに有用である。座剤は経直腸投与
に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性溶液、お
よび懸濁液、乳濁液またはインプラントは非経腸的投与
に用いられる。
【００５８】吸入スプレーとしての投与には、プロペラ
ントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性物質を含
むスプレーを用いることができる。ここで活性化合物は
適宜微細化したかたちで用いられ、ひとつまたはそれ以
上のエタノールなどの生理学的に容認される溶媒を追加
して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来の
吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合物
はまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は
注射用調製物などの製造にも用いられる。これらの調製
物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤お
よび／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩
衝性物質、そして着色剤および／または芳香剤などの補
助剤を含むことができる。必要であれば、これらは、例
えばひとつまたはそれ以上のビタミンなど、ひとつまた
はそれ以上の活性化合物を含むこともまた可能である。
ントガス混合物中に溶解または懸濁させた活性物質を含
むスプレーを用いることができる。ここで活性化合物は
適宜微細化したかたちで用いられ、ひとつまたはそれ以
上のエタノールなどの生理学的に容認される溶媒を追加
して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来の
吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合物
はまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は
注射用調製物などの製造にも用いられる。これらの調製
物は、滅菌ができ、および／または、保存剤、安定剤お
よび／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩
衝性物質、そして着色剤および／または芳香剤などの補
助剤を含むことができる。必要であれば、これらは、例
えばひとつまたはそれ以上のビタミンなど、ひとつまた
はそれ以上の活性化合物を含むこともまた可能である。
【００５９】通常、本発明による物質は、市販の他の公
知の薬剤と同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−４５
９２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位
当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇが投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、
それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の種々の因子、
例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、
一般的健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、排
泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重など
によって異なる。経口投与が好ましい。
知の薬剤と同様に投与されるが、とくにＥＰ−Ａ−４５
９２５６に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位
当り約５ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇが投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、
それぞれの患者の特定の用量は、広範囲の種々の因子、
例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、
一般的健康状態、性別、食餌、投与時間および経路、排
泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の軽重など
によって異なる。経口投与が好ましい。
【００６０】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「通常法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の組成に
よって必要であればｐＨ値を２〜８に調整して、抽出を
酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて行い、相を分
離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、次いで精製をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
および／または結晶化によって行うことを意味する。Ｆ
ＡＢ＝高速原子衝撃法によって得られるマススペクトル
中の（Ｍ+＋１）ピーク。
で示される。以下の実施例において、「通常法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終生産物の組成に
よって必要であればｐＨ値を２〜８に調整して、抽出を
酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて行い、相を分
離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、次いで精製をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
および／または結晶化によって行うことを意味する。Ｆ
ＡＢ＝高速原子衝撃法によって得られるマススペクトル
中の（Ｍ+＋１）ピーク。
【００６１】
［実施例１］１ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−ピペラジン−２−カルボ
ン酸エチル（実施例３に記述の方法によって３−（４−
シアノフェニル）−５−ブロモメチル−２−オキサゾリ
ジノンを１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン
−２−カルボン酸エチルと反応させて得られる）を１２
ｍｌのジクロロメタンおよび１２ｍｌのトリフルオル酢
酸に溶解して、この溶液を２０℃で１時間放置し、次い
で蒸発によって濃縮する。１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジン−３−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３５９）が得
られる。
−４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−ピペラジン−２−カルボ
ン酸エチル（実施例３に記述の方法によって３−（４−
シアノフェニル）−５−ブロモメチル−２−オキサゾリ
ジノンを１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン
−２−カルボン酸エチルと反応させて得られる）を１２
ｍｌのジクロロメタンおよび１２ｍｌのトリフルオル酢
酸に溶解して、この溶液を２０℃で１時間放置し、次い
で蒸発によって濃縮する。１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジン−３−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３５９）が得
られる。
【００６２】同様にして、１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジン−３−カルボン酸およびそのベンジルエステル
を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−
（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸およびその
ベンジルエステルが得られる。 ［実施例２］１ｇの１−（３−（４−ベンジル−オキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３に記述の方法によって３−
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンおよび
ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから得
る）を３８ｍｌのメタノール、６ｍｌの水および６ｍｌ
の酢酸の混合液に溶解して、その溶液を０．６ｇの５％
Ｐｄ炭素上で２０℃で１バールでＨ2の取り込みが止ま
るまで水素添加する。混合物を濾過して、濾液を蒸発に
よって濃縮して、１−（３−（４−アミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る（融点
９５〜９６℃、ＦＡＢ４２０）を得る。 ［実施例３］２．９６ｇの３−（４−シアノフェニル）
−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン［融点１６２〜１６３℃、４−アミノベンゾニト
リルを２、３−エポキシプロパノールと反応させて、４
−（２、３−ジヒドロオキシプロピルアミノ）−ベンゾ
ニトリル（油性）を得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラートと１１０℃で反応させて、３−（４−
シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノン（融点１３０〜１３１℃）を得て、そして塩
化メタンスルホニルでエステル化することによって得ら
れる］、１．６９ｇのピペリジン−４−カルボン酸エチ
ル、７０ｍｌのアセトニトリル、１．３８ｇの炭酸カリ
ウムおよび１．６５ｇのヨウ化カリウムの混合物を、２
５時間煮沸する。通常の方法で精製した後、１−（３−
（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル
（「ＩＡ」、ＦＡＢ３５８）が得られる。
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジン−３−カルボン酸およびそのベンジルエステル
を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−
（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸およびその
ベンジルエステルが得られる。 ［実施例２］１ｇの１−（３−（４−ベンジル−オキシ
カルボニルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３に記述の方法によって３−
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニ
ル）−５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンおよび
ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから得
る）を３８ｍｌのメタノール、６ｍｌの水および６ｍｌ
の酢酸の混合液に溶解して、その溶液を０．６ｇの５％
Ｐｄ炭素上で２０℃で１バールでＨ2の取り込みが止ま
るまで水素添加する。混合物を濾過して、濾液を蒸発に
