JPH07285855A - 薬剤組成物およびその製法 - Google Patents

薬剤組成物およびその製法

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JPH07285855A
JPH07285855A JP5078506A JP7850693A JPH07285855A JP H07285855 A JPH07285855 A JP H07285855A JP 5078506 A JP5078506 A JP 5078506A JP 7850693 A JP7850693 A JP 7850693A JP H07285855 A JPH07285855 A JP H07285855A
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alkyl
phenyl
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JP5078506A
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Michael Brunavs
ブルナーヴス マイケル
Colin P Dell
ピーター デル コリン
David R Dobson
ロナルド ドブソン ディヴィッド
Peter T Gallagher
タデウス ガラガー ピーター
Terence A Hicks
アレン ヒックス テランス
William M Owton
マーティン オウトン ウィリアム
Colin W Smith
ウィリアム スミス コリン
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Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子など、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″
など、Ｒ′は水素原子又はＣ１〜４アルキル、Ｒ″はヒ
ドロキシル、Ｃ１〜４アルキル又はフェニル、Ｒ４及び
Ｒ５は水素原子、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトロ
などを示す〕で示される９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソ−１，４，５−トリヒドロキシアントラセン
−２−カルボン酸等の化合物。 【効果】 上記の化合物は骨関節炎，骨粗鬆症，リュー
ウマチ性関節炎等の治療に有用である。加えて腫瘍細胞
増殖を阻害するのでガンの治療に利用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬剤化合物およびその製
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】文献に開示されている多くのアントラキ
ノン（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアント
ラセン）化合物があり、そしてこれらは様々な用途を有
するものとして記載されている。英国特許第１５７８４
５２号には良く知られている化合物レインに関連するこ
の種の幾つかの化合物が開示されている。
【０００３】
【発明の構成およびその効果】本発明は、次式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、
ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、
Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコ
シド基、場合により置換されたフェニル基または場合に
より置換されたフェニル−Ｃ1 〜4アルコキシ基であ
り；Ｒ3 は−ＣＯ2 Ｈ、 −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
〜4 アルキル基であり、Ｒ″はヒドロキシル基、Ｃ1 〜
4 アルキル基または場合により置換されたフェニル基で
ある）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基、アシル基または場合により置
換されたフェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
または場合により置換されたフェニル基であり、Ｒ″は
Ｃ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ（基
中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル
基または場合により置換されたフェニル基であり、
Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
レン−ＣＯ2Ｈであり、そしてＲ″″は水素原子または
アシル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
る）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″
は各々水素原子、Ｃ1〜4 アルキル基または場合により
置換されたフェニル基である）、 −ＣＨ＝Ｃ（ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾイミ
ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
より置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により
置換されたチアゾール−５−イル基、場合により置換さ
れたイソキサゾール−５−イル基、場合により置換され
たイソチアゾール−５−イル基または場合により置換さ
れたオキサジアゾール−２−イル基である）、テトラゾ
リル基、またはピリジル基、場合により置換されたベン
ゾイミダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ
−Ｃ1 〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、
場合により置換されたオキサゾール−５−イル基、場合
により置換されたチアゾール−５−イル基、場合により
置換されたイソキサゾール−５−イル基、場合により置
換されたイソチアゾール−５−イル基または場合により
置換されたオキサジアゾール−２−イル基であり、Ｒ4
およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキシ基、アシルオキ
シ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコ
キシ基、ハロゲン原子、場合により置換されたフェニル
基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′および
Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基である）
で表わされる基であり；ただしＲ3 が−ＣＲ′Ｒ″・Ｃ
ＨＲ′″ＣＯ2 Ｈまたはテトラゾリル基である場合、Ｒ
1 およびＲ2 は各々ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ
1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキ
シ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換されたフェニ
ル基または場合により置換されたフェニルＣ1 〜4アル
コキシ基であり、そしてただしＲ3 がＣＯ2 Ｈである場
合、９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラ
セン核は、（１）１，４，５−トリヒドロキシ基、
（２）１，４，５−トリアセトキシ基、（３）１，４，
５，８−テトラメトキシ基、（４）１，４，５，８−テ
トラヒドロキシ基、（５）１，４，５，８−テトラアセ
トキシ基、（６）１，４−ジメトキシ基、（７）１−ア
セトキシ−４−ヒドロキシ基、（８）４，５−ジヒドロ
キシ−８−フルオロ基、（９）４，５−ジメトキシ−８
−フルオロ基、（１０）４，５−ジメトキシ−６−フル
オロ基、（１１）４，５−ジヒドロキシ−６−フルオロ
基、（１２）３，６−ジフルオロ−４，５−ジメトキシ
基、（１３）１，４，５−トリメトキシ基、（１４）
１，４−ジヒドロキシ基、（１５）１，４−ジアセトキ
シ基および（１６）４，５−ジメトキシ基により置換さ
れている）で表わされる薬剤化合物およびその塩ならび
にエステルである。
【０００６】このような化合物は医薬品として有用であ
る。これらは細胞機能を変化させ、そして神経、心臓お
よび骨の疾患の治療ならびにウイルス性疾患および糖尿
病と糖尿病の合併症の治療に有用であることが示唆され
る。特に、化合物はリューマチ様関節炎、および結合組
織マトリックス疾患たとえば骨関節炎、ならびに癌の治
療が示唆される。少数の化合物を除いて、式（Ｉ）で表
わされる上記化合物は新規である。さらに、本発明はま
た式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＣＮおよび
−ＣＨ＝ＮＯＲ′（Ｒ′は水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル
基またはアシル基である）である薬剤化合物の調製にお
ける中間体である特定の化合物を提供するものである。
すなわち本発明はまた、上記式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ
2 は各々水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1
〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ
基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換されたフェニル
基または場合により置換されたフェニル−Ｃ1 〜4 アル
キルオキシ基であり；Ｒ3 は −ＣＯ2 Ｈ、 −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
〜4 アルキル基であり、Ｒ″はヒドロキシル基、Ｃ1 〜
4 アルキル基または場合により置換されたフェニル基で
ある）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基、アシル基または場合により置
換されたフェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
または場合により置換されたフェニル基であり、Ｒ″は
Ｃ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ（基
中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル
基または場合により置換されたフェニル基であり、
Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
レン−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ″″は水素原子またはアシル
基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
る）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″
は各々水素原子、Ｃ1〜4 アルキル基または場合により
置換されたフェニル基である）、 −ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′
Ｒ″（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水
素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
たフェニル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾイミ
ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
より置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により
置換されたチアゾール−５−イル基、場合により置換さ
れたイソキサゾール−５−イル基、場合により置換され
たイソチアゾール−５−イル基または場合により置換さ
れたオキサジアゾール−２−イル基である）、テトラゾ
リル基、ピリジル基、場合により置換されたベンゾイミ
ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
より置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により
置換されたチアゾール−５−イル基、場合により置換さ
れたイソキサゾール−５−イル基、場合により置換され
たイソチアゾール−５−イル基または場合により置換さ
れたオキサジアゾール−２−イル基、 −ＮＨ2 、 −ＣＨＯ、 −ＣＮまたは −ＣＨ＝ＮＯＲ′（基中、Ｒ′は水素原子、Ｃ1 〜4 ア
ルキル基またはアシル基である）で表わされる基であ
り；およびＲ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキシ
基、アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、
Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ハロゲン原子、場合により置換
されたフェニル基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′Ｒ″（基
中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アル
キル基である）であり；ただしＲ3 が−ＣＲ′Ｒ″・Ｃ
ＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ、−ＣＮまたはテトラゾリル基である
場合、Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシル基、ハロゲン
原子、Ｃ1〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ア
シルオキシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換され
たフェニル基または場合により置換されたフェニル−Ｃ
1 〜4 アルコキシ基であり；ただしＲ3 がＣＯ2 Ｈであ
る場合、９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアン
トラセン核は（１）１，４，５−トリヒドロキシ基、
（２）１，４，５−トリアセトキシ基、（３）１，４，
５，８−テトラメトキシ基、（４）１，４，５，８−テ
トラヒドロキシ基、（５）１，４，５，８−テトラアセ
トキシ基、（６）１，４−ジメトキシ基、（７）１−ア
セトキシ−４−ヒドロキシ基、（８）４，５−ジヒドロ
キシ−８−フルオロ基、（９）４，５−ジメトキシ−８
−フルオロ基、（１０）４，５−ジメトキシ−６−フル
オロ基、（１１）４，５−ジヒドロキシ−６−フルオロ
基および（１２）３，６−ジフルオロ−４，５−ジメト
キシ基により置換されており；ただしＲ3 が−ＮＨ2 で
ある場合、Ｒ1 およびＲ2 はヒドロキシ基であるかまた
はＲ1 およびＲ2 はメトキシ基でありそしてＲ4 および
Ｒ5 は水素原子であり；およびただしＲ3 が−ＣＨＯで
ある場合、Ｒ1 およびＲ2 はメトキシ基でありＲ4 およ
びＲ5 は水素原子である化合物ならびにこれらの塩およ
びエステルを提供するものである。
【０００７】本発明による化合物の特定の群は、上記式
（Ｉ）中Ｒ1 およびＲ2 が各々水素原子、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アル
コキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシドまたは場
合により置換されたフェニル基であり；Ｒ3 が −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
〜4 アルキル基でありＲ″はヒドロキシル基、Ｃ1 〜4
アルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
る）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
または場合により置換されたフェニル基でありＲ″はＣ
1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨ（ＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′お
よびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場
合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、そし
てｎは0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
る）、 −ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′
Ｒ″（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水
素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
たフェニル基である）、 −ＣＨ＝ＮＯＲ′（基中、Ｒ′は水素原子、Ｃ1 〜4 ア
ルキル基またはアシル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾイミ
ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
より置換されたオキサゾール−５−イル基または場合に
より置換されたチアゾール−５−イル基である）、テト
ラゾリル基、ピリジル基、場合により置換されたベンゾ
イミダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−
Ｃ1 〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場
合により置換されたオキサゾール−５−イル基または場
合により置換されたチアゾール−５−イル基、または−
ＣＮであり、Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキ
シ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコ
キシ基、場合により置換されたフェニル基または−Ｎ
Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子または
Ｃ1 〜4 アルキル基である）であり；ただしＲ3 が−Ｃ
Ｒ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ、−ＣＮまたはテトラゾ
リル基である場合、Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、Ｃ1〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アル
コキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシドまたは場
合により置換されたフェニル基である化合物ならびにこ
れらの塩およびエステルである。
【０００８】化合物の好ましい群は、上記式（Ｉ）中Ｒ
1 およびＲ2 が各々水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲ
ン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、
アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換さ
れたフェニル基または場合により置換されたフェニル−
Ｃ1 〜4 アルコキシ基であり、Ｒ4 およびＲ5 が各々水
素原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ
1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ハロゲン原
子、場合により置換されたフェニル基、−ＳＯ3 Ｈまた
は−ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は各々水素原子または
Ｃ1 〜4 アルキル基である）であり、そしてＲ3 が １）−ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子または
Ｃ1 〜4 アルキル基でありそしてＲ″はヒドロキシル
基、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
ェニル基である）、 ２）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水
素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
たフェニル基である）、 ３）−ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキ
ル基または場合により置換されたフェニル基でありＲ″
はＣ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 ４）−ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ
（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アル
キル基または場合により置換されたフェニル基であり、
Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
レン−ＣＯＯＨであり、そしてＲ″″は水素原子または
アシル基である）、 ５）−ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′および
Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、そし
てｎは0.１または２である）、 ６）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水
素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
たフェニル基である）、 ７）−ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニト
リル基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾ
イミダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−
Ｃ1 〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場
合により置換されたオキサゾール−５−イル基または場
合により置換されたチアゾール−５−イル基である）、
または ８）ピリジル基、場合により置換されたベンゾイミダゾ
ール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1 〜4
アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合により
置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により置換
されたオキサジアゾール−２−イル基である化合物なら
びにこれらの塩およびエステルである。
【０００９】式中Ｒ3 がテトラゾリル基である化合物が
特に好ましい。すなわち上記式（Ｉ）で表わされる化合
物の好ましい群は、式中Ｒ3 がテトラゾリル基であり、
Ｒ1およびＲ2 が各々ヒドロキシル基、ハロゲン原子、
Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜 4 アルコキシ基、アシルオ
キシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換されたフェ
ニル基または場合により置換されたフェニル−Ｃ1〜4
アルコキシ基であり、そしてＲ4 およびＲ5 が各々水素
原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ1
〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ハロゲン原
子、場合により置換されたフェニル基、−ＳＯ3 Ｈまた
は−ＮＲ′Ｒ″（基中Ｒ′およびＲ″は各々水素原子ま
たはＣ1 〜4 アルキル基である）であるもの；ならびに
これらの塩およびエステルである。テトラゾリル基は炭
素原子を介して核へ連結されそしてテトラゾリル−５−
イル基と称されうる。Ｒ3 がテトラゾリル基である場
合、本発明化合物のより特定の群はＲ1 およびＲ2 が各
々ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル
基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グ
ルコシドまたは場合により置換されたフェニル基であ
り、そしてＲ4 およびＲ5 が各々水素原子、ヒドロキシ
基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキ
シ基またはアシルオキシ基であるものである。好ましく
はまたＲ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキシ基、
アシルオキシ基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基またはハロゲン
原子であり、特にＲ4 およびＲ 5 は水素原子である。
【００１０】式（Ｉ）で表わされる化合物のすべての群
においてＲ1 およびＲ2 の位置は両方とも置換されてい
る、すなわちＲ1 およびＲ2 の両方ともが水素原子以外
であるのが好ましい。Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシ
ル基またはＣ1 〜4 アルコキシ基またはアシルオキシ
基、特にアセトキシ基であるのが好ましく、またＲ4 お
よびＲ5 は水素原子であるのが好ましい。カルボキシ基
により２位が置換された（Ｒ3 ＝−ＣＯ2 Ｈ）式（Ｉ）
で表わされる新規化合物の例は以下のものである： １）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５−トリヒドロキシアントラセン−２−カルボン酸 ２）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５−トリアセトキシアントラセン−２−カルボン酸 ３）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５，８−テトラメトキシアントラセン−２−カルボ
ン酸 ４）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５，８−テトラヒドロキシアントラセン−２−カル
ボン酸 ５）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５，８−テトラアセトキシアントラセン−２−カル
ボン酸 ６）９，１０−ジヒドロ−１，４−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 ７）１−アセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
ジオキソ−４−ヒドロキシアントラセン−２−カルボン
酸 ８）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソ−８−フルオロアントラセン−２−カル
ボン酸 ９）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソ−８−フルオロアントラセン−２−カルボ
ン酸 １０）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソ−６−フルオロアントラセン−２−カル
ボン酸 １１）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソ−６−フルオロアントラセン−２−
カルボン酸 １２）３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロ−４，
５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２
−カルボン酸 ならびにこれらの塩およびエステル。
【００１１】さらに、上記したカルボキシ化合物および
以下の公知化合物の薬剤用途も本発明に含まれる。 １３）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５−トリメトキシアントラセン−２−カルボン酸 １４）９，１０−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 １５）１，４−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 １６）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 ならびにこれらの塩およびエステル。ハロゲン原子基は
好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子であり、Ｃ1 〜
4 アルキル基は直鎖または枝分れ鎖でよく、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル基で
あり、好ましくはメチルまたはエチル基である。Ｃ1〜
4 アルコキシ基は酸素を介して連結したアルキル基のよ
うなものである。アシル基はＸＣＯ−の式で表わされる
ものであり、アシルオキシ基はＸＣＯ−Ｏ−であり、式
中ＸはＣ1 〜4 アルキル基、アセトキシ基およびプロピ
オニルオキシ基が特に好ましい。
【００１２】場合により置換されたフェニル基は、フェ
ニル基または１つ以上の置換基たとえばＣ1 〜4 アルキ
ル基特にメチル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基特にメトキシ
およびエトキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、テトラゾリル基およびアミノ基で置換されたフェニ
ル基である。置換基１〜３個が好ましく、好ましい有用
なものは非置換フェニル基または１個のカルボキシル
基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基またはトリフルオロ
メチル基で置換されたフェニル基である。場合により置
換されたフェニル基−Ｃ1 〜4 アルコキシ基は、Ｃ1 〜
4 アルコキシ基好ましくは−（ＣＨ2 ）n Ｏ−（ｎは１
〜４である）を介して連結されるフェニル基のようなも
のである。好ましい基は場合により置換されたベンジル
オキシ基特にベンジルオキシ基自体である。場合により
置換されたベンゾイミダゾール−２−イル基、Ｎ−Ｃ1
〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基またはオ
キサジアゾール−２−イル基は、置換基１個以上、好ま
しくは１個の置換基、たとえば置換フェニル基について
挙げた有用なものの１つである。
【００１３】場合により置換されたオキサゾール−５−
イル基、チアゾール−５−イル基、イソキサゾール−５
−イル基、イソチアゾール−５−イル基またはイソチア
ダゾール−２−イル基は１個のヒドロキシル基で置換さ
れるのが好ましい。複素環式置換基は好ましくはテトラ
ゾリル、ベンゾイミダゾール−２−イル、Ｎ−Ｃ1 〜 4
ベンゾイミダゾール−２−イルまたはオキサジアゾール
−２−イル基である。式中Ｒ3 が−ＣＨ＝ＣＨＲ′およ
び−ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒである化合物は幾可異性体と
して存在し、このような幾可異性体およびこれらの混合
物が本発明に含まれる。一般にトランス形が主流であ
る。シス異性体は常法により混合物から分離されうるか
またはその調製のための特別の方法で合成されうる。式
中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″、ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）である
化合物はＲ形およびＳ形の両方で存在することができ、
これらは一般に混合物として記載された調製方法により
得られうる。形は常法により分離されるかまたは１つの
異性体だけをもたらす特別の方法により調製されうる。
本発明化合物の塩を調製することができそしてこのよう
な塩は本発明に含まれることもまた理解されるであろ
う。これらは良く知られた塩基または酸付加塩のいずれ
かである。塩基性塩の例は水酸化アンモニウムおよびア
ルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および
重炭酸塩から誘導されるものならびに脂肪族および芳香
族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルア
ミンから誘導される塩である。このような塩の調製に特
に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミンが含
まれる。カリウム、ナトリウムおよびリチウム塩形が特
に好ましい。
【００１４】酸付加塩は、適当な酸との薬剤上許容され
うる非毒性の付加塩、たとえば無機酸たとえば塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸または有機酸たと
えば有機カルボン酸、たとえばグリコール酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸もしくはｏ−アセトキシ安息香酸、または有機スルホ
ン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしくはナフタレン−
２−スルホン酸との塩が好ましい。薬剤上許容されうる
塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。これらは化合
物の調製においてまたは他のたとえば薬剤上許容されう
る塩の調製における中間体として働くか、または同定、
特性決定もしくは精製に対し有用である。化合物はまた
エステル形でも利用することができ、このようなエステ
ルは脂肪族または芳香族である。原則的に関連するエス
テルは、式中Ｒ3 が−ＣＯＯＨであるかまたはＲ3 基が
１つ以上の−ＣＯＯＨを有する化合物から誘導されるも
のである。最も好ましいエステルは、Ｃ1 〜4 アルカノ
ールから誘導されるアルキルエステル、特にメチルおよ
びエチルエステルである。使用することのできる他のエ
ステルは、たとえばグリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、サリチル酸または２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸から誘導されるヒドロキシル化エステルである。
【００１５】本発明はまた上記式（Ｉ）による新規化合
物を調製する方法を含み、該方法は以下のものを含む： １）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＯ2 ＨでありそしてＲ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ4 およびＲ5 が前記定義のものである化合物を、
式中Ｒ3 が−ＣＯＮＲ′Ｒ″または−ＣＯＮＲ′ＯＲ″
でありその際Ｒ′およびＲ″が前記定義のようである化
合物へ転化し、 ２）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＨＲ′でありＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ
4 およびＲ5 が前記定義のものである化合物を式Ｒ″Ｓ
Ｏ2 Ｘ（II) （Ｘは脱離基である）で表わされる化合物
と反応させて式中Ｒ3 が−ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″でありそし
てＲ′およびＲ″が前記定義のものである化合物を得、 ３）次式（III)
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、Ｒ′お
よびＲ″が前記定義のものでありそしてＸがハロゲン原
子である）で表わされる化合物を、式（Ｉ）中Ｒ3 が−
ＣＲ′Ｒ″ＣＨ（ＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈ、−ＣＲ′Ｒ″ＣＨ
Ｒ′″ＣＯ2 Ｈ、−ＣＲ′Ｒ″ＳＲ′″、−ＣＲ′Ｒ″
−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″、または−ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3
Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″である化合物へ転化
し、 ４）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″ＳＲ′″である化合
物を酸化して式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n
Ｒ′″（Ｒ′，Ｒ″およびＲ′″は前記定義のものであ
りそしてｎは１または２である）である化合物を得、 ５）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＨＯで表わされる化合物を式
中Ｒ3 が−ＣＨ＝ＣＨＲ′、−ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′
Ｒ″、ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′
Ｒ″、場合により置換されたベンゾイミダゾール−２−
イル基またはテトラゾリル基である化合物へ転化し、 ６）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＨ2 である化合物を式中Ｒ3
が−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″である化合物へ転化し、 ７）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＮである化合物を式中Ｒ3 が
テトラゾリル基である化合物へ転化し、または ８）Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 またはＲ5 基をヒドロキシ、Ｃ1
〜4 アルコキシまたはアシルオキシ基へ転化する。
【００１８】上記したように、変法（１）における出発
材料は式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＯ2 Ｈである化合物であ
る。この種の化合物は公知であるかまたは当該技術で公
知の方法により作られうる。市販の供給源から容易に入
手できうる化合物は、たとえばそれぞれ（１）Ｒ1 およ
びＲ2 がヒドロキシル基であり、Ｒ4 およびＲ5 が水素
原子であり、Ｒ3 が−ＣＯ2 Ｈであり、そして（２）Ｒ
1 およびＲ2 が−ＯＣＯＣＨ3 であり、Ｒ4 およびＲ5
が水素原子でありそしてＲ3 が−ＣＯ2 Ｈであるレイン
およびジアセチルレインを含む。Ｒ1 およびＲ2 がハロ
ゲン原子である出発化合物はレインまたはその類似物を
ハロゲン化することにより、または必要な場合にはＲ1
またはＲ2 がヒドロキシル基である場合基をアシル基に
より保護し、または公知手段によりＣ1 〜4 アルコキシ
またはフェニルアルコキシ基へ転化することにより調製
されうる。変法（１）はＲ3 が−ＣＯ2 Ｈである式
（Ｉ）で表わされる化合物を、公知手段によりそして標
準条件下にてたとえば０℃〜２００℃の温度にて、そし
て有機溶媒の存在下に反応させると式中Ｒ3 が−ＣＯＮ
Ｒ′Ｒ″または−ＣＯＮＲ′ＯＲ″である化合物が得ら
れる。式中Ｒ3 が−ＣＯＮＲ′Ｒ″である化合物の場
合、式中Ｒ3 がＣＯ2 Ｈである式（Ｉ）で表わされる中
間体を式ＨＮＲ′Ｒ″で表わされる適当なアミンと反応
させることができる。式中Ｒ3 が−ＣＯＮＲ′ＯＲ″で
ある化合物の場合、中間体を式ＨＮＲ′ＯＲ″で表わさ
れる化合物と反応させることができ、このようなヒドロ
キシルアミン誘導体は当該技術で良く知られている。
【００１９】変法（２）に関して、式（Ｉ）中Ｒ3 が−
ＮＨＲ′である化合物とＲ″ＳＯ2Ｘとの反応により式
（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″である化合物が得ら
れる。基Ｘはたとえばハロゲン原子特に塩素原子または
臭素原子のような脱離基である。反応は標準的型のもの
であり、一般に−５０℃〜１００℃の温度および有機溶
媒が使用される。Ｒ3 がＮＨＲ′である中間体化合物
は、相当するカルボキシル誘導体からイソシアネートを
介してＲ3 が−ＮＨ2 である遊離アミンを得、次いでこ
れをアルキル化することにより調製されうる。変法
（３）で使用される式（III)で表わされる化合物に関し
て、これらは次式
【００２０】
【化６】
【００２１】で表わされる化合物から調製されうる。上
記式（IV）中Ｒ1 およびＲ2 がヒドロキシル基でありそ
してＲ4 ，Ｒ5 ，Ｒ′およびＲ″が水素原子である化合
物はアロエエモジンとして市販されており、そして式
（IV）で表わされる他の出発物質は標準的方法で作るこ
とができ、Ｒ′およびＲ″が水素原子以外の場合にはア
ルキル化により導入される。中間体におけるこのような
ヒドロキシ基はアルキル化によりアルコキシ形にしてか
ら反応させるのが好ましい。式（III)で表わされる化合
物は、通常のハロゲン化剤たとえば五塩化リンを用いて
ハロゲン化することにより式（IV）で表わされるものか
ら誘導されうる。式（III)で表わされる化合物を式ＹＮ
ＨＣＨ（ＣＯ2 Ｒ）2 （式中、Ｙは通常のアミノ保護基
でありそしてＲはエステル形成基好ましくはＣ1 〜4 ア
ルキル基である）で表わされるか、またはＲ′″ＣＨ
（ＣＯ2 Ｒ）2 （式中、Ｒはエステル形成基好ましくは
Ｃ1 〜4 アルキル基である）で表わされるマロネート試
薬と反応させると、式中Ｒ3 がそれぞれ−ＣＲ′Ｒ″Ｃ
Ｈ（ＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈまたは−ＣＲ′Ｒ″ＣＨＲ′″Ｃ
Ｏ2 Ｈである化合物が得られる。反応は、加水分解およ
び脱カルボキシル化条件下で０℃〜２００℃の温度にて
実施されるのが好ましい。
【００２２】Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″ＳＲ′″の場合、チオ
誘導体を式（III)で表わされる化合物と式Ｒ′″ＳＨで
表わされる適当なメルカプタンと反応させることにより
調製することができる。この反応は−５０℃〜１００℃
の温度にて有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド中で
行なうのが好ましい。Ｒ3 がメチレンまたはビニルホス
ホン酸誘導体の場合、これを適当なリン試薬たとえばＨ
ＯＰ（ＯＲ′″）（ＯＲ″″）または と反応させることにより調製することができる。変法
（４）に関して、式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″Ｓ
Ｒ′″であるスルフィド化合物を、適当な量の通常の酸
化剤を用いて式中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ） n Ｒ′″
（ｎ＝１または２）である化合物へ酸化してスルホキシ
ド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）のいずれかを得
ることができる。変法（５）に関して、アクリル酸誘導
体（Ｒ3 は−ＣＨ＝ＣＨＲ′である）を、相当するアル
デヒド誘導体から適当な安定化イリドまたは活性化メチ
レン化合物たとえばマロン酸と、標準条件下にて温度−
５０℃〜１５０℃にて反応させることにより調製するこ
とができる。同様な酸化剤および条件を用いて式（III)
中Ｒ3 が−ＣＨ2 ＯＨである公知誘導体を変法（４）に
記載したもののようにアルデヒド中間体へ転化すること
ができる。
【００２３】変法（６）に関して、式中Ｒ3 が−ＰＯ3
Ｒ′Ｒ″である化合物を、アミン（Ｒ3 は−ＮＨ2 であ
る）のジアゾ化および適当な次亜リン酸塩との反応によ
り調製することができる。変法（７）に関して、テトラ
ゾリル誘導体を、式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＮである化合物
から、金属アジドたとえばアジ化ナトリウムと好ましく
は有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド中０℃〜２０
０℃の温度にて反応させることにより調製することがで
きる。ニトリル中間体をその代わりに、相当するアルド
キシム（Ｒ3 は−ＣＨ＝ＮＯＨである）から無水トリフ
ルオロ酢酸を用いた脱水により調製することもできる。
加水分解、アルキル化またはアシル化という通常の方法
をＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3およびＲ4 の適当な意味を有する化
合物に実施するかまたはベンゾイミダゾール−２−イル
のアルキル化によりＮ−アルキル化誘導体を得ることが
できる。Ｒ4 またはＲ5 が−ＳＯ3 Ｈである場合、化合
物は核を硫酸と反応させることにより調製されうる。
【００２４】骨関節炎および類似の結合組織マトリック
ス疾患たとえば骨粗鬆症およびリューマチ性関節炎はし
ばしばマトリックス合成および再生の増加が特徴的であ
る。新しく合成された成分の生物学的および生体力学的
機能性マトリックスへの結合はしかしながらしばしば欠
陥がある。それゆえこのような結合組織マトリックスの
維持および回復に関係する細胞の活性を調節する薬剤は
このような疾患において利用可能性がある。
【００２５】化合物は１〜５０μＭの範囲のＩＣ50値で
インビトロ腫瘍細胞増殖の投与量依存性阻害作用を示
す。エー・フロリジ（Ａ・Ｆｌｏｒｉｄｉ）ら、Ｅｘ
ｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９８５、４２、２９３
〜３０５に記載されているのと同じ方法を用いて幾つか
の化合物が腫瘍細胞タンパク質合成において１００μＭ
の濃度で約３０％の部分的阻害作用を有することが観察
された。化合物の大部分はまた１０〜１００μＭの範囲
のＩＣ50値でシトゲン誘因リンパ球増殖を阻害した。さ
らに、ディ・エフ・ポウルセン（Ｄ．Ｆ．Ｐａｕｌｓｅ
ｎ）ら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２
４、１３８〜１４７に記載のように、化合物の別の調節
効果が、前軟骨性幹細胞からの軟骨細胞の分化を研究す
るために使用されるインビトロモデル系においても観察
された。化合物はヒヨコの足先の軟骨細胞を分化させる
ことによりマトリックス成分の製造において二つのモー
ドの濃度効果を示す。１０〜１００μＭの範囲の濃度で
９５％までの阻害効果が観察され、一方微量濃度で化合
物はマトリックス巨大分子の合成において三倍までの刺
激を起こした。
【００２６】活性の別の証拠がモルモットの病変部にお
ける本発明化合物の効果を研究することにより提供され
た。骨関節炎の自然病変部がシルバーステインおよびソ
コロフ（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｏｋｏｌ
ｏｆｆ）（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１、８２
−８６（１９５８））により年老いたモルモットの後肢
膝関節部で最初に記載された。ベンデルおよびフルマン
（Ｂｅｎｄｅｌｅ ａｎｄ Ｈｕｌｍａｎ）（Ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３１、５６１〜５６５（１９
