JPH1017564A

JPH1017564A - 新規チオフェン誘導体

Info

Publication number: JPH1017564A
Application number: JP17207896A
Authority: JP
Inventors: Takenori Kimura; 武徳木村; Takeshi Murakami; 猛村上; Junya Omori; 淳弥大森; Takuma Morita; 琢磨森田; Shinichi Tsukamoto; 紳一塚本
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1998-01-20

Abstract

(57)【要約】【課題】抗ＰＣＰ作用を有する新規チオフェン誘導体
及びそれを有効成分とする医薬の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される抗ＰＣＰ作用
を有し，精神病薬として有用なチオフェン誘導体又はそ
の塩。【化１】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｂ環：４乃至１０員含窒素シクロアルキル環Ａ：結合又は低級アルキレン基ｎ及びｍ：同一又は異なって０又は１乃至６の整数

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，抗ＰＣＰ（フェン
サイクリジン）作用を有する新規チオフェン誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＣＰは，陰性症状を含む精神分裂病の
諸症状に酷似した精神症状を誘発することが知られてい
る［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，１３５，１０８１
（１９８７）］。一方，ＰＣＰを動物に投与すると種々
の異常行動が誘発される。このことから動物のＰＣＰ誘
発異常行動を特異的に抑制する（抗ＰＣＰ作用）薬物
は，人間における精神分裂病の治療薬として有用である
と考えられる。またＰＣＰがＮＭＤＡ受容体阻害作用を
有することから，これら抗ＰＣＰ作用を有する薬物は，
ＮＭＤＡ受容体の機能低下に起因すると考えられる疾
患，すなわち老年痴呆における記憶・認知障害やせん妄
などの問題行動の治療薬としても有用であると考えられ
る。従来，精神分裂病の治療薬としては主としてドパミ
ン受容体の遮断薬が用いられてきた。しかしながら，こ
れらドパミン遮断薬は陰性症状に対して効果が少ないば
かりでなく，錐体外路症状などの副作用を発現するとい
う問題がある［Ｔ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，１３，１１６（１９
９２）］。これに対して，特異的な抗ＰＣＰ薬は，ドパ
ミン遮断薬が奏功しない精神分裂病の陰性症状をも改善
し，一方でドパミン遮断薬のような副作用を有さないと
いう点で優れている。先に本発明者等は，含窒素シクロ
アルキル低級アルキル基を有する新規なチオフェン誘導
体に抗ＰＣＰ作用を有することを見い出し，ＷＯ９４／
２２５４５０及びＷＯ９５／２９９１０で報告してい
る。一方，含窒素シクロアルキル低級アルキル基を有す
るチオフェン誘導体としては，２−アミノ−４−（５−
ピペリジノメチル−２−チエニル）チアゾール（特開昭
６２−１９２３７９）が知られているが，抗ＰＣＰ作用
については何ら開示されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，抗Ｐ
ＣＰ（フェンサイクリジン）作用を有する新規チオフェ
ン誘導体又はその塩を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，優れた特
異的な抗ＰＣＰ作用を有する化合物を鋭意研究した結
果，従来の化合物とは化学構造を全く異にする含窒素シ
クロアルキル基及びカルバモイル基を有するチオフェン
誘導体又はその塩を創製し本発明を完成した。即ち，本
発明は一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導体又はそ
の塩，及び化合物（Ｉ）又は製薬学的に許容されるその
塩を有効成分とする医薬組成物に関する。

【０００５】

【化２】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｂ環：４乃至１０員含窒素シクロアルキル環Ａ：結合又は低級アルキレン基Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶及びＲ⁷：同一又は異なって水素原子又は
置換基をそれぞれ有していても良い低級アルキル基若し
くはアラルキル基ｎ及びｍ：同一又は異なって０又は１乃至６の整数Ｒ⁵，Ｒ⁸及びＲ⁹：同一又は異なって水素原子又は置換
基をそれぞれ有していても良い低級アルキル基，シクロ
アルキル基，アラルキル基，アリール基若しくは窒素原
子を１又は２個含む５又は６員ヘテロアリール基Ｄ環：カルボニル基を有していても良く窒素原子を１又
は２個含む５乃至７員シクロアルキル環Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹及びＲ¹²：同一又は異なって水素原子，低級
アルキル基又はＲ³若しくはＲ⁶と一体となって５乃至８
員環を形成しても良い。）

