JPH072903A - アセチル化鉄キトサン錯体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 鉄含量が高く、高いリン酸吸着能を示す一
方、蛋白質は吸着し難く、さらに酸性溶液中で溶解し難
い上に酸性溶液中での鉄の溶出も抑えうる新規なアセチ
ル化鉄キトサン錯体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明のアセチル化鉄キトサン錯体は、鉄キ
トサン錯体を無水アルコール溶媒中でアセチル化するこ
とによって得られるものであることを構成とする。ま
た、本発明のリン酸吸着剤ならびに血液灌流用吸着剤
は、上記のアセチル化鉄キトサン錯体を有効成分として
含むことを構成とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は慢性腎不全症、副甲状腺
機能低下症、高リン酸血症あるいは高リン酸血症に付随
する骨疾患において有害であるリン酸を消化管内あるい
は血液潅流時に吸着除去し、血清リン酸濃度の調節に有
用な新規なアセチル化鉄キトサン錯体、及びその製法に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】透析療法は透析患者の長期生存を可能と
し、多くの慢性腎不全患者に大きな福音をもたらした反
面、腎移植を行わない限り一生継続しなければならない
治療法であり、腎不全患者にとって精神的、肉体的に多
大な負担となっている。慢性腎不全症の治療には透析の
他、降圧剤、利尿剤あるいはエリスロポエチン等の薬物
による対症療法や低蛋白食による食事療法があるが、い
ずれも消極的な療法である。一方、慢性腎不全患者にお
いては尿素、アンモニアなどの蓄積に加え、高リン酸血
症が認められていることから、これらの毒性物質に対し
てこれらを消化管内で吸着し、糞尿中に排出する経口吸
着剤が、尿毒症症状ならびに腎性骨異栄養症を改善し、
さらには慢性腎不全の進行を遅らせる積極的な薬物療法
に利用されうるとして期待が寄せられている。また、副
甲状腺機能低下症患者においても高リン酸血症が発症す
ることが指摘されており、慢性腎不全の場合と同様にリ
ン酸の消化管内での吸着除去を目的とした経口吸着剤の
開発が期待されている。

【０００３】慢性腎不全においてリン酸の吸着除去がそ
の進行を抑制すると言うことは知られており［ Kidney
International 、２９、ｐ６５８（１９８６）；Am. J.
Physiol. 、２５４、ｐＦ２６７（１９８８）］、これ
まで経口のリン酸吸着剤として水酸化アルミニウム、炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウムならびにそれらの類縁
体などが臨床的に応用されてきた。しかしながら、長期
投与によりこれらの薬剤が蓄積され、それぞれ高アルミ
ニウム（アルミニウム脳症、アルミニウム骨症）、高カ
ルシウムあるいは高マグネシウム症などの副作用を起こ
す可能性があることが指摘されている。従って、毒性を
有さないリン酸の経口吸着剤の開発が急務となってい
る。

