JPH0848671A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 以下の一般式（Ｉ）で表される新規ベンズイ
ミダゾール誘導体又はその塩： 【化１】 〔Ｒ¹ はＨ、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ ハロアルキ
ル；Ｒ² はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹¹、ＣＯＲ¹²、ＣＯＮ
（Ｒ¹³）₂ 、ＣＯＮＨＲ¹⁴、ＣＯＮＨ₂ 、ＳＯ₂ ＮＨ
₂ 、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁵）₂ 、ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁶、ＳＯ₂
Ｒ¹⁷；Ｒ³ はＨ、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、ＯＲ¹⁸、Ｏ（ＣＨ
₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、（ＣＨ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、ＮＨ₂ 、ＮＨ
Ｒ¹⁹、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ²⁰、Ｎ（Ｒ²¹）₂ 、ＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆Ｈ₅ 、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆
Ｈ₅ ）₂ 、Ｃ₁ 〜₆ ハロアルキル；Ｒ⁵ はＣＯＯＨ，Ｃ
ＯＯＲ²²、ＮＨ₂ 、Ｎ（Ｒ²³）₂ 、ＮＨＲ²⁴、ＯＨ、ア
ゾール、ＳＯ₃Ｈ、ＯＲ²⁵；Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ
²⁵はＣ₁ 〜₆ アルキル；Ｒ¹²、Ｒ¹⁷はＮ、Ｏ、Ｓが介在
することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ；ｍは
０〜６；ｎは０〜４；ｐは０〜４〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はベンズイミダゾール誘導
体又はその塩及びそのベンズイミダゾール誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗腎疾
患剤に関する。本発明によるベンズイミダゾール誘導体
は、血圧低下作用に関わるアンジオテンシンII受容体タ
イプ１に対する拮抗作用が実質的に認められないか非常
に弱いにもかかわらず、腎障害に対しては充分な改善作
用を有する。

【０００２】

【従来の技術】腎機能に障害を有する患者は近年ますま
す増加する傾向を示している。その理由としては、人口
の高齢化、生活環境の変化と共に、腎疾患に対する的確
な薬剤の開発が遅れていることなどが考えられる。従っ
て、その治療薬が従来から強く求められている。即ち、
腎炎や糖尿病性腎症、腎不全などの腎疾患では、疾患に
伴う病変を治療する対症療法が未だ主体となっている。
つまり、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤や食事療法、運動療
法などである。特に、腎疾患では高血圧を伴うことが多
く、また高血圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられて
いるので、降圧剤が用いられることが多い。その中で
も、アンジオテンシンIIの産生や作用を抑制する薬剤に
ついての試みが多い。即ち、アンジオテンシンIIが血圧
を上昇させる作用を有するとともに、腎臓の間質細胞の
増殖を促すなどにより腎疾患を増悪させる原因となると
考えられており、従ってその要因をできるだけ排除する
ことが腎疾患の改善をもたらすものと考えられるからで
ある。

【０００３】具体的には、アンジオテンシンＩから昇圧
作用を有するアンジオテンシンIIへ変換する酵素（即
ち、アンジオテンシン変換酵素：ＡＣＥ）を阻害する物
質、つまりアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ
Ｉ）である降圧剤（例えば、エナラプリルやカプトリ
ル）を用いると、血圧を下げるとともに腎障害の進行が
改善されることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３０：１５５〜１５８，１９９
０）。また米国特許第５０７１８６７号明細書の記載に
よれば、腎障害ラットに対して、降圧目的に使用する通
常の量よりも更に高い用量を投与することにより腎障害
の改善がもたらされたことから、ヒト（患者）でも慎重
に用量を徐々に増してゆけば、高用量に耐えることがで
き、腎障害の治療の恩恵がもたらせるとされている。し
かし、一方ではこの種の薬剤の特性としての空咳などの
副作用や、降圧に伴い急性腎不全をきたす危険もあり慎
重な投与が必要であることが指摘されている（最新医
学，４８：１４０４〜１４０９，１９９３）。

【０００４】更にその後には、アンジオテンシンIIの受
容体拮抗剤（ＡＧIIＲＡ）が降圧剤として開発されてい
る。アンジオテンシンIIの受容体には現在タイプ１とタ
イプ２の２種類が知られている。このうちタイプ２が関
与する作用についてはまだ十分解明されていないが、タ
イプ１は血圧に関与することが判っているので、タイプ
１受容体の拮抗剤が降圧剤開発の目標となっている。ア
ンジオテンシンII受容体に対して強い拮抗作用を示す降
圧剤であって、腎疾患に対する作用も調べられている化
合物として、イミダゾール誘導体である２−ブチル−４
−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−１−〔〔２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕イミダゾール（ＤｕＰ７５３又はＭＫ９５
４）が知られている。このイミダゾール誘導体を腎障害
ラットに投与すると、蛋白尿や糸球体硬化に対しては効
果があったが、同時に明らかな血圧降下を伴っていた
（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，９０：７６
６−７７１，１９９２）。また、このイミダゾール誘導
体を高脂血症ラットに投与した場合、低用量では血圧に
対する影響がほとんどなくて腎病変を改善したが、腎病
変に対してより効果的な高用量では明確な降圧作用を伴
っていた（Ｎｅｐｈｒｏｎ，６５：４２６−４３２，１
９９３）。

【０００５】更に、前記のイミダゾール誘導体と類似の
構造を有する化合物が、例えば、特開昭６３−２３８６
８号公報や、米国特許第５１５３１９７号、第５１２８
３５５号及び第５１５５１１８号各明細書に開示されて
いる。即ち、それらの化合物が、特開昭６３−２３８６
８号公報では高血圧及び鬱血性心不全に対して有効であ
ること、米国特許第５１５３１９７号明細書には高血圧
に対して有効であること、米国特許第５１２８３５５号
明細書には心不全に対して有効であること、そして米国
特許第５１５５１１８号明細書には非ステロイド抗炎症
剤による腎不全に対して有効であることが記載されてい
る。しかし、これらのイミダゾール誘導体はいずれも強
いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を特徴としてお
り、降圧作用を有する。

【０００６】一方、ベンズイミダゾール骨格を有する化
合物としては、例えば、特開平４−３６４１７１号公報
に、高血圧、心臓病、脳卒中及び腎炎などに有用とされ
る化合物が開示されている。また、特開平４−３４６９
７８号公報や米国特許第４８８０８０４号明細書にもベ
ンズイミダゾール骨格を有するアンジオテンシンII受容
体拮抗剤が開示されている。しかし、これらの化合物
も、いずれも強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用
を示し、降圧作用を特徴とするものである。即ち、前記
のベンズイミダゾール化合物は強いタイプ１受容体拮抗
作用に基づく降圧作用を有するので、腎疾患に適用した
場合、急性腎不全などをもたらす恐れがあった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】この様に、これまでの
降圧剤による腎疾患の治療では、基本的にはできるだけ
降圧作用の強い薬剤が望まれている。しかし、腎疾患に
おいて、高血圧は是正すべき重要な病態ではあるが、単
に低下させればよいのではなくて、適正な血圧に維持す
ることが重要である。そのためには病態に応じて降圧剤
の種類や用量を組み合わせて血圧を調節することが必要
になる。一方、腎疾患自体は充分な用量による持続的治
療が望ましいので、従来の薬剤を使用する限り、一つの
薬剤で血圧の調節と腎疾患の効果的な治療とを両立させ
るには、基本的に無理があった。前述のような降圧剤を
用いた場合の急性腎不全の問題は、その一例である。本
発明者は、血圧に対する作用を有さずに、腎障害に対し
ては充分な改善効果を示すという、従来はまったく知ら
れていなかった特性を有する化合物を見出すべく鋭意研
究を重ねたところ、アンジオテンシンIIのタイプ１受容
体に対する拮抗力が、降圧剤として標準的な効果を有す
る拮抗剤の１／１００から１／１０００以下であって実
質的な拮抗作用がないにもかかわらず、腎障害に対して
は充分な改善効果を示す新規のベンズイミダゾール誘導
体を見出した。本発明は、こうした知見に基づくもので
ある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は一般式
（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル
基、又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ² は
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＲ¹²、−ＣＯＮ（Ｒ
¹³）₂ 、−ＣＯＮＨＲ¹⁴、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ
₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁵）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁶、又は−
ＳＯ₂ Ｒ¹⁷であり；Ｒ³ は水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、−ＯＲ¹⁸、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、−
（ＣＨ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹⁹、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²⁰、−Ｎ（Ｒ²¹）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ
₅ ）₂ 、又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ
⁵ は−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ²²、−ＮＨ₂ 、−Ｎ
（Ｒ²³）₂ 、−ＮＨＲ²⁴、−ＯＨ、アゾール基、−ＳＯ
₃ Ｈ、又は−ＯＲ²⁵であり；Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及び
Ｒ²⁵はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基であ
り；Ｒ¹²及びＲ¹⁷はそれぞれ独立して窒素原子、酸素原
子若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基であり；ｍは０又は１〜６の整
数であり；ｎは０又は１〜４の整数であり；ｐは０又は
１〜４の整数である〕で表されるベンズイミダゾール誘
導体（以下、本物質と称することがある）又はその塩に
関する。

【０００９】本明細書においてアルキル基は、直鎖状又
は分枝状アルキル基を含み、例えば、炭素数１〜４のア
ルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、炭素数１〜５の
アルキル基としては、前記の各基の他に、例えば、ｎ−
ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペ
ンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、
１，２−ジメチルプロピル基又は１−エチルプロピル基
を挙げることができ、そして炭素数１〜６のアルキル基
としては、前記の各基の他に、例えば、ｎ−ヘキシル
基、ｉ−ヘキシル基又は２−エチルブチル基を挙げるこ
とができる。

【００１０】また、炭素数１〜６のハロアルキル基は、
前記の炭素数１〜６のアルキル基にハロゲン原子１〜１
３個が置換した基であり、ハロゲン原子は、例えば、塩
素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子である。
好ましいハロアルキル基としては、例えば、トリフルオ
ロメチル基、ペンタフルオロエチル基、４，４，４−ト
リフルオロブチル基を挙げることができる。アゾール基
は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子又はイオ
ウ原子）２〜４個を含む５員環であり、例えば、イミダ
ゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、ピラゾール
基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、トリアゾ
ール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール基、テト
ラゾール基、オキサトリアゾール基又はチアトリアゾー
ル基を挙げることができる。好ましいアゾール基として
は、例えば、テトラゾール基を挙げることができる。３
〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基は、場合によりヘテロ
原子（例えば、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子）１
個が介在していることのあるアルキレンアミノ基であ
り、例えば、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基又
は１−ピペラジニル基を挙げることができる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基、又は炭素数１〜５のハ
ロアルキル基であり；Ｒ² が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ¹¹、−ＣＯＲ¹²、−ＣＯＮ（Ｒ¹³）₂ 、−ＣＯＮＨＲ
¹⁴、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ
（Ｒ¹⁵）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁶、又は−ＳＯ₂ Ｒ¹⁷であ
り；Ｒ³が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｏ
Ｒ¹⁸、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅、−（ＣＨ₂ ）_n Ｃ₆
Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹⁹、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ²⁰、
−Ｎ（Ｒ²¹）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ
₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₂ 、又は炭素数
１〜４のハロアルキル基であり；Ｒ⁵ が−ＣＯＯＨ，−
ＣＯＯＲ²²、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｒ²³）₂ 、−ＮＨＲ²⁴、
−ＯＨ、アゾール基、−ＳＯ₃ Ｈ、又は−ＯＲ²⁵であ
り；Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、
Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵がそれぞれ独立
して炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ¹²及びＲ¹⁷が
それぞれ独立して、場合により窒素原子、酸素原子若し
くはイオウ原子が介在することのある３〜６員の飽和脂
肪族環状アミノ基であり；ｍが０又は１〜４の整数であ
り；ｎが０又は１〜４の整数であり；ｐが０又は１〜４
の整数である、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又は
その塩が好ましい。