【０００６】

【発明の実施の形態】以下，本発明化合物（Ｉ）につい
て詳細に説明する。本明細書の一般式の定義において，
特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至
６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。「低級アル
キル基」としては，具体的に例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基又はイソヘキ
シル基等が挙げられ，好ましくは炭素数が１乃至４個の
直鎖又は分岐状のアルキル基である。「低級アルキレン
基」とは炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキ
レン基であり，具体的にはメチレン基，エチレン基，エ
チリデン基，プロピリデン基，イソプロピリデン基，プ
ロピレン基，トリメチレン基，テトラメチレン基，１，
１−ジメチルエチレン基，１，２−ジメチルエチレン
基，エチルエチレン基，ペンタメチレン基，ヘキサメチ
レン基等が挙げられ，好ましくは炭素数が１乃至３個の
直鎖状のアルキレン基である。

【０００７】「４乃至１０員含窒素シクロアルキル環」
としては，具体的に例えばアゼチジン，ピロリジン，ピ
ペリジン，ヘキサヒドロアゼピン，オクタヒドロアゾシ
ン，オクタヒドロアゾニン又はデカヒドロキシアゼシン
等が挙げられ，好ましくはヘキサヒドロアゼピンであ
る。「カルボニル基を有していても良く窒素原子を１又
は２個含む５乃至７員シクロアルキル」としては，具体
的に例えばピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，ピペ
ラジンジオン，ヘキサヒドロアゼピン，２−ピロリジノ
ン，２−ピペリジノン，ε−カプロラクタム又は７−ヘ
プタンラクタム等が挙げられ，好ましくは２−ピペリジ
ノンである。「Ｒ³若しくはＲ⁶と一体になって環を形成
しても良い」とは５乃至８員ラクタム環若しくは環状イ
ミドを意味し，具体的に例えば２−ピロリジノン，２−
ピペリジノン，２，６−ピペリジンジオン，ε−カプロ
ラクタム又は７−ヘプタンラクタム等が挙げられ，好ま
しくはε−カプロラクタムである。

【０００８】「シクロアルキル基」とは環原子３乃至８
個の単環系炭化水素環基であり具体的に例えば，シクロ
プロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シク
ロヘキシル基，シクロヘプチル基又はシクロオクチル基
等が挙げられ，好ましくはシクロヘキシル基である。
「アラルキル基」としては前記「低級アルキル基」の任
意の水素原子がフェニル基やナフチル基などで置換され
た基であり，具体的に例えばベンジル基，フェネチル
基，フェニルプロピル基，メチルフェニルエチル基，フ
ェニルブチル基，メチルフェニルプロピル基，エチルフ
ェニルエチル基，ジメチルフェニルエチル基，フェニル
ペンチル基，メチルフェニルブチル基，フェニルヘキシ
ル基，メチルフェニルペンチル基，ナフチルメチル基，
ナフチルエチル基，ナフチルプロピル基，ナフチルブチ
ル基，ナフチルペンチル基又はナフチルヘキシル基等が
挙げられ，好ましくはベンジル基である。「アリール
基」とは，炭素環アリールを意味し，具体的に例えばフ
ェニル基，トリル基，キシリル基，ビフェニル基，ナフ
チル基，アントリル基又はフェナントリル基等が挙げら
れ，好ましくはフェニル基である。「ヘテロアリール
基」とは窒素原子を１乃至２含む５乃至６員ヘテロ芳香
環であり，具体的に例えばピロール，イミダゾール，ピ
リジン，ピリダジン，ピリミジン又はピラジン等が挙げ
られ，好ましくはピリジン又はピリミジンである。

【０００９】「置換基をそれぞれ有していても良い低級
アルキル基若しくはアラルキル基」及び「置換基をそれ
ぞれ有していても良い低級アルキル基，シクロアルキル
基，アラルキル基，アリール基若しくはヘテロアリール
基」の「置換基」としては，水酸基，低級アルコキシ
基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，
低級アルカノイルアミノ基，カルボキシル基，低級アル
コキシカルボニル基，シアノ基，ハロゲン原子又はニト
ロ基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」とは，炭素
数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基であ
り，具体的に例えば，メトキシ基，エトキシ基，プロポ
キシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ
基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペン
チルオキシ基，イソペンチルオキシ基，ネオペンチルオ
キシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基等が挙げられ，好
ましくはメトキシ基である。「モノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基」とは，低級アルキル基を１乃至２個有す
るアミノ基であり，具体的に例えば，メチルアミノ基，
エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミ
ノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピ
ルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルカノイルアミノ基」とは低級アルカノイル基
を有するアミノ基であり，具体的に例えばホルミルアミ
ノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミノ基，ブチ
リルアミノ基，イソブチリルアミノ基等が挙げられ，好
ましくはアセチルアミノ基である。「低級アルコキシカ
ルボニル基」とは，炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状のアルコキシカルボニル基であり，具体的に例えば，
メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポ
キシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブト
キシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキ
シカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１０】「ハロゲン原子」とは，フッ素原子，塩素
原子，臭素原子又はヨウ素原子を意味し，好ましくはフ
ッ素原子である。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成
する場合もある。かかる酸との塩としては，塩酸，臭化
水素酸，硫酸，硝酸又はリン酸等の鉱酸やギ酸，酢酸，
プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマー
ル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石
酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスル
ホン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げ
ることができる。また塩基との塩としては例えばリチウ
ム，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム
又はアルミニウム等の無機塩基と，メチルアミン，エチ
ルアミン，エタノールアミン等の有機塩基との付加塩
や，リジン又はオルニチン等の塩基性アミノ酸との塩や
アンモニウム塩が挙げられる。

