JPH072850A - 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物 - Google Patents

新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物

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JPH072850A
JPH072850A JP6034924A JP3492494A JPH072850A JP H072850 A JPH072850 A JP H072850A JP 6034924 A JP6034924 A JP 6034924A JP 3492494 A JP3492494 A JP 3492494A JP H072850 A JPH072850 A JP H072850A
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piperidino
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JP6034924A
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Ousmane Diouf
ディウフ ウスマン
Daniel Lesieur
ルシュウ ダニエル
Patrick Depreux
ドュプリュー パトリック
Beatrice Guardiola-Lemaitre
ガルディオラ − ルメトル ベアトリス
Daniel-Henri Caignard
− アンリ ケニャール ダニエル
Pierre Renard
ルナール ピエール
Gerard Adam
アダム ジェラール
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ADIR SARL
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５−ＨＴ２レセプターに対して顕著な親和性
を有する、新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘ
テロ環状化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの光
学異性体および医薬上で許容される酸または塩基による
それらの付加塩、それらの製造法ならびに当該化合物あ
るいは医薬として許容される酸または塩基によるその付
加塩を含有する向精神作用薬および痛みの処置剤。 ［式中、Ａｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シおよびＣＦ３から選ばれる置換基を有していてもよい
フェニル基もしくはナフチル基であり；ＢはＣＨまたは
Ｎであり；Ａは（Ａ１）または（Ａ２）で表わされる基
であり；ＥはＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり；Ｒ１は
Ｈ，ＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシであり；Ｒ２
はＨ、低級アルキル、モルホリノエチル等であり；Ｒ３
はＨ、低級アルキルであり；ＸはＳまたはＯであり；ｎ
は０または１−４の整数である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、新規（アリール（アルキル）
カルボニル）−ヘテロ環状化合物、これらの化合物の製
造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】５−ＨＴ2 セロトニン作動性レセプター
が精神分裂症の改善と関連性を有することは知られてい
る。これらのレセプターの不安症およびうつ症に対する
有用な作用性も証明されている。従って、これらの５−
ＨＴ2 レセプターに対して良好な親和性を有する化合物
は、これらの病気の処置に関わる臨床現場で有用であ
る。
【０００３】メラトニン作動性レセプターに対して親和
性を有するものとして開示されているヘテロ環状化合物
が当業者に知られているが（特許出願ＥＰ５０６５３
９）、これらの化合物は５−ＨＴ2 レセプターに対する
いかなる匹敵する親和性も有しておらず、いかなる鎮痛
活性も有するものではない。
【０００４】
【発明の開示】本発明者らにより、５−ＨＴ2 レセプタ
ーに対して大きい親和性を有し、その中の数種は鎮痛活
性も有する、新規（アリール（アルキル）カルボニル）
−ヘテロ環状化合物が見出だされた。
【０００５】さらに特に、本発明は、下記式（Ｉ）で表
される化合物、その光学異性体および医薬上で許容され
る酸または塩基による、その付加塩に関するものであ
る：
【化１１】 式中、Ａｒは、フェニルまたはナフチル基を表し、そし
てＡｒは非置換であるか、あるいは置換基としてハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロ
メチルから選ばれる、１個または２個以上の碁を有して
おり、ｎは、０または１−４の整数であり、
【０００６】Ｂは、下記の基を表し：
【化１２】 Ａは、下記式（Ａ１）または（Ａ２）で表される基を表
し：
【化１３】
【０００７】これらの式において、Ｅは、炭素原子１−
６個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を表
し、Ｒ1 は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルおよび
低級アルコキシから選ばれる基を表し、Ｒ2 は、水素、
低級アルキルおよび下記式の基を表し：
【化１４】 （式中、Ｅ1 は、上記Ｅと同一の定義を有し、そしてＲ
4 およびＲ5 は相互に独立して、水素および低級アルキ
ルから選ばれるか、あるいはＲ4 およびＲ5 は、これら
を担持している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペ
リジン、置換ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
び置換ピペラジンから選ばれるヘテロ環を形成してい
る）、Ｒ3 は、水素および低級アルキルから選ばれる基
を表し、そしてＸは、硫黄原子または酸素原子を表す；
【０００８】上記定義において、別段の記載がないかぎ
り、「低級アルキル」および「低級アルコキシ」の用語
は炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖状の基
を意味し、そして「ピペリジン」および「ピペラジン」
ヘテロ環に係わり付加されている「置換」の用語は、こ
れらのヘテロ環が、その４位置に置換基として、低級ア
ルキル、アリールおよび低級アリールアルキル基から選
ばれる基を有することができることを意味する、そして
「アリール」の用語は、フェニル、ナフチルまたはピリ
ジル基を意味し、これらの基はそれ自体が非置換である
か、あるいは置換基として、ハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキシル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる１個または２個以上の基を有することが
できるものとする。
【０００９】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法を提供するものであり、この方法は： 式（ＩＩ）：
【化１５】 （式中Ａｒ、ｎおよびＢは式（Ｉ）に係わり定義されて
いるとおりである）で表される化合物を、下記式（III/
A1）で表される化合物または下記式（III/A2）で表され