８８））およびベンデル・ホワイトおよびフルマン（Ｂ
ｅｎｄｅｌｅ，Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｈｕｌｍａｎ）
（Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．３９、１１５〜１２１
（１９８９）はもっと若い動物を研究しそして異系交配
したオスモルモットにおいて骨関節炎が進行する期間を
記載した最初であった。これらの後者の研究は、また異
系交配オスモルモットにおいて、ミーコック、ボードマ
ーおよびビリンガム（Ｍｅａｃｏｃｋ．Ｂｏｄｍｅｒ
ａｎｄ Ｂｉｌｌｉｎｇｈａｍ）（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔ
ｈ．７１、２７９〜２９３（１９９０））により確認さ
れそして拡げられた。中心脛骨プラトーおよび中心大腿
顆における病変部の程度（すなわち、０＝正常、１５＝
軟骨組織の完全な損失）および存在する骨増殖体の数
（すなわち０〜４）に基づいて得点システムを作り、そ
してこれを３ケ月齢のモルモット群へ３ケ月および６ケ
月の間試験化合物を毎日経口投与するインビボスクリー
ンにおける薬剤活性の評価に用いることができる。組織
切片を各関節において６つのレベルで調製し、染色しそ
して点数を付けた。解読後各動物からの１２切片の平均
点を変動の分析により統計的に分析しそしてｐ＜0.０５
の場合活性が認められる。化合物の活性がこの試験で確
認された。
【００２７】したがって本発明化合物は骨関節炎および
同系の結合組織マトリックス疾患たとえば骨粗鬆症およ
びリューマチ性関節炎の治療に使用することが示唆され
る。さらに腫瘍細胞増殖における阻害特性はこれらの化
合物がガンの治療に利用可能であることを示唆する。本
発明はまた本発明化合物またはその薬剤上許容されうる
塩もしくはエステルと関連した薬剤上許容されうる希釈
剤または担体を含む薬剤組成物に関するものである。化
合物は様々な経路で投与され、たとえば経口または直腸
経由、局所または腸管外で、たとえば注射もしくは潅注
により投与され、これらは通常薬剤組成物の形で使用さ
れる。このような組成物は製剤技術でよく知られた方法
で調製されそして少なくとも１つの活性化合物を含む。
本発明組成物を作る場合、有効成分は通常担体と混合さ
れるか、または担体により希釈され、および／またはた
とえばカプセル、小袋、紙または他の包装体の形である
担体に封入される。担体が希釈剤として作用する場合、
これは固形、半固形または液状物質でよく、有効成分に
対しビヒクル、賦形剤または基剤として作用する。すな
わち、錠剤、ドロップ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、エアロゾール（固体としてまたは液状
基剤中）、たとえば化合物１０重量％までを含む軟膏、
軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、注射溶液およ
び懸濁液ならびに滅菌包装粉末の形である。
【００２８】適当な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、サッカロース、ソルビトール、マニト
ール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロベンゾエ
ート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油で
ある。注射剤の組成は当該技術でよく知られており、患
者へ投与後有効成分を迅速に、持続的にまたはゆっくり
と放出するように配合される。組成物を単位投与形で配
合する場合、各単位投与形態は５ｍｇ〜５００ｍｇ、た
とえば２５ｍｇ〜２００ｍｇを含む。用語“単位投与形
態”とはヒトおよび動物対象者に対する単位投与量とし
て適する物理的に別々の単位を言い、各単位は製剤用担
体と関連して所望の治療効果を得るために計算された活
性物質の予め決められた量を含む。活性化合物は広い投
与量範囲にわたって有効であり、たとえば一日当りの投
与量は通常0.５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、さ
らに一般的には５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
しかしながら投与される量は治療すべき症状、投与され
るべき化合物の選択そして選択する投与経路を含む関連
した事情に照らして医者により決定されるであろう。そ
れゆえ上記投与量範囲はいずれにしても本発明の範囲を
限定するものではない。
【００２９】本発明を以下の実施例により説明する。
【００３０】
【実施例】 実施例１ １）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（５ｇ）を５
％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に８０
℃にて２時間２５分の間電磁撹拌した。懸濁液を冷却
し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、濃塩酸を加える
ことによりｐＨ１まで調節した。濾過し水（２００ｍ
ｌ）で洗浄後、集めた黄褐色固体を真空下に６４℃で乾
燥した、ｍ．ｐ．＞２６０℃。 ２）メチル９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボキシレー
ト ‘ドリエライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）’乾燥アセトン
（１３５０ｍｌ）およびジオキサン（１２００ｍｌ）中
に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（２8.４
ｇ）、ジメチルスルフェート（５９ｍｌ；７９ｇ）およ
び無水炭酸カリウム（２０７ｇ）が混合している液を機
械的に撹拌しながら１７時間還流加熱した。冷却後、懸
濁液を濾過し、濾液内容物を熱ジオキサン（５×５０ｍ
ｌ）で洗浄した。
【００３１】集めた濾液および洗液は放置すると黄色固
体を沈でんした。固体を濾去し、４０〜６０石油（２×
１００ｍｌ）で洗浄した。真空下に４５℃で乾燥後、純
粋な固体は１3.２４ｇの重さであった、ｍ．ｐ．２１１
〜２１２℃。純粋なカルボキシレートの別のバッチを、
濾液から蒸発し次いで黄色残留固体を水（２００ｍｌ）
中で撹拌することにより得た。生成物を濾過し、水（５
０ｍｌ）で洗浄しそして真空下に７３℃で乾燥した。 ３）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 メチル９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−カルボキシレート
（１０ｇ）および粉砕した水酸化ナトリウムペレット
（3.６７５ｇ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）および水
（２５ｍｌ）中で１9.５時間室温にて電磁撹拌した。懸
濁液を真空下に蒸発乾固すると黄褐色固体が残り、次い
でこれを水（１００ｍｌ）に溶かしそして濃塩酸を加え
ることによりｐＨ１まで調節した。アセトン（５０ｍ
ｌ）で撹拌後、混合物を濾過するとカラシ色の固体が残
った。これをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄し減圧下に７
０℃にて乾燥した。
【００３２】固体を熱ジオキサン（６００ｍｌ）中で撹
拌し次いで熱濾過するとわずかな不溶性固体が除去さ
れ、これをフィルター上で熱ジオキサン（１５０ｍｌ）
で洗浄した。濾液および洗液を集めそして室温にて一晩
放置し、この間に黄色結晶性固体が分離した。純粋な酸
を濾去し、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄し次いで真空下
に９８℃で乾燥した、ｍ．ｐ．２８８〜２８９℃。
【００３３】実施例２ １）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソ−２−ヒドロキシメチル−アントラセン ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０
−ジオキソ−２−ヒドロキシメチル−アントラセン（ア
ロエエモジン）（４５ｇ）および無水炭酸カリウム（２
２５ｇ）を、“ドリエライト”乾燥アセトン（2.５リッ
トル）および‘ドリエライト’乾燥ジオキサン（１リッ
トル）中で機械的に撹拌し、その後ジメチルスルフェー
ト（６7.５ｍｌ；８9.８ｇ）を添加した。混合物を２0.
５時間還流加熱した。
【００３４】得られたカラシ色の懸濁液を冷却し、次い
で濾過して固体を除き、これをフィルター上で熱アセト
ン（５×２５０ｍｌ）を用いて洗浄した。フィルターの
内容物を水（３リットル）中で１５分間撹拌し、濾過
し、水（３×５００ｍｌ）で洗い、そして真空下に１１
０℃にて乾燥すると純粋なジメトキシ化合物が残った、
ｍ．ｐ．２３０℃。 ２）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボキシアルデヒド ４Ｈ分子篩で乾燥したＤＭＳＯ（３６０ｍｌ）中に三酸
化イオウピリジン複合体（１３6.７３ｇ）が溶解してい
る液を、滴下ロートから、１０分間かけて機械的に撹拌
しながら、乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（３６０ｍｌ）中に９，１０−ジヒドロ−４，
５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソ−２−ヒドロキシ
メチル−アントラセン（２5.７５ｇ）が懸濁している液
へ添加した。反応混合物は温くなりそして薄黒くなっ
た。撹拌を１７時間雰囲気温度で続け、その間に明褐色
固体が分離した。
【００３５】混合物を0.５Ｎ塩酸（６リットル）へ注入
し、撹拌し、次いで１５分間放置してから濾過した。フ
ィルター上のカラシ色の固体を水（４リットル）で洗浄
し、真空下に７０℃で乾燥すると純粋なカルボキシアル
デヒドが残った、ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃。
【００３６】実施例３ ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキ
ソアントラセン 無水エタノール（６０ｍｌ）と水（１２ｍｌ）中に９，
１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオ
キソアントラセン−２−カルボキシアルデヒド（３ｇ）
が懸濁している液を蒸気浴中で手動にて渦巻きしながら
加熱するとほとんど完全な溶液が得られた。真空下に５
５℃で蒸発すると黄褐色固体が残り、これへ１−メチル
−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）中にｏ−フェニレンジ
アミン（1.０４ｇ）が溶解した液を加えた。窒素下に１
２０℃で２時間電磁撹拌後、褐色溶液を冷却し、次いで
粉砕した氷（ほぼ４００ｍｌ）へ注入した。水（１００
ｍｌ）を加えそして懸濁液を３０分間撹拌後濾過した。
フィルターに保持された褐色固体を水（４００ｍｌ）で
洗浄し次いで真空下に１１０℃にて乾燥した。
【００３７】脱色活性炭（２ｇ）とともに粗製ベンゾイ
ミダゾールを１０分間沸とうジオキサン（６００ｍｌ）
中で撹拌した。活性炭を‘ハイフロ’を介して熱濾過す
ることにより除いた。フィルターの内容物を熱ジオキサ
ン（１５０ｍｌ）で洗浄し、濾液および洗液を集め真空
下に蒸発すると黄褐色固体が残った。無水エタノール
（１００ｍｌ）から結晶後、黄褐色結晶性固体が得られ
た。真空下に１２０℃で乾燥すると純粋なベンゾイミダ
ゾールが残った、ｍ．ｐ．２７５〜２７６℃。
【００３８】実施例４ ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−５−ヒドロキシ−
４−メトキシアントラセン ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキ
ソアントラセン（3.３６ｇ）を4.１Ｍ臭化水素酸−酢酸
溶液（２５０ｍｌ）に懸濁させ２０時間還流下に磁気撹
拌した。得られたクリーム色の懸濁液を水（1.５リット
ル）へ注入し、撹拌し、次いで濾過して粗製モノヒドロ
キシアントラセンを除去した。水（５００ｍｌ）で洗浄
し真空下に１１０℃で乾燥後、淡褐色固体を沸とうラピ
リジン（３０ｍｌ）中で活性炭（0.１７ｇ）処理した。
活性炭を熱溶液から濾去しそして熱ピリジン（２×５ｍ
ｌ）で洗浄した。濾液および洗液を集め室温で２時間４
０分貯蔵し、その間赤褐色固体を分離した。固体を濾去
し、無水エタノール（５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）次
いでエタノール（２×５ｍｌ）で洗浄しそして真空下に
１１０℃で乾燥した、ｍ．ｐ．２９５〜２９７℃。
【００３９】実施例５ ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオ
キソアントラセン 乾燥ピリジン（２ｍｌ）と対称性コリジン（２ｍｌ）中
の２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，
１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオ
キソアントラセン（0.４ｇ）および新しくした乾燥ヨウ
化リチウム（0.４７４ｇ）の混合物を磁気撹拌しそして
２０時間還流加熱した。
【００４０】パープル色の反応混合物を冷却し、次いで
水（１５０ｍｌ）へ注入しそして撹拌した。濃塩酸を注
意深く加えてｐＨ１に調節した。黄褐色固体を濾去し、
フィルター上で水洗（２００ｍｌ）した。真空下に１１
０℃で乾燥後若干不純な２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒド
ロキシ−９，１０−ジオキソアントラセンが得られた。
やや水性の１−メチル−２−ピロリジノンから結晶化す
ることにより精製を行なった、ｍ．ｐ．＞３１０℃。 実施例６ １）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−アルデヒド 乾燥ジメチルスルホキシド（５５ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（７７ｍｌ）中のアロエエモジン（5.０ｇ）
を、乾燥ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の三酸
化硫黄−ピリジン複合体（２9.４ｇ）の溶液／懸濁液へ
１５分間かけて撹拌しながら滴加した。添加はやや発熱
性であり暗褐色溶液が得られ、これは室温で２〜３時間
撹拌し、次いで希塩酸（１０００ｍｌ、0.５Ｍ）へ注入
し、１５分間撹拌し、次いで１５分間放置した。懸濁液
を濾過（ゆっくり）し、水（４００ｍｌ）で洗浄し、引
張って乾燥すると褐色固体が残った。減圧炉中５０℃で
乾燥した、ｍ．ｐ．１９８〜２００℃。 ２）２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０
−ジオキソアントラキノン 蒸気浴中で加熱し撹拌している１，４−ジオキサン（１
００ｍｌ）中に４，５−ジヒドロキシアントラキノン−
２−アルデヒド（4.０ｇ）が部分的に溶解している液へ
メタ重亜硫酸ナトリウム（1.５６ｇ）の水性（３０ｍ
ｌ）溶液を加えた。溶液が増粘しそして３０分間渦を巻
きながら加熱し、室温まで冷却し、濾過しそして濾液パ
ッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄すると暗褐色固体が
得られた。減圧炉中で５０℃にて乾燥した。重亜硫酸付
加物およびｏ−フェニレンジアミン（0.９５ｇ）を次い
で１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍｌ）に溶か
しそして１００℃で４時間撹拌しながら加熱した。次い
で懸濁液を氷（５００ｍｌ）／水（１００ｍｌ）へ注入
し、１０分間撹拌し、３０分間放置しそして濾過する
（ゆっくり）と褐色固体が得られた。減圧炉中５０℃で
乾燥した、ｍ．ｐ．＞３００℃。 ３）２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオ
キソアントラセン（1.９ｇ）へ濃硫酸（3.０ｇ）を加
え、すべての固体が酸で湿った状態を確保した。無水酢
酸（６０ｍｌ）を渦巻きしながら添加し、褐色溶液を室
温にて窒素下に２時間撹拌し、濾過しそして水（２００
ｍｌ）で洗浄すると黄褐色固体が得られた。減圧炉中５
０℃にて乾燥した、ｍ．ｐ．＞３００℃。
【００４１】実施例７ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）アントラセン ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９，１
０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキ
ソアントラセン（0.４ｇ）を乾燥Ｄ．Ｍ．Ｆ．（１０ｍ
ｌ）中に磁気撹拌することにより溶解した。
【００４２】５０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム−鉱油（0.
０７７ｇ）分散液を加えそして混合物を室温にて３７分
間撹拌し次いでヨードメタン（0.２５ｍｌ）を加えた。
撹拌を２３時間続けた。得られたクリーム色の懸濁液を
水（１００ｍｌ）へ注入した。濾過後、フィルターを水
（３×５０ｍｌ）、次いで４０〜６０℃の石油エーテル
（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に１１０℃にて乾燥
すると、９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−
９，１０−ジオキソ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−イル）アントラセンが得られた、
ｍ．ｐ．２８３〜２８４℃。
【００４３】実施例８ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−２−（１
−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
９，１０−ジオキソアントラセン Ｎ−メチルピペリジン（２ｍｌ）および２，４，６−コ
リジン（２ｍｌ）中に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジ
メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）−９，１０−ジオキソアントラセン（0.
３１ｇ）および無水ヨウ化リチウム（0.２６ｇ）が懸濁
している液を１9.５時間の間還流下に電磁撹拌した。
【００４４】パープル色反応混合物を室温まで冷却し、
次いで水（７５ｍｌ）へ注入した。濃塩酸続いて氷酢酸
を加えてｐＨ３まで調節した。得られたカラシ色固体沈
でん物を濾去し、フィルター上を水（１００ｍｌ）続い
てエタノール（１００ｍｌ）で洗い、次いで真空中で１
１０℃にて乾燥するとやや不純物の必要な生成物が得ら
れた。この固体（0.１３４ｇ）をクロロホルム（１０ｍ
ｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の沸とう混液中で５分間
撹拌した。室温にて４５分間放置後、真空中で濾過しそ
して８０℃にて乾燥すると、純粋な９，１０−ジヒドロ
−４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−９，１０−ジオキソア
ントラセンがクリーム色の固体として得られた、ｍ．
ｐ．２６６〜２６７℃。
【００４５】実施例９ ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−２−（１
−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
９，１０−ジオキソアントラセン ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−２−（１
−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
９，１０−ジオキソアントラセン（0.０７２ｇ）を濃硫
酸（６滴）を用いて５分間電磁撹拌することにより湿ら
せた。
【００４６】無水酢酸（２ｍｌ）を加えさらに7.５時間
撹拌を続け、次いで一晩放置した。得られた透明溶液を
水（１０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌後黄色固体を濾
去し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、そして７５℃にて真空
乾燥すると純粋な４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジ
ヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−イル）−９，１０−ジオキソアントラセンが得ら
れた、ｍ．ｐ．２７９〜２８０℃。
【００４７】実施例１０ ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５
−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオ
キソアントラセンメタンスルホン酸塩 ジオキサン（２ｍｌ）中にメタンスルホン酸（0.０９
ｇ）が溶解している液をジオキサン（５ｍｌ）中に２−
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５−ジ
アセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ
アントラセン（0.１２４ｇ）が溶解している液へ添加し
た。１分以内に淡褐色固体が結晶化し始めた。1.５時間
後、淡褐色結晶性酸塩を濾去し、ジエチルエーテル（２
５ｍｌ）で洗浄し、次いで６０℃にて真空乾燥した、
ｍ．ｐ．＞３１０℃、１６０℃で予め軟化。
【００４８】実施例１１ ２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５
−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオ
キソアントラセン塩酸塩 メタノール性塩化水素（１０ｍｌ）の１モル溶液を２−
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４，５−ジ
アセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ
アントラセン（0.０４５ｇ）の溶液へ添加した。溶液を
５４℃にて真空蒸発すると塩酸塩が残り、これを６５℃
にて真空乾燥した。
【００４９】実施例１２ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−アルドキシミン ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.４３２ｇ）を、ジオキサ
ン（１００ｍｌ）中に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジ
メトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カル
ボキシアルデヒド（１０ｇ）およびピリジン（１０ｍ
ｌ）へ添加し、次いで１６時間機械的に撹拌しながら窒
素下に還流加熱し、濾過しそしてジエチルエーテル（１
００ｍｌ）で洗浄した。次いで６５℃で２４時間真空乾
燥するとオキシムが得られた、ｍ．ｐ．２５４〜２５６
℃。
【００５０】実施例１３ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−カルボニトリル 無水トリフルオロ酢酸（4.６２ｍｌ、6.８７ｇ）を電磁
撹拌しながら、窒素下に室温にてピリジン（１0.５ｍ
ｌ、１0.３３６ｇ）およびジオキサン（１００ｍｌ）中
に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−アルドキシム（１0.７４
ｍｌ、9.２４ｇ）が懸濁している液へ滴加した。温度が
２３℃から３１℃まで上昇した。次いで混合物を６５℃
にて２時間加熱した。さらに無水トリフルオロ酢酸（4.