【００１１】また，本発明化合物は，不斉炭素原子を含
有する場合もあるので，これに基づく光学異性体が存在
する。更に，２以上の不斉炭素原子を有するときは，ジ
アステレオ異性体が存在する。本発明にはこれらの異性
体の混合物や単離されたものが含まれる。さらに，本発
明化合物は水和物又はメタノールもしくはエタノール等
の溶媒和物又はそれらの結晶多形も含む。以上，本発明
化合物について詳述したがこれらはすべて本発明化合物
に包含される。

【００１２】（製造法）本発明化合物は，種々の合成法
を適用して製造することができる。以下にその代表的な
製造法を例示する。

【００１３】（第一製法）

【化３】（式中，Ｂ環，Ａ，Ｒ¹及びＲ²は前述のとおりであ
る。）本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ）で示されるカルボ
ン酸化合物を常法によりアミド化する事で製造できる。
本反応は，塩化メチレン，ＤＭＦ，テトラヒドロフラ
ン，エーテル，ジオキサン等の有機溶媒中，トリエチル
アミン，ジイソプロピエチルアミン等の有機塩基存在
下，ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミ
ド，ジフェニルフォスフォリルアジド，Ｎ，Ｎ’−ジス
クシンイミジニルカーボネート等の脱水縮合剤を用い氷
冷乃至加熱寒流下行うか，又は常法により（ＩＩ）を酸
ハライド又は酸無水物とした後種々のアミン化合物と塩
化メチレン，ＤＭＦ，テトラヒドロフラン，エーテル，
ジオキサン等の有機溶媒中，トリエチルアミン，ジイソ
プロピエチルアミン等の有機塩基存在下，氷冷乃至加熱
還流下反応させる。

【００１４】（第二製法）

【化４】（式中，Ｂ環，Ａ，Ｒ¹及びＲ²は前述のとおりであり，
Ｒ¹³は低級アルキル基を，ＤＩＢＡＬはジイソブチルア
ルミニウムヒドリドを意味する。）本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩＩ）で示されるエス
テル化合物とアミン化合物をＤＩＢＡＬ存在下反応させ
る事で製造できる。本反応はトルエン，ベンゼン，テト
ラヒドロフラン，エーテル，ジオキサン等の有機溶媒
中，氷冷乃至加熱条件下で行うことができる。このよう
にして製造された本発明化合物は，遊離のまま，その
塩，その水和物，その溶媒和物，あるいは結晶多形の物
質として単離精製される。化合物（Ｉ）の塩は，常法の
造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離
精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各
種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行
われる。各種の異性体は，適当な原料化合物を選択する
ことにより，あるいは異性体間の物理的性質の差を利用
して分離することができる。例えば，光学異性体は，適
当な原料を選択することにより，あるいはラセミ化合物
のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性な塩基との
ジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法等）によ
り立体科学的に純粋な異性体に導くことができる。以
下，実施例に記載されているものの他に，前述の製造
法，実施例の製造法及び通常の当業者によって公知のそ
れらの変法を用いて合成することができ，特別の実験を
必要とせずに次の化合物を得ることができる。