る化合物と反応させ：
【００１０】
【化１６】 （各式中、Ｅ、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に
記載の式（Ｉ）に係わり定義されているとおりであり、
そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）、式（Ｉ）で表さ
れる、相当する化合物を生成させ、
【００１１】必要に応じて、この式（Ｉ）で表される化
合物を：結晶化、シリカカラムにおけるクロマトグラフ
ィ、抽出、濾過および木炭または樹脂の通過から選ばれ
る１種または２種以上の精製方法により精製し、純粋な
形態で、または混合物の形態で、その光学異性体に分割
し、そしてまた医薬上で許容される酸または塩基により
塩形成する、ことからなる。
【００１２】本発明はまた、下記式（Ｉ／ａ）で表され
る化合物の製造方法を 提供するものである：
【化１７】 （式中、Ａｒ、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1 およびＲ2 は式
（Ｉ）に係わり定義されているとおりである）
【００１３】この方法は：式（ＩＶ）：
【化１８】 （式中、Ａｒ、ｎ、ＢおよびＥは上記定義のとおりであ
り、そして Ｈａｌ´はハロゲン原子である）で表さ
れる化合物を、式（Ｖ）：
【化１９】 （式中、Ｘ、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義のとおりであ
る）で表される化合物と反応させ、上記式（Ｉ／ａ）で
表される、相当する化合物を生成させ、
【００１４】必要に応じて、この式（Ｉ／ａ）で表され
る化合物を、結晶化、シリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィ、抽出、濾過および木炭または樹脂の通過から選
ばれる１種または２種以上の精製方法により精製し、純
粋な形態で、または混合物の形態で、その光学異性体に
分割し、そしてまた医薬上で許容される酸または塩基に
より塩形成する、ことからなる。
【００１５】上記方法に使用される出発物質は市販され
ているか、または刊行物の記載から公知の方法によっ
て、または以下に示す製造例において提案されている方
法によって、当業者が容易に入手することができる。
【００１６】例えば、式（ＩＩ）で表される化合物は、
式（ＩＩ／ａ）：
【化２０】 （式中、Ｂは式（Ｉ）に係わり記載されているとおりで
あり、そして Ｒ6 は水素原子であるか、またはこの窒
素の保護基を表す）で示されるアルコール化合物を、式
（ＩＩ／ｂ）： Ａｒ （ＩＩ／ｂ） （式中、Ａｒは式（Ｉ）に係わり定義されているとおり
である）で示される化合物と反応させるか、あるいは
【００１７】上記式（ＩＩ／ａ）で示される化合物を式
（ＩＩ／ｃ）： Ａｒ−（ＣＨ2 ）ｎ−ＭｇＢｒ （ＩＩ／ｃ） （式中、Ａｒおよびｎは式（Ｉ）に係わり定義されてい
るとおりである）で示される化合物と反応させ、必要に
応じて、保護基Ｒ6 を分離し、相当する式（ＩＩ）で表
される化合物を生成させることによって、当業者が容易
に入手することができる。
【００１８】式（ＩＶ）で表される化合物はまた、式
（ＩＩ）：
【化２１】 （式中、Ａｒ、ｎおよびＢは式（Ｉ）に係わり定義され
ているとおりである）で示される化合物を、式（Ｖ
Ｉ）： Ｈａｌ´−Ｅ−ＯＨ （ＶＩ） （式中、Ｅは式（Ｉ）に係わり定義されているとおりで
あり、そして Ｈａｌ´はハロゲン原子を表す）で示さ
れるアルコール化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示され
る相当する化合物を生成させることにより、容易に得る
ことができる。
【００１９】式（ＩＩＩ／Ａ１）および式（ＩＩＩ／Ａ
２）で表される化合物は、特許出願ＥＰ５０６５３９に
記載の方法と同様の方法に従い、当業者が容易に入手す
ることができる。
【００２０】本発明のもう一つの態様は、活性成分とし
て、式（Ｉ）で表される化合物、または医薬上で許容さ
れる酸または塩基による、それらの付加塩の１種または
２種以上を、医薬上で許容される賦形剤、媒質または稀
釈剤の１種または２種以上と組み合わせて含有する医薬
組成物にある。本発明による医薬組成物の中では、例と
して、これらに制限されないものとして、経口、非経
口、鼻、直腸、口内、眼または肺投与に適するもの、特
に注射製剤、エアゾル、点眼剤および点鼻剤、単純膜被
覆錠剤または糖衣錠剤、カプセル剤（ゼラチンカプセル
剤を含む）、座薬、クリーム、軟膏および皮膚用ゲルを
挙げることができる。有用投与量は、患者の年令および
体重、投与経路、病気の種類および可能な組み合わせ処
置によって変わり、２４時間以内に１回または２回の投
与で、０．０５ｍｇ−５０ｍｇ／２４時間の範囲であ
る。
【００２１】
【発明の効果】本発明によって、本発明の化合物が５−
ＨＴ2 セロトニン作動性レセプターに対して格別の親和
性を有することが見出だされた。この非常に大きい結合
能力は、本明細書の例Ａで証明されている（例Ａ：セロ
トニン作動性レセプターに対する親和性の測定）。本発
明の化合物によって示される、５−ＨＴ2 レセプターに
対する格別の親和性は、特許出願ＥＰ５０６５３９に記
載の公知化合物がこれらのレセプターに対してこのよう
な親和性を少なくとも示さないことから、驚くべきこと
である。本発明の化合物の抗精神病活性は、アンフェタ
ミン誘発活動亢進に対する拮抗作用試験によって証明さ
れる（本明細書の例Ｂ：アンフェタミン誘発活動亢進拮
抗作用試験）。本発明の化合物はまた、不安解消活性を
有する（例Ｃ：明ー暗ケージ試験）。本発明の化合物の
また驚くほどの鎮痛活性は、例Ｄ（熱板試験）で証明さ
れている。
【００２２】従って、本発明の化合物は、それらの作用
挙動に基づき、向精神薬を必要とする病気の処置および
予防に、およびまた痛みを含む症状の処置に使用する医
薬の新しい候補者である。本発明の化合物はさらに特
に、不安、うつ症およびうつ症候群、精神病的症状およ
びパーキンソン病の処置および予防に、およびまた痛み
の処置に有用である。
【００２３】
【実施例】
例１ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
【化２２】
【００２４】工程Ａ： １−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン１−アセチルピペリジンー４−カルボ
ン酸 無水酢酸中のピペリジンー４−カルボン酸の溶液を２時
間還流させ、次いで室温で１６時間撹拌することによっ
て、１−アセチルピペリジンー４−カルボン酸を生成さ
せる。この溶液を次いで、濃縮し、この残留物をエーテ
ルと擦り混ぜる。生成する固形化合物を濾過により採取
する。再結晶溶剤：イソプロパノール／イソプロピルエ
ーテル 融点：１８０−１８２℃
【００２５】１−アセチルー４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン １−アセチルピペリジンー４−カルボン酸を、チオニル
クロライド溶液に注ぎ入れる。生成するアシルクロライ
ドは、この溶液から沈殿する。この固形物を石油エーテ
ルにより数回洗浄した後に、乾燥させる。赤外部スペク
トルは、酸のアシルクロライドへの完全変換を示す。こ
のアシルクロライドを、フルオロベンゼン中の塩化アル
ミニウムの溶液中に撹拌しながらゆっくり添加する。こ
の混合物を次いで、１時間還流させる。この混合物を氷
上に注ぎ入れ、生成する２相を分離させる。この水性相
をクロロホルムにより２回抽出し、この抽出液を分離し
ておいたフルオロベンゼン相に加える。この有機性溶液
を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、次いで濾過する。この濾