よって濃縮して、１−（３−（４−アミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る（融点
９５〜９６℃、ＦＡＢ４２０）を得る。 ［実施例３］２．９６ｇの３−（４−シアノフェニル）
−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリ
ジノン［融点１６２〜１６３℃、４−アミノベンゾニト
リルを２、３−エポキシプロパノールと反応させて、４
−（２、３−ジヒドロオキシプロピルアミノ）−ベンゾ
ニトリル（油性）を得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラートと１１０℃で反応させて、３−（４−
シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノン（融点１３０〜１３１℃）を得て、そして塩
化メタンスルホニルでエステル化することによって得ら
れる］、１．６９ｇのピペリジン−４−カルボン酸エチ
ル、７０ｍｌのアセトニトリル、１．３８ｇの炭酸カリ
ウムおよび１．６５ｇのヨウ化カリウムの混合物を、２
５時間煮沸する。通常の方法で精製した後、１−（３−
（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル
（「ＩＡ」、ＦＡＢ３５８）が得られる。
【００６３】同様にして、次のような化合物が得られ
る。
る。
【００６４】ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルを用
いて１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル（融点９６℃、ＦＡＢ４２０）；ピペリジ
ン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３
−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル；ピペリジン−３−カルボン酸メチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
メチル；ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
ベンジル（ＦＡＢ４２０）；ピペリジン−３−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリ
ジン−２−カルボン酸エチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル；ピペリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−２−カルボン酸ベンジル（ＦＡＢ
４２０）；ピペリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボン
酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸エチル；ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸ベンジル；ピロリジン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリ
ジン−４−酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−酢酸エチル；ピペリジン−４−酢
酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−酢酸ベンジル；ピペリジン−４−酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリジン−４−オキシ
酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−オキシ酢酸エチル；ピペリジン−４−オキシ酢
酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−オキシ酢酸ベンジル；ピペリジン−４−オキシ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（融
点８８〜８９℃、ＦＡＢ４１６）；ピペリジン−３−オ
キシ酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−３−オキシ酢酸エチル；ピペリジン−３−オキ
シ酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−３−オキシ酢酸ベンジル；ピペリジン−３−オ
キシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）ピペリジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペラジン−１−酢酸エチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペラジン−４−酢酸エチル；ピペラジン−１
−酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−４−酢酸ベンジル；ピペラジン−１−酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；アゼチジン−３−
オキシ酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジン−３−オキシ酢酸エチル；アゼチジン−３−オ
キシ酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジン−３−オキシ酢酸ベンジル；アゼチジン−３−
オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル；１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルを
用いて１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン
−２−カルボン酸エチル；１−ベンジルピペラジン−２
−カルボン酸ベンジルを用いて１−ベンジル−４−（３
−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル）ピペラジン−２−カルボン酸ベンジル；１−
ベンジルピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を用いて１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
いて１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル（融点９６℃、ＦＡＢ４２０）；ピペリジ
ン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３
−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル；ピペリジン−３−カルボン酸メチルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
メチル；ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルを用いて
１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
ベンジル（ＦＡＢ４２０）；ピペリジン−３−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリ
ジン−２−カルボン酸エチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−２−カルボン酸エチル；ピペリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−２−カルボン酸ベンジル（ＦＡＢ
４２０）；ピペリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボン
酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸エチル；ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン
−２−カルボン酸ベンジル；ピロリジン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリ
ジン−４−酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−酢酸エチル；ピペリジン−４−酢
酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−酢酸ベンジル；ピペリジン−４−酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン
−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；ピペリジン−４−オキシ
酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−オキシ酢酸エチル；ピペリジン−４−オキシ酢
酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジ
ン−４−オキシ酢酸ベンジル；ピペリジン−４−オキシ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（融
点８８〜８９℃、ＦＡＢ４１６）；ピペリジン−３−オ
キシ酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−３−オキシ酢酸エチル；ピペリジン−３−オキ
シ酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−３−オキシ酢酸ベンジル；ピペリジン−３−オ
キシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）ピペリジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
ピペラジン−１−酢酸エチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペラジン−４−酢酸エチル；ピペラジン−１
−酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−４−酢酸ベンジル；ピペラジン−１−酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；アゼチジン−３−
オキシ酢酸エチルを用いて１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジン−３−オキシ酢酸エチル；アゼチジン−３−オ
キシ酢酸ベンジルを用いて１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジン−３−オキシ酢酸ベンジル；アゼチジン−３−
オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて１−（３−（４−
シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル；１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチルを
用いて１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン
−２−カルボン酸エチル；１−ベンジルピペラジン−２
−カルボン酸ベンジルを用いて１−ベンジル−４−（３