【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ² がベンズ
イミダゾール環の５位又は６位にあり、Ｒ⁵ がフェニル
環の４位にある化合物又はその塩が更に好ましく、Ｒ²
がベンズイミダゾール環の６位にあり、Ｒ⁵ がフェニル
環の４位にある化合物又はその塩がより一層好ましい。

【００１３】本物質の塩には、無機酸若しくは有機酸と
の塩や無機塩基若しくは有機塩基との塩が含まれ、薬学
的に許容される塩が好ましい。酸付加塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トル
エンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカルボン酸との
塩、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカル
ボン酸との塩等を挙げることができる。また、本物質の
塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニア、ナ
トリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等である。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリエチルアミンのようなモノ−、ジ−、
及びトリ−アルキルアミン塩、モノ−、ジ−、及びトリ
−ヒドロキシアルキルアミン塩、グアニジン塩、Ｎ−メ
チルグルコサミン塩、アミノ酸塩等を挙げることができ
る。

【００１４】本物質の代表例として、化合物Ｎｏ．１〜
Ｎｏ．７１の構造を以下の表１〜３に示し、それらの各
化合物の元素分析及び質量分析の結果を表４〜６に示
す。なお、以下の表１〜３に示した各化合物を、本明細
書の以下の記載において、その化合物Ｎｏ．で示すこと
がある。以下の各表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔは
エチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、ｃｙｃ
ＮＣ₄ Ｈ₈ Ｏはモルホリノ基、ｃｙｃＮＣ₄ Ｈ₈ Ｓはチ
オモルホリノ基、ｃｙｃＮＣ₅ Ｈ₁₀はピペリジノ基、ｃ
ｙｃＮＣ₄ Ｈ₈ は１−ピロリジニル基、ｃｙｃＮＣ₃ Ｈ
₆ は１−アゼチジニル基、ｃｙｃＮ₂ Ｃ₄ Ｈ₉ は１−ピ
ペラジニル基、ＣＮ₄ Ｈは１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル基を示す。

【００１５】

【表１】 No. R¹ R² R³ R⁵ 化学式 ─────────────────────────────── １ nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₄H₂₇N₃O₄ ２ nBu 6-COcycNC₅H₁₀ H 4-COOH C₂₅H₂₉N₃O₃ ３ nBu 6-COcycNC₃H₆ H 4-COOH C₂₃H₂₅N₃O₃ ４ nBu 6-COcycNC₄H₈O Me 4-COOH C₂₅H₂₉N₃O₄ ５ nBu 6-COcycNC₄H₈ H 4-COOH C₂₄H₂₇N₃O₃ ６ nBu 6-CON（Et)₂ Me 4-COOH C₂₅H₃₁N₃O₃ ７ nBu 6-CON（Et)₂ H 4-COOH C₂₄H₂₉N₃O₃ ８ nBu 5-COOMe H 4-COOMe C₂₂H₂₄N₂O₄ ９ nBu 6-COOMe H 4-COOMe C₂₂H₂₄N₂O₄ 10 nBu 5-COOH H 4-COOH C₂₀H₂₀N₂O₄ 11 nBu 6-COOH H 4-COOH C₂₀H₂₀N₂O₄ 12 nBu 6-COOMe H 4-NH₂ C₂₀H₂₃N₃O₂ 13 nBu 6-COcycNC₄H₈S H 4-NH₂ C₂₃H₂₈N₄OS 14 nBu 6-COcycN₂C₄H₉ H 4-COOH C₂₄H₂₈N₄O₃ 15 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₃H₂₇N₃O₅S 16 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O Me 4-COOH C₂₄H₂₉N₃O₅S 17 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-NH₂ C₂₂H₂₈N₄O₃S 18 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-OH C₂₂H₂₇N₃O₄S 19 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-OMe C₂₃H₂₉N₃O₄S 20 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-NHMe C₂₃H₃₀N₄O₃S 21 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-N(Me)₂ C₂₄H₃₂N₄O₃S 22 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈O Me 4-COOMe C₂₅H₃₁N₃O₅S 23 nBu 6-SO₂cycNC₄H₈S H 4-COOH C₂₃H₂₇N₃O₄S₂ 24 nBu 6-SO₂cycN₂C₄H₉ H 4-COOMe C₂₄H₃₀N₄0₄S 25 nBu 6-SO₂cycN₃H₆ H 4-COOH C₂₂H₂₅N₃O₄S

【００１６】

【表２】 No. R¹ R² R³ R⁵ 化学式 ─────────────────────────────── 26 nBu 6-SO₂N(Et)₂ H 4-COOH C₂₃H₂₉N₃O₄S 27 nBu 6-SO₂N(nPr)₂ H 4-COOMe C₂₆H₃₅N₃O₄S 28 nPr 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₂H₂₅N₃O₅S 29 Et 6-SO₂cycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₁H₂₃N₃O₅S 30 nBu 6-CON(nPr)₂ H 4-COOH C₂₆H₃₃N₃O₃ 31 nPr 6-COcycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₃H₂₅N₃O₄ 32 Et 6-COcycNC₄H₈O H 4-COOH C₂₂H₂₃N₃O₄ 33 nBu 6-COcycNC₄H₈O CF₃ 4-COOH C₂₅H₂₆N₃O₄F₃ 34 nBu 6-COcycNC₄H₈O CF₃ 4-COOMe C₂₆H₂₈N₃O₄F₃ 35 nBu 6-COcycNC₄H₈O CH₂Ph 4-COOH C₃₁H₃₃N₃O₄ 36 nBu 6-COcycNC₄H₈O NH₂ 4-COOH C₂₄H₂₈N₄O₄ 37 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHMe 4-COOH C₂₅H₃₀N₄O₄ 38 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHEt 4-COOH C₂₆H₃₂N₄O₄ 39 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOMe 4-COOH C₂₆H₃₀N₄O₅ 40 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOCH₂Ph 4-COOH C₃₂H₃₄N₄O₅ 41 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOCH(Ph)₂ 4-COOH C₃₈H₃₈N₄O₅ 42 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHMe 4-COOMe C₂₆H₃₂N₄O₄ 43 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHEt 4-COOMe C₂₇H₃₄N₄O₄ 44 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOMe 4-COOEt C₂₈H₃₄N₄O₅ 45 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOCH₂Ph 4-COOMe C₃₃H₃₆N₄O₅ 46 nBu 6-COcycNC₄H₈O NHCOCH(Ph)₂ 4-COOMe C₃₉H₄₀N₄O₅ 47 nBu 6-COcycNC₄H₈O CF₂CF₃ 4-COOH C₂₆H₂₆N₃O₄F₅ 48 nBu 6-COcycNC₄H₈S H 4-COOH C₂₄H₂₇N₃O₃S 49 nBu 5-COcycN₂C₄H₉ H 4-COOH C₂₄H₂₈N₄O₃ 50 nBu 5-COcycNC₃H₆ H 4-COOH C₂₃H₂₅N₃O₃

【００１７】

【表３】 No. R¹ R² R³ R⁵ 化学式 ─────────────────────────────── 51 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-NH₂ C₂₃H₂₈N₄O₂ 52 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-OH C₂₃H₂₇N₃O₃ 53 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-OMe C₂₄H₂₉N₃O₃ 54 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-OEt C₂₅H₃₁N₃O₃ 55 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-NHMe C₂₄H₃₀N₄O₂ 56 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-N(Me)₂ C₂₅H₃₂N₄O₂ 57 nBu 6-COcycNC₄H₈S H 4-NH₂ C₂₃H₂₈N₄OS 58 nBu 6-COcycN₂C₄H₉ H 4-NHMe C₂₄H₃₁N₅O 59 nBu 5-COcycNC₃H₆ H 4-N(Me)₂ C₂₄H₃₀N₄O 60 nBu 6-COcycNC₄H₈ H 4-NH₂ C₂₃H₂₈N₄O 61 nBu 6-COcycNC₃H₆ H 4-NH₂ C₂₂H₂₆N₄O 62 nBu 6-COcycN₂C₄H₉ H 4-NH₂ C₂₃H₂₉N₅O 63 nBu 6-COcycNC₅H₁₀ H 4-NH₂ C₂₄H₃₀N₄O 64 nBu 6-SO₂cycNC₃H₆ H 4-NH₂ C₂₁H₂₆N₄O₂S 65 nBu 6-SO₂cycN₂C₄H₉ H 4-NH₂ C₂₂H₂₉N₅O₂S 66 nBu 6-SO₂cycNC₅H₁₀ H 4-NH₂ C₂₃H₃₀N₄O₂S 67 nBu 6-COOH H 4-NH₂ C₁₉H₂₁N₃O₂ 68 nBu 6-COcycNC₄H₈O Ph 4-COOH C₃₀H₃₁N₃O₄ 69 nBu 6-COcycNC₄H₈O OMe 4-COOH C₂₅H₂₉N₃O₅ 70 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-CN₄H C₂₄H₂₇N₇O₂ 71 nBu 6-COcycNC₄H₈O H 4-SO₃H C₂₃H₂₇N₃O₅S

【００１８】

【表４】 No. 分子量 元素分析 質量分析 計算値 実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) １ 421.50 68.39 6.46 9.97 68.75 6.32 10.33 421（EI) ２ 419.53 71.57 6.97 10.02 71.46 7.10 9.91 419（EI) ３ 391.47 70.57 6.44 10.73 70.44 6.11 10.60 391（EI) ４ 435.52 68.95 6.71 9.65 68.76 6.68 9.46 435（EI) ５ 405.50 71.09 6.71 10.36 71.36 6.61 10.63 405（EI) ６ 421.54 71.23 7.41 9.97 71.37 7.80 10.11 421（EI) ７ 407.51 70.74 7.17 10.31 70.51 7.34 10.08 407（EI) ８ 380.45 69.46 6.36 7.36 69.77 6.22 7.67 380（EI) ９ 380.45 69.46 6.36 7.36 69.50 6.68 7.40 380（EI) 10 352.39 68.17 5.72 7.95 68.18 5.54 7.96 352（EI) 11 352.39 68.17 5.72 7.95 67.99 5.49 7.77 352（EI) 12 337.42 71.19 6.87 12.45 71.12 6.65 12.38 337（EI) 13 408.56 67.62 6.91 13.71 67.78 6.95 13.87 408（EI) 14 420.51 68.55 6.71 13.32 68.83 6.46 13.60 420（EI) 15 457.55 60.38 5.95 9.18 60.31 6.30 9.11 457（EI) 16 471.57 61.13 6.20 8.91 61.27 6.04 9.05 471（EI) 17 428.55 61.66 6.59 13.07 61.54 6.59 12.95 428（EI) 18 429.54 61.52 6.34 9.78 61.54 6.28 9.80 429（EI) 19 443.56 62.28 6.59 9.47 62.23 6.80 9.42 443（EI) 20 442.58 62.42 6.83 12.66 62.23 6.95 12.47 442（EI) 21 456.61 63.13 7.06 12.27 63.01 6.70 12.15 456（EI) 22 485.60 61.84 6.43 8.65 61.75 6.29 8.56 485（EI) 23 473.61 58.33 5.75 8.87 58.36 5.76 8.90 473（EI) 24 470.59 61.26 6.43 11.91 60.88 6.60 11.53 470（EI)