液を減圧の下に濃縮し、白色結晶固形物を得る。 融点：７５−７８℃
【００２６】４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン ６Ｎ塩酸中の１−アセチルー４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの溶液を２時間還流させる。この溶液
を冷却し、次いでエーテルにより２回抽出する。この水
性溶液を塩基性にし（ＮａＯＨ）、次いでベンゼンによ
り抽出する。この抽出液を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
次いで濾過する。この濾液を減圧の下に濃縮し、残留す
る油状物を次いで塩酸塩に変換する。 融点（塩酸塩）：２２２−２２４℃
【００２７】１−（２−クロロエチル）−４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン エタノール性水酸化ナトリウム溶液中の４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩０．０１モルを、水
冷還流コンデンサーを備えた２５０ｃｍ3 丸底フラスコ
に導入する。この反応混合物を還流させ、次いで２−ブ
ロモエタノール０．０１２モルを添加する。還流を２時
間維持し、この混合物を冷却させ、生成される無機沈殿
を濾別し、次いでアルコールを減圧の下に蒸発させる。
【００２８】この残留物を無水クロロホルム７５ｃｍ3
中に取り、この混合物を氷浴中で冷却させ、チオニルク
ロライド０．０４モルを添加し、次いで水冷還流コンデ
ンサーを付け、溶媒の還流の下に、反応を４時間継続さ
せる。この混合物を冷却させ、クロロホルムを蒸発さ
せ、次いでこの残留物を無水アルコール中に取り、次い
で沸騰させて、チオニルクロライドを除去する。無水ア
ルコールを蒸発させ、この残留物に、気体状の塩酸によ
り飽和されている無水アセトン溶液を添加する。得られ
た沈殿を濾別し、次いで再結晶させる。
【００２９】融点（塩酸塩）：１１０−１１２℃ 収率：６５％ 再結晶溶剤：無水アセトン 元素分析： 計算値： Ｃ％５２．２７ Ｈ％６．１４ Ｎ％
４．３８ 実測値： Ｃ％５２．６８ Ｈ％６．１８ Ｎ％
４．４１ 赤外部スペクトル： ３０００−２６００cm-1 ｖＣＨ（アルキル） １６７０cm-1 ｖＣＯ １６１０−１５８０cm-1 ｖＣ＝Ｃ（芳香族）
【００３０】工程Ｂ： ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ベンゾチアゾリンー２−オン 水冷還流コンデンサーを備えた２５０ｃｍ3 丸頸フラス
コ中のジメチルホルムアミドに、ベンゾチアゾリンー２
−オン０．０１モルを溶解させる。炭酸カリウム０．０
６モルを加え、この混合物を還流させる。この混合物を
３０分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド中に予め
溶解させた１−（２−クロロエチル）−４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩０．０１２モルを添
加する。撹拌を１時間続け、この混合物を冷却させ、不
溶性の無機物質を濾別し、この濾液を粉砕した氷上に注
ぎ入れる。得られた沈殿を濾別し、乾燥させ、無水アセ
トン中に溶解し、次いで乾燥気体状塩酸流を吹き込むこ
とによって、その塩酸塩を沈殿させる。得られた生成物
を濾別し、乾燥させ、次いで再結晶させる。
【００３１】融点（塩酸塩）：２５４−２５６℃ 収率：６７％ 再結晶溶剤：無水アセトン 塩基性窒素分析：塩基性窒素 １個に係わり、 塩基性窒素パーセンテージ、理論値：３．３３％ 塩基性窒素パーセンテージ、実測値：３．６１％ 元素分析：（標題の化合物＋７／２Ｈ2 Ｏ） 計算値： Ｃ％５２．１８ Ｈ％５．１６ Ｎ％
５．９５ 実測値： Ｃ％５２．１１ Ｈ％５．５５ Ｎ％
５．７８ 赤外部スペクトル： ３１００−２８００cm-1 ｖＣＨ（アルキル） ２７００−２３００cm-1 ｖＮＨ+ １６１０cm-1 ｖＣＯ（ＮＣＯＳ＋ケト
ン） １５８０cm-1 ｖＣ＝Ｃ
【００３２】例２ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジニル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例１と同一の反応を行うが、ベンゾチアゾリンー２−オ
ンの代わりに、６−｛４−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝ベンゾチアゾリ
ンー２−オン２塩酸塩を使用して、標題の化合物を得
る。
【００３３】融点（３塩酸塩）：２５０−２５２℃ 収率：３７％ 再結晶溶剤：無水アルコール 塩基性窒素分析：塩基性窒素 ３個に係わり、 塩基性窒素パーセンテージ、理論値：５．３９％ 塩基性窒素パーセンテージ、実測値：５．３１％ 赤外部スペクトル： ３０８０−２８４０cm-1 ｖＣＨ（アルキル） ２５００−２０００cm-1 ｖＮＨ+ １６７０cm-1 ｖＣＯ（ＮＣＯＳ＋ケト
ン） １５８０cm-1 ｖＣ＝Ｃ（芳香族）
【００３４】例３ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例１と同一の反応を行うが、ベンゾチアゾリンー２−オ
ンの代わりに、６−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オ
ン２塩酸塩を使用して、標題の化合物を得る。融点（３
塩酸塩）：２５２−２５４℃ 収率：３０％ 再結晶溶剤：無水アルコール 塩基性窒素分析：塩基性窒素 ３個に係わり、 塩基性窒素パーセンテージ、理論値：５．６７％ 塩基性窒素パーセンテージ、実測値：５．８６％ 元素分析：（標題の化合物＋３Ｈ2 Ｏ） 計算値： Ｃ％５１．６０ Ｈ％５．１５ Ｎ％
６．９７ 実測値： Ｃ％５１．９３ Ｈ％５．３７ Ｎ％
６．７３ 赤外部スペクトル： ３１００−２８００cm-1 ｖＣＨ（アルキル） ２７００−２３００cm-1 ｖＮＨ+ １６７０cm-1 ｖＣＯ（ＮＣＯＳ＋ケト
ン） １５９０cm-1 ｖＣ＝Ｃ（芳香族） １０２０cm-1 ｖＯＣＨ3
【００３５】例４ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチアゾリンー２−
オン
【化２３】 例１と同一の反応を行うが、ベンゾチアゾリンー２−オ
ンの代わりに、６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オン２塩酸塩を使用して、標題の化合物
を得る。 融点（２塩酸塩）：２５８−２６０℃
【００３６】例５−２２ 例１と同一の反応を行うが、工程Ｂにおいて、ベンゾチ
アゾリンー２−オンの代わりに、下記例に記載の化合物
をそれぞれ使用して、各標題の化合物を得る： 例５ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−（２−モルホリノエチル）ベンゾチアゾリンー２−
オン ６−（２−モルホリノエチル）ベンゾチアゾリンー２−
オンを使用して、得られる。 例６ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−［２−（４−フェニルピペラジニル）エチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オン ６−［２−（４−フェニルピペラジニル）エチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られる。