−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル）ピペラジン−２−カルボン酸ベンジル；１−
ベンジルピペラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を用いて１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）ピペラジン
−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【００６５】同様にして、３−（４−シアノフェニル）
−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾ
リジノン［融点１４１〜１４２℃、［α］D 20＋７５．
３°（ｃ＝３．９ｍｇ／ｍｌ、メタノール中）；４−ア
ミノベンゾニトリルを２Ｒ−２、３−エポキシプロパノ
ールと反応させて４−（２Ｓ、３−ジヒドロキシプロピ
ルアミノ）ベンゾニトリルを得て、炭酸ジエチル／カリ
ウムｔｅｒｔ−ブチラートと反応させて３−（４−シア
ノフェニル）−５Ｓ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リジノンを得て、塩化メタンスルホニルを用いてエステ
ル化することによって得られる］をピペリジン−４−カ
ルボン酸ベンジルと反応させることによって次の化合物
を得る。
−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾ
リジノン［融点１４１〜１４２℃、［α］D 20＋７５．
３°（ｃ＝３．９ｍｇ／ｍｌ、メタノール中）；４−ア
ミノベンゾニトリルを２Ｒ−２、３−エポキシプロパノ
ールと反応させて４−（２Ｓ、３−ジヒドロキシプロピ
ルアミノ）ベンゾニトリルを得て、炭酸ジエチル／カリ
ウムｔｅｒｔ−ブチラートと反応させて３−（４−シア
ノフェニル）−５Ｓ−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リジノンを得て、塩化メタンスルホニルを用いてエステ
ル化することによって得られる］をピペリジン−４−カ
ルボン酸ベンジルと反応させることによって次の化合物
を得る。
【００６６】１−（３−（４−シアノフェニル）−２−
オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸ベンジル（融点８７〜８８℃、［α］D
20４３．０°（ｃ＝９．８ｍｇ／ｍｌ、メタノール中） 同様にして、次の化合物が得られる。
オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸ベンジル（融点８７〜８８℃、［α］D
20４３．０°（ｃ＝９．８ｍｇ／ｍｌ、メタノール中） 同様にして、次の化合物が得られる。
【００６７】ピペリジン−４−カルボン酸エチルを用い
て １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸エチル ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル 同様にして、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−
オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸ベンジルならびに対応するエチルエステ
ルおよび対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−
（４−シアノフェニル）−５Ｒ−メタンスルホニルオキ
シメチル−２−オキサゾリジノン［４−（２Ｒ、３−ジ
ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルを介して２
Ｓ−２、３−エポキシプロパノールおよび３−（４−シ
アノフェニル）−５Ｒ−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンから得られる］から得る。 ［実施例４］実施例３と同様にして、１−（３−（４−
ジメチルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ＦＡＢ４３２）を、３−（４−ジメチ
ルアミノメチルフェニル）−５−ブロモメチル−２−オ
キサゾリジノン［４−ジメチルアミノメチルアニリンを
２、３−エポキシプロパノールと反応させて３−（４−
ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−１、２−プロ
パンジオールを得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅｒｔ
−ブチラートと反応させて３−（４−ジメチルアミノメ
チルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リジノンを得て、ＳＯＢｒ2と反応させることによって
得られる］をピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルとの反応から得る。 ［実施例５］３．３１ｇの１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸エチル［３−（４−シアノフェニル）−１、２
−プロパンジオール−１−メタンスルホン酸塩をピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルと反応させて得られる］、
１５ｍｌの炭酸ジエチルおよび０．１ｇのカリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラートの混合物を、水槽温度１１０℃で２時
間攪拌する。混合物を蒸発によって濃縮して、通常の方
法で精製して、「ＩＡ」（ＦＡＢ３５８）を得る。 ［実施例６］０．１７ｍｌのジイソプロピルアミンエチ
ルを、２０ｌｍｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチ
ルピラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水
に溶解した溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。
３７５ｍｇの１−（３−（４−アミノフェニル）−２−
オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノアセトアニ
リドを２、３−エポキシプロパノールと反応させて４−
（２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）アセトアニリ
ドを得て、炭酸ジエチルと反応させて３−（４−アセト
アミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンと反応させて、メタンスルホナートに変換し
て、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反
応させることによって得られる］を次いで加えて、混合
物を次いで４５時間煮沸して、蒸発によって濃縮して、
通常の方法で精製して、１−（３−（４−グアニジノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
て １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸エチル ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル 同様にして、１−（３−（４−シアノフェニル）−２−
オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸ベンジルならびに対応するエチルエステ
ルおよび対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−
（４−シアノフェニル）−５Ｒ−メタンスルホニルオキ
シメチル−２−オキサゾリジノン［４−（２Ｒ、３−ジ
ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリルを介して２
Ｓ−２、３−エポキシプロパノールおよび３−（４−シ
アノフェニル）−５Ｒ−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンから得られる］から得る。 ［実施例４］実施例３と同様にして、１−（３−（４−
ジメチルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ＦＡＢ４３２）を、３−（４−ジメチ
ルアミノメチルフェニル）−５−ブロモメチル−２−オ
キサゾリジノン［４−ジメチルアミノメチルアニリンを
２、３−エポキシプロパノールと反応させて３−（４−
ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−１、２−プロ
パンジオールを得て、炭酸ジエチル／カリウムｔｅｒｔ
−ブチラートと反応させて３−（４−ジメチルアミノメ
チルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リジノンを得て、ＳＯＢｒ2と反応させることによって
得られる］をピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルとの反応から得る。 ［実施例５］３．３１ｇの１−（３−（４−シアノフェ
ニル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸エチル［３−（４−シアノフェニル）−１、２
−プロパンジオール−１−メタンスルホン酸塩をピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルと反応させて得られる］、
１５ｍｌの炭酸ジエチルおよび０．１ｇのカリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラートの混合物を、水槽温度１１０℃で２時
間攪拌する。混合物を蒸発によって濃縮して、通常の方
法で精製して、「ＩＡ」（ＦＡＢ３５８）を得る。 ［実施例６］０．１７ｍｌのジイソプロピルアミンエチ
ルを、２０ｌｍｇの硝酸１−アミジノ−３、５−ジメチ
ルピラゾールを１７ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水
に溶解した溶液に加えて、混合物を１５分間攪拌する。
３７５ｍｇの１−（３−（４−アミノフェニル）−２−
オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［４−アミノアセトアニ
リドを２、３−エポキシプロパノールと反応させて４−
（２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ）アセトアニリ
ドを得て、炭酸ジエチルと反応させて３−（４−アセト
アミドフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンと反応させて、メタンスルホナートに変換し
て、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反
応させることによって得られる］を次いで加えて、混合
物を次いで４５時間煮沸して、蒸発によって濃縮して、
通常の方法で精製して、１−（３−（４−グアニジノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【００６８】同様にして、１−（３−（４−グアニジノ
メチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ＦＡＢ４３２）を、１−（３−（４−アミノメチルフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと硝酸１