６２ｍｌ、6.８７ｇ）を６５℃にて加え、混合物を６５
℃にてさらに１時間撹拌した。さらに無水トリフルオロ
酢酸（１ｍｌ、1.４８７ｇ）を加え、混合物を６５℃に
て１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、水（２００ｍｌ）
で洗いそして７０℃にて真空乾燥するとニトリルが得ら
れた、ｍ．ｐ．２６６〜２６８℃。
【００５１】実施例１４ ５−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾール トリ−ｎ−ブチルスズアジド（１００ｍｌ）を９，１０
−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソ
アントラセン−２−カルボニトリル（5.７５ｇ）へ添加
し、１５０℃にて４時間加熱撹拌し、室温まで冷却し、
酢酸エチル（１０００ｍｌ）へ注入した。酢酸（１０ｃ
ｍ3 ）を加え、溶液を１６時間放置し、得られた沈でん
物を濾過するとジメトキシテトラゾールが得られた、
ｍ．ｐ．２６２〜２６４℃。
【００５２】実施例１５ ５−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾ
ール 氷酢酸（２００ｍｌ）中の３３％臭化水素酸を５−
（４，５−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾール（４
ｇ）へ添加し、混合物を窒素下に１６時間１００℃にて
加熱撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、水洗しそして真
空乾燥するとジヒドロキシテトラゾールが得られた、
ｍ．ｐ．２６２℃（分解）。 実施例１６ ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−９，１０−ジオキソアン
トラセン−２−カルボキサミド ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸と塩化チオニ
ル（3.６リットル）の撹拌混液へ乾燥ピリジン（２６7.
０ｍｌ）を１５分間にわたって滴加した。混合物を４時
間還流加熱し、次いで４０℃まで冷却した。過剰塩化チ
オニルを真空蒸留により除きそしてトルエン（６リット
ル）で置き換えた。混合物を１５℃まで冷却し、そして
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６００ｍｌ）を１０分間にわ
たって添加した。混合物を室温にて一晩撹拌しておい
た。さらにｔｅｒｔ−ブチルアミン（５５０ｍｌ）をも
はや出発物質が検出されなくなるまで添加した。混合物
を０−５℃まで冷却し、そして固体を濾過により単離し
焼結体上で乾燥した。固体を焼結体から除きそして１５
分間水にスラリー化した。粗生成物を単離し６０℃で真
空乾燥した。
【００５３】実施例１７ ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−カルボニトリル ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−Ｎ−
（１，１−ジメチルエチル）−９，１０−ジオキソアン
トラセン−２−カルボキサミド（３３7.０ｇ）およびト
ルエンの撹拌混合物を１０５℃まで温め、次いで予め温
めたガラス焼結体のロートに通して濾過した。撹拌濾液
を１００℃まで戻し、五塩化リン（２７8.０ｇ）を１５
分間にわたって滴加した。加熱を取り除き、混合物を室
温まで冷却した。混合物をさらに１５℃まで冷却し、そ
して濾過により材料を単離しそして順番にトルエン、水
性重炭酸ナトリウム（1.５リットル）および水（２×1.
５リットル）で洗浄した。緑色の固体を４５℃にて真空
乾燥した、ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃。
【００５４】実施例１８ ５−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾ
ール 窒素除去下に４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒド
ロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボニト
リル（３1.４ｇ）、Ｄ．Ｍ．Ｆ．（７５０ｍｌ）、アジ
化ナトリウム（２0.４ｇ）およびトリエチルアミン塩酸
塩（４4.０ｇ）の撹拌混合物を１１０〜１１５℃にて３
時間そして１２５〜１３０℃にてさらに４時間加熱し
た。加熱を除き、混合物を室温まで冷却した。母液を幾
つかの固体残渣からデカントし、揮発物を真空除去し
た。残渣を、希塩酸（水1.１リットル中濃塩酸３３ｍ
ｌ）で急冷した。作られた固体を濾過により単離し、水
洗しそして５０℃にて真空乾燥した。暗褐色物質を微粉
末に粉砕し、１，４−ジオキサン（3.５リットル）中で
３０分間スラリー化した。セライトのパッドにスラリー
を通して濾過し、濾液を脱色活性炭（７ｇ）とともに１
０分間撹拌した。スラリーを再びセライトのパッドに通
して濾過し、そして濾液を真空下に濃縮乾固した。残渣
をジクロロメタン（７００ｍｌ）とともに磨砕し、次い
で単離しそして５０℃にて真空乾燥した、ｍ．ｐ．２４
２〜２４４℃。
【００５５】実施例１９ ５−（４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾ
ール ５−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾ
ール（１６0.０ｇ）に濃硫酸（３００ｇ）を塗布し、次
いで無水酢酸（６リットル）を加えた。混合物を窒素追
放下に室温にて３時間撹拌した。存在する固体を濾過に
より単離し引張って乾燥した。次いで単離した固体を１
０分間氷中でスラリー化した。物質を再度単離し、水洗
しそして引張って乾燥した。黄色／緑色の固体を２５℃
にて真空乾燥した、ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃。
【００５６】実施例２０ ５−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−４，
５−ジプロピオニルオキシアントラセン−２−イル）テ
トラゾール ５−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）テトラゾ
ール（0.３０８ｇ）を無水プロピオン酸（5.６ｍｌ）お
よび無水ピリジン（0.３４ｍｌ）中に懸濁させた。混合
物を撹拌しそして３時間２０分間還流加熱し、次いで真
空蒸発した。残渣をエーテル（２５ｍｌ）中で撹拌し、
次いで濾過してクリーム色の固体を除きこれをジオキサ
ン（５ｍｌ）と水（1.５ｍｌ）中で１時間５分間還流加
熱した。室温で一晩放置後、水（５ｍｌ）を撹拌しなが
ら添加し、次いで濾過により固体を除いた。８０℃にて
真空乾燥し、濾過しそして７５℃で真空乾燥後、５−
（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−４，５−
ジプロピオニルオキシアントラセン−２−イル）テトラ
ゾールが得られた、ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃−一部１
００℃。
【００５７】実施例２１ １−（４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）−５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール 無水酢酸（１６０ｍｌ）を５−（４，５−ジアセトキシ
−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−イル）テトラゾール（3.９２ｇ）へ添加し、窒
素下に１時間還流加熱撹拌し、冷却し、水（１２００ｍ
ｌ）へ注入した。そして３０分間撹拌し沈でんした固体
を濾去し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、７０℃にて真空
乾燥すると黄色固体（3.５７ｇ）が得られた、ｍ．ｐ．
２３０〜２３２℃（トルエン）。
【００５８】実施例２２ １−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）−５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール 水酸化リチウム−水和物（0.１６８ｇ）をＴＨＦ（９ｍ
ｌ）と水（９ｍｌ）中に１−（４，５−ジアセトキシ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン
−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール（0.２０ｇ）が混合している液へ添加し、室温にて
２４時間撹拌し、塩酸（２Ｍ、４ｍｌ）で酸性化した。
沈でんした固体を濾去し、水洗し、７０℃にて真空乾燥
すると黄色固体が得られた、ｍ．ｐ．２５２〜２５４
℃。
【００５９】実施例２３ １）ブロモメチル−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒ
ドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセン ４８％臭化水素酸（３５０ｍｌ）を９，１０−ジヒドロ
−４，５−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−９，
１０−ジオキソアントラセン（２０ｇ）へ加え、加熱し
そして４時間還流下に機械的に撹拌し、冷却し、濾過
し、水（３×８０ｍｌ）で洗浄し、４０℃にて真空乾燥
するとブロモメチル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
ジオキソアントラセンが得られた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８０、４５、２０の方法）、ｍ．ｐ．２１９
〜２２０℃。 ２）エチル ２−アセトアミド−２−カルボキシエチル
−３−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）プロピオ
ネート ジエチルアセトアミドマロネート（1.９７５ｇ）を乾燥
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中にヘキサン洗浄水
素化ナトリウム−油（６０％、0.２４ｇ）へ少しずつ添
加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで乾燥ジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に懸濁した２−ブロ
モメチル−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ
−９，１０−ジオキソアントラセン（１ｇ）を加え、紫
色の溶液を室温にて１時間撹拌し、塩酸（２モルｄ
ｍ-3、５０ｍｌ）含有水（３００ｍｌ）へ注入し、オレ
ンジ色沈でん物を濾過し真空乾燥するとアセトアミドマ
ロネートが得られた、ｍ．ｐ．１９０〜１９２℃。
【００６０】実施例２４ エチル ２−アセトアミド−２−カルボキシエチル−３
−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）プロピオネー
ト ０〜１０℃にて窒素下にて１−メチルピロリジン−２−
オン（５００ｍｌ）中に水素化ナトリウム（２3.２ｇ、
５０％油中分散液）が懸濁している液へ１−メチルピロ
リジン−２−オン（１０００ｍｌ）中にジエチルアセト
アミドマロネート（１１3.５ｇ）が溶解している液を４
５分間かけて添加した（ＣＡＲＥ過剰発泡）。次いで懸
濁液を０〜１０℃にて９０分間撹拌し、１−メチルピロ
リジン−２−オン（１０００ｍｌ）中に２−ブロモメチ
ル−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン（５８ｇ）が溶解している
液を２０分間かけて添加すると深いパープル色の溶液が
得られた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、塩酸
（５００ｍｌ、２Ｎ）を含む水（５０００ｍｌ）へ注入
した。懸濁液を濾過し、引張って乾燥すると深紅色固体
が得られた。赤色固体を脱色が完了するまでイソプロパ
ノール（３５００ｍｌ）中で機械的撹拌しながら還流加
熱し、室温まで冷却し、次いで濾過すると明赤色固体が
得られた。５０℃にて減圧下に乾燥した、ｍ．ｐ．１８
９〜１９０℃。
【００６１】実施例２５ ２−アミノ−３−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒ
ドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−イ
ル）プロピオン酸 エチル ２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−
（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−イル）プロピオネート
（９9.７ｇ）および４７％臭化水素酸（１５００ｍｌ）
の混合物を６時間還流撹拌した。混合物を室温まで冷却
しそして濾過した。単離した固体を１５分間１Ｎ水酸化
ナトリウム（１６００ｍｌ）とともに撹拌し、混合物を
濾過した。濾液を１０℃まで冷却し、氷酢酸（７２０ｍ
ｌ）を用いて酸性化した。混合物を１０分間撹拌し、次
いで濾過した。単離した固体を水（１リットル）で洗
い、引張って乾燥し、次いで６０℃にて真空乾燥した、
ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃。
【００６２】実施例２６ ２−アセトアミド−３−（４，５−ジアセトキシ−９，
１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２
−イル）プロピオン酸 微細に粉砕した２−アミノ−３−（９，１０−ジヒドロ
−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラ
セン−２−イル）プロピオン酸（６0.０ｇ）を濃硫酸
（５0.０ｇ）で塗布し、次いで無水酢酸（１８００ｍ
ｌ）を加えた。混合物を窒素追放下に３時間室温にて撹
拌した。この時点の後で、混合物を焼結したガラス製ロ
ートに通して濾過し、濾液を氷／水（３リットル）へ注
入した。混合物を１５時間撹拌し、次いで酢酸エチル
（２リットル）を加えそしてさらに１０分間撹拌を続け
た。相を分離しそして水層をさらに酢酸エチル（２×１
リットル）で抽出した。有機抽出液を一緒にバルク化
し、ブライン（２×２リットル）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過し続いて真空下に濃縮乾固す
ると黄色固体が得られた。この物質を水とともに磨砕し
次いで濾過により単離しそして６０℃にて真空乾燥し
た。粉砕した固体を５％氷酢酸水（５００ｍｌ）中にて
室温にて２時間スラリー化した。固体を単離し、水洗し
そして６０℃にて真空乾燥した。次いで固体を３０分間
ジエチルエーテル（６００ｍｌ）／アセトン（３０ｍ
ｌ）混液中でスラリー化した。物質を濾過により単離
し、エーテルで洗い、そして６０℃にて真空乾燥した、
ｍ．ｐ．２００〜２０２℃。
【００６３】実施例２７ ２−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）メチルチオ安
息香酸 乾燥ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中のチオサリチ
ル酸（1.３８８ｇ）をジメチルホルムアミド（７０ｍ
ｌ）中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム−油（６０％、
0.４３２ｇ）へ少しずつ添加した。混合物を室温にて１
時間撹拌し、次いで２−ブロモメチル−９，１０−ジヒ
ドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアン
トラセン（３ｇ）を少しずつ加え、次いで室温にて１６
時間撹拌し、塩酸（２モルｄｍ-3、１００ｍｌ）を含む
水（１４００ｍｌ）へ注入した。沈でんしたオレンジ色
固体を濾過し乾燥すると生成物が得られた、ｍ．ｐ．２
３５〜２３７℃。
【００６４】実施例２８ １）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボニルアジド ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（１０ｇ）を乾
燥ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に懸濁させ０℃まで冷却した。
トリエチルアミン（3.８９ｇ）を注意深く加え続いて乾
燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にジフェニルホスホリルアジド
（１0.５７ｇ）が溶解している液を加えた。室温にて１
２時間撹拌する間に黄色沈でん物が生じた。沈でん物を
濾過により集め飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１００
ｍｌ）および水（５×１００ｍｌ）で洗浄した。シリカ
ゲル上で真空乾燥すると９，１０−ジヒドロ−４，５−
ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カ
ルボニルアジドが顕著な黄色粉末として得られた。分解
点：１３９℃。 ２）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−イソシアネート ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−カルボニルアジド（３ｇ）
を乾燥蒸留１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に懸濁
し、３時間窒素雰囲気下に還流加熱した。アシルアジド
はこの間に完全に溶解した。減圧下に溶媒を除去すると
９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−イソシアネートが橙々色粉
末として得られた。 ３）２−アミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメト
キシ−９，１０−ジオキソアントラセン ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−イソシアネート（5.５０
ｇ）を、水（１００ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（３
ｇ、過剰）が溶解している液中に懸濁させ、３０分間還
流加熱した。この時間の間、橙々色の懸濁液が赤色に変
わった。混合物を冷却し、固体を濾去し、水（１×５０
ｍｌ）で洗った。シリカゲル上で真空乾燥すると２−ア
ミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセンが深紅の粉末として得られ
た。
【００６５】実施例２９ Ｎ−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）メタンスルホ
ンアミド ２−アミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ
−９，１０−ジオキソアントラセン（1.５ｇ）を乾燥ピ
リジン（３０ｍｌ）に溶かし、新しく蒸留したメタンス
ルホニルクロリド（0.６１ｇ）をゆっくり加えた。混合
物を窒素雰囲気下に３時間９０℃まで加熱し、その後室
温まで冷却した。次いで混合物を水（１５０ｍｌ）へ注