【００３７】例７ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジニル］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ６−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジニル］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オンを
使用して、得られる。 例８ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル）ベンゾチアゾ
リンー２−オン ６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル）ベンゾチアゾ
リンー２−オンを使用して、得られる。
【００３８】例９ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛２−［４−（２，３，４−トリメトキシフェニル
メチル） ピペラジニル ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ６−｛２−［４−（２，３，４−トリメトキシフェニル
メチル） ピペラジニル ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
を使用して、得られる。 例１０ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−メトキシベンゾチアゾリンー２−オン ６−メトキシベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、
得られる。
【００３９】例１１ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−〔ロキシベンゾチアゾリンー２−オン ６−ヒドロキシベンゾチアゾリンー２−オンを使用し
て、得られる。 例１２ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ５−メトキシベンゾチアゾリンー２−オン ５−メトキシベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、
得られる。融点：２４８−２５０℃
【００４０】例１３ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル）ー５−メトキ
シベンゾチアゾリンー２−オン ６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル）ー５−メトキ
シベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られる。 例１４ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛２−［４−（３−ピリジル）ピペラジニル］エチ
ル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ６−｛２−［４−（３−ピリジル）ピペラジニル］エチ
ル｝ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られ
る。
【００４１】例１５ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニ
ル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ６−｛４−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニ
ル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、
得られる。 例１６ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ５−メトキシー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オン ５−メトキシー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オンを使用して、得られる。
【００４２】例１７ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−［４−（４−ナフチルピペラジニル）ブチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オン ６−［４−（４−ナフチルピペラジニル）ブチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られる。 例１８ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝６−｛４−［４−（４−メトキシナフチ
ル）ピペラジニル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オ
ン ６−｛４−［４−（４−メトキシナフチル）ピペラジニ
ル］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、
得られる。
【００４３】例１９ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ６−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、
得られる。 例２０ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−［２−（４−フェニルピペリジノ）エチル］ベンゾ
チアゾリンー２−オン ６−［２−（４−フェニルピペリジノ）エチル］ベンゾ
チアゾリンー２−オンを使用して、得られる。
【００４４】例２１ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−［３−（４−フェニルピペラジニル）プロピル］ベ
ンゾチアゾリンー２−オン ６−［３−（４−フェニルピペラジンー１−イル）プロ
ピル］ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られ
る。 例２２ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ ６−［４−（４−フェニルピペラジニル）ブチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オン ６−［４−（４−フェニルピペラジンー１−イル）ブチ
ル］ベンゾチアゾリンー２−オンを使用して、得られ
る。
【００４５】例２３ ３−｛２−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピ
ペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの代わりに、４−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）ピペリジンから出発して、標題の化合物
を得る。 例２４ ３−｛２−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの代わりに、４−（４−メトキシベン
ゾイル）ピペリジンから出発して、標題の化合物を得
る。
【００４６】例２５ ３−［２−（４−ベンゾイルピペリジノ）エチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの代わりに、４−ベンゾイルピペリジ