【００１９】

【表５】 No. 分子量 元素分析 質量分析 計算値 実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 25 427.52 61.81 5.89 9.83 61.70 5.99 9.72 427（EI) 26 443.56 62.28 6.59 9.47 62.13 6.27 9.32 443（EI) 27 485.64 64.30 7.26 8.65 64.38 6.91 8.73 485(EI) 28 443.52 59.58 5.68 9.47 59.78 5.59 9.67 443(EI) 29 429.49 58.73 5.40 9.78 58.42 5.26 9.47 429(EI) 30 435.57 71.70 7.64 9.65 71.62 7.90 9.57 435(EI) 31 407.47 67.80 6.18 10.31 67.99 6.20 10.50 407(EI) 32 393.44 67.16 5.89 10.68 67.37 5.57 10.89 393(EI) 33 489.50 61.34 5.35 8.58 61.28 5.04 8.52 489(EI) 34 503.52 62.02 5.61 8.35 61.99 5.45 8.32 503(EI) 35 511.62 72.78 6.50 8.21 72.85 6.30 8.28 511(EI) 36 436.51 66.04 6.47 12.84 66.35 6.58 13.15 436(EI) 37 450.54 66.65 6.71 12.44 66.55 6.72 12.34 450(EI) 38 464.57 67.22 6.94 12.06 67.17 6.95 12.01 464(EI) 39 478.55 65.26 6.32 11.71 65.28 6.34 11.73 478(EI) 40 554.65 69.30 6.18 10.10 69.45 6.35 10.25 554(EI) 41 630.75 72.36 6.07 8.88 72.48 6.07 9.00 630(EI) 42 464.57 67.22 6.94 12.06 67.31 6.49 12.15 464(EI) 43 478.59 67.76 7.16 11.71 68.09 6.80 12.04 478(EI) 44 506.60 66.39 6.77 11.06 66.80 6.62 11.47 506(EI) 45 568.67 69.70 6.38 9.85 69.30 6.61 9.45 568(EI) 46 644.77 72.65 6.25 8.69 72.50 5.99 8.54 644(EI) 47 539.50 57.88 4.86 7.79 57.50 4.61 7.41 539(EI) 48 437.56 65.88 6.22 9.60 65.86 6.24 9.58 437(EI)

【００２０】

【表６】 No. 分子量 元素分析 質量分析 計算値 実測値 C(%) H(%) N(%) C(%) H(%) N(%) 49 420.51 68.55 6.71 13.32 68.27 6.60 13.04 420(EI) 50 391.47 70.57 6.44 10.73 70.60 6.04 10.76 391(EI) 51 392.50 70.38 7.19 14.27 70.37 7.52 14.26 392(EI) 52 393.49 70.21 6.92 10.68 70.49 7.11 10.96 393(EI) 53 407.51 70.74 7.17 10.31 70.36 7.04 9.93 407(EI) 54 421.54 71.23 7.41 9.97 71.23 7.13 9.97 421(EI) 55 406.53 70.91 7.44 13.78 70.56 7.63 13.43 406(EI) 56 420.56 71.40 7.67 13.32 71.82 7.54 13.74 420(EI) 57 408.56 67.62 6.91 13.71 67.82 7.02 13.91 408(EI) 58 405.54 71.08 7.71 17.27 71.13 7.67 17.32 405(EI) 59 390.53 73.81 7.74 14.35 73.78 7.81 14.32 390(EI) 60 376.50 73.37 7.50 14.88 73.28 7.44 14.79 376(EI) 61 362.48 72.90 7.23 15.46 72.79 7.64 15.35 362(EI) 62 391.52 70.56 7.47 17.89 70.77 7.09 18.10 391(EI) 63 390.53 73.81 7.74 14.35 73.83 7.65 14.37 390(EI) 64 398.52 63.29 6.58 14.06 63.19 6.58 13.96 398(EI) 65 427.57 61.80 6.84 16.38 61.76 7.05 16.34 427(EI) 66 426.58 64.76 7.09 13.13 64.96 7.09 13.33 426(EI) 67 323.40 70.57 6.55 12.99 70.27 6.57 12.69 323(EI) 68 497.60 72.41 6.28 8.44 72.34 6.56 8.37 497(EI) 69 451.52 66.50 6.47 9.31 66.29 6.74 9.10 451(EI) 70 445.53 64.70 6.11 22.01 64.85 5.73 22.16 445(FAB) 71 457.55 60.38 5.95 9.18 60.23 6.08 9.03 457(EI)

【００２１】本物質は、それ自体公知の方法によって調
製することができる。以下、本物質を調製するのに使用
することのできる合成経路の代表例を示す。合成経路〔１〕：

【式１】

【００２２】〔１〕−（ａ）ステップ 一般式（１１）（ただしＲ¹ 及びＲ³ は前記と同じ意味
であり、Ｒ⁶ は炭素数１〜６のアルキル基を示す）の化
合物にメタノール、エタノール、ブタノール等の低級ア
ルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、又はこれらの混合
溶媒を加え、１０℃乃至溶媒の沸点以下でアルカリ水溶
液処理し、冷却後、酸析することによって一般式（１
２）（ただしＲ¹ 及びＲ³ は前記と同じ意味である）の
化合物を得る。一般式（１１）の化合物は、例えばＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：１７７２−１７８４（１９
９３）の文献記載の方法に準じて得ることができる。

【００２３】〔１〕−（ｂ）ステップ 一般式（１２）の化合物に、−ＣＯＯＨ基をＲ² 基（Ｒ
² は前記と同じ意味である）に変換することのできる化
合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣＩ）等の縮合剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、クロロホルム等の溶
媒、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ）等の助剤を加えて、１０〜４０℃で、５〜４８
時間反応させ、一般式（１３）（ただしＲ¹ 、Ｒ² 及び
Ｒ³ は前記と同じ意味である）の化合物を得る。−ＣＯ
ＯＨ基をＲ² 基に変換することのできる化合物は、例え
ば、Ｒ² 基がカルボニルモルホリンの場合には、例え
ば、モルホリンを挙げることができる。その他のＲ² 基
の場合には、目的とするＲ² 基に応じて当業者が適宜選
択することができる。

【００２４】〔１〕−（ｃ）ステップ 一般式（１３）の化合物に一般式（１４）（ただしＹは
脱離可能な基、例えば、ＯＨ、ＯＳＯ₂ ＣＨ₃ 、ＯＳＯ
₂ Ｃ₆ Ｈ₄ −４−ＣＨ₃ 、ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ 、又はＣｌ、
Ｉ若しくはＢｒ等のハロゲンであり、Ｒ⁴ は保護されて
いることのあるＲ⁵ 又はニトロ基である）の化合物を０
〜６０℃にて５〜７５時間反応させて一般式（１５）の
化合物を得る。

【００２５】〔１〕−（ｄ）ステップ 一般式（１５）の化合物を必要に応じてＲ⁴ をＲ⁵ に適
当な方法で変換し、メタノール、エタノール、ブタノー
ル等の低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、又はこれらの混
合溶媒に溶解し、アルカリ水溶液を加えて、１０℃乃至
溶媒の沸点以下で処理し、冷却後に酸析することによっ
て一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁵
は前記と同じである）を得る。一般式（Ｉ）の化合物の
塩、特に薬学的に許容されるその塩は、合成経路〔１〕
の（ｄ）ステップにおいて、一般式（１５）の化合物と
当量の酸又は塩基等を用いて、溶媒を蒸発するか又は溶
液を濃縮して、乾固し、精製して得ることができる。こ
の合成経路〔１〕で一般式（Ｉ）の化合物を得る工程
で、一般式（１１）の化合物に一般式（１４）の化合物
を反応させてから、次に（ａ）ステップ、（ｂ）ステッ
プ及び（ｄ）ステップに相当する工程を実施することも
できる。

【００２６】合成経路〔２〕：

【式２】

【００２７】〔２〕−（ａ）ステップ 一般式（２１）の化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶
解し、−ＳＯ₂ Ｃｌ基をＲ² 基（Ｒ² は前記と同じ意味
である）に変換することのできる化合物の有機溶液（テ
トラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＦ、クロロホルム又
はジクロロメタン等の溶媒）を加えて反応させ、一般式
（２２）（Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じである）の化合物
を得る。−ＳＯ₂ Ｃｌ基をＲ² 基に変換することのでき
る化合物は、例えば、Ｒ² 基がスルホニルモルホリンの
場合には、例えば、モルホリンを挙げることができる。
その他のＲ² 基の場合には、目的とするＲ² 基に応じて
当業者が適宜選択することができる。一般式（２１）の
化合物は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２４：３１９
０（１８９１）に記載の方法に準じて調製することがで
きる。

【００２８】〔２〕−（ｂ）ステップ 一般式（２２）の化合物をジオキサン等の溶媒に溶解
し、アンモニア水を加え５０〜１２０℃で処理して、一
般式（２３）の化合物を得る。

【００２９】〔２〕−（ｃ）ステップ 一般式（２３）の化合物をＤＭＦ、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム又はピリジ
ン等の溶媒に溶解し、アミノ基をＲ¹ −ＣＯＮＨ基（Ｒ
¹ は前記と同じ意味である）に変換することのできる化
合物を加え、０〜８０℃で５〜４０時間反応させて、一
般式（２４）の化合物を得る。アミノ基をＲ¹ −ＣＯＮ
Ｈ基に変換することのできる化合物は、例えば、Ｒ¹ 基
がｎ−ブチルの場合には、例えば、吉草酸クロリドを挙
げることができる。その他のＲ¹基の場合には、目的と
するＲ¹ 基に応じて当業者が適宜選択することができ
る。

【００３０】〔２〕−（ｄ）ステップ 一般式（２４）の化合物のアルコール溶液にＰｄ／Ｃの
アルコール懸濁液を加え、ヒドラジン１水和物を加えて
処理して一般式（２５）の化合物を得る。

【００３１】〔２〕−（ｅ）ステップ 一般式（２５）の化合物をベンゼン又はクロロホルム等
の溶媒に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及び
一般式（２６）の化合物（Ｙ、Ｒ⁴ は前記と同じ意味で
ある）を加え２０〜８０℃で１０〜４０時間反応させて
一般式（２７）の化合物（Ｒ⁴ は前記と同じ意味であ
る）を得る。