入すると褐色沈でん物が生じた。固体を濾過により集
め、シリカゲル上で真空乾燥するとＮ−（４，５−ジメ
トキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアン
トラセン−２−イル）メタンスルホンアミドが９４％純
度（ＨＰＬＣ）にて褐色の光沢のある結晶として得られ
た。純度向上するために、結晶は２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液に溶かし、ＣＨＣｌ3 で洗浄し、そして濾過してい
ずれの残りの固体残渣も除去した。水性濾液を２Ｎ塩酸
で酸性化すると、沈でん物が生じる。この固体を濾過に
より集め、シリカゲル上で真空乾燥するとスルホンアミ
ドがカラシ色粉末として９８＋％純度（ＨＰＬＣ）にて
得られた、分解点２３３℃。
【００６６】実施例３０ ２−アミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキ
シ−９，１０−ジオキソアントラセン ２−アミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ
−９，１０−ジオキソアントラセン（１ｇ）を４８％臭
化水素酸水溶液（３０ｍｌ）中に懸濁させ、６０時間窒
素雰囲気下に還流加熱した。赤色懸濁液が褐色に変わっ
た。混合物を水（１００ｍｌ）へ注入し、赤色沈でん物
が生じ、これを濾過により集めた。シリカゲル上で真空
乾燥すると２−アミノ−９，１０−ジヒドロ−４，５−
ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセンが暗赤
色粉末として得られた、ｍ．ｐ．２５０〜２５２℃。
【００６７】実施例３１ Ｎ−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）メタンス
ルホンアミド Ｎ−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）メタンスルホ
ンアミド（1.４５ｇ）を４８％臭化水素酸水溶液（３０
ｍｌ）中に懸濁させ、６０時間窒素雰囲気下に還流加熱
した。混合物を水（１００ｍｌ）へ注入し、沈でん物が
生じこれを濾過により集めた。シリカゲル上で真空乾燥
するとＮ−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキ
シ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）メタ
ンスルホンアミドが９２％純度（ＨＰＬＣ）にて褐色粉
末として得られた、ｍ．ｐ．＞３００℃。
【００６８】実施例３２ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソ−８−ニトロ−アントラセン−２−カルボン酸 濃硫酸（２０ｍｌ）を５℃まで冷却し、９，１０−ジヒ
ドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアント
ラセン−２−カルボン酸（１ｇ）を１５分間にわたって
少しずつ加えると、深紅色になった。冷却温度を維持し
ながら、硝酸カリウム（0.３６ｇ）を１０分間にわたっ
て少しずつ滴加した。さらに１５分間５℃にて撹拌を続
け、次いで混合物を室温まで温めた。室温に達すると、
混合物を４０℃で１時間加熱した。次いで物質を氷／水
（１００ｍｌ）へ注入すると、黄色沈でん物が生じた。
この固体を濾過により集め、水（１×１００ｍｌ）で洗
浄した。シリカゲル上で真空乾燥すると、９，１０−ジ
ヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソ−８
−ニトロ−アントラセン−２−カルボン酸が顕著な黄色
粉末として得られた、分解点２３０℃。 実施例３３ ９，１０−ジヒドロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）スルファミン
酸 三酸化イオウピリジン複合体（0.２５ｇ）を乾燥ピリジ
ン（５ｍｌ）中に懸濁させ、乾燥ピリジン（１０ｍｌ）
に溶解した２−アミノ−４，５−ジメトキシ−９，１０
−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン（0.４４
ｇ）へ添加した。混合物を窒素雰囲気下に１時間９０℃
まで加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を希塩酸
（１００ｍｌ）へ注入し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。集めた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、溶媒を真空除去すると９，１０−ジヒドロ−Ｎ−
（４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−イル）スルファミン酸が９8.５％の純度（ＨＰ
ＬＣ）で深紅色粉末として得られた、分解点２１０℃。
【００６９】実施例３４ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アントラセン
−２−カルボキサミド １，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中に９，１０−
ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソア
ントラセン−２−カルボン酸（4.０ｇ）、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド（0.４ｇ）および塩化チオ
ニル（4.６ｍｌ）が混合している液を４時間湿気を排除
しながら還流還流した。得られた褐色溶液を冷却し真空
下に濃縮すると緑色の固体が得られた。これをトルエン
（３×１００ｍｌ）で蒸発し、固体を乾燥ジメチルアミ
ド（１００ｍｌ）に懸濁させた。０℃まで冷却したこの
混合物へトリエチルアミン（２ｍｌ）およびジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）中にＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（2.０ｇ）のスラリーを加えた。混合物を３
０分間０℃にて撹拌し、室温まで温めた。室温にて１６
時間後、混合物を濾過しそして濾液を水（４００ｍｌ）
で希釈した。これを酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽
出し、集めた抽出物を２Ｍ塩酸（２×１５０ｍｌ）およ
び水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、濾過しそして蒸発すると不純生成物が黄橙色固体と
して得られた。これをジクロロメタンとともに磨砕し、
不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮すると標題化合物が黄
色固体として得られた、ｍ．ｐ．１８２℃。
【００７０】実施例３５ Ｎ−ベンジルオキシ−４，５−ジアセトキシ−９，１０
−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カ
ルボキサミド −１５℃にて窒素下に乾燥ジメチルホルムアミド（1.１
リットル）中に４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン
酸（6.１４ｇ）が溶解している撹拌液へ、５分間かけて
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶液としてＮ−
メチルモルホリン（3.７１ｇ）を滴加した。−１５℃で
撹拌を４０分間続けてジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）中の溶液としてイソブチルクロロホルメート（2.５
１ｇ）を１０分間かけて滴加した。混合物を４５分間−
１５℃で撹拌しその時点でジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）中に−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（2.９３ｇ）を滴加した。撹拌を−１５℃で５時間続
け、次いで混合物を室温まで冷却した。室温にて１６時
間後、暗色溶液を真空濃縮した。ゴム状物残渣を酢酸エ
チルとともに磨砕すると明褐色固体が得られた。これを
テトラヒドロフランとともに磨砕し、次いで不溶性物質
を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。不溶性黄色
固体を水洗し真空乾燥すると標題化合物が得られた、
ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃。
【００７１】実施例３６ Ｎ−ベンジルオキシ−９，１０−ジヒドロ−４，５−ジ
メトキシ−９，１０−ジオキソ−Ｎ−メチル−アントラ
セン−２−カルボキサミド 窒素下に室温にてテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中
に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（2.００ｇ）
が溶解している撹拌溶液へＮ−メチルモルホリン（1.３
６ｇ）を滴加した。次いで溶液を−１５℃まで冷却し、
そしてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にイソブチルク
ロロホルメート（0.９２ｇ）が溶解している液を５分間
添加した。透明な溶液が濁ってきた。混合物を−１５℃
で１時間撹拌した。これへＮ−メチル Ｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン臭化水素酸塩（1.５０ｇ）を５分間に
わたって滴加した。濁った混合物を−１５℃で３時間撹
拌し次いで室温まで温めた。室温にて１６時間後、混合
物を濾過しそして濾液を真空濃縮した。得られた黄色固
体を酢酸エチル（８００ｍｌ）に吸収し濾過して不溶物
を除いた。溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３
回）、水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過しそして蒸発すると標題化合物が明黄色粉末として得
られた、ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃。
【００７２】実施例３７ １）２−（２，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイ
ル）−３，６−ジメトキシ安息香酸 １，４−ジメトキシ−２−メチルベンゼン（４ｇ）を乾
燥ジクロロメタン（１３０ｍｌ）に溶かした。雰囲気温
度にてこの撹拌溶液へ塩化アルミニウム（7.１ｇ）次い
で３，６−ジメトキシフタル酸無水物（5.５ｇ）を添加
し、２４時間撹拌を続けた。２Ｍ塩酸を急冷溶液へ加え
た。２つの透明な相が得られた。これらが分離し、そし
て有機相を濃塩酸で洗い、ブラインで洗い、それから水
（１３０ｍｌ）に炭酸カリウム（８ｇ）が溶解している
液へ抽出した。水性抽出物を少量のクロロホルムで洗浄
し、濾過し、濃塩酸で酸性化するとクリーム色の固体が
得られこれを濾過し、水洗し、そして乾燥した。この固
体は必要な酸をロータマー（ｒｏｔａｍｅｒ）の混合物
として含有していた。融点はこの混合物の組成にしたが
って異なったバッチに対しほぼ１２５℃〜１５１℃に変
化する。同様に調製された：２−（２，５−ジメトキシ
−４−メチルベンゾイル）安息香酸、これは通常その異
性体２−（２，５−ジメトキシ−３−メチルベンゾイ
ル）安息香酸と関連している、ｍ．ｐ．１３６〜１４１
℃、混合物の組成による。 ２）３，６−ジメトキシベンゼン−１，２−ジカルボン
酸 エタノール（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中に
３，６−ジメトキシベンゼン−１，２−ジニトリル（２
０ｇ）が溶解している液へ水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ、１０Ｍ）を加え、懸濁液を２４時間還流加熱
し、冷却しそして減圧下にエタノールを除去した。水
（１２０ｍｌ）を加え，混合物を氷／水浴中で混合物を
撹拌し、その間濃縮塩酸をｐＨ１に達するまで１ｍｌず
つ加えた。生成物を濾過により集め、水洗しそして減圧
炉中５０℃にて乾燥すると白色固体が得られた、ｍ．
ｐ．１８５〜１８６℃。 ３）３，６−ジメトキシフタル酸無水物 ３，６−ジメトキシベンゼン−１，２−ジカルボン酸
（２０ｇ）を室温にてピリジン（１００ｍｌ）に溶かし
た。次いで溶液を冷水浴中で冷却し無水酢酸（２７ｇ、
２５ｍｌ）を１０分間かけて滴加した（温度は２３°〜
２５℃へ上昇）。次いで反応混合物を１２℃で９０分間
撹拌し、濾過し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄しそし
て引張って乾燥すると淡クリーム色の固体が得られた。
減圧炉中５０℃にて乾燥、ｍ．ｐ．２６８〜２６９℃。 ４）２−（２，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾイ
ル）−３，６−ジメトキシ安息香酸 室温にて１，２−ジクロロエタン（４３０ｍｌ）中に無
水塩化アルミニウム（３5.９ｇ）がスラリー化している
撹拌液へ３，６−ジメトキシフタル酸無水物（１６ｇ）
を加え、そしてゆっくり形成する明橙色混合物を窒素下
に２時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（８０ｍ
ｌ）中に１，４−ジメトキシ−２−メチルベンゼン（２
3.４ｇ）が溶解した液を加え、溶液を窒素下に４時間撹
拌した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中に１，
４−ジメトキシ−２−メトキシベンゼン（１1.７ｇ）の
別の部分を加えて、混合物を室温にて４８時間撹拌し
た。
【００７３】暗橙褐色溶液を氷（２０００ｍｌ）／希塩
酸（５００ｍｌ、２Ｍ）へ注入すると淡黄色混合物が得
られ、これをジクロロメタン（２０００ｍｌ）で希釈
し、分離し、そして水相をジクロロメタン（２×５００
ｍｌ）で２回洗浄した。塊状有機相を飽和ブライン溶液
（１０００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウム水（３×１３
００ｍｌ各々炭酸カリウム８ｇ含有）で抽出した。塊状
塩基性相をジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄し、次
いで濃塩酸でｐＨ１まで酸性化し、濾過し、水（２５０
ｍｌ）で洗浄しそして引張って乾燥すると淡クリーム色
の固体が得られた。減圧炉中５０℃にて乾燥した、ｍ．
ｐ．２２０〜２２２℃。 ５）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−メ
チル−１，４，５，８−テトラメトキシアントラセン 〔公知文献化合物 Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９７９、
４４（２６）、４８０２〜４８０８〕
【００７４】２−（２，５−ジメトキシ−４−メチルベ
ンゾイル）−３，６−ジメトキシ安息香酸（７ｇ）のロ
ータマー混合物を雰囲気温度にて２４時間濃硫酸中で撹
拌した。暗緑色溶液を氷中で冷却し、クロロホルムで抽
出した。この有機抽出液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発し
た。橙色残渣を２−ブタノン（１５０ｍｌ）に溶かし、
硫酸ジメチル（6.４ｍｌ）および炭酸カリウム（9.４
ｇ）の存在下に２時間還流加熱した。溶液を濾過し、蒸
発乾固し、水とともに磨砕し、乾燥し、クロロホルム中
に溶かし、シリカゲルのパッドを通して濾過し、蒸発し
た。残渣とトルエンから再結晶すると黄橙色結晶が得ら
れた、ｍ．ｐ．２４1.５〜２４2.５℃。同様に調製し
た：９，１０−ジヒドロ−１，４−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソ−２−メチルアントラセン、ｍ．ｐ．１３
２℃ 〔公知文献化合物 Ｃ．Ａ．Ｖｏｌ．９、Ｒｅｇ Ｎｏ
（５２５４１−７２−７）〕 ６）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５，８−テトラメトキシアントラセン−２−カルボ
ン酸 水（１００ｍｌ）中に過マンガン酸カリウム（6.７ｇ）
が溶解した液へ、第三ブタノール（１００ｍｌ）中に
９，１０−ジヒドロ−１，４，５，８−テトラメトキシ
−９，１０−ジオキソ−２−メチルアントラセン（2.９
ｇ）が懸濁している加熱液を添加した。この混合物を２
４時間還流加熱した。溶液を濾過し、濾過パッドを水、
炭酸カリウム溶液、水およびメタノールで洗浄した。集
めた濾液を蒸発するとほぼ乾燥し、水に溶かし、濾過
し、クロロホルムで洗浄し、そして濃塩酸で酸性化し
た。固体を濾去し、水洗しそして乾燥した。この物質を
エタノールから再結晶すると橙色結晶が得られた、ｍ．
ｐ．２３６〜２３８℃。同様に調製された：
【００７５】９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ
−１，４，５−トリメトキシアントラセン−２−カルボ
ン酸、ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃、１，４，５−トリメ
トキシ−２−メチルアントロール〔Ｔｅｔ Ｌｅｔｔｓ
１９７９、４、３３１〜３３４〕から９，１０−ジヒ
ドロ−１，４−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアント
ラセン−２−カルボン酸、ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃、
９，１０−ジヒドロ−１，４−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソ−２−メチル−９，１０−アントラセンから ７）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５−トリヒドロキシアントラセン−２−カルボン酸
【００７６】９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ
−１，４，５−トリメトキシ−アントラセン−２−カル
ボン酸（1.０５ｇ）を４５％臭化水素−酢酸混合物に溶
かし、２時間加熱した。この溶液を氷−水中に急冷し、
少量のエタノールを加えてコロイド状懸濁液の凝集を促
進した。暗色固体を濾去しそして水洗した。この固体を
水に懸濁しこれへ２Ｍ水酸化ナトリウムを加え不溶性物
質から濾去した。インクのような青色の濾液を濃塩酸で
酸性化した。エタノールを再び加えると固体が凝固し、
これを濾去し、水洗し、エタノールとともに磨砕すると
強い暗紫色固体が得られた、ｍ．ｐ．＞２６０℃。同様
に調製された：
【００７７】９，１０−ジヒドロ−１，４−ジヒドロキ
シ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カルボン
酸、ｍ．ｐ．２５１〜２５３℃。９，１０−ジヒドロ−
９，１０−ジオキソ−１，４，５，８−テトラヒドロキ
シアントラセン−２−カルボン酸、ｍ．ｐ．＞２６０
℃。 ８）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
４，５−トリアセトキシアントラセン−２−カルボン酸 ９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４，５
−トリヒドロキシ−アントラセン−２−カルボン酸（2.