ンから出発して、標題の化合物を得る。 例２６および２７ 例１と同様の反応を行うが、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの代わりに、相当する置換碁を有する
ピペリジンを使用して、下記例の化合物を得る。
【００４７】例２６ ３−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペ
リジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例２７ ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
【００４８】例２８−４１ 例４と同様の反応を行うが、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンの代わりに、相当する置換碁を有する
ピペリジンを使用して、下記例の化合物を得る。 例２８ ３−｛２−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチア
ゾリンー２−オン 例２９ ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチ
ル）ベンゾチアゾリンー２−オン
【００４９】例３０ ３−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペ
リジノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベン
ゾチアゾリンー２−オン 例３１ ３−［２−（４−ベンゾイルピペリジノ］エチル］ー６
−（４−モルホリノブチル）ベンゾチアゾリンー２−オ
ン 例３２ ３−｛２−［４−（３，５−ジブロモー２，６−ジメト
キシベンゾイル）ピペリジノ］エチル｝ー６−（４−モ
ルホリノブチル）ベンゾチアゾリンー２−オン
【００５０】例３３ ３−｛２−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オン 例３４ ３−｛２−［４−（３−フェニルプロピオニル）ピペリ
ジノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾ
チアゾリンー２−オン 例３５ ３−｛２−［４−（５−フェニルバレリル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オン
【００５１】例３６ ３−｛２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ブチ
リル］ピペリジノ｝エチル｝ー６−（４−モルホリノブ
チル）ベンゾチアゾリンー２−オン 例３７ ３−｛３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］−２ーメチルプロピル｝ー６−（４−モルホリノブ
チル）ベンゾチアゾリンー２−オン 例３８ ３−｛２−［４−（６−フルオロナフチルカルボニル）
ピペリジノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）
ベンゾチアゾリンー２−オン
【００５２】例３９ ３−｛２−［４−（ナフチルカルボニル）ピペリジノ］
エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチアゾ
リンー２−オン 例４０ ３−｛２−［４−（７−メトキシナフチルカルボニル）
ピペリジノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）
ベンゾチアゾリンー２−オン 例４１ ３−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オン
【００５３】例４２ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］ー２−メチルプロピル｝ベンゾチア
ゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、ベンゾチアゾリンー２−オ
ンの代わりに、６−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］ー２−メチルプロピル｝ベンゾチア
ゾリンー２−オンを使用して、標題の化合物を得る。 例４３ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、ベンゾチアゾリンー２−オ
ンの代わりに、ベンゾキサゾリンー２−オンを使用し
て、標題の化合物を得る。
【００５４】例４４ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−｛４−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝ベンゾキサゾリ
ンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、６−｛４−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝ベ
ンゾチアゾリンー２−オンの代わりに、６−｛４−［４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］
ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オンを使用して、標題
の化合物を得る。
【００５５】例４５ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オ
ン 例３と同様の反応を行うが、６−｛４−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジンー１−イル］ブチル｝ベン
ゾチアゾリンー２−オンの代わりに、６−｛４−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンー１イル］ブチ
ル｝ベンゾキサゾリンー２−オンを使用して、標題の化
合物を得る。
【００５６】例４６ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ー６−（４−モルホリノブチル）ベンゾキ
サゾリンー２−オン 例４と同様の反応を行うが、６−（４−モルホリノブチ
ル）ベンゾチアゾリンー２−オンの代わりに、６−（４
−モルホリノブチル）ベンゾキサゾリンー２−オンを使
用して、標題の化合物を得る。 例４７ ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジ
ニル］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例１と同様の反応を行うが、工程Ａにおいて、ピペリジ
ンー４−カルボン酸の代わりに、ピペラジンー１−カル
ボン酸から出発して、標題の化合物を得る。
【００５７】例４８ ３−メチルー６−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
【化２４】 工程Ａ： ３−メチルー６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ンー２−オン ３−メチルー６−ブロモアセチルベンゾチアゾリンー２
−オン ０．１５モル（４２．９ｇ）を、２５０ｃｍ3 丸頸フラ
スコ中でトリフルオロ酢酸１モル（７７ｃｍ3 ）に溶解
する。磁気撹拌しながら、滴下ロートを使用してトリエ
チルシラン０．３３モル（５２．７０ｃｍ3 ）を滴下し
て導入する。塩化カルシウム乾燥管を付加し、撹拌を室
温で必要な時間維持する。この反応混合物を、氷水５０
０ｃｍ3 中に注ぎ入れる。得られた沈殿を濾別し、洗浄
水が中性になるまで、水により洗浄し、乾燥させ、次い