【００１５】Ｎ−エチル４−［５−［（ヘキサヒドロ
−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］−１−ピ
ペラジンカルボキサミドＮ−（４−ニトロフェニル）４−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］−１
−ピペラジンカルボキサミドＮ−（４−メチルベンジル）４−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］−１
−ピペラジンカルボキサミド４−ベンゾイル−１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−ア
ゼピニル）メチル］−２−テノイル］−［１，４］−ジ
アゼパンＮ−ベンジル４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−２−テノイル］−［１，４］−ジア
ゼパン−１−カルボキサミド２−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリンＮ−［１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）
メチル］−２−テノイル］ピペリジン−４−イルベン
ズアミドＮ−（２−ピリジル）５−［（ヘキサヒドロアゼピニ
ル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドＮ−（３−ピリジル）５−［（ヘキサヒドロアゼピニ
ル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドＮ−（４−ピリジル）５−［（ヘキサヒドロアゼピニ
ル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド４−ベンジリデン−１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−
アゼピニル）メチル］−２−テノイル］ピペリジンＮ−ベンジル−３−［１−［５−［（ヘキサヒドロ−１
−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］ピロリジン−
３−イル］ウレアＮ−（２−オキソ−２−フェニル）５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカル
ボキサミド１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］ピペリジン−４−オン４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］モルホリン１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−４−フェノキシピペリジン１−ベンゼンスルフォニル−４−［５−［（ヘキサヒド
ロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］ピペラ
ジン１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−４−（ｐ−トルイル）ピペラジ
ンＮ−ベンジル４−［４−［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカ
ルボキサミドＮ−ベンジル３−［４−［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカ
ルボキサミドＮ−ベンジル４−［５−［（１−ピロリジル）メチ
ル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカルボキサミド

【００１６】

【実施例】以下，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

【００１７】実施例１４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカルボキサルデ
ヒド１−ピペラジンカルボキサルデヒド６００ｍｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアルデヒド溶液３０ｍｌに５−［（ヘ
キサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェ
ンカルボン酸塩酸塩１．５ｇ，トリエチルアミン３．７
ｍｌを加え，氷冷下ジフェニルフォスフォリルアジド
１．２ｍｌを加えた後室温で一晩攪拌した。反応液に飽
和重曹水１００ｍｌを加え析出した結晶を濾過し，イソ
プロパノール−ジイソプロピルエーテルで再結晶して標
題化合物７８１ｍｇを得た。融点：８６−８７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６５−２．
７０（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．６２
（２Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｔ），３．７９（２
Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，
ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）

【００１８】実施例２エチル２−［［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニ
ル）メチル］−２−テノイル］アミノ］アセテート５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］チオ
フェン−２−カルボン酸塩酸塩９００ｍｇのアセトニト
リル懸濁液２０ｍｌにトリエチルアミン２．５ｍｌを加
え１０分間攪拌後，Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカー
ボネート８３５ｍｇを加え室温で２時間攪拌した。次に
グリシンエチルエステル塩酸塩４５５ｍｇを加え室温で
一晩攪拌後，減圧濃縮し，残渣に飽和重曹水５０ｍｌを
加えクロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を合
わせてブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後，減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して標題化合物４００ｍｇを得
た。融点：６３−６４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２９（３Ｈ，ｔ），１．５５（８Ｈ，ｓ），
１．６０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７
（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２
Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｑ），６．３８（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ）

【００１９】実施例３Ｎ−ベンジル−２−［［５［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−２−テノイル］アミノ］アセタミドＮ−ベンジル−２−アミノアセタミド塩酸塩５３４ｍ
ｇ，５−［１−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メ
チル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩８００ｍｇを
用い，実施例１の方法によりアミド化し，標題化合物６
００ｍｇを得た。融点：１５７−１５８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．５５−２．６０（４
Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，
ｄ），４．２９（２Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），
７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｄ），８．４０（１Ｈ，ｔ），８．６７（１Ｈ，ｔ）

【００２０】実施例４Ｎ−ベンジル−３−［［５−［（ヘキサヒドロ−１−ア
ゼピニル）メチル］−２−テノイル］アミノ］プロピオ
ナミドＮ−ベンジル−３−アミノプロピオナミド塩酸塩８５６
ｍｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩１．０ｇを用
い，実施例１の方法によりアミド化して標題化合物８０
０ｍｇを得た。融点：１５２−１５３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｓ），
３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０
（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２
Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３０
（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．４３（１
Ｈ，ｔ），８．５１（１Ｈ，ｔ）

【００２１】実施例５Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロピル］−
５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２
−チオフェンカルボキサミドＮ−ベンジル−４−アミノブチラミド塩酸塩１．２ｇ，
５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２
−チオフェンカルボン酸塩酸塩１．０ｇを用い，実施例
１の方法によりアミド化して標題化合物７２０ｍｇを得
た。融点：１３７−１３８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（２
Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｄｄ），２．６５（４Ｈ，
ｄｄ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８１
（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ），６．２２（１
Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．８４（１
Ｈ，ｄ），７．３１（５Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，
ｄ）