３ｇ）を無水酢酸（１００ｍｌ）中で撹拌しながら還流
加熱し、これへ濃硫酸と酢酸の１：１溶液（４滴）を加
えた。還流温度を３０分間維持し、この間に固体を溶か
すと、黄色溶液が得られた。溶液を急冷し、氷と水へ注
入し、そしてカラシ色の固体が晶出するまでこの溶液を
撹拌した。これを濾去し、水次いでメタノールで十分洗
い、そして乾燥した、ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。同様
に調製された：９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキ
ソ−１，４，５，８−テトラアセトキシアントラセン−
２−カルボン酸、ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃。１−アセ
トキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−４
−ヒドロキシアントラセン−２−カルボン酸、ｍ．ｐ．
１６３〜１６５℃。１，４−ジアセトキシ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−カル
ボン酸、ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃。
【００７８】実施例３８ １）４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタ
ン酸 ４−フルオロアニソール（２０ｇ）とエチルスクシニル
クロリド（２８ｇ）をニトロメタン（７０ｍｌ）中に溶
かした。溶液を氷＋水浴中で冷却しそして窒素下に撹拌
した。塩化アルミニウムを３０分間にわたって加えた
（３×１０ｇで３０ｇ）。冷却浴を除きそして反応混合
物を窒素下に５時間撹拌した。反応混合物を氷へ注入し
そして酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、減圧下に
濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に吸収
させそして２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして溶媒を減圧下に除去した。生成物を４
７％過塩素酸（１０ｍｌ）を含む酢酸（２００ｍｌ）に
溶かしそして水素２当量を吸収するまで１０％パラジウ
ム担持炭上で水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧
下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水に吸収した。
炭酸水素ナトリウムを反応が生じなくなるまで添加し次
いで有機相を集め、乾燥し、そして濾過した。溶媒を減
圧下に濾過しそして得られた暗色油状物をメタノール
（１２０ｍｌ）に溶かした。水酸化ナトリウム（８ｇ）
を加え、混合物を３時間還流加熱した。水（５０ｍｌ）
を加えそして混合物を１：１エーテル／ヘキサン（１５
０ｍｌ）で洗浄した。水相を酸性化しそして生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過しそして減
圧下に蒸発すると生成物（１9.５ｇ）が暗色油状物とし
て得られこれは放置すると固化した。
【００７９】２）８−フルオロ−５−メトキシ−１−テ
トラロン ４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン酸
（１５ｇ）をポリリン酸（６０ｇ）とともに混合し頭上
式撹拌機で撹拌した。反応混合物を９０℃まで加熱し、
この温度で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水
（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え
た。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機相
を集めた。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽
出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして減圧下に濃縮すると粗生成物が得られ
た。この物質をヘキサン−１５％酢酸エチルから再結晶
すると透明な生成物が得られた。 ３）８−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシナフ
タレン ８−フルオロ−５−メトキシ−１−テトラロン（２０
ｇ）をイソプロペニルアセテート（７０ｍｌ）に溶か
し、ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加えそして混合
物を５日間窒素下に還流加熱した。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）へ注入しそして粗生
成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。集め
た有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して溶媒を減圧下に除去した。得られた薄黒い油状物を
ジオキサン（２００ｍｌ）に吸収させ、ジクロロジシア
ノベンゾキノン（ＤＤＱ）（２５ｇ）を加えた。溶液を
１８時間還流加熱し、濾過してＤＤＱ残渣を除いた。溶
媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフ
ィにより精製した（溶出液ヘキサン／酢酸エチル３：
１）。得られた赤色油状物をメタノール（１００ｍｌ）
に溶かし、水酸化ナトリウム（９ｇ）とともに１時間還
流加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテ
ル／ヘキサン１：１（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を
酸性化し、生成物を濾過により集めて乾燥後薄黒い固体
が得られた。
【００８０】４）８−フルオロ−５−メトキシ−１，４
−ナフタキノン １−ヒドロキシ−５−メトキシ−８−フルオロナフタレ
ン（2.３ｇ）をアセトニトリル／水（９：１）（６０ｍ
ｌ）に溶かした。溶液を室温で撹拌し、ビス（トリフル
オロアセトキシ）ヨードベンゼン（6.４５ｇ）を少しず
つ添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで溶媒
を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロ
マトグラフィ（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２）に
かけることにより精製すると、純粋な生成物が橙色／黄
色の固体として得られた、ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃。 ５）８−フルオロ−５−ヒドロキシ−１，４−ナフタキ
ノン ８−フルオロ−５−メトキシ−１，４−ナフタキノン
（３００ｍｇ）を０℃にてニトロメタン中に塩化アルミ
ニウム（1.５ｇ）が溶解した液へ添加した。溶液を窒素
下に３時間撹拌し、次いで冷希塩酸（１００ｍｌ）へ注
入した。溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、
集めた有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
しそして減圧下に濃縮すると生成物が薄黒い固体が得ら
れた。 ６）Ｅ−エチル ３−カルボキシアルデヒドブト−２−
エノエートエチレンアセタール Ｅ−エチル ３−カルボキシアルデヒドブト−２−エノ
エート（２０ｇ）、乾燥エチレングリコール（１7.５
ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（こん跡量）をトル
エン（１００ｍｌ）に溶かし、ディーン・スターク条件
下に３時間還流加熱した。次いで混合物を冷却し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄した。ト
ルエン相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、溶媒を真空除去する
とＥ−エチル ３−カルボキシアルデヒドブト−２−エ
ノエートエチレンアセタールが黄色油状物として得られ
た。
【００８１】７）１−エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−ブタ−１，４−ジエン−３
−カルボキシアルデヒドエチレンアセタール リチウム ジ−ｉ−プロピルアミドモノ（テトラヒドロ
フラン）（３２ｍｌ、1.５Ｍシクロヘキサン、４８ミリ
モル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈しそして−７８
℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレンウレア
（１2.４ｇ）を次いで加え、混合物を５分間撹拌した。
この時間の後、Ｅ−エチル３−カルボキシアルデヒドブ
ト−２−エノエートエチレンアセタール（6.０ｇ）をＴ
ＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、これを滴加し、そして−７
８℃にて撹拌を３０分間続け、深紅色溶液を得た。乾燥
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（4.９ｇ）を次いで滴加し、−７８℃
にてさらに１５分間撹拌を続け、その後混合物を数時間
室温まで温めた。混合物をｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）
で洗浄した。水性洗液をｎ−ヘキサン（１×５０ｍｌ）
で再度抽出した。集めた有機抽出液を水（４×５０ｍ
ｌ）とブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥
（Ｋ2 ＣＯ3 ）した。溶媒を真空下に除去すると１−エ
トキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−ブタ−１，４−ジエン−３−カルボキシアルデヒ
ドエチレンアセタールが橙色油状物として純度８０〜９
０％ (1Ｈ．ｎ．ｍ．ｒ．による）にて得られた。蒸留
またはカラムクロマトグラフィによりさらにこの物質を
純化する試みはすべて分解につながった。 ８）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
１０−ジオキソ−８−フルオロアントラセン−２−カル
ボン酸 ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−１，４−ナフタキノン
（２ｇ）および１−エトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−ブタ−１，４−ジエン−３−
カルボキシアルデヒドエチレンアセタール（3.６ｇ）を
トルエン（５０ｍｌ）中窒素下に混合し、１５時間還流
加熱した。溶媒を減圧下に除去すると薄黒い油状物が残
った。この物質を４０％フッ化水素水溶液含有アセトニ
トリル（９：１）（５０ｍｌ）に溶かし、室温にて４時
間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して３０％酢酸水溶液
（６０ｍｌ）で置換した。反応混合物を２０時間還流加
熱した。溶媒を減圧下に除去して薄黒い油状生成物をジ
メチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶かした。水（３ｍ
ｌ）中のリン酸二水素ナトリウム（５００ｍｇ）を加え
た。水（１０ｍｌ）中に溶解した次亜鉛素酸ナトリウム
を１時間かけて滴加した。反応混合物を１５時間撹拌
し、水へ注入した。沈でん物を分離し、濾過により集め
た。集めた固体を熱メタノールに溶かし、調製用スケー
ルＨＰＬＣ（溶出液３０％水−メタノール、0.１％酢
酸、ＬＰ１−ＯＤＳ、ヒクローム）により精製すると純
粋な生成物が得られた。
【００８２】1Ｈ．ｎ．ｍ．ｒ．（ｄ6 ＤＭＳＯ）7.４
８ １Ｈ（ｄｄ）、7.７５（１Ｈ）ｄｄ、7.７７ １Ｈ
（ｄ）、8.１０ １Ｈ（ｄ） 高分解ＭＳ−Ｃ15Ｈ8 ＦＯ6 についての計算値３０3.０
３０４９、実測値３０3.０３２８３偏差7.７ｐｐｍ
【００８３】実施例３９ ８−フルオロ−２−ホルミル−５−メトキシテトラロン 水素化ナトリウム（１2.７ｇ）（５０％分散液、ヘキサ
ンで洗浄）を窒素下に乾燥ＴＨＦ中で懸濁した。エチル
ホルメート（２７ｇ）を加えそして混合物を２０分間氷
／水浴中で撹拌した。ＴＨＦに溶解した５−メトキシ−
８−フルオロ−１−テトラロン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９７３）１００３）（１７ｇ）を添加しそして
混合物を室温まで温めた。混合物を窒素下に２４時間撹
拌した。メタノール続いて水を添加した。混合物を水へ
注入し、濃ＨＣｌ（水）で酸性化しそしてＣＨＣｌ3 で
抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそし
て濃縮すると薄黒い油状物（２２ｇ）が得られ、これは
放置すると固化した。この物質を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶化すると上記化合物が得られた、ｍ．ｐ．６
６〜６８℃。
【００８４】８−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−メト
キシナフタレン−２−カルボキシアルデヒド ８−フルオロ−２−ホルミル−５−メトキシ−１−テト
ラロン（２０ｇ）をジオキサン中に溶かした。２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（２１ｇ）を
添加し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を冷却し
そして濾過して固体を除いた。溶媒を減圧下に除き、残
渣を酢酸エチルに吸収させた。生成物溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 （水）（×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、濾過しそして蒸発すると薄黒い固体が得られた。こ
の物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると１−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−８−フルオロ−２−ナフタレ
ンが得られた、ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃。 1.５−ジメトキシ−８−フルオロナフタレン−２−カル
ボキシアルデヒド ８−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ナ
フタレン−２−カルボキシアルデヒド（5.６ｇ）を窒素
下に乾燥ＭｅＣＮ中で溶解した。炭酸カリウム（５ｇ）
およびヨードメタン（7.５ｇ）を添加し、混合物を激し
く撹拌しながら還流加熱した。溶液を濾過して固体を除
き、濃度を下げた。残渣を酢酸エチルに吸収し、水（×
２）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過
しそして蒸発すると黄色固体（5.７５ｇ）が得られた。
この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると１，
５−ジメトキシ−８−フルオロ−２−ナフトアルデヒド
が得られた、ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃。ｔｅｒｔ−ブ
チル３−カルボキシエチル−３−ホスホノジエチルプロ
ピオネート乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のトリエチルホ
スホノアセテート（無水ＭｇＳＯ 4 上で乾燥）（４9.２
８ｇ）を０℃にて窒素下に３０分間かけて撹拌しながら
乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のヘキサン（２００ｍｌ）
洗浄５０％水素化ナトリウム（１1.０７４ｇ、5.５３７
ｇ）へ添加し、混合物を一晩撹拌した。その後ｔ−ブチ
ルブロモアセテート（４５ｇ）を０℃にて窒素下に３０
分間かけて滴加し、次いで一晩室温に温めた。溶媒を真
空下にほぼ６０ｍｌ（有機溶媒中ＮａＢｒの粘稠性白色
溶液）まで減らし、次いで水／酢酸エチル（２００＋５
００ｍｌ）へ注入した。水を分離し、酢酸エチル（２×
２５０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチルとともに集め（Ｅｔ
ＯＡｃ８００ｍｌを得る）、ブライン（２００ｍｌ）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそして真空蒸発す
ると淡黄色液体が得られこれを２つのフラクション（１
２０〜１３２℃次いで１３２℃）に蒸留し、両方とも高
純度で必要な生成物が得られた。
【００８５】３−カルボキシエチル−４−（１，５−ジ
メトキシナフタレン−２−イル）−ブト−３−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル３−カルボキシエチル−３−ホスホノ
ジエチルプロピオネート（7.５ｇ）を窒素下に乾燥ＴＨ
Ｆに溶かし、氷／水浴中で冷却した。リチウムジイソプ
ロピルアミド溶液（１５ｍｌ、1.５Ｎ）を添加し、溶液
を２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中の１，５−ジメトキ
シ−８−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（５ｇ）を添
加し、混合物を室温まで温めた。反応混合物を２４時間
撹拌し、水を加えた。溶液を減圧下に濃縮し、水とジク
ロロメタンの間に分配した。有機相を集め、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、濾過しそして減圧下に蒸発すると、薄黒い
油状物（１0.９ｇ）が得られた。この生成物をトリフル
オロ酢酸：水９：１（３０ｍｌ）中に吸収し、室温にて
２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、四塩化炭素を
添加した。これを減圧下に除去し、残渣を飽和Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 （水）溶液に溶かした。水溶液をジエチルエーテル
で洗浄し、酸性化（２ＮＨＣｌ（水））し、ジクロロメ
タンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過
しそして濃縮すると、４（２′−（１，５−ジメトキシ
−８−フルオロ−ナフチル）−３−カルボキシエチル−
ブト−３−エン酸が得られた。
【００８６】エチル４−アセトキシ−５，１０−ジメト
キシ−８−フルオロアントラセン−２−カルボキシレー
ト ４−（２′−（１，５−ジメトキシ−８−フルオロ−ナ
フチル））−３−カルボキシエチル−ブト−３−エン酸
（７ｇ）を無水酢酸ナトリウム（６ｇ）とともに無水酢
酸（３０ｍｌ）中に溶かした。反応混合物を激しく撹拌
しながら窒素下に１８時間加熱した。反応混合物を冷却
しそして氷へ注入した。混合物を中和（Ｎａ2 ＣＯ3 ）
し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し濾過し、そして濃縮すると、薄
黒い油状物が得られた。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィ（溶出液酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固
体、１−アセトキシ−３−カルボキシエチル−５，９−
ジメトキシ−６−フルオロアントラセンが得られた。
【００８７】エチル４−ヒドロキシ−６，１０−ジメト
キシ−９−フルオロアントラセン−２−カルボキシレー
ト ４−アセトキシ−２−カルボキシエチル−６，１０−ジ
メトキシ−９−フルオロアントラセン（５ｇ）を室温に
てエタノールに溶かし、ナトリウムエトキシドのエタノ
ール溶液を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次い
で２ＮＨＣｌ（水）で酸性化した。溶媒を減圧下に除去
し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水洗した。溶液を乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、ヘキサンを加えそして冷
却するとエチル４−ヒドロキシ−６，１０−ジメトキシ
−９−フルオロアントラセン−２−カルボキシレートが
黄色固体で沈でんした。
【００８８】エチル９−フルオロ−４，６，１０−トリ
メトキシアントラセン−２−カルボキシレート エチル４−ヒドロキシ−６，１０−ジメトキシ−９−フ
ルオロアントラセン−２−カルボキシレート（４ｇ）を
アセトニトリルに溶かした。炭酸カリウム（2.５ｇ）お
よびヨードメタン（３ｇ）を加えた。混合物を激しく撹
拌しながら窒素下に２時間還流加熱した。溶液を濾過し
て固体を除きそして水洗した。有機相を洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそして濃縮すると、上記化合
物が黄色固体として得られた。
【００８９】エチル９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメ
トキシ−９，１０−ジオキソ−８−フルオロアントラセ
ン−２−カルボキシレート ４，６，１０−トリメトキシ−２−カルボキシエチル−
９−フルオロアントラセン（３ｇ）をアセトン（２０ｍ
ｌ）に溶かし、そして氷−水浴中で冷却した。ナトリウ
ムジクロメート（３ｇ）を３０％硫酸水（１０ｍｌ）に
溶かし、そして撹拌したアセトン溶液へ滴加した。反応
混合物を室温まで温めた。２時間後２−プロパノール
（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルへ注入した。得
られた溶液をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
濾過しそして減圧下に濃縮すると赤色油状固体（3.５
ｇ）が得られた。この固体をアセトニトリルに溶かし、
炭酸カリウム（２ｇ）と硫酸ジメチル（1.５ｇ）ととも
に還流下に加熱した。２時間後、混合物を濾過し濃縮す
ると、赤色油状物が得られた。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（溶出−酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製すると黄色固体が得られた、ｍ．ｐ．２０１〜２
０３℃。
【００９０】実施例４０ メチル３，６−ジフルロ−９，１０−ジヒドロ−４，５
−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−
カルボキシレートおよびメチル９，１０−ジヒドロ−
４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソ−６−フルオ
ロアントラセン−２−カルボキシレート 乾燥アセトニトリル（１２５ｍｌ）中にメチル９，１０
−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソ
アントラセン−２−カルボキシレート（１０ｇ）および
‘セレクトフルオール（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（２
１ｇ）が懸濁している液を８５℃の油浴温度にて１０日
間撹拌した。さらに追加の‘セレクトフルオール’をこ
の期間の間添加した（６６時間後８ｇ、９０時間後6.９
ｇ、１４０時間後6.１ｇ）。懸濁液を冷却し、固体を濾
去し、ジクロロメタンで十分洗浄した。赤色濾液を濃縮
すると固体（１８ｇ）が得られた。これをジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に懸濁させ、フラッシュシリカ４″×
３″パッドを通過させ酢酸エチルで溶出した。これから
黄色泡状物が得られ、これを再度シリカクロマトグラフ
ィにかけ酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出すると
最初にメチル３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロ
−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−カルボキシレート、ｍ．ｐ．２０4.５〜２０６
℃そしてメチル９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキ
シ−９，１０−ジオキソ−６−フルオロアントラセン−
２−カルボキシレート、ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃が得
られ、両方ともフワフワした黄色固体であった。
【００９１】実施例４１ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０
−ジオキソ−６−フルオロ−アントラセン−２−カルボ
ン酸 ４７％臭化水素酸水溶液中にメチル４，５−ジメトキシ
−６−フルオロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオ
キソアントラセン２−カルボキシレート（３０６ｍｇ）
が懸濁している液を１８時間還流撹拌した。黄色懸濁液
を冷却し濃縮すると黄色固体が得られた。これを水とと
もに磨砕し、濾過し、水でよく洗いそして乾燥すると、
９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０
−ジオキソ−６−フルオロ−アントラセン−２−カルボ
ン酸が濃黄色固体として得られた、ｍ．ｐ．＞２７５
℃。
【００９２】実施例４２ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−〔Ｎ−２−（ニトロフェニ
ル）〕カルボキサミド ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−
ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（４ｇ）を１，
２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に懸濁させた。ベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド（0.４ｇ）を加え、
続いて塩化チオニル（7.５６ｇ）を加えた。混合物を電
磁撹拌し５時間２０分還流加熱し、その間完全に溶解し
た。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空下に蒸発する
ことにより除去すると明褐色固体が残り、これを次いで
２−ニトロアニリン（1.４２ｇ）とともに乾燥トルエン
（２８ｍｌ）中で懸濁させた。混合物を撹拌しそして減
圧下に１時間５分の間加熱した。懸濁液を真空下に蒸発
することにより暗褐色ゴム状物が残り、次いでこれをア
セトン（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の沸とう混液中
で簡単に撹拌した。室温にて1.５時間放置後、得られた
カラシ色固体を濾去し、１２０℃にて真空乾燥した。
【００９３】この固体を１１０℃にてニトロベンゼン
（４０ｍｌ）から再結晶すると純粋なカルボキサミド2.