【００３２】〔２〕−（ｆ）ステップ 一般式（２７）の化合物を必要に応じてＲ⁴ をＲ⁵ に適
当な方法で変換し、テトラヒドロフラン又はクロロホル
ム等の溶媒に加え、塩酸水溶液を加えて室温で３〜１０
時間攪拌し、次に溶媒を除去する。更に必要に応じて残
さにアルコール、テトラヒドロフラン又は水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、１〜２０時間処理し、冷却後に酸析
することによって一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、及びＲ⁵ は前記と同じ意味である）を得る。

【００３３】合成経路〔３〕

【式３】

【００３４】〔３〕−（ａ）ステップ 一般式（３１）（ただしＲ¹ 、Ｒ³ 及びＭｅは前記と同
じ意味である）の化合物にメタノール、エタノール又は
ブタノール等の低級アルコール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、又はこ
れらの混合溶媒を加え、１０℃乃至溶媒の沸点以下でア
ルカリ水溶液処理し、冷却後、酸析することによって一
般式（３２）（ただしＲ¹ 及びＲ³ は前記と同じ意味で
ある）の化合物を得る。一般式（３１）の化合物は、例
えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：１７７２−１７
８４（１９９３）に記載の方法に準じて調製することが
できる。

【００３５】〔３〕−（ｂ）ステップ 一般式（３２）の化合物に−ＣＯＯＨ基をＲ² 基（Ｒ²
は前記と同じ意味である）に変換することのできる化合
物、例えばＤＣＣＩ等の縮合剤、ＤＭＦ、アセトニトリ
ル、クロロホルム等の溶媒、場合によりＨＯＢｔ等の助
剤を加えて、１０〜４０℃で、５〜４８時間反応させ
て、一般式（３３）（ただしＲ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記
と同じ意味である）の化合物を得る。−ＣＯＯＨ基をＲ
² 基に変換することのできる化合物は、例えば、Ｒ² 基
がカルボニルモルホリンの場合には、例えば、モルホリ
ンを挙げることができる。その他のＲ² 基の場合には、
目的とするＲ² 基に応じて当業者が適宜選択することが
できる。

【００３６】〔３〕−（ｃ）ステップ 一般式（３３）の化合物のアルコール溶液にＰｄ／Ｃの
アルコール懸濁液を加え、ヒドラジン１水和物を加え処
理して、一般式（３４）の化合物を得る。

【００３７】〔３〕−（ｄ）ステップ 一般式（３４）の化合物をベンゼン又はクロロホルム等
の溶媒に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及び
一般式（３５）の化合物（Ｙ、Ｒ⁴ は前記と同じ意味で
ある）を加え、２０〜８０℃で１０〜４０時間反応させ
て一般式（３６）（Ｒ⁴ は前記と同じ意味である）の化
合物を得る。

【００３８】〔３〕−（ｅ）ステップ 一般式（３６）の化合物を必要に応じてＲ⁴ をＲ⁵ に適
当な方法で変換し、テトラヒドロフラン又はクロロホル
ム等の溶媒に加え、塩酸水溶液を加えて室温で３〜１０
時間攪拌し、次に溶媒を除去する。更に必要に応じて残
さにアルコール、テトラヒドロフラン又は水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて１〜２０時間処理し、冷却後に酸析
することによって一般式（Ｉ）（Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及
びＲ⁵ は前記と同じ意味である）の化合物を得る。

【００３９】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容すること
のできる塩は、血圧に対する作用を有さずに、腎障害に
対しては充分な改善効果を示す。従って、本発明は前記
一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体又は
その薬学上許容することのできる塩を有効成分として含
有することを特徴とする医薬組成物、特に抗腎疾患剤に
も関する。本物質は抗腎疾患剤として有用である。腎
炎、腎症、腎不全、ネフローゼ症侯群、無症候性蛋白
尿、血尿、糖尿病性腎症、薬物性腎障害、尿路感染症、
前立腺炎等に有用である。本物質はヒトを含めた哺乳動
物に経口的または非経口的（例えば、経皮、静脈内、腹
腔内など）に投与される。本物質をマウスに５００ｍｇ
／ｋｇの量で経口投与して一週間観察したが死亡例は認
められなかった。

【００４０】本物質は薬学的に許容される添加剤１種又
はそれ以上を加えて、製剤、例えば、散剤、錠剤、顆
粒、カプセル、座剤、注射剤、又は経口用液剤等にする
ことができる。添加剤としては、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、乳糖、デキストリン、デンプン
類、メチルセルロース、脂肪酸グリセリド類、水、プロ
ピレングリコール、マクロゴール類、アルコール、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース類、ポビ
ドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム
等を挙げることができる。更に、必要に応じて、着色
剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、等張化
剤、溶解補助剤及び／又は無痛化剤等を添加することが
できる。顆粒剤、錠剤又はカプセル剤は、コーティング
基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等によ
ってコーティングすることもできる。

【００４１】単位投与量中に本物質を０. １〜５００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ含有させることができ
る。本物質の使用量は一日につき体重１ｋｇ当たり０.
１〜１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。こ
れを一日１回または２〜３回に分けて投与する。しかし
ながらその投与量は患者の病状によって適宜選択するこ
とができる。

【００４２】

【作用】本発明者らは、独自の手法でアンジオテンシン
IIの溶液中における立体構造解析を行い、これとの親和
性の程度を考慮しながら、各種化合物の特性を研究し
た。即ち、降圧作用に関係することが知られているアン
ジオテンシンIIのタイプ１受容体に対する拮抗力、腎障
害動物での腎障害改善作用、血圧に対する作用などにつ
いて詳細な検討を加えたところ、本物質又はその塩が、
従来公知の降圧剤化合物とは全く異なる、所望の特性を
有することを見出した。本物質又はその塩は、前記のと
おり、アンジオテンシンIIのタイプ１受容体に対する拮
抗力に関して、降圧剤として標準的な効果のある従来公
知の拮抗剤の１／１００から１／１０００以下であり、
実質的な拮抗作用がないにもかかわらず、腎障害に対し
ては改善効果を示す。こうした特性を有する化合物が存
在することは、既存の知見からは全く予測し得ない驚く
べきことである。本物質がどのようにして上記のような
作用を示すかについて、明確な理由は現在のところ不明
であり、本発明は以下の推論に拘束されるものではない
が、例えば、腎障害増悪をもたらす腎間質細胞増殖など
の作用に関わるアンジオテンシンIIの受容体（既に知ら
れているタイプ１及びタイプ２以外の新しい受容体）へ
の特異的拮抗作用や腎への集積性などが推定される。ま
た、アンジオテンシンII受容体拮抗作用ではない全く別
の機序の作用による可能性もある。本物質がアンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤に分類されるものであったとして
も、またそうでない場合はなおさら、いずれにしても、
降圧剤として従来から開発されているような、公知の受
容体拮抗作用が強くて降圧作用のあるアンジオテンシン
II受容体拮抗剤とは、全く異なる特性を有する化合物で
ある。即ち、本物質は、化学構造の点、作用効果の点、
及び医薬としての実用性の点のいずれにおいても、従来
存在しなかった新規な化合物である。

【００４３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：２−ブチル−５−ベンズイミダゾールカルボ
ン酸（〔１〕−（１２）−１）の調製：〔１〕−（ａ）
ステップ ２−ブチル−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチル
（〔１〕−（１１) −１）（１５. ０１ｇ）をメタノー
ル（７５. ５ｍｌ）及び１規定ＮａＯＨ水溶液（７５.
５ｍｌ）に溶解し、７０℃の油浴中で２. ５時間放置し
た。反応液を冷却後、濃縮し、１規定のＨＣｌ水溶液
（８０ｍｌ）を加えて酸析（ｐＨ４）した。析出した暗
緑色粘稠物を水層から分離し、水洗し、乾燥して標記の
化合物（１２. １１ｇ）を暗緑色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０.
９２（ｔ，３Ｈ），１. ３７（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１.
７７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ９０（ｔ，２Ｈ），
７. ５８（ｄ，１Ｈ），７. ８２（ｄ，１Ｈ），８. ０
９（ｓ，１Ｈ），１２. ７２（ｂs ，１Ｈ）

【００４４】実施例２：１−〔（２−ブチルベンズイミ
ダゾール−５−イル）カルボニル〕モルホリン（〔１〕
−（１３）−１）の調製：〔１〕−（ｂ）ステップ 前記実施例１で調製した化合物（〔１〕−（１２）−
１）（１０. ２３ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍ
ｌ）にＤＣＣＩ（１２. ５８ｇ）、ＨＯＢｔ（８. ２４
ｇ）、及びモルホリン（５. ３ｍｌ）を加え、室温で１
９時間攪拌した。反応液を濾過し、不溶分を除いた。そ
の残液を濃縮して暗緑色油状物（２４. １５ｇ）を得
た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２８０ｇ，ＣＨＣｌ₃ ／
ＣＨ₃ ＯＨ＝３０／１）で精製して、標記の化合物（１
２. ３６ｇ）を白色泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
７（ｔ，３Ｈ），１. ３２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ７８（ｔ，２Ｈ），３.
７２（ｂｓ，６Ｈ），７. １８（ｄ，１Ｈ），７. ５４
（ｂｓ，２Ｈ）

【００４５】実施例３：１−〔〔２−ブチル−１−（４
−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾ
ール−６−イル〕カルボニル〕モルホリン（〔１〕−
（１５）−１）の調製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例２で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
１）（０. ２５ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２. ５ｍｌ）溶液
に、メチル ４−ブロモメチルベンゾエート（０.３０
ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （０. １８ｇ）を添加し、室温
で１３時間攪拌した。反応液を水中に注加し、ＣＨＣｌ
₃ にて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この抽
出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して淡黄色油状物
（０. ５８ｇ）を得た。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎ ｇｒ
ｏβｅ Ｃ；ベンゼン／アセトン＝３／１から１／１）
で精製し、標記の化合物（０. １６ｇ）を白色泡状物質
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ９
２（ｔ，３Ｈ），１. ４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ９
９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ８４（ｔ，２Ｈ），３.
６５（ｂｓ，６Ｈ），３. ８８（ｓ，３Ｈ），５. ４０
（ｓ，２Ｈ），７. ０９（ｄ，２Ｈ），７. ２８（ｄ，
１Ｈ），７. ３０（ｓ，１Ｈ），７. ７６（ｄ，１
Ｈ），７. ９８（ｄ，２Ｈ） なお異性体１−〔〔２−ブチル−１−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾール−５−イ
ル〕カルボニル〕モルホリン（０. ２１ｇ）を白色泡状
物質として得た。両位置異性体の構造はＮＯＥ差スペク
トルで決定した。