【００２２】実施例６１）ｔ−ブチル（Ｓ）−４−ベンジルカルバモイル−
２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレー
ト１Ｎジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶
液１０ｍｌにベンジルアミン１．２ｍｌを加え発熱した
反応液が室温に戻るまで約１時間攪拌し，３−ｔ−ブチ
ル，４−メチル，（Ｓ）−２，２−ジメチル−３，４−
オキサゾリジンジカルボキシレート２．６ｇのトルエン
溶液１０ｍｌを加え，６０℃で３時間攪拌した。次に反
応液を氷冷し，水１０ｍｌを加え３０分間攪拌後セライ
ト濾過し，ブライン１００ｍｌを加えトルエン１００ｍ
ｌで２回分液した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後減圧濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して標題化合物２．５ｇを得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），
１．６１（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．６０（５Ｈ，
ｍ），７．３２（５Ｈ，ｓ）

【００２３】２）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−
３−ヒドロキシプロピオナミド塩酸塩ｔ−ブチル（Ｓ）−４−ベンジルアミノカルボニル−
２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレー
ト２．５ｇに４Ｎ塩−酢酸エチル溶液を加え室温で攪拌
後，析出した結晶を濾過して標題化合物８００ｍｇを得
た。核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．３４（１Ｈ，ｓ），３．６０−４．００（２
Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ），５．５３（１Ｈ，
ｔ），７．３１（５Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｔ）

【００２４】３）（Ｓ）−Ｎ−［１−［（Ｎ−ベンジル
カルバモイル）−２−ヒドロキシエチル］−５−［（ヘ
キサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェ
ンカルボキサミド（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−ヒドロキシプ
ロピオナミド塩酸塩３６７ｍｇ，５−［（ヘキサヒドロ
−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカルボン
酸塩酸塩２４３ｍｇを用い，実施例２の方法によりアミ
ド化して標題化合物４３８ｍｇを得た。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６５（８Ｈ，ｓ），２．５０−２．７０（４
Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８１
（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ），４．４０−４．
６０（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ），６．８５
（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．
４１（１Ｈ，ｄ）

【００２５】実施例７Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｎ−ベンジルカルバモイル）メチル］
−５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−
２−チオフェンカルボキサミドＮ，Ｎ−ビス［Ｎ−ベンジルカルバモイル）メチル］ア
ミン１．７ｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニ
ル）メチル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩１．５
ｇを用い，実施例１の方法によりアミド化して標題化合
物２．０ｇを得た。融点：１４７−１４８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．５０−２．６５（４
Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，
ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），
７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，
ｂｒ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ）

【００２６】実施例８Ｎ−ベンジル−２−［Ｎ−［５−［（ヘキサヒドロ−１
−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］−Ｎ−メチル
アミノ］アセタミドエチル２−［Ｎ−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］アセテート１．
５ｇ，ベンジルアミン０．６ｍｌを用い，実施例６−
１）の方法によりアミド化して標題化合物１．０ｇを得
た。融点：１０５−１０６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｄｄ），
３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１
８（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），６．８３（１
Ｈ，ｄ），７．２７（５Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，
ｄ）

【００２７】実施例９Ｎ−ベンジル−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−［（ヘ
キサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル
アミノ］アセタミドエチル２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイルアミ
ノ］アセテート１．５ｇ，ベンジルアミン０．５ｍｌを
用い実施例６−１）の方法によりアミド化して標題化合
物１．０ｇを得た。融点：１１９−１２０℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５７（８Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（４
Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．８１
（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．１４（１
Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．４
０（６Ｈ，ｍ）

【００２８】実施例１０Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカル
ボキサミド（２−ベンジルオキシエチル）アミン４３９ｍｇ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸塩酸塩８００ｍｇを用い，実施例２
の方法によりアミド化して標題化合物８００ｍｇを得
た。融点：５６−５７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．
７０（４Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｓ），３．８０
（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．３０（１
Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．４
０（６Ｈ，ｍ）

【００２９】実施例１１Ｎ−ベンジル−４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼ
ピニル）メチル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカ
ルボキサミドＮ−ベンジル−１−ピペラジンカルボキサミド６９０ｍ
ｇ，５−［ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−
２−チオフェンカルボン酸塩酸塩８７５ｍｇを用い実施
例１の方法によりアミド化して標題化合物７００ｍｇを
得た。融点：８６−８８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｄｄ），
３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０
（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．４５（２
Ｈ，ｄ），４．７２（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．２５−７．５２（６Ｈ，ｍ）