【０００４】一方、キトサンの金属錯体は既に公知であ
り［特開平３−１８２２５９号］、特にキトサンを硫酸
鉄（II）水溶液で処理して得られる鉄キトサン錯体はリ
ン酸に対して高い吸着能を示すことが知られている。し
かしながら、鉄キトサン錯体はアルブミンなどの蛋白質
を吸着するのに加えて、酸性溶液中で溶解し、さらに酸
性溶液中で錯体を形成している鉄が放出し易く、その結
果鉄の溶出に伴う著しいリン酸吸着能の低下をきたすこ
とが問題となっていた［Chemistry Express 、７、ｐ９
３（１９９２）； Bull.Chem.Soc.Jpn. 、６５、ｐ１８
６６（１９９２）］。これらの問題点を改善すべく、鉄
キトサン錯体のアセチル化が、従来知られているキトサ
ンのアセチル化の手法［キチンキトサン実験マニュア
ル、ｐ１２３（技報堂１９９１年）］に従って含水エタ
ノール中で試みられ、蛋白質の吸着性ならびに酸性溶液
への溶解性の面での改善がみられた。しかしながら、ア
セチル化に伴う鉄含量とリン酸吸着能の著しい低下に加
え、酸性溶液中での鉄の溶出を抑えることはできなかっ
た［景世兵ら、日本化学会第６５春季年会講演予稿集、
ｐ１４９（１９９３）］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記記載の
リン酸に対する経口吸着剤の欠点を解決し、優れたリン
酸吸着特性を持ち、酸性溶液中での溶解性が低く安定で
あり、かつ高アルミニウム、高カルシウムあるいは高マ
グネシウム症などを全く生ずることのない安全性に優れ
た経口吸着剤ならびにそれを含有する医薬品用材を提供
することにある。従って、本発明は慢性腎不全患者、副
甲状腺機能低下症患者、高リン酸血症患者あるいは高リ
ン酸血症に付随する骨疾患患者に対して治療的に投与で
きる医薬品、ならびに血液浄化療法として、人工透析と
併用あるいは単独で用いることのできる血液潅流用吸着
剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、従来の経口
リン酸吸着剤の有する欠点を改良すべく鋭意研究を行っ
た結果、鉄キトサン錯体を含水エタノールに代えて無水
アルコール溶媒中でアセチル化することにより鉄含量の
高い新規なアセチル化鉄キトサン錯体が得られることを
見出した。さらに驚くべきことに、こうして得られた鉄
含量の高い新規なアセチル化鉄キトサン錯体が、高いリ
ン酸吸着能を示し、蛋白質を吸着しないことに加え、酸
性溶液中で溶解せず、さらに酸性溶液中で鉄の溶出も起
こさないと言う特性を有すことを見出し、本発明を完成
するに至った。無水アルコール中でのアセチル化により
得られるアセチル化鉄キトサン錯体の特性が、含水エタ
ノール中でのアセチル化により得られるアセチル化鉄キ
トサン錯体の特性に比べてこのように著しく異なること
は全く予想し得なかったことである。このような本発明
の鉄含量の高い新規なアセチル化鉄キトサン錯体（以
下、単に本発明化合物ともいう）を有効成分として含有
するリン酸吸着剤は、慢性腎不全患者、副甲状腺機能低
下症患者、高リン酸血症患者あるいは高リン酸血症に付
随する骨疾患患者の治療薬、ならびに血液潅流用吸着剤
として提供される。

【０００７】以下、本発明について具体的に説明する。
本発明で反応に用いられる鉄キトサン錯体は文献記載の
方法に従って製造される［Chemistry Express 、７、ｐ
９３（１９９２）； Bull.Chem.Soc.Jpn. 、６５、１８
６６（１９９２）］。その際原料として用いられるキト
サンとしては、分子量が１万〜１５０万、好ましくは１
０万〜１００万、脱アセチル化度が約９５〜１００％の
ものが例示できるが、この様なキトサンは市販品として
市場で容易に入手可能である。また、鉄錯体を形成させ
るための鉄の無機酸塩としては、例えば硫酸鉄（II）、
硫酸鉄（III ）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III ）、硝酸
鉄（III ）、硫酸鉄（II）アンモニウムあるいは硫酸鉄
（III ）アンモニウムが例示でき、一方、鉄の有機酸塩
としては、例えば酢酸鉄（II）、クエン酸鉄（II）、フ
マル酸鉄（II）、乳酸鉄（II）、グルコン酸鉄（II）、
グルコン酸鉄（III）あるいはＬ−アスコルビン酸鉄（I
I）が例示できる。