【００４６】実施例４：１−〔〔２−ブチル−１−（４
−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール−６
−イル〕カルボニル〕モルホリン（〔１〕−（Ｉ）−
１）（化合物Ｎｏ．１）の調製：〔１〕−（ｄ）ステッ
プ 前記実施例３で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１）（０. １５ｇ）をメタノール（０. ７５ｍｌ）及び
１規定のＮａＯＨ水溶液（０. ７５ｍｌ）に溶解し、室
温で１５時間放置した。反応液を濃縮し、１規定ＨＣｌ
水溶液（０. ８ｍｌ）を加えて酸析した。析出した結晶
を濾過し、水洗し、乾燥して標記の化合物（０. １０
ｇ）を淡黄色結晶として得た。 融点：２２７. ０−２２９. ５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
８（ｔ，３Ｈ），１. ３８（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ７９（ｔ，２Ｈ），３.
６９（ｂｓ，６Ｈ），５. ４３（ｓ，２Ｈ），６. ９８
（ｄ，２Ｈ），７. ２９（ｄ，１Ｈ），７. ６８（ｓ，
１Ｈ），７. ８１（ｄ，１Ｈ），７. ８３（ｄ，２Ｈ） 前記実施例３で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１）を、〔１〕−（ｄ）ステップにおいて、酸析するこ
となく反応液を濃縮し、蒸発残さを精製して本物質のナ
トリウム塩を得た。

【００４７】実施例５：１−〔（２−ブチルベンズイミ
ダゾール−５−イル）カルボニル〕ピペリジン（〔１〕
−（１３）−２）の調製：〔１〕−（ｂ）ステップ 前記実施例１で調製した化合物（〔１〕−（１２）−
１）（０．３１ｇ）のアセトニトリル（３．１ｍｌ）溶
液に、ＤＣＣＩ（０．３８ｇ）、ＨＯＢｔ（０．２５
ｇ）及びピペリジン（０．１８ｍｌ）を加え、室温で１
５時間攪拌した。反応液を濾過して不溶分を除き、濃縮
し、黄緑色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５
ｇ，ＣＨＣｌ₃／アセトン＝１／１）で精製して標記の
化合物（〔１〕−（１３）−２）（０．３３ｇ）を白色
泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
０（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．４
５−１．８５（ｂ，６Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，２
Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．４３，３．７４（ｂ
ｓ，ｅａｃｈ ２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３
５−７．８０（ｂ，２Ｈ），１０．９４−１１．３２
（ｂ，１Ｈ）

【００４８】実施例６：１−〔〔２−ブチル−１−（４
−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾ
ール−６−イル〕カルボニル〕ピペリジン（〔１〕−
（１５）−２）の調製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例５で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
２）（０．３２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３．２ｍｌ）溶液
に、メチル ４−ブロモメチルベンゾエ−ト（０．３８
ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （０．２３ｇ）を加え、室温で
１９．５時間攪拌した。反応液を水中に注加し、ＣＨＣ
ｌ₃ で抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色油状物（０．
７２ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０，７０ｇ，ベ
ンゼン／アセトン／メタノール＝８０／２０／３）で精
製して、標記の化合物（０．０７６ｇ）を白色泡状物質
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．５
０−１．７５（ｂ，６Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，２
Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．７５
（ｂ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，
２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１
Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），
７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００４９】実施例７：１−〔〔２−ブチル−１−（４
−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール−６
−イル〕カルボニル〕ピペリジン（〔１〕−（Ｉ）−
２）（化合物Ｎo ．２）の調製：〔１〕−（ｄ）ステッ
プ 前記実施例６で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
２）（０. ０６１ｇ）をメタノール（０. ３０ｍｌ）及
び１規定ＮａＯＨ水溶液（０. ３０ｍｌ）に溶解し、室
温で２１時間放置した。反応液を濃縮し、１規定ＨＣｌ
水溶液（０. ８ｍｌ）を加えて酸析した。析出した結晶
を濾過し、水洗し、乾燥して標記の化合物（０. ０１４
ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１３７．０−１３９．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
６（ｔ，３Ｈ），１. ３６（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．４
５−１．７５（ｂ，６Ｈ）１. ７７（ｑｕｉｎｔ，２
Ｈ），２. ８７（ｔ，２Ｈ），３. ４０，３．７３（ｂ
ｓ，ｅａｃｈ ２Ｈ），５. ４６（ｓ，２Ｈ），６. ９
５（ｄ，２Ｈ），７. ３７（ｄ，１Ｈ），７．７５
（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，
１Ｈ）

【００５０】実施例８：１−〔（２−ブチルベンズイミ
ダゾール−５−イル）カルボニル〕アゼチジン（〔１〕
−（１３）−３）の調製：〔１〕−（ｂ）ステップ 前記実施例１で調製した化合物（〔１〕−（１２）−
１）（１．３３ｇ）のアセトニトリル（１１．２ｍｌ）
溶液に、ＤＣＣＩ（１．３９ｇ）、ＨＯＢｔ（０．９１
ｇ）及びアゼチジン（０．４５ｍｌ）を加え、室温で１
５時間攪拌した。反応液を濾過して不溶分を除き、濃縮
し、黄緑色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，５５
ｇ，ＣＨＣｌ₃ ／アセトン＝２／１）で精製して標記の
化合物（１．４２ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
２（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，２Ｈ），
２．８８（ｔ，２Ｈ），４．２３，４．３１（ｂｓ，ｅ
ａｃｈ ２Ｈ），７．３０−７．８５（ｍ，３Ｈ）

【００５１】実施例９：１−〔〔２−ブチル−１−（４
−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾ
ール−６−イル〕カルボニル〕アゼチジン（〔１〕−
（１５）−３）の調製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例８で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
３）（１．４２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１４．１ｍｌ）溶液
に、メチル ４−ブロモメチルベンゾエ−ト（１．８９
ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （１．１５ｇ）を加え、室温で
１９．５時間攪拌した。反応液を水中に注加し、ＣＨＣ
ｌ₃ で抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０，２００ｇ，ベンゼン／ア
セトン＝１／１）で精製して、標記の化合物（〔１〕−
（１５）−３）（０．４１ｇ）、化合物（〔１〕−（１
５）−４）（０．１１ｇ）、混合物（１．１７ｇ）を白
色泡状物質として得た。化合物（〔１〕−（１５）−
３）及び化合物（〔１〕−（１５）−４）の構造はＮＯ
Ｅ差スペクトルに依って決定した。化合物（〔１〕−
（１５）−４）は１−〔〔２−ブチル−１−（４−メト
キシカルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾール−
５−イル〕カルボニル〕アゼチジンである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３１（ｄｔ，２Ｈ），
２．８３（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２
６（ｂ，４Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），７．０９
（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，
１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ．２Ｈ）

【００５２】実施例１０：１−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕カルボニル〕アゼチジン（〔１〕−（Ｉ）
−３）（化合物Ｎｏ．３）の調製：〔１〕−（ｄ）ステ
ップ 前記実施例９で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
３）（０. ３９ｇ）をメタノール（２. ０ｍｌ）及び１
規定ＮａＯＨ水溶液（２. ０ｍｌ）に溶解し、室温で２
１時間放置した。反応液を濃縮し、１規定ＨＣｌ水溶液
を加えて酸析した。析出した結晶を濾過し、水洗し、乾
燥して標記の化合物（０. １５ｇ）を白色結晶として得
た。 融点：１２０．０−１２２．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
６（ｔ，３Ｈ），１. ３６（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２. ３７（ｄｔ，２Ｈ），
２. ８５（ｔ，２Ｈ），４．２８，４．３７（ｂｓ，ｅ
ａｃｈ ２Ｈ），５. ４９（ｓ，２Ｈ），６. ９２
（ｄ，２Ｈ），７. ５０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，
２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）

【００５３】実施例１１：１−〔（２−ブチルベンズイ
ミダゾール−５−イル）カルボニル〕ピロリジン
（〔１〕−（１３）−５）の調製：〔１〕−（ｂ）ステ
ップ 前記実施例１で調製した化合物（〔１〕−（１２）−
１）（０．９２ｇ）のアセトニトリル（９．２ｍｌ）溶
液に、ＤＣＣＩ（１．１３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．７４
ｇ）及びピロリジン（０．４６ｍｌ）を加え、室温で１
５時間攪拌した。反応液を濾過して不溶分を除き、濃縮
し、黄緑色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，５０
ｇ、ＣＨＣｌ₃／アセトン＝１／１）で精製して標記の
化合物（１．０４ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，２Ｈ），
１．９９（ｄｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．
４５（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ）

【００５４】実施例１２：１−〔〔２−ブチル−１−
（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミ
ダゾール−６−イル〕カルボニル〕ピロリジン（〔１〕
−（１５）−５）の調製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例１１で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
５）（１．０４ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０．４ｍｌ）溶液
に、メチル ４−ブロモメチルベンゾエ−ト（１．３１
ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （０．７９ｇ）を加え、室温で
１９．５時間攪拌した。反応液を水中に注加し、ＣＨＣ
ｌ₃ で抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０，１８０ｇ，ベンゼン／ア
セトン＝２／３）で精製して標記の化合物（〔１〕−
（１５）−５）（０．３０ｇ）、化合物（〔１〕−（１
５）−６）（０．３８ｇ）、両者の混合物（０．４１
ｇ）を白色泡状物質として得た。化合物（〔１〕−（１
５）−５）及び化合物（〔１〕−（１５）−６）の構造
はＮＯＥ差スペクトルに依って決定した。化合物
（〔１〕−（１５）−６）は１−〔〔２−ブチル−１−
（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミ
ダゾール−５−イル〕カルボニル〕ピロリジンである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
９−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，
６Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２
Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
５．４０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．４
２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７５
（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）

【００５５】実施例１３：１−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕カルボニル〕ピロリジン（〔１〕−（Ｉ）
−５）（化合物Ｎｏ．５）の調製：〔１〕−（ｄ）ステ
ップ 前記実施例１２で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
５）（０. ３０ｇ）をメタノール（１．５ｍｌ）及び１
規定ＮａＯＨ水溶液（１. ５ｍｌ）に溶解し、室温で２
１時間放置した。反応液を濃縮し、１規定ＨＣｌ水溶液
を加えて酸析した。析出した結晶を濾過し、水洗し、乾
燥して標記の化合物Ｎｏ．５（０. ０８８ｇ）を白色結
晶として得た。 融点：２０６．０−２０７．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
５（ｔ，３Ｈ），１. ３３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，２Ｈ），
１．９７（ｄｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．
５２，３．６９（ｔ，ｅａｃｈ ２Ｈ），５. ４３
（ｓ，２Ｈ），６. ８８（ｄ，２Ｈ），７. ４４（ｄ，
１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１
Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）

【００５６】実施例１４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２
−ブチルベンズイミダゾール）カルボキサミド（〔１〕
−（１３）−７）の調製：〔１〕−（ｂ）ステップ 前記実施例１で調製した化合物（〔１〕−（１２）−
１）（１．２３ｇ）のアセトニトリル（１２．２ｍｌ）
溶液に、ＤＣＣＩ（１．５１ｇ）、ＨＯＢｔ（０．９９
ｇ）及びジエチルアミン（０．７６ｍｌ）を加え、室温
で１５時間攪拌した。反応液を濾過して不溶分を除き、
濃縮し、黄緑色の油状物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，５
５ｇ，ＣＨＣｌ₃ ／アセトン＝３／２）で精製して、標
記の化合物（１．７５ｇ）を淡黄色泡状物質として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．７
９（ｔ，３Ｈ），１．１０，１．２６（ｂｓ，ｅａｃｈ
３Ｈ），１．２２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．６５（ｑ
ｕｉｎｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．２７，
３．５７（ｂｓ，ｅａｃｈ ２Ｈ），７．０９（ｄ，１
Ｈ），７，２９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）