−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールとの反応から
得る。 ［実施例７］１ｇの「ＩＡ」の４０ｍｌの１０％メタノ
ールＮＨ2溶液を０．６ｇのラネーニッケル上で２０℃
で１バールでＨ2の取り込みが完了するまで水素添加す
る。濾過および蒸発による濃縮の後、１−（３−（４−
アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｆ
ＡＢ３６２）を得る。
メチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ＦＡＢ４３２）を、１−（３−（４−アミノメチルフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと硝酸１
−アミジノ−３、５−ジメチルピラゾールとの反応から
得る。 ［実施例７］１ｇの「ＩＡ」の４０ｍｌの１０％メタノ
ールＮＨ2溶液を０．６ｇのラネーニッケル上で２０℃
で１バールでＨ2の取り込みが完了するまで水素添加す
る。濾過および蒸発による濃縮の後、１−（３−（４−
アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（Ｆ
ＡＢ３６２）を得る。
【００６９】同様にして、対応するニトリルを水素添加
することによって、次のような１−（３−（４−アミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジンが得られる。
することによって、次のような１−（３−（４−アミノ
メチルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
メチル）ピペリジンが得られる。
【００７０】 −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −３−カルボン酸エチルエステル −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −２−カルボン酸エチルエステル −２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−酢酸エチルエステル −４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−オキシ酢酸エチルエステル −４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（融点９５
〜９６℃、ＦＡＢ４２０） −３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピロリジンが得られる。
〜９６℃、ＦＡＢ４２０） −３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピロリジンが得られる。
【００７１】−２−カルボン酸エチルエステル −２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペラジンが得られる。
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペラジンが得られる。
【００７２】−４−酢酸エチルエステル −４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）アゼチジンが得られる。
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）アゼチジンが得られる。
【００７３】−３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）−４−ベンジルピペラジンが得られる。
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）−４−ベンジルピペラジンが得られる。
【００７４】−３−カルボン酸エチルエステル −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジンが得られる。
フェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジンが得られる。
【００７５】−４−カルボン酸エチルエステル −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミノメチル
フェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジンが得られる。
フェニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジンが得られる。
【００７６】−４−カルボン酸エチルエステル −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ［実施例８］３．５７ｇの「ＩＡ」を５０ｍｌのピリジ
ンおよび６．６ｍｌのトリエチルアミンに溶解した溶液
中にＨ2Ｓを−１０℃で通す（４５分間）。次に混合物
を２０℃で１４時間攪拌して、次いで蒸発によって濃縮
する。残渣を５０ｍｌのアセトンに溶解して、９ｍｌの
ヨウ化メチルをこの溶液に加える。２０℃で６時間攪拌
した後、濾過して、残渣を少量のアセトンで洗浄してか
ら３０ｍｌのメタノールに溶解する。４．６ｇの酢酸ア
ンモニウムを次いで加えて、混合物を２０℃で３０時間
攪拌する。得られる１−（３−（４−アミジノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸エチルを濾過して、シリカゲル
上でクロマトグラフする（ジクロロメタン／メタノール
／酢酸７０：３０：２、融点２００℃（分解）、ＦＡＢ
３７５）。
ンおよび６．６ｍｌのトリエチルアミンに溶解した溶液
中にＨ2Ｓを−１０℃で通す（４５分間）。次に混合物
を２０℃で１４時間攪拌して、次いで蒸発によって濃縮
する。残渣を５０ｍｌのアセトンに溶解して、９ｍｌの
ヨウ化メチルをこの溶液に加える。２０℃で６時間攪拌
した後、濾過して、残渣を少量のアセトンで洗浄してか
ら３０ｍｌのメタノールに溶解する。４．６ｇの酢酸ア
ンモニウムを次いで加えて、混合物を２０℃で３０時間
攪拌する。得られる１−（３−（４−アミジノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸エチルを濾過して、シリカゲル
上でクロマトグラフする（ジクロロメタン／メタノール
／酢酸７０：３０：２、融点２００℃（分解）、ＦＡＢ
３７５）。
【００７７】同様にして、対応するニトリルから次のよ
うな１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られ
る。
うな１−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジンが得られ
る。
【００７８】−４−カルボン酸ベンジルエステル、［融
点２０４℃（分解）、ＦＡＢ４３７；二塩酸化合物、融
点１８２℃］ −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −３−カルボン酸エチルエステル −３−カルボン酸ベンジルエステル（酢酸塩、ＦＡＢ４
３７） −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −２−カルボン酸エチルエステル −２−カルボン酸ベンジルエステル（ＦＡＢ４３７） −２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−酢酸エチルエステル −４−酢酸ベンジルエステル −４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−オキシ酢酸エチルエステル −４−オキシ酢酸ベンジルエステル（酢酸塩、融点２０
６℃） −４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［融点１８
７℃（分解）、ＦＡＢ４３３］ −３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ベンジルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ロリジンが得られる。
点２０４℃（分解）、ＦＡＢ４３７；二塩酸化合物、融
点１８２℃］ −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −３−カルボン酸エチルエステル −３−カルボン酸ベンジルエステル（酢酸塩、ＦＡＢ４
３７） −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −２−カルボン酸エチルエステル −２−カルボン酸ベンジルエステル（ＦＡＢ４３７） −２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−酢酸エチルエステル −４−酢酸ベンジルエステル −４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −４−オキシ酢酸エチルエステル −４−オキシ酢酸ベンジルエステル（酢酸塩、融点２０
６℃） −４−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［融点１８
７℃（分解）、ＦＡＢ４３３］ −３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ベンジルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ロリジンが得られる。
【００７９】−２−カルボン酸エチルエステル −２−カルボン酸ベンジルエステル −２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジンが得られる。
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピ
ペラジンが得られる。
【００８０】−４−酢酸エチルエステル −４−酢酸ベンジルエステル（ＦＡＢ４５２） −４−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジンが得られる。
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ア
ゼチジンが得られる。
【００８１】−３−オキシ酢酸エチルエステル −３−オキシ酢酸ベンジルエステル −３−オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−
４−ベンジルピペラジンが得られる。
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−
４−ベンジルピペラジンが得られる。
【００８２】−３−カルボン酸エチルエステル −３−カルボン酸ベンジルエステル −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジンが得られる。
ニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジンが得られる。
【００８３】−４−カルボン酸エチルエステル −４−カルボン酸ベンジルエステル −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 同様にして、次のような１−（３−（４−アミジノフェ
ニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジンが得られる。
ニル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）
ピペリジンが得られる。
【００８４】−４−カルボン酸エチルエステル −４−カルボン酸ベンジルエステル −４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ［実施例９］酢酸アンモニウムの代わりに等量の酢酸ヒ