【０００８】本発明化合物は上記記載の鉄キトサン錯体
を無水アルコール、好ましくは無水エタノール中、アセ
チル化剤、好ましくは無水酢酸を用いてアセチル化する
ことによって得ることができる。ここで言う無水アルコ
ールとは含水率が０．４％以下、好ましくは０．１％以
下のアルコールを意味する。具体的には、このような無
水アルコールは市販の特級アルコール（アルコール含量
９９．５％以上）を通常の方法に従い脱水あるいは脱水
後蒸留することによって得ることができる。無水アルコ
ールは、鉄キトサン錯体１重量部に対して１〜１００重
量部、好ましくは５〜２５重量部用いるのが一般的であ
る。アセチル化剤としては無水酢酸、Ｎ−アセトキシフ
タルイミド、２−アセトキシピリジン、アセチルクロリ
ド、Ｎ−アセチルイミダゾールなどを用いることができ
るが無水酢酸が好ましい。アセチル化剤は、鉄キトサン
錯体１重量部に対して０．０５〜１０重量部、特にアセ
チル化剤が無水酢酸である場合は０．１〜５重量部、好
ましくは０．２〜２重量部用いるのが一般的である。上
記反応は、反応温度が好ましくは０〜８０℃程度で、反
応時間が好ましくは１時間〜２４時間程度で通常達成さ
れる。こうして製造されるアセチル化鉄キトサン錯体は
濾過・洗浄後必要に応じて脱水、乾燥することにより粉
末状固体として得ることができる。

【０００９】この様にして得られた最終生成物のアセチ
ル化鉄キトサン錯体は、鉄（鉄イオン）含量を１，１０
−フェナントロリン吸光光度法によって測定してみる
と、最終生成物１ｇあたり７０〜１２０ｍｇ相当の鉄を
含んでいることがわかる。また、アセチル化度はＫＢｒ
錠剤を用いて測定した赤外吸収スペクトルのピーク強度
比より求めたところ、反応条件により多少変りうるが、
本発明化合物の場合１０〜８０％程度であった。

【００１０】本発明化合物は、慢性腎不全症、副甲状腺
機能低下症、高リン酸血症ならびに高リン酸血症に付随
する骨疾患を適応症とする薬剤、より具体的にはリン酸
吸着剤として使用する場合、既知の方法に従い、錠剤、
丸薬ならびに糖衣錠等の通常医薬物が取り得る形態で製
剤化することができる。また、カプセルに包含させて服
用してもよい。また本発明化合物は経口リン酸吸着剤と
して使用する場合、通常成人一人当り最小投与量を１ｇ
／日、最大投与量１５ｇ／日として、一日に１〜４回の
割合で投与される。さらに、本発明化合物を血液潅流用
吸着剤として使用する場合、通常の方法に従い直接ある
いはマイクロカプセルに包含させた形態で、例えば内径
６ｃｍ、長さ２０ｃｍの円筒容器に１０〜４００ｇ入れ
て用いることができる。

【００１１】

【実施例】以下は本発明化合物の製造例、製剤例及び試
験例を示すものであるが、本発明は、これらの実施例に
よって何等限定されるものではない。なお、本発明にお
いて％はすべて重量％を意味する。Ａ）製造例 （１）化合物１ Chemistry Express 、７、ｐ９３（１９９２）記載の方
法に準じて脱アセチル化度１００％のキトサンと硫酸鉄
（II）より調製された鉄キトサン錯体（鉄含量８８ｍｇ
／ｇ）４．０ｇを無水エタノール（アルコール含量９
９．５％以上の市販の特級アルコールを脱水処理して含
水率０．１％以下にしたもの）４０ｍｌに懸濁した。こ
れに無水酢酸２．０ｍｌを添加した後、２０℃で５時間
撹拌を行った。得られた固体を無水エタノールで洗浄し
た後、真空乾燥することにより化合物１を得た（収率７
５％）。化合物１の鉄含量は１ｇ当たり８５ｍｇであ
り、アセチル化度は１８％であった。

【００１２】（２）化合物２ 前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８８ｍｇ／ｇ）４．０ｇ
を無水エタノール４０ｍｌに懸濁した。５０℃に昇温し
た後、無水酢酸２．０ｍｌを添加し、同じ温度で５時間
撹拌を行った。得られた固体を無水エタノールで洗浄し
た後、真空乾燥することにより化合物２を得た（収率９
０％）。化合物２の鉄含量は１ｇ当たり８２ｍｇであ
り、アセチル化度は４６％であった。