【００５７】実施例１５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−〔２
−ブチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）メ
チルベンズイミダゾール〕カルボキサミド（〔１〕−
（１５）−７）の調製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例１４で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
７）（１．７５ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１７．５ｍｌ）溶液
に、メチル ４−ブロモメチルベンゾエ−ト（２．１９
ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （１．３３ｇ）を加え、室温で
１９．５時間攪拌した。反応液を水中に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｌｉ
Ｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０，２００ｇ，ベンゼン／ア
セトン＝１／１）で精製して標記の化合物（〔１〕−
（１５）−７）（０．６５ｇ）、化合物（〔１〕−（１
５）−８）（０．８４ｇ）、両者の混合物（０．２６
ｇ）を白色泡状物質として得た。化合物（〔１〕−（１
５）−７）及び化合物（〔１〕−（１５）−８）の構造
はＮＯＥ差スペクトルに依って決定した。化合物
（〔１〕−（１５）−８）はＮ，Ｎ−ジエチル−５−
〔２−ブチル−１−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）メチルベンズイミダゾール〕カルボキサミドであ
る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），０．９５−１．３０（ｂ，６Ｈ），
１．４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，
２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．１５−３．６０
（ｂ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｓ，
２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１
Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），
７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００５８】実施例１６：Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−〔２
−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチルベン
ズイミダゾール〕カルボキサミド（〔１〕−（Ｉ）−
７）（化合物Ｎｏ．７）の調製：〔１〕−（ｄ）ステッ
プ 前記実施例１５で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
７）（０．５９ｇ）をメタノール（３．０ｍｌ）及び１
規定ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍｌ）に溶解し、室温で２
１時間放置した。反応液を濃縮し、１規定ＨＣｌ水溶液
を加えて酸析した。析出した結晶を濾過し、水洗し、乾
燥して標記の化合物（化合物Ｎｏ．７）（０. ３６ｇ）
を白色結晶として得た。 融点：１９５．０−１９７．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ８
６（ｔ，３Ｈ），１. １０，１．２４（ｂｓ，ｅａｃｈ
３Ｈ），１．３６（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１. ７６（ｑ
ｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．３１，
３．５５（ｂｓ，ｅａｃｈ ２Ｈ），５. ４３（ｓ，２
Ｈ），６. ９４（ｄ，２Ｈ），７. ３１（ｄ，１Ｈ），
７．７２（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．８
４（ｄ，１Ｈ）

【００５９】実施例１７：〔２−ブチル−１−（４−メ
トキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミダゾー
ル〕−５−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｎｏ．
８）と〔２−ブチル−１−（４−メトキシカルボニルフ
ェニル）メチルベンズイミダゾール〕−６−カルボン酸
メチルエステル（化合物Ｎｏ．９）の調製 ２−ブチル−５−ベンズイミダゾールカルボン酸メチル
エステル（３．０２ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）（６０ｍｌ）溶液に、メチル ４−ブロモ
メチルベンゾエート（４．２１ｇ）及び無水Ｋ₂ ＣＯ₃
（１．８０ｇ）を加え、室温で４昼夜攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１５０ｍ
ｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して、淡
黄緑色粘稠物質（６．２０ｇ）を得た。これにＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍｌ）及びベンゼン（３０ｍｌ）を加え、加熱
溶解し、次に放冷し、化合物Ｎｏ．９（１．７６ｇ）を
無色結晶として得た。一方、濾液を濃縮して得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，２００ｇ，ベンゼン／ＥｔＯＡｃ＝４
／１）で分取し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し
て、化合物Ｎｏ．８（１．２７ｇ）を無色結晶として得
た。 化合物Ｎｏ．８ 融点：９８．０−１００．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ９
２（ｔ，３Ｈ），１. ４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．４１
（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，
１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２
Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ） 化合物Ｎｏ．９ 融点：１３４．０−１３７．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０. ９
１（ｔ，３Ｈ），１. ４１（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，６Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．０８
（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，
１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００６０】実施例１８：〔２−ブチル−１−（４−カ
ルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール〕−５−
カルボン酸（化合物Ｎｏ．１０）の調製 前記実施例１７で調製した化合物Ｎｏ．８（０．６０
ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）及び１規定ＮａＯＨ水
溶液（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残さに水（３０ｍｌ）を加え、１
規定ＨＣｌ水溶液で酸析した。析出した固体を濾別して
無色の固体（０．５４ｇ）を得た。これをＣＨ₃ ＣＮ／
ＴＨＦから再結晶して化合物Ｎｏ．１０（〔１〕−
（Ｉ）−１０）（０．２７ｇ）を無色結晶として得た。 融点：２５５．０−２５７．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０.
８５（ｔ，３Ｈ），１. ３４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１.
６９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），
５．６４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７. ５
３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂ
ｓ，２Ｈ）

【００６１】実施例１９：〔２−ブチル−１−（４−カ
ルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール〕−６−
カルボン酸（化合物Ｎｏ．１１）の調製 前記実施例１７で調製した化合物Ｎｏ．９（０．９１
ｇ）を、メタノール（４ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、１
規定ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍｌ）、及び水（３．６ｍ
ｌ）に８０℃で溶解し、室温に冷却して１６時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、１規定ＨＣｌ水溶液（３．
６ｍｌ）で酸性にして、析出した固体（０．７１ｇ）を
得た。これをＣＨ₃ ＣＮ／ＴＨＦから再結晶して化合物
Ｎｏ．１１（０．３２ｇ）を無色結晶として得た。 融点：２８５．０−２８９．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０.
８５（ｔ，３Ｈ），１. ３５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１.
７１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），
５．６９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７. ６
６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９０
（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂ
ｓ，２Ｈ）

【００６２】実施例２０：４−〔（４−クロロ−３−ニ
トロベンゼン）スルホニル〕モルホリン（〔２〕−（２
２）−１５）の調製：〔２〕−（ａ）ステップ ４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（〔２〕−（２１）−１５）（５０．０ｇ）をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （５００ｍｌ）に溶解し、氷冷した。モルホリン
（３３．１ｇ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液（３０ｍｌ）を１時
間かけて滴下した。氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌
した。反応液を蒸留水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
し、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０，１．５ｋｇ，ＣＨＣｌ₃ ）で精製して、標
記の化合物（５６．６ｇ）を淡黄色の針状結晶として得
た。 融点：１４５. ５−１４８. ０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０
８（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），７．７７
（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，
１Ｈ）

【００６３】実施例２１：４−〔（４−アミノ−３−ニ
トロベンゼン）スルホニル〕モルホリン（〔２〕−（２
３）−１５）の調製：〔２〕−（ｂ）ステップ 前記実施例２０で調製した化合物（〔２〕−（２２）−
１５）（５．００ｇ）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶解
し、２８％アンモニア水（５０ｍｌ）を加え、耐圧ガラ
ス容器中で９５℃にて１２時間反応させた。ＣＨＣｌ₃
（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物（４．５１ｇ）
を得た。 融点：１９９．０−２００．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０
３（ｔ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），６．５１（ｂ
ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１
Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）

【００６４】実施例２２：４−〔（３−ニトロ−４−バ
レラミドベンゼン）スルホニル〕モルホリン（〔２〕−
（２４）−１５）の調製：〔２〕−（ｃ）ステップ 前記実施例２１で調製した化合物（〔２〕−（２３）−
１５）（２２．８ｇ）を無水ピリジン（１５０ｍｌ）に
溶解し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１．
６ｇ）を加え氷冷した。この溶液に、吉草酸クロリド
（２８．３ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、３０分間室
温で攪拌し、６０℃で２７時間攪拌した。反応液をＣＨ
Ｃｌ₃ （２００ｍｌ）で３回抽出した。有機層をＮａ₂
ＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を留去し、トルエンを加え共沸に
よりピリジンを除いた。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２．０
ｋｇ，ＣＨＣｌ₃ からＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝４０／
１）で精製し、標記の化合物（２４. ９ｇ）を固体とし
て得た。固体をＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ヘキサン＝２／１から再
結晶して、標記の化合物（２０．１ｇ）を淡黄色の針状
結晶として得た。 融点：１２９．０−１３０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ） δ：０．
９８（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．
７７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２，５５（ｔ，２Ｈ），
３．０５（ｔ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），７．９
６（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．０８
（ｄ，１Ｈ），１０．５７（ｂｓ，１Ｈ）

【００６５】実施例２３：４−〔（３−アミノ−バレラ
ミドベンゼン）スルホニル〕モルホリン（〔２〕−（２
５）−１５）の調製：〔２〕−（ｄ）ステップ 前記実施例２２で調製した化合物（〔２〕−（２４）−
１５）（１０．１ｇ）をＥｔＯＨ（７５０ｍｌ）に溶解
し、５５℃で加熱した。発泡の停止後、１０％Ｐｄ／Ｃ
（１．５０ｇ）のＥｔＯＨ懸濁液（２０ｍｌ）を加え
た。ヒドラジン１水和物（１０ｍｌ）を加え、５分後に
加熱を停止し、セライトで触媒を除去した。濾液を濃縮
し、標記の化合物（８．４９ｇ）を白色泡状物質として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｂ，２Ｈ），１．７５
（ｂ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，
４Ｈ），３．７４（ｔ，４Ｈ），３．９８（ｂｓ，２
Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）

【００６６】実施例２４：４−〔〔３−〔（４’−メト
キシカルボニルフェニル）メチルアミノ〕−４−バレラ
ミドベンゼン〕スルホニル〕モルホリン（〔２〕−（２
７）−１５）の調製：〔２〕−（ｅ）ステップ 前記実施例２３で調製した化合物（〔２〕−（２５）−
１５）（５．４９ｇ）を無水ＣＨＣｌ₃ （１５０ｍｌ）
に溶解し、メチル ４−ブロモメチルベンゾエート
（４．３９ｇ）を加え、更にＮ−エチルジイソプロピル
アミン（５．９０ｍｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲
気下、６０℃で２３時間攪拌した。反応液を蒸留水で洗
浄後、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去
し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，３００ｇ，ＣＨＣｌ₃ か
らＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、標記の
化合物（２. ７３ｇ）を白色泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
７（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｂｓｅｘｔ，２Ｈ），１．
７５（ｂｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．４７（ｂｔ，２
Ｈ），２．６３（ｂｓ，４Ｈ），３．５７（ｔ，４
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），
４．９１（ｂｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．
０８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｂｄ，１Ｈ），７．３７
（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，
２Ｈ）

【００６７】実施例２５：４−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕スルホニル〕モルホリン（〔２〕−（Ｉ）
−１５）（化合物Ｎｏ．１５）の調製：〔２〕−（ｆ）
ステップ 前記実施例２４で調製した化合物（〔２〕−（２７）−
１５）（４．５３ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、
１２％ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で５時間
攪拌した。溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）、Ｔ
ＨＦ（８０ｍｌ）、及び１規定ＮａＯＨ水溶液（１００
ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。１規定ＨＣｌ水溶液
を用いて反応液をｐＨ４にして、濃縮した。析出した固
体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥し、標記の化合物Ｎ
ｏ．１５（３．３６ｇ）を灰白色の固体として得た。 融点：２０２．０−２０５．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
３（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８４（ｂｓ，４Ｈ），
２．９１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），５．４
８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．５７
（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，
１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）