ドロキシルアンモニウムを用いる以外は実施例８と同様
にして、「ＩＡ」から１−（３−（４−ヒドロキシアミ
ジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを得る。 ［実施例１０］１ｇの１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１２ｍｌの
ジクロロメタンに溶解して、次いで１２ｍｌのトリフル
オル酢酸を加える。混合物を５分間静置して、蒸発によ
って濃縮して、通常の方法で精製して、１−（３−（４
−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（ＦＡＢ３３
０）を得る。
ドロキシルアンモニウムを用いる以外は実施例８と同様
にして、「ＩＡ」から１−（３−（４−ヒドロキシアミ
ジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを得る。 ［実施例１０］１ｇの１−（３−（４−シアノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１２ｍｌの
ジクロロメタンに溶解して、次いで１２ｍｌのトリフル
オル酢酸を加える。混合物を５分間静置して、蒸発によ
って濃縮して、通常の方法で精製して、１−（３−（４
−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（ＦＡＢ３３
０）を得る。
【００８５】同様にして、以下のような酸を対応するｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルから得る。 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸 １−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カル
ボン酸［融点１９０℃（分解）、ＦＡＢ３３４］ １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキ
シ酢酸（融点１３５℃、ＦＡＢ３６４） １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキ
シ酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキ
シ酢酸 １−ベンジル−４−（３−（４−アミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸［融点２６５℃（分解）、ＦＡＢ３４７；二塩酸化合
物、融点１４２℃］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン
酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン
酸（融点１９８℃、ＦＡＢ３４７） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン
酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸（融
点２５６℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢
酸（油状、ＦＡＢ３７７） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢
酸（融点１６７〜１６８℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸（Ｆ
ＡＢ３６２） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢
酸 １−ベンジル−４−（３−（４−アミジノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン
−２−カルボン酸 １−（３−（４−グアニジノフェニル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 １−（３−（４−グアニジノメチルフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸（ＦＡＢ３７６） １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 １−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキ
ソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 １−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキ
ソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 １−（３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸 ［実施例１１］１ｇの１−（３−（４−アミジノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸ベンジルを１００ｍｌのメタノ
ール、１７ｍｌの酢酸および１７ｍｌの水に溶解して、
その溶液を０．７ｇの５％Ｐｄ−炭素上で２０℃で１バ
ールで水素の取り込みが止まるまで水素添加する。混合
物を濾過して、蒸発によって濃縮して、残渣をジエチル
エーテルを用いて粉砕して、１−（３−（４−アミジノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸（融点２６５℃，ＦＡ
Ｂ４２０；二塩酸化合物、融点１４２℃）を得る。 ［実施例１２］実施例１１と同様にして、１−（３−
（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸（「ＩＢ」または「ＩＢ」ベンジルエス
テル）の水素添加によって得る。
ｅｒｔ−ブチルエステルから得る。 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢酸 １−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カル
ボン酸［融点１９０℃（分解）、ＦＡＢ３３４］ １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カル
ボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキ
シ酢酸（融点１３５℃、ＦＡＢ３６４） １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキ
シ酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキ
シ酢酸 １−ベンジル−４−（３−（４−アミノメチルフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
ラジン−２−カルボン酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸［融点２６５℃（分解）、ＦＡＢ３４７；二塩酸化合
物、融点１４２℃］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−カルボン
酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−２−カルボン
酸（融点１９８℃、ＦＡＢ３４７） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピロリジン−２−カルボン
酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−酢酸（融
点２５６℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−オキシ酢
酸（油状、ＦＡＢ３７７） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−オキシ酢
酸（融点１６７〜１６８℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸（Ｆ
ＡＢ３６２） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）アゼチジン−３−オキシ酢
酸 １−ベンジル−４−（３−（４−アミジノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン
−２−カルボン酸 １−（３−（４−グアニジノフェニル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 １−（３−（４−グアニジノメチルフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸（ＦＡＢ３７６） １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 １−（３−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ
−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 １−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキ
ソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 １−（３−（４−アミジノメチルフェニル）−２−オキ
ソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 １−（３−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
４−カルボン酸 ［実施例１１］１ｇの１−（３−（４−アミジノフェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペ
リジン−４−カルボン酸ベンジルを１００ｍｌのメタノ
ール、１７ｍｌの酢酸および１７ｍｌの水に溶解して、
その溶液を０．７ｇの５％Ｐｄ−炭素上で２０℃で１バ
ールで水素の取り込みが止まるまで水素添加する。混合
物を濾過して、蒸発によって濃縮して、残渣をジエチル
エーテルを用いて粉砕して、１−（３−（４−アミジノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸（融点２６５℃，ＦＡ
Ｂ４２０；二塩酸化合物、融点１４２℃）を得る。 ［実施例１２］実施例１１と同様にして、１−（３−
（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸（「ＩＢ」または「ＩＢ」ベンジルエス
テル）の水素添加によって得る。
【００８６】同じ物質が、１−ベンジル−４−（３−
（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸（またはそのベンジルエステル）の水素
添加によって同様にして得られる。
（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸を、
１−ベンジル−４−（３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−
２−カルボン酸（またはそのベンジルエステル）の水素
添加によって同様にして得られる。
【００８７】同様にして、１−（３−（４−アミノメチ
ルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペラジン−３−カルボン酸エチルおよび１−（３