で再結晶させる。
【００５８】反応時間：２０時間 融点：９７−９８℃ 収率：８６％ 再結晶溶剤：シクロヘキサン 元素分析： 計算値： Ｃ％４４．１３ Ｈ％３．７０ Ｎ％
５．１５ 実測値： Ｃ％４４．２６ Ｈ％３．６０ Ｎ％
５．３４ 赤外部スペクトル： ３０５０−２８５０cm-1 ｖＣＨ（アルキル） １６６０cm-1 ｖＣＯ １６１０−１５８０cm-1 ｖＣ＝Ｃ（芳香族）
【００５９】工程Ｂ： ３−メチルー６−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン ３−メチルー６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ンー２−オン０．０１モルを、無水アセトン５０ｃｍ3
に溶解する。このアセトン溶液を加熱還流させる。無水
アセトン２０ｃｍ3 中のトリエチルアミン溶液０．０２
２モルを添加し、次いで磁気撹拌しながら、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジンの塩酸塩０．０１モル
を添加する。加熱を２４時間続け、次いで生成されたト
リエチルアミン臭化水素酸塩を濾別する。この濾液を蒸
発させ、残留物を１Ｍ ＨＣｌ溶液５０ｃｍ3 に取る。
所望の生成物が沈殿する。この沈殿を濾別し、乾燥さ
せ、次いで再結晶させる。
【００６０】融点（塩酸塩）：２２４−２２６℃ 収率：６２％ 再結晶溶剤：無水アルコール 塩基性窒素分析：塩基性窒素 １個に係わり、 塩基性窒素パーセンテージ、理論値：３．２２％ 塩基性窒素パーセンテージ、実測値：２．９４％ 赤外部スペクトル： ３０００−２８００cm-1 ｖＣＨ（アルキル） ２６００−２４００cm-1 ｖＮＨ+ １６６０cm-1 ｖＣＯ（ＮＣＯＳ） １６６０cm-1 ｖＣＯ（ケトン） １６００−１５８０cm-1 ｖＯＣＨ3
【００６１】例４９ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、工程Ａにおいて、３−メ
チルー６−ブロモアセチルベンゾチアゾリンー２−オン
の代わりに、３−メチルー６−ブロモブチリルベンゾチ
アゾリンー２−オンを使用して、標題の化合物を得る。
【００６２】例５０−５２ 例４８と同様の反応を行うが、工程Ｂにおいて、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに、相
当して置換されているピペリジンを使用して、下記例の
化合物を得る： 例５０ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−クロロベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例５１ ３−メチルー６−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）
エチル］ベンゾチアゾリンー２−オン 例５２ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
【００６３】例５３ ３−メチルー６−｛２−［４−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、工程Ａにおいて、３−メ
チルー６−ブロモアセチルベンゾチアゾリンー２−オン
の代わりに、３−メチルー６−ブロモアセチルベンゾキ
サゾリンー２−オンを使用して、標題の化合物を得る。 例５４ ６−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、３−メチルー６−ブロモ
アセチルベンゾチアゾリンー２−オンの代わりに、６−
ブロモアセチルベンゾチアゾリンー２−オンを使用し
て、標題の化合物を得る。
【００６４】例５５ ６−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、工程Ａにおいて、３−メ
チルー６−ブロモアセチルベンゾチアゾリンー２−オン
の代わりに、６−ブロモブチリルベンゾチアゾリンー２
−オンを使用して、標題の化合物を得る。 例５６−５８ 例５５と同様の反応を行うが、工程Ｂにおいて、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに、相
当して置換されているピペリジンを使用して、下記例の
化合物を得る：
【００６５】例５６ ６−｛４−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン 例５７ ６−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）ブチル］ベン
ゾチアゾリンー２−オン 例５８ ６−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾチアゾリンー２−オン
【００６６】例５９ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、３−メチルー６−ブロモ
アセチルベンゾチアゾリンー２−オンの代わりに、３−
メチルー６−ブロモブチリルベンゾキサゾリンー２−オ
ンを使用して、標題の化合物を得る。 例６０−６２ 例５９と同様の反応を行うが、工程Ｂにおいて、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに、相
当して置換されているピペリジンを使用して、下記例の
化合物を得る：
【００６７】例６０ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−クロロベンゾイ
ル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例６１ ３−メチルー６−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）
ブチル］ベンゾキサゾリンー２−オン 例６２ ３−メチルー６−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン
【００６８】例６３ ６−｛４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例４８と同様の反応を行うが、３−メチルー６−ブロモ
アセチルベンゾチアゾリンー２−オンの代わりに、６−
ブロモブチリルベンゾキサゾリンー２−オンを使用し
て、標題の化合物を得る。
【００６９】例６４−６６ 例６３と同様の反応を行うが、工程Ｂにおいて、４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代わりに、相
当して置換されているピペリジンを使用して、下記例の
化合物を得る： 例６４ ６−｛４−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン 例６５ ６−［４−（４−ベンゾイルピペリジノ）ブチル］ベン
ゾキサゾリンー２−オン 例６６ ６−｛４−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジ
ノ］ブチル｝ベンゾキサゾリンー２−オン
【００７０】例Ａ セロトニン作動性レセプターに対する親和性の測定 方法： 本発明の化合物のインビトロ親和性を評価した：ラット
海馬標本における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ
ー２−（ジーｎ−プロピルアミノ）テトラリン）の置換
を測定することによる、５−ＨＴ1Aセロトニン作動性レ
セプターに対する親和性の評価、ラットの前頭部皮質お
よび海馬標本におけるＮ−メチルメスレルジンの置換を
測定することによる、５−ＨＴ1Cセロトニン作動性レセ