【００６８】実施例２６：４−〔（２−ブチルベンズイ
ミダゾール−５−イル）カルボニル〕チオモルホリン
（〔１〕−（１３）−４８）の調製：〔１〕−（ｂ）ス
テップ ２−ブチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２．
５６ｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＣ
ＣＩ（３．１８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．０８ｇ）及びチオ
モルホリン（１．５６ｇ）を加え、一夜攪拌した。析出
した不溶物を濾過後、濃縮した。得られた淡黄色の泡状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，２００ｇ，ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝４
０／１）に付し、白色の泡状物質として標記の化合物
（１．８６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
３（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｂｓｅｘｔ，２Ｈ），１．
７９（ｂｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．６６（ｂｓ，４
Ｈ），２．８４（ｂｔ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，４
Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６５−
７．６８（ｍ，１Ｈ），１０．１５−１０．６２（ｂ，
１Ｈ）

【００６９】実施例２７：４−〔〔２−ブチル−１−
（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミ
ダゾール−６−イル〕カルボニル〕チオモルホリン
（〔１〕−（１５）−４８）の調製：〔１〕−（ｃ）ス
テップ 前記実施例２６で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
４８）（１．５４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し
た。無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （０．８４ｇ）及びメチル４−ブロ
モメチルベンゾエート（１．４２ｇ）を加え、１９．５
時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で２回
抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機
層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、濃縮した。得られた黄色の
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ ６０，２５０ｇ，ベンゼン／アセトン＝
３／１）に付し、無色の油状物（２．４３ｇ）を得た。
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，２５０ｇ，ＣＨＣｌ₃ ／アセトン＝５
／１）に付し、標記の化合物（０．２０ｇ）を得た。Ｎ
ＯＥ差スペクトルにより異性体構造を決定した。異性体
は４−〔〔２−ブチル−１−（４−メトキシカルボニル
フェニル）メチルベンズイミダゾール−５−イル〕カル
ボニル〕チオモルホリンである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），２．８
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．６３（ｂｓ，４Ｈ），
３．８６（ｂｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．
４０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２３
（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７，７７（ｄ，
１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００７０】実施例２８：４−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕カルボニル〕チオモルホリン（〔１〕−
（Ｉ）−４８）（化合物Ｎｏ．４８）の調製：〔１〕−
（ｄ）ステップ 前記実施例２７で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
４８）（０．２２ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解
し、１規定ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍｌ）を加え１２時
間攪拌した。溶媒を留去し、１規定ＨＣｌ水溶液を加え
てｐＨ７にした。析出した結晶を濾過し、水洗し、減圧
乾燥して標記の化合物（０．１１ｇ）を白色の固体とし
て得た。 融点：２２３．５−２２５．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
８（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．４５−２．９０（ｂ，４
Ｈ），２．７９（ｔ，３Ｈ），３．６５−４．１５
（ｂ，４Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１
Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００７１】実施例２９：Ｎ−〔（２−ブチルベンズイ
ミダゾール−５−イル）カルボニル〕−Ｎ’−トリフェ
ニルメチルピペラジン（〔１〕−（１３）−１４）の調
製：〔１〕−（ｂ）ステップ ２−ブチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２．
３５ｇ）をＣＨ₃ ＣＮ（４０ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣＩ
（２．８９ｇ）、ＨＯＢｔ（１．８９ｇ）、及びＮ−ト
リフェニルメチルピペラジン（４．５９ｇ）を加え１７
時間攪拌した。析出した不溶物を濾過後、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２５０ｇ、ＣＨＣ
ｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝３０／１からＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ＝
１５／１）に付し、白色固体として標記の化合物（１．
４７ｇ）を得た。

【００７２】実施例３０：Ｎ−〔〔２−ブチル−１−
（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルベンズイミ
ダゾール−６−イル〕カルボニル〕−Ｎ’−トリフェニ
ルメチルピペラジン（〔１〕−（１５）−１４）の調
製：〔１〕−（ｃ）ステップ 前記実施例２９で調製した化合物（〔１〕−（１３）−
１４）（１．４０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し
た。無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （０．４４ｇ）及びメチル４−ブロ
モメチルベンゾエート（０．７５ｇ）を加え、１７．５
時間攪拌した。反応液をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３０ｍｌ）で２
回抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有
機層をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、濃縮した。得られた黄色
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５０ｇ、ベンゼン／アセトン
＝４／１）に付し、標記の化合物（０．５４ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
０（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．９０−２．６０（ｂ，４
Ｈ），２．８０（ｔ，３Ｈ），３．５０−３．９０
（ｂ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，
２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．３０
（ｍ，１１Ｈ），７．４５（ｂｓ，６Ｈ），７．６８
（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）

【００７３】実施例３１：Ｎ−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕カルボニル〕−Ｎ’−トリフェニルメチル
ピペラジン（〔１〕−（Ｉ）−１４’）の調製：〔１〕
−（ｄ）ステップ 前記実施例３０で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１４）（０．２０ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、
１規定ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、１８時間
攪拌した。更にジオキサン（０．５ｍｌ）及び１規定Ｎ
ａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）を加えて１８時間攪拌し
た。更に１規定ＨＣｌ水溶液を加えて酸析（ｐＨ４）
し、析出した結晶を濾過し、水洗し、減圧乾燥して、標
記の化合物（０．１８ｇ）を白色の結晶として得た。 融点：１７０．０−１７２．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．１０−３．１０（ｂ，４
Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．３０−４．１０
（ｂ，４Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，
２Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，１４Ｈ），７．４５
（ｂｓ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１
（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）

【００７４】実施例３２：Ｎ−〔〔２−ブチル−１−
（４−カルボキシフェニル）メチルベンズイミダゾール
−６−イル〕カルボニル〕ピペラジン（〔１〕−（Ｉ）
−１４）（化合物Ｎｏ．１４）の調製 前記実施例３１で調製した化合物（〔１〕−（Ｉ）−１
４’）（０．０７９ｇ）をジオキサン（１ｍｌ）に溶解
し、１規定ＨＣｌ水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、室温
で１６時間攪拌した。白色の固体が析出したので、蒸留
水（１ｍｌ）を加え、更に２４時間攪拌した。反応液を
濃縮し、蒸留水を加え、析出した結晶を濾取し、蒸留水
に溶解し、１規定ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６にし、析出し
た結晶を濾取した。これを乾燥して標記の化合物（０．
０１２ｇ）を白色固体として得た。 融点：１７０．０−１７２．０℃

【００７５】実施例３３：〔２−ブチル−１−（４−ニ
トロフェニル）メチルベンズイミダゾール〕−６−カル
ボン酸メチルエステル（〔１〕−（１５）−１２）の調
製 ２−ブチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
エステル（２３．２０ｇ）を乾燥ＤＭＳＯ（５００ｍ
ｌ）に溶解し、４−ニトロベンジルブロミド（３２．４
１ｇ）、無水Ｋ₂ ＣＯ₃ （１３．８２ｇ）を加え、懸濁
液を得、室温で３昼夜攪拌した。この懸濁液を氷水で冷
却し、水（９００ｍｌ）を加え、ＣＨＣｌ₃ （１０００
ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後に濃縮
し、淡褐色の粘稠物質を得た。これにＣＨＣｌ₃ （１０
０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過し、濾液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，
２５０ｇ，ＣＨＣｌ₃ ）で精製し、生成物８．３２ｇを
分取した後、更にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、加
熱し、濾過して標記の化合物（４．７９ｇ）を無色固体
として得た。 融点：１９９. ０−２０１．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
３（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．１８
（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，
１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ）

【００７６】実施例３４：〔２−ブチル−１−（４−ア
ミノフェニル）メチルベンズイミダゾール〕−６−カル
ボン酸メチルエステル（〔１〕−（Ｉ）−１２）（化合
物Ｎｏ．１２）の調製 前記実施例３３で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１２）（３．３８ｇ）を、ＣＨＣｌ₃ （１５０ｍｌ）、
及びメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化第一スズ２
水和物（１１．４５ｇ）を加えて懸濁液を得た。この懸
濁液を５分間かけて還流温度まで加熱し、３．５時間攪
拌し、放冷後、Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶液（５ｇ／１００ｍ
ｌ）を加えてｐＨ７にし、減圧下で浴温６０℃で濃縮し
た。得られた固形物をＣＨＣｌ₃ （２５０ｍｌ）で抽出
し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を留去して固形物
（２．９０ｇ）を得た。これをＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃
（３／２）から再結晶して標記の化合物Ｎｏ．１２
（２．３４ｇ）を無色結晶として得た。 融点：１６８．０−１７１．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９
３（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．８
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．
６８（ｂｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．２６
（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，
２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１
Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）

【００７７】実施例３５：急性毒性 ５週令のＩＣＲ系マウス（雌）を各群５匹に分け、１週
間馴化飼育後、０．５％のメチルセルロース水溶液に本
物質を溶解又は分散して単回経口投与（投与量５００ｍ
ｇ／ｋｇ）し、６日後の死亡数を調べた。結果を表７に
示す。

【００７８】

【表７】 化合物Ｎｏ． 死亡数／生存数 ──────────────────── １ ０／５ ２ ０／５ ３ ０／５ ５ ０／５ ７ ０／５ ８ ０／５ ９ ０／５ 10 ０／５ 11 ０／５ 12 ０／５ 14 ０／５ 15 ０／５ 48 ０／５

【００７９】実施例３６：レセプターとの結合 本例では、アンジオテンシンIIのタイプ１、タイプ２の
受容体に対する親和性を文献（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，３３：４０５７〜４０６２、１９８
４）記載の方法に準じてバインディングアッセイ法によ
り求めた。具体的には、各薬物の存在下での総結合の測
定は次の様に行った。所定濃度の薬物（ＤＭＳＯに溶解
後、ドラッグディスカバリーシステム添付のバッファー
で２倍希釈しアッセイに供した；０．０２５ｍｌ）、ト
レーサー（０．０２５ｍｌ）、及びレセプター（０．２
ｍｌ）を加え、合計０．２５ｍｌとし、インキュベート
〔アンジオテンシンII受容体タイプ１（ＡＴ₁ ）では室
温で３時間、タイプ２（ＡＴ₂ ）では３７℃１時間〕し
た後、反応液を吸引濾過した（ＡＴ₁ ではＧＦ／Ｃ濾
紙、ＡＴ₂ はＧＦ／Ｂ濾紙を用いた）。吸引濾過後の濾
紙（トレーサーとレセプター結合体）はγ−ウェルカウ
ンター（ＡＲＣ−５００、Ａｌｏｋａ）で測定した。非
特異的結合は大過剰のディスプレーサーを加え、同様に
操作することによって求めた。薬物の所定濃度における
特異的結合は、それぞれ総結合から非特異的結合を差し
引いて求めた。ＡＴ₁ 及びＡＴ₂ において、所定濃度の
被験薬物及び対照薬物を用い、被験薬物が放射性リガン
ド（トレーサー）とレセプターの結合を阻害する割合
（５０％阻害する濃度のＩＣ₅₀値、又は１００μＭでの
結合阻害％）を求めた。結果を表８に示す。