６３ｇが得られ、ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃、４０〜６
０℃石油エーテルで洗浄後、１００℃にて真空乾燥し
た。
【００９４】実施例４３ ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−〔Ｎ−４−（メチルフェ
ニル）〕カルボキサミド ４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸（６ｇ）を塩
化チオニル（５8.１４ｇ）中に懸濁した。無水ピリジン
（2.５ｍｌ）を加え、混合物を2.８時間還流下に電磁撹
拌した。得られた溶液を４５℃にて真空蒸発すると黄色
／褐色の固体が残った。乾燥トルエン（５０ｍｌ）を加
え、次いで５０℃で真空蒸発するといずれの残留塩化チ
オニルも除去された。この残渣へ乾燥トルエン（７５ｍ
ｌ）中にｐ−トルイジン（1.７５ｇ）が溶解している溶
液を加え、混合物を撹拌しそして３５分間還流加熱し
た。室温まで冷却後、混合物を濾過してカラシ色固体を
除き、これを冷トルエン（５０ｍｌ）次いで４０〜６０
℃石油エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１１０℃で真空
乾燥した。乾燥した固体（6.１９ｇ）をトルエン（２５
０ｍｌ）とともに２６時間ソックスレー抽出した。室温
まで冷却後、抽出液を４０〜６０℃石油エーテル（２０
０ｍｌ）で希釈し、0.５時間氷浴中で維持した。得られ
たカラシ色固体を濾去し、４０〜６０℃石油エーテル
（５０ｍｌ）で洗浄し、その後１１０℃にて真空乾燥し
た。
【００９５】固体（4.１ｇ）を沸とうジオキサン（１５
０ｍｌ）中で溶かした。水（５０ｍｌ）を加えると濁い
が生じ、雰囲気温度にて0.７５時間撹拌を続けた。一晩
放置後、カラシ色固体を濾去し、次いで数分間５０％エ
タノール水（６０ｍｌ）中で撹拌した。懸濁液を濾過
し、固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、その後１１０℃に
て真空乾燥すると純粋なカルボキサミドが得られた、
ｍ．ｐ．２７１〜２７３℃。
【００９６】実施例４４ ９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１０
−ジオキソアントラセン−２−〔Ｎ−２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕カルボキサミド 塩化チオニル（３5.７ｍｌ、５8.１４ｇ）および無水ピ
リジン（2.５ｍｌ）中に４，５−ジアセトキシ−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−
カルボン酸（６ｇ）を撹拌し、3.５時間還流加熱した。
５６℃で真空蒸発すると帯黄褐色固体が残り、その後乾
燥トルエン（７５ｍｌ）中に２−アミノベンゾトリフル
オロリド（2.６３ｇ）が溶解している液を加えた。混合
物を１時間還流下に加熱しそして撹拌し、次いで室温に
て一晩放置した。懸濁液を濾過して暗褐色固体を除き、
これをフィルター上で４０〜６０℃石油エーテル（２×
５０ｍｌ）で洗浄し、その後１１０℃にて真空乾燥し
た。固体を４８時間トルエン（ほぼ２００ｍｌ）ととも
にソックスレー抽出し、抽出液を室温まで冷却した。淡
緑色固体３ｇが濾過後に得られ、４０〜６０℃石油エー
テル（２×５０ｍｌ）で洗浄し１１０℃にて真空乾燥し
た。
【００９７】固体を沸とうジオキサン（１００ｍｌ）中
で撹拌しながら溶かし、次いで脱色活性炭の１ｃｍパッ
ドを介して熱時濾過した。フィルター含有物を熱ジオキ
サン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を集め、
水（５０ｍｌ）で希釈し、そして氷浴中に１５分間維持
しその後濾過により黄色固体を除去した。濾過を真空蒸
発すると黄色カルボキサミドが残り、これを次いで１１
０℃にて真空乾燥した、ｍ．ｐ．＞ ３１０℃。
【００９８】実施例４５ Ｎ−アセチル−４，５−ジアセトキシ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−〔Ｎ−２
−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボキサミド 無水酢酸（4.５ｍｌ）および無水ピリジン（２ｍｌ）中
に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−〔Ｎ−２−〔トリフル
オロメチル）フェニル〕カルボキサミド（0.８９ｇ）が
懸濁している液を2.５時間油浴（浴温１００℃±１°）
中で電磁撹拌しそして加熱した。溶液を粉砕した氷（４
０ｍｌ）へ注入し、このときゴム状物が沈でんした。引
掻くとゴム状物が固化した。得られたクリーム色の固体
を濾去し水（１５０ｍｌ）で洗浄した後６５℃にて真空
乾燥した。固体を再び無水酢酸（４ｍｌ）および無水ピ
リジン（２ｍｌ）を用いて浴温８６℃にて１９時間処理
した。冷却後溶液を水（７５ｍｌ）へ注入した。得られ
たトリアセチル化カルボキサミドを濾去し、水（２００
ｍｌ）で洗い、７５℃で真空乾燥した、ｍ．ｐ．２１０
〜２１２℃。
【００９９】実施例４６ ジ−Ｏ−イソプロピル−２−（９，１０−ジヒドロ−
４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン
−２−イル）エテニルホスホネート テトライソプロピルメチレンジホスホネート（1.９３１
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし
た。ｎ−ブチルリチウム（３ｍｌ）を滴加し、混合物を
窒素下に１５分間撹拌した。０℃にて９，１０−ジヒド
ロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラ
セン−２−カルボキシアルデヒド（1.２０４ｇ）を５分
間かけてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）として添加
した。混合物を室温まで温め次いで１６時間還流した。
混合物を冷却しそして水（４０ｍｌ）を添加し、その後
混合物を真空濃縮した。水性残渣をジクロロメタン（４
×１００ｍｌ）で抽出し、分離しそして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。無機物を濾去し、有機溶液を真空下に
濃縮すると薄黒い油状物が得られた。油状物をエーテル
（１０ｍｌ）とともに磨砕し、得られたカラシ色固体を
濾過しそしてエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。次
いで６５℃にて減圧下に乾燥した、ｍ．ｐ．１３２〜１
３４℃。
【０１００】実施例４７ ジ−Ｏ−イソプロピル−２−（９，１０−ジヒドロ−
４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−イル）エテニルホスホネート テトライソプロピルメチレンジホスホネート（0.８３９
ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、窒素
下に電磁撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（1.１ｍｌ）を
この混合物へ室温にて滴加した。この混合物を連続して
撹拌し、その後０℃にて以下の混合物へ滴加した。９，
１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１０−ジオ
キソアントラセン−２−カルボキシアルデヒド（0.５０
３ｇ）を、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）とジメチル
スルホキシド（８ｍｌ）中に５０％水素化ナトリウム
（0.１９０ｇ）が懸濁している液へ添加した。得られた
パープル色の溶液を２時間撹拌し、次いで‘ジホスホネ
ート’陰イオン（上記）を０℃にて滴加した。集めた混
合物を室温まで温め次いで還流するまで加熱した。混合
物を１６時間還流撹拌した。室温まで冷却後、混合物を
２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）へ注入した。得られた橙々色沈
でん物を濾過し、減圧下に６５℃にて乾燥した、ｍ．
ｐ．１６８〜１７０℃。 実施例４８ ２−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）エテニル
ホスホン酸 ジ−Ｏ−イソプロピル−２−（９，１０−ジヒドロ−
４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−イル）エテニルホスホネート（1.００ｇ）を４
７％臭化水素酸水溶液中に懸濁させ、次いで1.５時間還
流加熱した。溶液を冷却し、水（１５０ｍｌ）へ注入
し、濾過し５０℃で乾燥すると淡カラシ色の固体が得ら
れた、ｍ．ｐ．＞２６０℃。
【０１０１】実施例４９ ハイドロゲンイソプロピル−２−（９，１０−ジヒドロ
−４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラ
セン−２−イル）エテニルホスホネート ジ−Ｏ−イソプロピル−２−（９，１０−ジヒドロ−
４，５−ジヒドロキシ−９，１０−ジオキソアントラセ
ン−２−イル）エテニルホスホネート（1.０ｇ）、ジオ
キサン（２０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）の撹拌混液を２時間還流加熱した。得られ
た溶液を室温まで冷却し、氷／水浴中で冷却し、そして
１０Ｎ塩酸を滴加することによりｐＨ２まで酸性化し
た。混合物をブライン（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロ
メタン（５×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、ブ
ライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、真空濃縮した。得られた油状物／泡状物をトルエン
（４０ｍｌ）中で１００℃にて撹拌し、タール状残渣か
らデカントし、トルエン（２０ｍｌ）次いでエーテル
（２０ｍｌ）で洗浄し、そして２５℃にて真空乾燥し
た、ｍ．ｐ．１８３〜１８６℃（分解）。
【０１０２】実施例５０ ２−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
１０−ジオキソアントラセン−２−イル）エテニルホス
ホン酸 ジ−Ｏ−メチル−２−（９，１０−ジヒドロ−４，５−
ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−イ
ル）エテニルホスホネート（0.９００ｇ）を乾燥ジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液を窒素下に
電磁撹拌した。０℃にてブロモトリメチルシラン（0.６
ｍｌ）を滴加した。この混合物を室温まで温め、２時間
撹拌し、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。得られた黄
色沈でん物を一晩撹拌し、その後濾過しそしてメタノー
ル（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を６５℃で真空下に乾
燥した。
【０１０３】実施例５１ １）５−（トリフェニルホスホニオメチル）テトラゾリ
ド 塩化シアノメチルトリフェニルホスホニウム（１3.５
ｇ）、アジ化ナトリウム（5.２ｇ）および塩化アンモニ
ウム（4.２８ｇ）がジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）
中に懸濁している撹拌液を加熱し、１２０℃にて1.５時
間撹拌し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０
０ｍｌ）および氷（１００ｇ）へ注入した。溶液をｐＨ
１０まで塩基性化し、得られた白色沈でん物を濾過によ
り単離して白色固体（8.３ｇ）が得られた。この固体を
熱エタノール（５０ｍｌ）に溶かしそして濾過した。冷
却すると、酢酸エチル（１００ｍｌ）次いでジエチルエ
ーテル（１００ｍｌ）を加え、その結果得られる白色沈
でん物を濾過により単離するとベタイン5.３ｇが得られ
た、ｍ．ｐ．２８０℃。 ２）５−（２−（９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメト
キシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２−イル）エ
テン−１−イル）テトラゾール 炭酸カリウム（0.３７６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
中に９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
０−ジオキソアントラセン−２−カルボキシアルデヒド
（0.５３８ｇ）および５−（トリフェニルホスホニオメ
チル）テトラゾリド（0.７５ｇ）が懸濁している液へ添
加し、窒素下に２４時間還流加熱および撹拌し、冷却し
た。溶媒を真空蒸発し、そして残渣を塩酸（２Ｍ、５０
ｍｌ）で酸性化し、沈でんした固体を濾過により単離
し、風乾した。この固体を焼結体上でジクロロメタン
（５×８０ｍｌ）で洗い風乾すると、上記化合物が栗色
の固体として得られた、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃。
【０１０４】本発明活性化合物の以下の配合剤を調製す
ることができる。
【０１０５】実施例５２ 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは次のものを含む： 有効成分 １５０ｍｇ 落花生油 １５０ｍｇ 一緒に混合後、適当な装置を用いてブレンドしたものを
軟ゼラチンカプセルへ充てんする。 実施例５３ 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは次のものを含む： 有効成分 ５０ｍｇ ＰＥＧ４０００ ２５０ｍｇ ＰＥＧ４０００を溶融しそして有効成分と混合する。ま
だ溶けている間に混合物をカプセルの殻へ充てんし、冷
却する。
【０１０６】実施例５４ 各々１０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のように作
る： 有効成分 １０ｍｇ デンプン １６０ｍｇ 微結晶性セルロース １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン １４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 合計 ３００ｍｇ 有効成分、デンプンおよびセルロースを十分混合する。
ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末とともに混
合し、篩を通過させる。このようにして得られた顆粒を
乾燥し、篩に再度通過させる。ナトリウムカルボキシメ
チルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒へ
添加し、混合後、錠剤製造機中で圧縮して各々重さ３０
０ｍｇの錠剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＤＵ 31/415 31/70 Ｃ０７Ｃ 59/86 65/36 229/36 235/84 7106−4Ｈ 259/10 8318−4Ｈ 271/42 9451−4Ｈ 271/58 9451−4Ｈ 307/02 7419−4Ｈ 311/08 7419−4Ｈ 311/21 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 235/12 235/18 257/04 Ｅ 271/10 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｚ 9155−4Ｈ Ｂ 9155−4Ｈ 9/6574 9155−4Ｈ (72)発明者 コリン ピーター デル イギリス サリー アールエイチ５ ４テ ィーワイドーキング ノース ホームウッ ド デュークス ライド ５ (72)発明者 ディヴィッド ロナルド ドブソン イギリス サリー ジーユー17 ７エルゼ ット キャンバリー イエイトリー ヒル トップ ヴィュー 96 (72)発明者 ピーター タデウス ガラガー イギリス サリー ジーユー17 ７ティー ゼットキャンバリー イエイトリー モー リー クローズ 70 (72)発明者 テランス アレン ヒックス イギリス ハンプシャー ジーユー13 ９ エスゼット フリート ヘイウッド ドラ イヴ 17 (72)発明者 ウィリアム マーティン オウトン イギリス サリー ジーユー18 ５エック スエックス ライトウォーター リッジウ ェイ クローズ 29 (72)発明者 コリン ウィリアム スミス イギリス バークシャー アールジー12 ８エスキュー ブラックネル エイヴバリ ー 36

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、 Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、ヒドロキシル基、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ
    基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置
    換されたフェニル基または場合により置換されたフェニ
    ル−Ｃ1〜4 アルコキシ基であり；Ｒ3 は −ＣＯ2 Ｈ、 −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
    〜4 アルキル基でありそしてＲ″はヒドロキシル基、Ｃ
    1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフェニル
    基である）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基、アシル基または場合により置
    換されたフェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
    または場合により置換されたフェニル基でありそして
    Ｒ″はＣ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ（基
    中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル
    基または場合により置換されたフェニル基であり、
    Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
    レン−ＣＯ2 Ｈであり、そしてＲ″″は水素原子または
    アシル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基でありそ
    してＲ′″は場合により置換されたフェニル基であ
    る）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
    は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基でありそして
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
    0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
    Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
    ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
    る）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″
    は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により
    置換されたフェニル基である）、 −ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
    （基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
    （基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
    基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾイミ
    ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
    〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
    より置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により
    置換されたチアゾール−５−イル基、場合により置換さ
    れたイソキサゾール−５−イル基、場合により置換され
    たイソチアゾール−５−イル基または場合により置換さ
    れたオキサジアゾール−２−イル基である）、 テトラゾリル基、またはピリジル基、場合により置換さ
    れたベンゾイミダゾール−２−イル基、場合により置換
    されたＮ−Ｃ1 〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−
    イル基、場合により置換されたオキサゾール−５−イル
    基、場合により置換されたチアゾール−５−イル基、場
    合により置換されたイソキサゾール−５−イル基、場合
    により置換されたイソチアゾール−５−イル基または場
    合により置換されたオキサジアゾール−２−イル基、 であり、そしてＲ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロ
    キシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキ
    ル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ハロゲン原子、場合によ
    り置換されたフェニル基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′
    Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子またはＣ1
    〜4 アルキル基である）であり；ただしＲ3 が−ＣＲ′
    Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈまたはテトラゾリル基である
    場合、Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシル基、ハロゲン
    原子、Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ア
    シルオキシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換され
    たフェニル基または場合により置換されたフェニルＣ1
    〜4 アルコキシ基であり；そしてただしＲ3 がＣＯ2 Ｈ
    である場合、９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ
    アントラセン核が（１）１，４，５−トリヒドロキシ、
    （２）１，４，５−トリアセトキシ、（３）１，４，
    ５，８−テトラメトキシ、（４）１，４，５，８−テト
    ラヒドロキシ、（５）１，４，５，８−テトラアセトキ
    シ、（６）１，４−ジメトキシ、（７）１−アセトキシ
    −４−ヒドロキシ、（８）４，５−ジヒドロキシ−８−
    フルオロ、（９）４，５−ジメトキシ−８−フルオロ、
    （１０）４，５−ジメトキシ−６−フルオロ、（１１）
    ４，５−ジヒドロキシ−６−フルオロ、（１２）３，６
    −ジフルオロ−４，５−ジメトキシ、（１３）１，４，
    ５−トリメトキシ、（１４）１，４−ジヒドロキシ、
    （１５）１，４−ジアセトキシおよび（１６）４，５−
    ジメトキシ基により置換されている）で表わされる化合
    物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはエステルを
    薬剤上許容されうる希釈剤または担体ととも含む薬剤配
    合物。
  2. 【請求項２】 次式 【化２】 （式中、 Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲ
    ン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、
    アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換さ
    れたフェニル基または場合により置換されたフェニル−
    Ｃ1 〜4 アルキルオキシ基であり；Ｒ3 は −ＣＯ2 Ｈ、 −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