【００３０】実施例１２１−ベンゾイル−４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−ア
ゼピニル）メチル］−２−テノイル］ピペラジン１−ベンゾイルピペラジン塩酸塩７４０ｍｇ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸塩酸塩９００ｍｇを用い実施例１の
方法によりアミド化して標題化合物８００ｍｇを得た。融点：１０３−１０５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．
７０（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（１０Ｈ，
ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），
７．４０−７．５０（４Ｈ，ｍ）

【００３１】実施例１３１−［５−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニル］−２−テニル］ヘキサヒドロ−１
−アゼピン１−（２−ピリミジニル）ピペラジン８９３ｍｇ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実施例１の
方法によりアミド化して標題化合物１．２ｇを得た。融点：１０８−１０９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５７（８Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｄｄ），
３．７３（４Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（６Ｈ，
ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），
７．３０（１Ｈ，ｄ），８．３９（２Ｈ，ｄ）

【００３２】実施例１４１−［５−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル］−２−テニル］ヘキサヒドロ−１−
アゼピン１−（２−ピリジニル）ピペラジン１．０ｍｌ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸塩１．５ｇを用い実施例１の方法に
よりアミド化して標題化合物１．０ｇを得た。融点：８４−８５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５７（８Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｄｄ），
３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０
（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１
Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，
ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ）

【００３３】実施例１５１−［５−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カル
ボニル］−２−テニル］−ヘキサヒドロアゼピン１−フェニルピペラジン０．８ｍｌ，５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカル
ボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実施例１の方法によりア
ミド化して標題化合物８００ｍｇを得た。融点：８３−８４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５７（８Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｄｄ），
３．２０（４Ｈ，ｔ），３．７８（４Ｈ，ｔ），３．８
１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．４０−
７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（３Ｈ，
ｍ）

【００３４】実施例１６１−［５−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カル
ボニル］−２−テニル］ヘキサヒドロ−１−アゼピン１−ベンジルピペラジン９６０ｍｇ，５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカル
ボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実施例１の方法によりア
ミド化して標題化合物１．９ｇを得た。融点：８８−８９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．５６（８Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｄｄ），
２．６０（４Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６
３（４Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１
Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０
（５Ｈ，ｍ）

【００３５】実施例１７１−ベンジル−４−［５−［ヘキサヒドロ−１−アゼピ
ニル）メチル］−２−テノイル］−２−ピペラジノン１−ベンジル−２−ピペラジノン４１５ｍｇ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸６０１ｍｇを用い，実施例１の方法
によりアミド化して標題化合物６００ｍｇを得た。融点：９８−９９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６６（４
Ｈ，ｄｄ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．８２（２Ｈ，
ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２
２（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）

【００３６】実施例１８エチル４［４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピ
ニル）メチル］−２−テノイルピペラジン−１−カルボ
キシレート塩酸塩エチル１−ピペラジンカルボキシレート０．８ｍｌ，
５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニルメチル］−２−
チオフェンカルボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実施例１
の方法によりアミド化し，得られた化合物に４Ｎ塩酸−
酢酸エチル溶液を加え析出した結晶を濾過して標題化合
物１．１ｇを得た。融点：２０７−２０９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．９０（８
Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０
−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４６（４Ｈ，ｔ），３．
６４（４Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．５６
（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１
Ｈ，ｄ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒ）

【００３７】実施例１９１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−４−（４−メトキシベンゾイ
ル］ピペラジン塩酸塩１−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン２．２ｇ，
５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２
−チオフェンカルボン酸塩酸塩２．８ｇを用い，実施例
１の方法によりアミド化して得られた化合物に４Ｎ塩酸
−酢酸エチル溶液を加え析出した結晶を濾過し，メタノ
ール−イソプロパノールより再結晶して標題化合物２．
７ｇを得た。融点：２０５−２０７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３０−１．９０（８Ｈ，ｍ），３．００−３．
１５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），
３．５０−３．７５（８Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，
ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ），７．００（２Ｈ，ｄ），
７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．４
４（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）

【００３８】実施例２０ｔ−ブチル４−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピ
ニル）メチル］−２−テノイル］−１−ピペラジンカル
ボキシレートｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート９８０ｍ
ｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］
−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実
施例１の方法によりアミド化して標題化合物１．１ｇを
得た。融点：１１５−１１６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６２（８Ｈ，ｂｒ），
２．６７（４Ｈ，ｄｄ），３．４９（４Ｈ，ｔ），３．
７２（４Ｈ，ｔ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８３
（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）