プターに対する親和性の評価、ラットの皮質、線条体お
よび淡蒼球における５−ヒドロキシトリプタミンの置換
を測定することによる、５−ＨＴ1Dセロトニン作動性レ
セプターに対する親和性の評価、ラットの前頭部皮質標
本におけるアミノヨウドケタンセリンの置換を測定する
ことによる、５−ＨＴ2 セロトニン作動性レセプターに
対する親和性の評価、ラットの最後野標本におけるＢＲ
Ｌ４３６９４の置換を測定することによる、５−ＨＴ3
セロトニン作動性レセプターに対する親和性の評価。
【００７１】結果：本発明の化合物は、５−ＨＴ2 セロ
トニン作動性レセプターに対して、非常に大きい親和性
を示す。例えば、例１および３の化合物は、１０-9Ｍ−
１０-10 Ｍの程度のＩＣ50（標識付けしたリガンドの結
合を５０％抑制する濃度）を有する（例１および例３の
化合物：ＩＣ50：１０-9Ｍ、例４の化合物：５．１０
-10 Ｍ）。本発明の化合物はまた、その他のセロトニン
作動性レセプターに比較して、５−ＨＴ2 レセプターに
対して有意の結合選択性を示す。特許出願ＥＰ５０６５
３９の化合物は、このような親和性を少なくとも示さ
ず、かつまた５−ＨＴ2 レセプターに対する選択性も有
していない。
【００７２】例Ｂ 抗精神病活性：アンフェタミン誘発活動亢進の拮抗作用
の評価 アンフェタミン誘発活動亢進に対する選択的拮抗作用
は、抗精神病活性の指針と見做されている。 方法：アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇをＩＰ経路で注射す
ると、格別の測定可能な活動亢進が誘発される。体重２
００−２５０ｇのSprague-Dawley種ラットに、被験化合
物をＩＰ経路で投与し、その後でアンフェタミンを投与
し、次いで３０分後に、その歩行運動活動を３０分間測
定する。１投与量あたりで１２匹の動物を試験する。 参考文献：Costall B.等ニヨルBrain Res.,123:89-111 。 結果：本発明の化合物は、アンフェタミン誘発活動亢進
を非常に有意に 抑制する。
【００７３】例Ｃ： 不安解消活性の測定：明／暗ケージ試験 ラットは、開放された照光場所よりも、閉鎖された、暗
い場所を好む傾向を有する。この好みは、閉鎖された、
暗い場所で過ごす時間に反映する。不安解消性化合物の
特徴は、開放された照光場所で過ごす時間を増加させな
ければならない。 方法：動物を、２隔室からなるケージに入れ、一方の隔
室は開放された照光場所にし、そして他方の隔室は閉鎖
された暗い場所にする。動物がこれらの隔室のそれぞれ
で過ごす時間、およびまた一方の隔室から他方の隔室に
移動した動物の数を、５分間にわたり測定する。１投与
量当たりで１０匹の動物を試験する。 参考文献：Crawley J.N.によるPharmacol.Biochem.Beha
v.,1981,15巻、 695-699頁。 結果：本発明の化合物は、動物が照光隔室で過ごす時間
を非常に有意に増加させることから、本発明の化合物が
不安解消活性を有することは明白である。
【００７４】例Ｄ： 鎮痛活性：熱板試験 ラットまたはマウスをプレキシガラス（Plexiglas ：登
録商標） シリンダーの内側の熱板（５８℃）上に置
く。動物がその後肢をなめるようになる反応時間を記録
する。反応が記録されない場合には、この 試験を１２
０秒間中断する。１投与量当たりで１０匹の動物を試験
する。被験化合物は通常、この試験の前の３０分の時点
でｉ．ｐ投与する。対照化合物としては、モルヒネを１
６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐの量で使用する。このモルヒネは
動物がその後肢をなめるようになる反応時間を１２９％
抑制する。 参考文献：Eddy N.B. 、 Liembach D. による1959,Synth
etic Analgesics:II-dithienylbutenyl and dithienylb
uthylamines,J.Pharmacol.Exp. Ther.,107:385-393 。 結果：本発明の化合物は、動物がその後肢をなめるよう
になる反応時間を非常に有意に増加させる。例えば、例
４８の化合物は、０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、この
反応時間を１７５％抑制する。
【００７５】例Ｅ： 毒性試験 毒性を、一群８匹のマウス（２６±２グラム）に６５０
ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した後に測定した。動物
は、処置後の一日目、および引き続く２週間の間は毎
日、一定の間隔で観察する。本発明の化合物は、６５０
ｍｇ／ｋｇの投与量で毒性を示さず、またこの投与量の
投与後に、一般に障害を示さないことが判る。
【００７６】例Ｆ： 医薬組成物 ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］エチル｝−６−（４−モルホリノブチル）ベンゾチ
アゾリンー２−オンを２．５ｍｇの量で含有する錠剤 錠剤１００個あたりの組成： ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル） ピペリジノ］エチル｝−６−（４−モルホリノ ブチル）ベンゾチアゾリンー２−オン ２．５ｇ 小麦デンプン １５ ｇ トウモロコシデンプン １５ ｇ 乳糖 ６５ ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｇ シリカ １ ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＡＥ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 263/58 277/68 413/06 ２１１ (72)発明者 パトリック ドュプリュー フランス国アルマンチェル，リュ ナショ ナル 75 (72)発明者 ベアトリス ガルディオラ − ルメトル フランス国サン − クルー，アヴニュ デュ ヴァル ルカミュ ７ (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニャール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ドゥ ヴィルニューブ レタン 50 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，クロ デュ メスニル，リュット デュ ペッ ク ９

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物、その光
    学異性体および医薬上で許容される酸または塩基によ
    る、その付加塩： 【化１】 式中、 Ａｒは、フェニルまたはナフチル基を表し、そしてＡｒ
    は非置換であるか、あるいは置換基としてハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチル
    から選ばれる、１個または２個以上の基を有しており、 ｎは、０または１−４の整数であり、 Ｂは、下記の基を表し： 【化２】 Ａは、下記式（Ａ１）または（Ａ２）で表される基を表
    し： 【化３】 これらの式において、 Ｅは、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキレン鎖を表し、 Ｒ1 は、水素、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級
    アルコキシから選ばれる基であり、 Ｒ2 は、水素、低級アルキルおよび下記式の基から選ば
    れる基を表し： 【化４】 （式中、Ｅ1 は、上記Ｅと同一の定義を有し、そしてＲ