−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルが、それぞれ「ＩＢ」のエチルおよびｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルから得られる。 ［実施例１３］実施例３と同様にして、３−（４−シア
ノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−２
−オキサゾリジノンから次のような化合物が得られる。
ルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）ピペラジン−３−カルボン酸エチルおよび１−（３
−（４−アミノメチルフェニル）−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニルメチル）ピペラジン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルが、それぞれ「ＩＢ」のエチルおよびｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルから得られる。 ［実施例１３］実施例３と同様にして、３−（４−シア
ノフェニル）−５−メタンスルホニルオキシメチル−２
−オキサゾリジノンから次のような化合物が得られる。
【００８８】ピペリジン−３−酢酸ベンジルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−酢酸ベンジ
ル（ＦＡＢ４３４） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸メチルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）
プロピオン酸メチル（ＦＡＢ３７３） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸エチルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）
プロピオン酸エチル（ＦＡＢ３８７） ２−オキソピペラジン−１−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−
４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８７） ３−（２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピオン酸エ
チルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−ピ
ペラジニル）−プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４０１） ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチルを用
いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン
−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３７４） ４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン
−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８８） １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オ
ン［＝３−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］プロピ
オン酸のラクトン）を用いて ８−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３５６） 同様にして、３−（４−シアノフェニル）−５Ｒ−また
は−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンから次のような化合物を得る。
オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−３−酢酸ベンジ
ル（ＦＡＢ４３４） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸メチルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）
プロピオン酸メチル（ＦＡＢ３７３） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸エチルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）
プロピオン酸エチル（ＦＡＢ３８７） ２−オキソピペラジン−１−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−
４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８７） ３−（２−オキソ−１−ピペラジニル）プロピオン酸エ
チルを用いて ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−ピ
ペラジニル）−プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４０１） ４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸エチルを用
いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン
−４−カルボン酸エチル（ＦＡＢ３７４） ４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン
−４−酢酸エチル（ＦＡＢ３８８） １−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オ
ン［＝３−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル］プロピ
オン酸のラクトン）を用いて ８−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３５６） 同様にして、３−（４−シアノフェニル）−５Ｒ−また
は−５Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサ
ゾリジノンから次のような化合物を得る。
【００８９】ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルを用
いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ベンジル １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ベンジル ピペラジン−４−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチ
ル（ＦＡＢ３７３） １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチ
ル（ＦＡＢ３７３） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジルを用い
て ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃） ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃） ［実施例１４］実施例８と同様にして、次のような化合
物が対応するニトリルから得られる（実施例１３を参照
されたい）。
いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ベンジル １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボン
酸ベンジル ピペラジン−４−酢酸エチルを用いて １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチ
ル（ＦＡＢ３７３） １−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５Ｓ
−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エチ
ル（ＦＡＢ３７３） ３−（１−ピペラジニル）プロピオン酸ベンジルを用い
て ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃） ３−（４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ
−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸ベンジル（融点９０℃） ［実施例１４］実施例８と同様にして、次のような化合
物が対応するニトリルから得られる（実施例１３を参照
されたい）。
【００９０】１−（３−（４−アミジノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
３−酢酸ベンジル（二酢酸塩、融点２８７〜２８８℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸エチル（融点２０６℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−４−酢酸エチル（融点２２４℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−
ピペラジニル）プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４１８） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−カルボン酸エチル １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１０８℃） ８−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザス
ピロ−［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３７３） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］ D 20＋４
０．５°（ｃ＝１、メタノール）］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］ D 20−４
１°（ｃ＝１、メタノール）］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ３９０） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ３９０） ［実施例１５］実施例９と同様にして、次のような化合
物が対応するニトリルから得られる。 １−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−
オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１７８〜
１８０℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピ
ペラジニル）プロピオン酸メチル（融点２０２℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−
ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−
ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃） ［実施例１６］１ｇの３−（４−（３−（４−アミジノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル、０．２