【００３９】実施例２１４−（４−フルオロベンゾイル）−１−［５−［（ヘキ
サヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］
ピペラジン１−（４−フルオロペンゾイル）ピペラジン塩酸塩１．
３ｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩１．５ｇを用
い，実施例１の方法によりアミド化して標題化合物１．
６ｇを得た。融点：１０７−１０８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６７（４
Ｈ，ｔ），３．４０−３．８０（８Ｈ，ｂｒ），３．８
２（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１０−
７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）

【００４０】実施例２２１−［５−［（ヘキサヒドロアゼピニル）メチル］−２
−テノイル］−４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジ
ン１−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン塩酸塩１．４
ｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］
−２−チオフェンカルボン酸１．５ｇを用い，実施例１
の方法によりアミド化し，標題化合物９６０ｍｇを得
た。融点：１２１−１２２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６７（４
Ｈ，ｔ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），３．７４（２Ｈ，
ｂｒ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８７（４Ｈ，ｂ
ｒ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），
７．６０（２Ｈ，ｄ），８．３１（２Ｈ，ｄ）

【００４１】実施例２３４−シクロヘキシルカルボニル−１−［５−［（ヘキサ
ヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］ピ
ペラジン１−シクロヘキサンカルボニルピペラジン１．１ｇ，５
−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−
チオフェンカルボン酸塩酸塩１．４ｇを用い，実施例１
の方法によりアミド化して標題化合物１．０ｇを得た。融点：９６−９７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．
９０（１６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，
ｍ），２．６７（４Ｈ，ｄｄ），３．５０〜３．８０
（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８３（１
Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ）

【００４２】実施例２４１［５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］−２−テニル］ヘキサヒドロ−１−アゼピン塩酸
塩１−アセチルピペラジン６５０ｍｇ，５−［（ヘキサヒ
ドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェンカル
ボン酸塩酸塩１．４ｇを用い，実施例１の方法によりア
ミド化して標題化合物９００ｍｇを得た。融点：１９５−１９７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（４Ｈ，ｂｒ），１．８０−
１．９０（４Ｈ，ｂｒ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．
９６（２Ｈ，ｂｒ），３．５５（４Ｈ，ｔ），３．７０
（４Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），４．３４（２
Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，
ｄ），１２．７３（１Ｈ，ｂｒ）

【００４３】実施例２５１−ベンジル−３−［［５−［（ヘキサヒドロ−１−ア
ゼピニル）メチル］−２−テノイル］アミノ］−１，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−
２−オンモノオキザレート２−アミノ−１−ベンジル−１，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン６６６ｍｇ，
５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２
−チオフェンカルボン酸塩酸塩９００ｍｇを用い，実施
例２の方法によりアミド化して得られた化合物９１０ｍ
ｇにメタノール中シュウ酸１８４ｍｇを加えて溶解した
後減圧濃縮し，アセトニトリルより再結晶して標題化合
物８１０ｍｇを得た。融点：１２０−１２１℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１５（１Ｈ，ｄｄ），１．５０−１．８０（１
１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｄｄ），２．
９８（４Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ），３．５９
（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２
Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｄ），４．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（５
Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，
ｄ）

【００４４】実施例２６Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボキサミドトランス−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩４
８０ｍｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メ
チル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩８００ｍｇを
用い，実施例２の方法によりアミド化して標題化合物６
８０ｍｇを得た。融点：１３０−１３１℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．
４０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），
２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｄ
ｄ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３５（３
Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．００
（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１
Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ）

【００４５】実施例２７１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−テノイル］−４−ピペリジンカルボキサミド４−ピペリジンカルボキサミド０．７ｇ，５−［（ヘキ
サヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チオフェン
カルボン酸塩酸塩１．５ｇを用い，実施例１の方法によ
りアミド化して標題化合物１．２ｇを得た。融点：１２６−１２８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５６（８
Ｈ，ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５
−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｄｄ），
２．９５−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．２０−３．４
０（２Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２３
（２Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．２０（１
Ｈ，ｄ）

【００４６】実施例２８４−［［１−［５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニ
ル）メチル］−２−テノイル］−４−ピペリジル］オキ
シ］アセトアニリド４−［（４−ピペリジル）オキシ］アセトアニリド２８
０ｍｇ，５−［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチ
ル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩３３０ｍｇを用
い，実施例１の方法によりアミド化して標題化合物３４
０ｍｇを得た。融点：８６−８８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（１２Ｈ，ｍ），１．８５−
１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，
ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｄ
ｄ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２
Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．５０
−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．
８９（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ），７．１６
（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ）