    4 およびＲ5 は相互に独立して、水素および低級アルキ
    ルから選ばれるか、あるいはＲ4 およびＲ5 は、これら
    を担持している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、
    ピペリジン、置換ピペリジン、モルホリン、ピペラジン
    および置換ピペラジンから選ばれるヘテロ環を形成し
    ている）、 Ｒ3 は、水素および低級アルキルから選ばれる基を表
    し、そしてＸは、硫黄原子または酸素原子を表す；上記
    定義において、別段の記載がないかぎり、「低級アルキ
    ル」および「低級アルコキシ」の用語は炭素原子１−６
    個を有する直鎖状または分枝鎖状の基を意味し、そして
    「ピペリジン」および「ピペラジン」ヘテロ環に係わり
    付加されている「置換」の用語は、これらのヘテロ環
    が、その４位置に置換基として、低級アルキル、アリー
    ルおよび低級アリールアルキル基から選ばれる基を有す
    ることができることを意味する、そして「アリール」の
    用語は、フェニル、ナフチルまたはピリジル基を意味
    し、これらの基はそれ自体が非置換であるか、あるいは
    置換基として、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ
    ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
    れる１個または２個以上の基を有することができるもの
    とする。
  2. 【請求項２】 Ａｒが４−フルオロフェニル基を表す化
    合物、その光学異性体および医薬上で許容される酸また
    は塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ａｒが４−フルオロフェニル基を表し、
    ｎが０に等しく、そしてＢが基： 【化５】 を表す化合物、その光学異性体および医薬上で許容され
    る酸または塩基によるその付加塩である、請求項１に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が４−モルホリノブチル基を表す化
    合物、その光学異性体および医薬上で許容される酸また
    は塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾ
    イル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾリンー２−オ
    ンおよび医薬上で許容される酸によるその付加塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾ
    イル）ピペリジノ］エチル｝−６−｛４−［４−（３−
    トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］ブチル｝
    ベンゾチアゾリンー２−オンおよび医薬上で許容される
    酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾ
    イル）ピペリジノ］エチル｝−６−（４−モルホリノブ
    チル）ベンゾチアゾリンー２−オンおよび医薬上で許容
    される酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 ３−メチルー６−｛４−［４−（４−フ
    ルオロベンゾイル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾチアゾ
    リンー２−オンおよび 医薬上で許容される酸によるそ
    の付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化６】 （式中Ａｒ、ｎおよびＢは請求項１に記載の式（Ｉ）に
    係わり定義されているとおりである）で表される化合物
    を、下記式（III/A1）で表される化合物または下記式
    （III/A2）で表される化合物と反応させ、 【化７】 （各式中、Ｅ、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１に
    記載の式（Ｉ）に係わり定義されているとおりであり、
    そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）、請求項１に記載
    の式（Ｉ）で表される、相当する化合物を生成させ、 必要に応じて、この式（Ｉ）で表される化合物を：結晶
    化、シリカカラムにおけるクロマトグラフィ、抽出、濾
    過および木炭または樹脂の通過から選ばれる１種または
    ２種以上の精製方法により精製し、 純粋な形態で、または混合物の形態で、その光学異性体
    に分割し、そしてまた医薬上で許容される酸または塩基
    により塩形成する、ことからなる製造方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ／ａ） 【化８】 （式中、Ａｒ、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1 およびＲ2 は請求
    項１に記載の式（Ｉ）に係わり定義されているとおりで
    ある）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｉ
    Ｖ）： 【化９】 （式中、Ａｒ、ｎ、ＢおよびＥは上記定義のとおりであ
    り、そしてＨａｌ´はハロゲン原子である）で表される
    化合物を、式（Ｖ）： 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義のとおりであ
    る）で表される化合物と反応させ、式（Ｉ／ａ）で表さ
    れる、相当する化合物を生成させ、 必要に応じて、この式（Ｉ／ａ）で表される化合物を、 結晶化、シリカカラムにおけるクロマトグラフィ、抽
    出、濾過および木炭または樹脂の通過から選ばれる１種
    または２種以上の精製方法により精製し、 純粋な形態で、または混合物の形態で、その光学異性体
    に分割し、そしてまた医薬上で許容される酸または塩基
    により塩形成する、ことからなる製造方法。
  11. 【請求項１１】 活性成分として、請求項１に記載の式
    （Ｉ）で表される化合物あるいは医薬として許容される
    酸または塩基によるその付加塩の１種または２種以上
    を、医薬上で許容される賦形剤、媒質または稀釈剤の１
    種または２種以上と組み合わせて含有する、向精神作用
    剤。
  12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１に記載の式
    （Ｉ）で表される化合物あるいは医薬として許容される
    酸または塩基によるその付加塩の１種または２種以上
    を、医薬上で許容される賦形剤、媒質または稀釈剤の１
    種または２種以上と組み合わせて含有する、不安解消、
    抗うつ症および抗うつ症候群、抗精神病および抗パーキ
    ンソン病剤。
  13. 【請求項１３】 活性成分として、請求項１に記載の式
    （Ｉ）で表される化合物あるいは医薬として許容される
    酸または塩基によるその付加塩の１種または２種以上
    を、医薬上で許容される賦形剤、媒質または稀釈剤の１
    種または２種以上と組み合わせて含有する、痛みの処置
    剤。
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