    〜4 アルキル基であり、Ｒ″はヒドロキシル基、Ｃ1 〜
    4 アルキル基または場合により置換されたフェニル基で
    ある）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基、アシル基または場合により置
    換されたフェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
    または場合により置換されたフェニル基であり、Ｒ″は
    Ｃ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ（基
    中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル
    基または場合により置換されたフェニル基であり、
    Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
    レン−ＣＯ2 Ｈであり、Ｒ″″は水素原子またはアシル
    基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
    は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
    0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
    Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
    ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
    る）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″
    は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により
    置換されたフェニル基である）、 −ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
    （基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′
    Ｒ″（基中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″およびＲ″″は各々水
    素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
    たフェニル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
    基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾイミ
    ダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1
    〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合に
    より置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により
    置換されたチアゾール−５−イル基、場合により置換さ
    れたイソキサゾール−５−イル基、場合により置換され
    たイソチアゾール−５−イル基または場合により置換さ
    れたオキサジアゾール−２−イル基である）、 テトラゾリル基、 ピリジル基、場合により置換されたベンゾイミダゾール
    −２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1 〜4 アル
    キルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合により置換
    されたオキサゾール−５−イル基、場合により置換され
    たチアゾール−５−イル基、場合により置換されたイソ
    キサゾール−５−イル基、場合により置換されたイソチ
    アゾール−５−イル基または場合により置換されたオキ
    サジアゾール−２−イル基、 −ＮＨ2 、 −ＣＨＯ、 −ＣＮまたは −ＣＨ＝ＮＯＲ′（基中、Ｒ′は水素原子、Ｃ1 〜4 ア
    ルキル基またはアシル基である）であり、そしてＲ4 お
    よびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキシ基、アシルオキシ
    基、ニトロ基、、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコ
    キシ基、ハロゲン原子、場合により置換されたフェニル
    基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基である）
    であり；ただしＲ3 が−ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2
    Ｈ、−ＣＮまたはテトラゾリル基である場合、Ｒ1 およ
    びＲ2 は各々ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4
    アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ基、
    −Ｏ−グルコシド、場合により置換されたフェニル基ま
    たは場合により置換されたフェニル−Ｃ1 〜4 アルコキ
    シ基であり；ただしＲ3 がＣＯ2 Ｈである場合、９，１
    ０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン核は
    （１）１，４，５−トリヒドロキシ、（２）１，４，５
    −トリアセトキシ、（３）１，４，５，８−テトラメト
    キシ、（４）１，４，５，８−テトラヒドロキシ、
    （５）１，４，５，８−テトラアセトキシ、（６）１，
    ４−ジメトキシ、（７）１−アセトキシ−４−ヒドロキ
    シ、（８）４，５−ジヒドロキシ−８−フルオロ、
    （９）４，５−ジメトキシ−８−フルオロ、（１０）
    ４，５−ジメトキシ−６−フルオロ、（１１）４，５−
    ジヒドロキシ−６−フルオロおよび（１２）３，６−ジ
    フルオロ−４，５−ジメトキシ基により置換されてお
    り；ただしＲ3 が−ＮＨ2 である場合、Ｒ1 およびＲ2
    はヒドロキシ基であるかまたはＲ1 およびＲ2 はメトキ
    シ基であり、Ｒ4 およびＲ5 は水素原子であり；そして
    ただしＲ3 が−ＣＨＯである場合、Ｒ1 およびＲ2 はメ
    トキシ基でありＲ4およびＲ5 は水素原子である）で表
    わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしく
    はエステル。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、
    ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、
    Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコ
    シドまたは場合により置換されたフェニル基であり；Ｒ
    3 は −ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子またはＣ1
    〜4 アルキル基でありＲ″はヒドロキシル基、Ｃ1 〜4
    アルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
    る）、 −ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキル基
    または場合により置換されたフェニル基でありＲ″はＣ
    1 〜4 アルキル基またはベンジル基である） 、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨ（ＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′お
    よびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場
    合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′およびＲ″
    は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
    0.１または２である）、 −ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″（基中、Ｒ′，
    Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 ア
    ルキル基または場合により置換されたフェニル基であ
    る）、 −ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″
    （基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水素原
    子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフ
    ェニル基である）、 −ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′
    Ｒ″（基中、Ｒ′，Ｒ″，Ｒ′″およびＲ″″は各々水
    素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
    たフェニル基である）、 −ＣＨ＝ＮＯＲ′（基中、Ｒ′は水素原子、Ｃ1 〜4 ア
    ルキル基またはアシル基である）、 −ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニトリル
    基、テトラゾリル基、 場合により置換されたベンゾイミダゾール−２−イル
    基、場合により置換されたＮ−Ｃ1 〜4 アルキルベンゾ
    イミダゾール−２−イル基、場合により置換されたオキ
    サゾール−５−イル基または場合により置換されたチア
    ゾール−５−イル基である）、 テトラゾリル基、 ピリジル基、場合により置換されたベンゾイミダゾール
    −２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1 〜4 アル
    キルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合により置換
    されたオキサゾール−５−イル基または場合により置換
    されたチアゾール−５−イル基、または −ＣＮであり、そしてＲ4 およびＲ5 は各々水素原子、
    ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜
    4 アルコキシ基、場合により置換されたフェニル基また
    は−ＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子
    またはＣ1 〜4 アルキル基である）であり；ただしＲ3
    が−ＣＲ′Ｒ″・ＣＨＲ′″ＣＯ2 Ｈ、−ＣＮまたはテ
    トラゾリル基である場合、Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロ
    キシル基、ハロゲン原子、Ｃ1〜4 アルキル基、Ｃ1 〜
    4 アルコキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシドま
    たは場合により置換されたフェニル基である請求項２に
    記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、
    ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、
    Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコ
    シド、場合により置換されたフェニル基または場合によ
    り置換されたフェニル−Ｃ1 〜4 アルコキシ基であり、
    Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒドロキシル基、アシ
    ルオキシ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4
    アルコキシ基、ハロゲン原子、場合により置換されたフ
    ェニル基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′
    およびＲ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基で
    ある）であり、そして Ｒ3 は １）−ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″（基中、Ｒ′は水素原子または
    Ｃ1 〜4 アルキル基であり、Ｒ″はヒドロキシル基、Ｃ
    1 〜4 アルキル基または場合により置換されたフェニル
    基である）、 ２）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水
    素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
    たフェニル基である）、 ３）−ＣＯＮＲ′ＯＲ″（基中、Ｒ′はＣ1 〜4 アルキ
    ル基または場合により置換されたフェニル基であり、
    Ｒ″はＣ1 〜4 アルキル基またはベンジル基である）、 ４）−ＣＲ′Ｒ″・ＣＲ′″（ＮＨＲ″″）ＣＯ2 Ｈ
    （基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子、Ｃ1 〜4 アル
    キル基または場合により置換されたフェニル基であり、
    Ｒ′″は水素原子、−ＣＯ2 Ｈまたは−Ｃ1 〜4 アルキ
    レン−ＣＯＯＨであり、Ｒ″″は水素原子またはアシル
    基である）、 ５）−ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基であり、
    Ｒ′″は場合により置換されたフェニル基であり、ｎは
    0.１または２である）、 ６）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水
    素原子、Ｃ1 〜4 アルキル基または場合により置換され
    たフェニル基である）、 ７）−ＣＨ＝ＣＨＲ′（基中、Ｒ′は−ＣＯ2 Ｈ、ニト
    リル基、テトラゾリル基、場合により置換されたベンゾ
    イミダゾール−２−イル基、場合により置換されたＮ−
    Ｃ1 〜4 アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場
    合により置換されたオキサゾール−５−イル基または場
    合により置換されたチアゾール−５−イル基である）、 ８）ピリジル基、場合により置換されたベンゾイミダゾ
    ール−２−イル基、場合により置換されたＮ−Ｃ1 〜4
    アルキルベンゾイミダゾール−２−イル基、場合により
    置換されたオキサゾール−５−イル基、場合により置換
    されたオキサジアゾール−２−イル基である請求項２に
    記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
  5. 【請求項５】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々水素原子、
    Ｃ1 〜4 アルコキシ基またはアシルオキシ基である請求
    項３および４のいずれか１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中Ｒ4 およびＲ5 は水素原子である請
    求項３〜５のいずれか１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中Ｒ3 はテトラゾリル基であり、Ｒ1
    およびＲ2 は各々ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1
    〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、アシルオキシ
    基、−Ｏ−グルコシド、場合により置換されたフェニル
    基または場合により置換されたフェニル−Ｃ1 〜4 アル
    コキシ基であり、Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原子、ヒド
    ロキシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ1 〜4 アル
    キル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、ハロゲン原子、場合に
    より置換されたフェニル基、−ＳＯ3 Ｈまたは−ＮＲ′
    Ｒ″（基中、Ｒ′およびＲ″は各々水素原子またはＣ1
    〜4 アルキル基である）である請求項２に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 式中Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシル
    基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜4 アルキル基、Ｃ1 〜4 アル
    コキシ基、アシルオキシ基、−Ｏ−グルコシドまたは場
    合により置換されたフェニル基であり、Ｒ4 およびＲ5
    は各々水素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、Ｃ1 〜4
    アルキル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基、場合により置換さ
    れたフェニル基または−ＮＲ′Ｒ″（基中、Ｒ′および
    Ｒ″は各々水素原子またはＣ1 〜4 アルキル基である）
    である請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は各々ヒドロキシ
    ル基、Ｃ1 〜4 アルコキシ基またはアシルオキシ基であ
    る請求項７および８のいずれか１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式中、Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原
    子、ヒドロキシル基、アシルオキシル基、Ｃ1 〜4 アル
    コキシ基またはハロゲン原子である請求項７〜９のいず
    れか１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式中、Ｒ4 およびＲ5 は水素原子であ
    る請求項７〜１０のいずれか１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】１）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジ
    オキソ−１，４，５−トリヒドロキシアントラセン−２
    −カルボン酸 ２）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
    ４，５−トリアセトキシアントラセン−２−カルボン酸 ３）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
    ４，５，８−テトラメトキシアントセラン−２−カルボ
    ン酸 ４）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
    ４，５，８−テトラヒドロキシアントラセン−２−カル
    ボン酸 ５）９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，
    ４，５，８−テトラアセトキシアントラセン−２−カル
    ボン酸 ６）９，１０−ジヒドロ−１，４−ジメトキシ−９，１
    ０−ジオキソアントラセン−２−カルボン酸 ７）１−アセトキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
    ジオキソ−４−ヒドロキシアントラセン−２−カルボン
    酸 ８）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−９，
    １０−ジオキソ−８−フルオロアントラセン−２−カル
    ボン酸 ９）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，１
    ０−ジオキソ−８−フルオロアントラセン−２−カルボ
    ン酸 １０）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−９，
    １０−ジオキソ−６−フルオロアントラセン−２−カル
    ボン酸 １１）９，１０−ジヒドロ−４，５−ジヒドロキシ−
    ９，１０−ジオキソ−６−フルオロアントラセン−２−
    カルボン酸 １２）３，６−ジフルオロ−９，１０−ジヒドロ−４，
    ５−ジメトキシ−９，１０−ジオキソアントラセン−２
    −カルボン酸 またはその塩もしくはエステルである、カルボキシ基に
    より２位が置換された請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 製剤として使用するための請求項１に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】１）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＯ2 Ｈであり
    Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 が前記定義のものである化
    合物を、式中Ｒ3 が−ＣＯＮＲ′Ｒ″または−ＣＯＮ
    Ｒ′ＯＲ″（基中、Ｒ′およびＲ″は前記定義のもので
    ある）である化合物へ転化し、 ２）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＨＲ′でありＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ
    4 およびＲ5 が前記定義のものである化合物をＲ″ＳＯ
    2 Ｘ（II) （式中Ｘは脱離基である）である化合物と反
    応させて式中Ｒ3 が−ＮＲ′ＳＯ2 Ｒ″であり、そして
    Ｒ′およびＲ″は前記定義のものである化合物を得、 ３）式III 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ′およびＲ″は前
    記定義のものであり、Ｘはハロゲン原子である）で表わ
    される化合物を、式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″ＣＨ
    （ＮＨ2 ）ＣＯ2 Ｈ、−ＣＲ′Ｒ″ＣＨＲ′″ＣＯ
    2 Ｈ、−ＣＲ′Ｒ″ＳＲ′″、−ＣＲ′Ｒ″−ＰＯ
    3 Ｒ′″Ｒ″″または−ＣＨ2 ＣＨ（−ＰＯ3 Ｒ′″
    Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″である化合物へ転化し、 ４）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″ＳＲ′″である化合
    物を酸化して式中Ｒ3 が−ＣＲ′Ｒ″Ｓ（Ｏ）n Ｒ′″
    であり、Ｒ′，Ｒ″およびＲ′″が前記定義のものであ
    りｎが１または２である化合物を得、 ５）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＨＯである化合物を式中Ｒ3
    が−ＣＨ＝ＣＨＲ′、−ＣＨ＝ＣＨ−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″、
    ＣＨ＝Ｃ（−ＰＯ3 Ｒ′″Ｒ″″）−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″、
    場合により置換されたベンゾイミダゾール−２−イル基
    またはテトラゾリル基である化合物へ転化し、 ６）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＮＨ2 である化合物を式中Ｒ3
    が−ＰＯ3 Ｒ′Ｒ″である化合物へ転化し、 ７）式（Ｉ）中Ｒ3 が−ＣＮである化合物を式中Ｒ3 が
    テトラゾリル基である化合物へ転化し、 ８）Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 またはＲ5 基をヒドロキシ、Ｃ1
    〜4 アルコキシまたはアシルオキシ基へ転化することを
    含む請求項２に記載の化合物の製法。
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