【００８０】

【表８】 化合物 ＩＣ₅₀ １００μＭでの結合阻害％ Ｎｏ． ＡＴ₁ （ｎＭ） ＡＴ₁ ＡＴ₂ ───────────────────────────────── １ ６９００ ０ ２ ９７００ ０ ３ ５８００ ０ ５ １４０００ ０ ７ ５２００ ０ ８ ０ ０ ９ １８ ０ 10 ７９０００ ０ 11 １６０００ ０ 12 ２８ ０ 14 １７０００ ０ 15 ３８０００ ０ 48 ９９００ ０ ＤｕＰ７５３ ２０ ０

【００８１】 ＡＴ₁ において レセプター ：ウサギ副腎由来 トレーサー ： ³Ｈ−アンジオテンシンII 対照薬物 ：ＤｕＰ７５３ （ディスプレーサー）：ＤｕＰ７５３ ＡＴ₂ において レセプター ：ウシ小脳皮質由来 トレーサー ： ¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁴ −アンジオテンシンII 対照薬物 ：アンジオテンシンII（ヒト） （ディスプレーサー）：アンジオテンシンII（ヒト）

【００８２】上記の表８の結果から明らかなように、ア
ンジオテンシンIIのタイプ１の受容体に対するＩＣ₅₀値
が本物質では５０００ｎＭ以上であった。比較物質とし
て用いたＤｕＰ７５３のＩＣ₅₀値は２０ｎＭであるのに
対して、５０００ｎＭ以上である本物質は、タイプ１の
受容体に対する阻害効果が無いといえる。このタイプ１
の受容体に対して結合能がない点は、本物質が、従来公
知のＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII拮抗剤とは作用
機序の全く異なる化合物であることを示している。

【００８３】実施例３７：血圧降下作用 本物質及び比較物質を腎疾患ラットに強制経口投与し
て、血圧降下作用を調べた。腎疾患ラットは常法に従
い、腎動脈分枝結紮により作製した。即ち、Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットを用い、麻酔下に左腎門
部を露出して腎動脈第二分枝４本の内１本のみを残し、
残り３本をそれぞれ結紮した。更に１週間後に右腎の腎
門部（動脈、静脈、尿管）を結紮し、正常の約１／８の
腎機能に低下したラットを作製した。ラットは一群８匹
とし、各群に検体（２０ｍｇ／ｋｇ）及び対照として水
のみを投与し、２日経過後にテールカフ法による血圧測
定装置（ＵＲ５０００，ウエダ製作所）を用いて収縮期
血圧を測定した。血圧の平均値を表９に示す。

【００８４】

【表９】 化合物Ｎｏ． 血圧（ｍｍＨｇ） ──────────────────── １ ２０８ ２ ２１１ ３ ２１２ ５ ２０７ ７ ２０２ ８ ２０３ ９ ２００ 10 ２０１ 11 ２１２ 12 ２０９ 14 ２０５ 15 ２０６ 48 ２０７ 対照 ２１０ ＤｕＰ７５３ １３０

【００８５】対照群に対し、比較物質（ＤｕＰ７５３）
は明らかな血圧降下作用を示したのに対して、本物質で
は血圧に対する影響は実質的に認められなかった。

【００８６】実施例３８：腎機能指標値（腎疾患に対す
る作用） 実施例３７と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
尿素窒素値に差のないように１５群を用意した。ラット
には、食餌、水を自由摂取させるとともに、各群に本物
質、比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／ｋｇ・日の
用量で、また対照群には水のみを連日強制経口投与し
た。２週間後に、麻酔下でラットの頸動脈から血液を
０．２ｍｌ採取し、これを遠心分離して得た血清２５μ
ｌを用いてクレアチニン分析計（ベックマン社製）で血
清クレアチニン（Ｓｃｒ）を測定した。尿素窒素（ＢＵ
Ｎ）は同様して得た血清１０μｌを用いてＢＵＮ分析計
（ベックマン社製）で測定した。クレアチニンクリアラ
ンスは血清クレアチニンを測定後、ラットを尿代謝ケー
ジに２４時間入れ、蓄尿した後、尿クレアチニン濃度
（Ｕｃｒ）をクレアチニン分析計で測定し、また全排泄
尿量（Ｕｖｏｌ）を測定した。クレアチニンクリアラン
ス（ＣＣｒ）は次の式で算出した。 結果を表１０に示す。

【００８７】

【表１０】 化合物Ｎｏ． クレアチニン 尿素窒素 クレアチニンクリアランス ｍｇ／ｄｌ ｍｇ／ｄｌ ｍｌ／ｍｉｎ ────────────────────────────────── １ １．５ ７５ ０．３８ ２ １．６ ８０ ０．３２ ３ １．６ ７９ ０．３３ ５ １．６ ８０ ０．３２ ７ １．６ ８０ ０．３２ ８ １．６ ８１ ０．３０ ９ １．７ ８２ ０．３０ 10 １．７ ８４ ０．２９ 11 １．６ ７７ ０．３４ 12 １．６ ８０ ０．３０ 14 １．５ ７８ ０．３５ 15 １．５ ７７ ０．３５ 48 １．６ ７６ ０．３５ 対照 ２．０ １００ ０．２２ ＤｕＰ７５３ １．６ ８０ ０．３２ 腎不全の悪化とともに増加する血清クレアチニン値、尿
素窒素値は、本物質の投与により、対照と較べて明らか
に低値を示し、腎機能を表わすクレアチニンクリアラン
スは、対照より明らかに改善した。その効果は比較物質
と同程度であり、本物質は、既知のアンジオテンシンII
受容体拮抗作用及び血圧降下作用が実質的になくて、腎
疾患の改善作用があることが示された。

【００８８】実施例３９：腎疾患動物の生存期間に対す
る作用 実施例３７と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
尿素窒素値に差のないように１５群を用意した。ラット
には、食餌、水を自由摂取させるとともに、各群に本物
質、比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／ｋｇ・日の
用量で、また対照群には水のみを連日強制経口投与し
た。腎疾患が進行すると尿毒症のためにラットは死亡す
るので、腎疾患に対する改善効果の総合的な指標とし
て、ラットの生存期間を調べた。結果を表１１に示す。
ここで試験期間は８週間とした。従って、全てのラット
が生存した場合に、平均生存期間は８週間となり、これ
が上限値である。

【００８９】

【表１１】 化合物Ｎｏ． 平均生存日（週） ────────────────────── １ ７．５ ２ ７．０ ３ ７．０ ５ ６．９ ７ ７．０ ８ ７．２ ９ ７．３ 10 ７．０ 11 ７．３ 12 ６．９ 14 ７．３ 15 ６．９ 48 ７．３ 対照 ５．０ ＤｕＰ７５３ ６．９ 本物質は、腎疾患ラットの生存期間を明らかに延長し
た。その効果は比較物質と同程度かそれ以上であり、本
物質は、既知のアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
血圧降下作用が実質的になくて、腎疾患により死亡する
ラットを延命させることが示された。

【００９０】実施例４０ 化合物Ｎｏ．１（１０ｍｇ）、ラクトース（３６ｍ
ｇ）、コーンスターチ（１５０ｍｇ）、微結晶セルロー
ス（２９ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（５ｍ
ｇ）を混合し、これを打錠して錠剤（２３０ｍｇ／錠）
にした。

【００９１】

【発明の効果】本発明による前記一般式（Ｉ）のベンズ
イミダゾール誘導体又はその薬学上許容することのでき
る塩は、血圧に対する作用が極めて少ないにもかかわら
ず、腎障害に対しては充分な効果を示す。従って、この
ような薬剤を用いることによって腎疾患に対する治療は
充分に行い、一方、血圧については必要に応じて適切な
降圧剤を用いて血圧を望ましいレベルに調節することに
より、急性腎不全などの問題のない適切な治療が可能に
なる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 31/55 Ｃ０７Ｄ 235/10 403/10 ２３５ (72)発明者 伊勢 道仁 埼玉県川越市神明町41−２ ユタカハイツ 101

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
   又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ² は−Ｃ
   ＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＲ¹²、−ＣＯＮ（Ｒ¹³）
   ₂ 、−ＣＯＮＨＲ¹⁴、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、
   −ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁵）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁶、又は−ＳＯ
   ₂ Ｒ¹⁷であり；Ｒ³ は水素原子、炭素数１〜６のアルキ
   ル基、−ＯＲ¹⁸、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、−（ＣＨ
   ₂ ）_n Ｃ₆Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹⁹、−ＮＨＣ（＝
   Ｏ）Ｒ²⁰、−Ｎ（Ｒ²¹）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ
   ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）
   ₂ 、又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；Ｒ⁵ は
   −ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ²²、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｒ²³）
   ₂ 、−ＮＨＲ²⁴、−ＯＨ、アゾール基、−ＳＯ₃ Ｈ、又
   は−ＯＲ²⁵であり；Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ
   ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそ
   れぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ¹²
   及びＲ¹⁷はそれぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若し
   くはイオウ原子が介在することのある、３〜７員の飽和
   脂肪族環状アミノ基であり；ｍは０又は１〜６の整数で
   あり；ｎは０又は１〜４の整数であり；ｐは０又は１〜
   ４の整数である〕で表されるベンズイミダゾール誘導体
   又はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素原子、炭素数１〜５のアルキ
   ル基、又は炭素数１〜５のハロアルキル基であり；Ｒ²
   が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ¹¹、−ＣＯＲ¹²、−ＣＯＮ
   （Ｒ¹³）₂ 、−ＣＯＮＨＲ¹⁴、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂
   ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁵）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁶、又
   は−ＳＯ₂ Ｒ¹⁷であり；Ｒ³ が水素原子、炭素数１〜４
   のアルキル基、−ＯＲ¹⁸、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_m Ｃ₆ Ｈ₅ 、
   −（ＣＨ₂ ）_n Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ¹⁹、−Ｎ
   ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ²⁰、−Ｎ（Ｒ²¹）₂ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
   （ＣＨ₂ ）_p Ｃ₆ Ｈ₅ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ₆ Ｈ
   ₅）₂ 、又は炭素数１〜４のハロアルキル基であり；Ｒ⁵
   が−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ²²、−ＮＨ₂ 、−Ｎ
   （Ｒ²³）₂ 、−ＮＨＲ²⁴、−ＯＨ、アゾール基、−ＳＯ
   ₃Ｈ、又は−ＯＲ²⁵であり；Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、
   Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及び
   Ｒ²⁵がそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基であ
   り；Ｒ¹²及びＲ¹⁷がそれぞれ独立して、窒素原子、酸素
   原子若しくはイオウ原子が介在することのある３〜６員
   の飽和脂肪族環状アミノ基であり；ｍが０又１〜４の整
   数であり；ｎが０又は１〜４の整数であり；ｐが０又は
   １〜４の整数である、請求項１に記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² がベンズイミダゾール環の５位又は
   ６位にあり、Ｒ⁵ がフェニル環の４位にある請求項１に
   記載のベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ² がベンズイミダゾール環の６位にあ
   り、Ｒ⁵ がフェニル環の４位にある請求項１に記載のベ
   ンズイミダゾール誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
   る化合物又はその薬学上許容することのできる塩を含有
   することを特徴とする医薬組成物。