ｇのＮａＯＨ、８ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水の
混合物を、２０℃で５時間攪拌する。酸性にして通常の
方法で精製した後、３−（４−（３−（４−アミジノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
−１−ピペラジニル）プロピオン酸（融点２６９℃）が
得られる。
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−
３−酢酸ベンジル（二酢酸塩、融点２８７〜２８８℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピオン酸エチル（融点２０６℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−４−酢酸エチル（融点２２４℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−
ピペラジニル）プロピオン酸エチル（ＦＡＢ４１８） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−カルボン酸エチル １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１０８℃） ８−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−１−オキサ−８−アザス
ピロ−［４．５］デカン−２−オン（ＦＡＢ３７３） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］ D 20＋４
０．５°（ｃ＝１、メタノール）］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸ベンジル［酢酸塩、融点２２５℃、［α］ D 20−４
１°（ｃ＝１、メタノール）］ １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ３９０） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ３９０） ［実施例１５］実施例９と同様にして、次のような化合
物が対応するニトリルから得られる。 １−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−
オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−酢酸エチル（酢酸塩、融点１７８〜
１８０℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−１−ピ
ペラジニル）プロピオン酸メチル（融点２０２℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−１−
ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃） ３−（４−（３−（４−ヒドロキシアミジノフェニル）
−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−
ピペラジニル）プロピオン酸ベンジル（融点１５９℃） ［実施例１６］１ｇの３−（４−（３−（４−アミジノ
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチ
ル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸エチル、０．２
ｇのＮａＯＨ、８ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水の
混合物を、２０℃で５時間攪拌する。酸性にして通常の
方法で精製した後、３−（４−（３−（４−アミジノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
−１−ピペラジニル）プロピオン酸（融点２６９℃）が
得られる。
【００９１】同様にして、次のような化合物が対応する
エステルの加水分解によって得られる。
エステルの加水分解によって得られる。
【００９２】１−（３−（４−アミジノフェニル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−４−酢酸（一水和物、融点２６１℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−
ピペラジニル）プロピオン酸（ＦＡＢ３９０） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−カルボン酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−酢酸（融点２３０℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］D 20−２８．０°（ｃ
＝１、ＤＭＳＯ） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］D 20＋２４．０°（ｃ
＝１、ＤＭＳＯ）］ ［実施例１７］ ａ）１ｇの１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシピペリジン−４−酢酸エチル［４−ヒドロ
キシ化合物（実施例１３を参照されたい）と塩化メタン
スルホニル／ピリジンから得られる］をエタノールとＴ
ＨＦの１：１混合物に溶解した１０ｍｌの２％ＮＨ3溶
液に溶解して、溶液を２０℃で２時間静置する。溶液を
蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、１−
（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢
酸エチル（ＦＡＢ３８７）を得る。
−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−４−酢酸（一水和物、融点２６１℃） ３−（４−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニルメチル）−２−オキソ−１−
ピペラジニル）プロピオン酸（ＦＡＢ３９０） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−カルボン酸 １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
−オキサゾリジニルメチル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−酢酸（融点２３０℃） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｒ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］D 20−２８．０°（ｃ
＝１、ＤＭＳＯ） １−（３−（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）ピペラジン−４−酢酸
［酢酸塩、ＦＡＢ３６２、［α］D 20＋２４．０°（ｃ
＝１、ＤＭＳＯ）］ ［実施例１７］ ａ）１ｇの１−（３−（４−シアノフェニル）−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニルメチル）−４−メタンスル
ホニルオキシピペリジン−４−酢酸エチル［４−ヒドロ
キシ化合物（実施例１３を参照されたい）と塩化メタン
スルホニル／ピリジンから得られる］をエタノールとＴ
ＨＦの１：１混合物に溶解した１０ｍｌの２％ＮＨ3溶
液に溶解して、溶液を２０℃で２時間静置する。溶液を
蒸発によって濃縮して、通常の方法で精製して、１−
（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢
酸エチル（ＦＡＢ３８７）を得る。
【００９３】ｂ）実施例８と同様にして、１−（３−
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ４０４）が得られる。
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸エ
チル（ＦＡＢ４０４）が得られる。
【００９４】ｃ）実施例１６と同様にして、１−（３−
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸
（ＦＡＢ３７６）が加水分解によって得られる。 ［実施例１８］ ａ）実施例１７ａ）と同様にして、１−（３−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−４−
カルボン酸エチル［４−ヒドロキシ化合物（実施例１３
を参照されたい）と塩化メタンスルホニル／ピリジンか
ら得られる］とＮＨ3から、１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡ
Ｂ３７３）が得られる。
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−酢酸
（ＦＡＢ３７６）が加水分解によって得られる。 ［実施例１８］ ａ）実施例１７ａ）と同様にして、１−（３−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメ
チル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−４−
カルボン酸エチル［４−ヒドロキシ化合物（実施例１３
を参照されたい）と塩化メタンスルホニル／ピリジンか
ら得られる］とＮＨ3から、１−（３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）
−４−アミノピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＦＡ
Ｂ３７３）が得られる。
【００９５】ｂ）実施例８と同様にして、１−（３−
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボ
ン酸エチル（ＦＡＢ３９０）が得られる。
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボ
ン酸エチル（ＦＡＢ３９０）が得られる。
【００９６】ｃ）実施例１６と同様にして、１−（３−
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボ
ン酸（ＦＡＢ３６２）が加水分解によって得られる。 ［実施例１９］１ｇの３−（４−（３−（４−ヒドロキ
シアミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−または−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プ
ロピオン酸ベンジル（実施例１５を参照されたい）の３
０ｍｌの酢酸溶液を、１ｍｌの無水酢酸を添加して０．
２ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上で２０℃で１バールで計算量の
水素が取り込まれるまで水素添加する。混合物を濾過し
て、通常の精製を行って、次の化合物を得る。
（４−アミジノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−４−アミノピペリジン−４−カルボ
ン酸（ＦＡＢ３６２）が加水分解によって得られる。 ［実施例１９］１ｇの３−（４−（３−（４−ヒドロキ
シアミジノフェニル）−２−オキソ−５Ｒ−または−５
Ｓ−オキサゾリジニルメチル）−１−ピペラジニル）プ
ロピオン酸ベンジル（実施例１５を参照されたい）の３
０ｍｌの酢酸溶液を、１ｍｌの無水酢酸を添加して０．
２ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上で２０℃で１バールで計算量の
水素が取り込まれるまで水素添加する。混合物を濾過し
て、通常の精製を行って、次の化合物を得る。
【００９７】３−（４−（３−（４−アミジノフェニ
ル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−
１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点２００
〜２２０℃（分解）、［α］D 20＋９°（ｃ＝０．５、
ＤＭＳＯ）、または３−（４−（３−（４−アミジノフ
ェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチ
ル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点
２００〜２２０℃（分解）、［α］D 20−８°（ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ） 以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのトウモロコシ澱粉、２００ｇのタルクおよび１０
０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法
で圧縮して、各錠剤が１００ｍｇの活性化合物を含むよ
うに錠剤化する。 ［実施例Ｂ］：被覆錠剤 実施例Ａと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカント
ゴムおよび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｃ］：カプセル ５００ｇの一般式Ｉの活性化合物を通常の方法でハード
ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが５００ｍｇ
の活性化合物を含むようにする。 ［実施例Ｄ］：注射薬用小瓶 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物を４リットルの再蒸留
水に溶かした溶液を２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整し
て、濾過滅菌してから注射薬用小瓶に充填する。内容物
を凍結乾燥して、小瓶を滅菌状態で密封する。各注射薬
用小瓶５０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｅ］：座剤 ５０ｇの一般式Ｉの活性化合物、１０ｇの大豆レシチン
および１４０ｇのカカオバターの混合物を溶かして、鋳
型に注いでから放冷する。各座剤は２５０ｍｇの活性化
合物を含む。
ル）−２−オキソ−５Ｒ−オキサゾリジニルメチル）−
１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点２００
〜２２０℃（分解）、［α］D 20＋９°（ｃ＝０．５、
ＤＭＳＯ）、または３−（４−（３−（４−アミジノフ
ェニル）−２−オキソ−５Ｓ−オキサゾリジニルメチ
ル）−１−ピペラジニル）プロピオン酸［酢酸塩、融点
２００〜２２０℃（分解）、［α］D 20−８°（ｃ＝
０．５、ＤＭＳＯ） 以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのトウモロコシ澱粉、２００ｇのタルクおよび１０
０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法
で圧縮して、各錠剤が１００ｍｇの活性化合物を含むよ
うに錠剤化する。 ［実施例Ｂ］：被覆錠剤 実施例Ａと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカント
ゴムおよび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｃ］：カプセル ５００ｇの一般式Ｉの活性化合物を通常の方法でハード
ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが５００ｍｇ
の活性化合物を含むようにする。 ［実施例Ｄ］：注射薬用小瓶 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物を４リットルの再蒸留
水に溶かした溶液を２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整し
て、濾過滅菌してから注射薬用小瓶に充填する。内容物
を凍結乾燥して、小瓶を滅菌状態で密封する。各注射薬
用小瓶５０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｅ］：座剤 ５０ｇの一般式Ｉの活性化合物、１０ｇの大豆レシチン
および１４０ｇのカカオバターの混合物を溶かして、鋳
型に注いでから放冷する。各座剤は２５０ｍｇの活性化
合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＣＢ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/36 263/20 277/14 401/06 ２３３ 403/06 ２３３ 419/06 491/107 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 413/06 241:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 413/06 211:00 263:00） (72)発明者 ペーター ラダーツ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 ヨアヒム ガンテ ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 ホルスト ユラシク ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 ハンス ヴルツィガー ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 ヘルムート プリューヒァー ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 ザビーネ ベルノタート−ダニエロフスキ ー ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内 (72)発明者 グイード メルツァー ドイツ連邦共和国 デー−64271 ダルム シュタット ポストファッハ フランクフ ルター シュトラーセ 250 エー．メル ク内
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 （式中、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＡであり、 Ｙは、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−
イル、ヘキサヒドロアゼピノまたは、置換されないまた
はＲ2によって置換された、さらにまたＯＺ、ＳＺまた
はＮ（Ｚ）2基および／またはカルボニル酸素によって
置換され得る、４−Ｒ4−ピペラジノ基であり、 Ｚはそれぞれの場合、Ｈ、Ａ、フェニル−ＣkＨ2kまた
はＡｃであり、 Ｒ1は、ＣＮ、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、（Ａ）2Ｎ−ＣＨ2−、
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＮＨ
−Ｃ（＝ＮＨ）−またはＨＯ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈによって置換されたフェニル基であり、 Ｒ2は、−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3または−ＣnＨ2n−Ｏ−Ｃ
pＨ2p−ＣＯＯＲ3であり、 Ｒ3は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ａ、ベンジルまたは−ＣmＨ2m−ＣＯＯＲ3
であり、 Ａは、それぞれの場合、１〜６個のＣ原子を有するアル
キルであり、 Ａｃは、１〜１１個のＣ原子を有するアシルであり、 ｋおよびｍは、それぞれの場合、０、１、２または３で
あり、 ｎは、０、１または２であり、そしてｐは、１、２また
は３である）の化合物およびそれらの塩。 - 【請求項２】 １−（３−（４−アミジノフェニル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）ピペリジン
−４−カルボン酸。 - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
びその塩の調製法であって、 （ａ）一般式Ｉの化合物を、加溶媒分解または水素添加
分解剤を用いて処理することによってその官能基誘導体
のひとつから遊離すること、または （ｂ）下記一般式ＩＩ、すなわち 【化２】 （式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性エステル化ＯＨ
基、そしてＲ1およびＸは上記の意味を有する）の化合
物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｙ ＩＩＩ （式中、Ｙは上記の意味を有する）のアミノ化合物と反
応させること、または （ｃ）一般式ＩＶ、すなわち Ｒ1−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＸＨ）−ＣＨ2−Ｙ ＩＶ （式中、 Ｒ1、ＸおよびＹは、上記の意味を有する）の化合物ま
たはその反応性誘導体のひとつを炭酸の反応性誘導体と
反応させること、または （ｄ）一般式Ｉのグアニジノ化合物（Ｒ1＝Ｈ2Ｎ−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨで置換されたフェニル基）を調製する
ために、Ｒ1基の代わりにアミノフェニル基を含む以外
は一般式に対応するアミノ化合物をアミジノ化剤ととも
に処理すること、 および／または、一般式Ｉの化合物において、ひとつま
たは両方のＲ1基および／またはＹ基を他のＲ1基および
／またはＹ基に変換させること、および／または一般式
Ｉの化合物を酸または塩基で処理することによってその
塩のひとつに変換することを特徴とする。 - 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に無害のその塩のひとつを少なくと
もひとつの固体、液体または半固体賦形剤または補助剤
とともに適当な剤型に形成することを特徴とする薬剤調
製物の調製法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
なくともひとつおよび／または生理学的に無害のその塩
のひとつを含むことを特徴とする薬剤調製物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に無害のそれらの塩の、薬剤調製のための使
用。 - 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に無害のそれらの塩の、血栓症、心筋梗塞、
脳卒中、骨粗鬆症、動脈硬化症、炎症および／または腫
瘍の治療における使用。
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|---|---|---|---|
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| DE4405633-8 | 1994-02-22 | ||
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