【００４７】実施例２９Ｎ−ベンジル−Ｎ−アルファ−［５−［（ヘキサヒドロ
−１−アゼピニル）メチル］−２−テノイル］−１−フ
ェニルアラナミドＮ−ベンジル−１−フェニルアラナミド１．２ｇ，５−
［（ヘキサヒドロ−１−アゼピニル）メチル］−２−チ
オフェンカルボン酸１．２ｇを用い，実施例１の方法に
よりアミド化して標題化合物６２０ｍｇを得た。融点：８６−８７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．６６（４
Ｈ，ｔ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，
ｄｄ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，
ｄ），４．３９（１Ｈ，ｄ），４．７８（１Ｈ，ｍ），
５．９９（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．０
７（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．６０（９Ｈ，ｍ）以下表に上記実施例１〜２９により得られた化合物の化
学構造式を示した。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は特異的な抗ＰＣＰ
作用を有し，これに基づく向精神薬，抗精神分裂病薬，
アルツハイマー病などの抗痴呆薬，痴呆に伴うせん妄な
どの問題行動改善薬，又は小児期の精神遅滞や自閉症の
治療薬として有用である。本発明化合物（Ｉ）の抗ＰＣ
Ｐ作用は，以下の試験方法によって確認された。

【００５１】抗ＰＣＰ作用試験実験方法ウィスター系雄性ラット（ｎ＝８）（体重２００〜３０
０ｇ）にＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し，３０分
後にホールボートアバラータス（ＨＢＡ）に入れた。被
験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）は，ＰＣＰの投与１５分前
に皮下投与した。ＨＢＡは，床に直径４ｃｍの穴１６個
を施し，周囲に高さ２０ｃｍの壁を有する縦横４０ｃｍ
のオープンフィールドである［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，５２，２７１（１９７７）］。ＨＢＡ
におけるラットの運動量（９分割した床の区画を移動す
る回数（Ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ））及び探索行動（穴に
頭を入れる回数（Ｄｉｐｐｉｎｇ））を５分間にわたり
測定した。また，ＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し
たウィスター系雄性ラット（ｎ＝８）を対照群とした。
この薬理試験において本発明化合物は，ＰＣＰにより誘
発された運動量の増大及び探索行動の低下に対し，統計
学的に有意に（マンホイットニーＵテストによる対照群
との比較）拮抗した。

【００５２】本発明化合物（Ｉ）又はその塩の一種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，
錠剤，バッカル，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，
丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，吸入
剤，坐剤，経皮用液剤，軟膏，経皮用貼付剤，経粘膜貼
剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液剤（例えば経鼻
用液剤）などに調製され，経口的又は非経口的に投与さ
れる。製剤用の担体や賦形剤としては固体又は液体状の
非毒性医薬用が挙げられる。これらの例としては，例え
ば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タル
ク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリー
ブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

【００５３】本発明化合物（Ｉ）のヒトに対する臨床投
与量は適用される患者の症状，体重，年令，性別，投与
ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される
が，通常成人１人当たり，１日につき０．１〜１０００
ｍｇ，好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で１日１回から
数回に分け経口投与されるか，又は成人１人当たり，１
日につき０．１〜１０００ｍｇ，好ましくは０．３〜３
０ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与さ
れるか，又は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持
続投与される。もちろん前記したように，投与量は種々
の条件で変動するので，上記投与量より少ない量で十分
な場合もある。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３２２３２２３２３９２３９２４１２４１ 413/12 ３３３ 413/12 ３３３ (72)発明者森田琢磨茨城県つくば市二の宮１−１−１二の宮荒井マンション208号 (72)発明者塚本紳一茨城県つくば市小野川４−14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導
体又はその塩。【化１】（式中の記号は，以下の意味を示す。Ｂ環：４乃至１０員含窒素シクロアルキル環Ａ：結合又は低級アルキレン基Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶及びＲ⁷：同一又は異なって水素原子又は
置換基をそれぞれ有していても良い低級アルキル基若し
くはアラルキル基ｎ及びｍ：同一又は異なって０又は１乃至６の整数Ｒ⁵，Ｒ⁸及びＲ⁹：同一又は異なって水素原子又は置換
基をそれぞれ有していても良い低級アルキル基，シクロ
アルキル基，アラルキル基，アリール基若しくは窒素原
子を１又は２個含む５又は６員ヘテロアリール基Ｄ環：カルボニル基を有していても良く窒素原子を１又
は２個含む５乃至７員シクロアルキル環Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹及びＲ¹²：同一又は異なって水素原子，低級
アルキル基又はＲ³若しくはＲ⁶と一体となって５乃至８
員環を形成しても良い。）
【請求項２】請求項１記載の化合物又は製薬学的に許
容されるその塩を有効成分とする医薬。