【００１３】（３）化合物３ 前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８８ｍｇ／ｇ）４．０ｇ
を無水エタノール４５ｍｌに懸濁した。８０℃に昇温し
た後、無水酢酸２．０ｍｌを添加し、還流しながら５時
間反応を続けた。得られた固体を無水エタノールで洗浄
した後、真空乾燥することにより化合物３を得た（収率
８０％）。化合物３の鉄含量は１ｇ当たり７３ｍｇであ
り、アセチル化度は８０％であった。

【００１４】（４）化合物４〜８ 化合物４〜８は、前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８８ｍ
ｇ／ｇ）を化合物１と同様に所定量の無水酢酸と反応せ
しめることによって得た。

【００１５】（５）化合物９〜１３ 化合物９〜１３は、前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８８
ｍｇ／ｇ）を化合物２と同様に所定量の無水酢酸と反応
せしめることによって得た。

【００１６】（６）化合物１４、１５ 化合物１４、１５は、前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８
８ｍｇ／ｇ）を化合物３と同様に所定量の無水酢酸と反
応せしめることによって得た。

【００１７】（７）参考化合物１ 前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８８ｍｇ／ｇ）を１％含
水エタノール（アルコール含量９９．５％以上の市販の
特級アルコールに含水率が１％となるように水を添加し
たもの）中、化合物２と同様に反応せしめ参考化合物１
を得た（収率６０％）。参考化合物１の鉄含量は１ｇ当
たり５５ｍｇであり、アセチル化度は７５％であった。

【００１８】（８）参考化合物２、３ 参考化合物１と同様に前述の鉄キトサン錯体（鉄含量８
８ｍｇ／ｇ）を所定量の無水酢酸と反応せしめることに
よって参考化合物２、３を得た。

【００１９】こうして得られた各化合物の鉄含量、アセ
チル化度、収率ならびに製造時の反応条件を以下第１表
にまとめて示す。

【表１】

【００２０】Ｂ）製剤例 上記製造例で得られた化合物１０を通常の方法に従い、
下記成分を用いて錠剤ならびにカプセル剤とした。 （１）カプセル（経口投与用） 化合物１０ １５０ｍｇ ラクトース ４０ｍｇ 微結晶セルロース ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル ２５０ｍｇ （２）錠剤（経口投与用） 化合物１０ １００ｍｇ 微結晶セルロース ８０ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ラクトース １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ

【００２１】Ｃ）試験例 （１）試験法 １．リン酸吸着試験 第一リン酸カリウム水溶液（１０ｍｇ／ｄｌ）を１Ｎ−
ＨＣｌでｐＨ７に調整する。この溶液１０ｍｌをＴ字管
に取り、アセチル化鉄キトサン錯体０．０１ｇを添加
後、３７℃で１６時間振盪した。反応液を遠心分離した
後、得られた上清をモリブデン酸ブルー吸光光度法にて
リン酸濃度を測定し、吸着率を算出した。

【００２２】２．鉄の溶出試験 アセチル化鉄キトサン錯体０．１ｇを０．０１ＮのＨＣ
ｌ−ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ２）１０ｍｌに添加し、３７
℃で２時間振盪した。反応液を遠心分離した後、得られ
た上清を１，１０−フェナントロリン吸光光度法によっ
て鉄濃度を測定し、溶出量を算出した。

【００２３】３．蛋白質の吸着試験 ４％アルブミン（牛血清アルブミン）水溶液１０ｍｌを
Ｔ字管に取り、アセチル化鉄キトサン錯体０．１ｇを添
加後、３７℃で１６時間振盪した。反応液を遠心分離し
た後、得られた上清をＢＣＧ法にてアルブミン濃度を測
定し、吸着率を算出した。

【００２４】２）結果 リン酸吸着試験結果を第２表に、鉄の溶出試験結果を第
３表に示す。なお、両表中には、原料の鉄キトサン錯体
の結果も示してある。第２表の結果より本発明化合物は
リン酸吸着能が極めて高いことが明らかである。また、
第３表の結果より本発明化合物は酸性溶液中で鉄をほと
んど溶出しないことが分かる。なお、本発明化合物は蛋
白質の一例である牛血清アルブミンに対してほとんど吸
着能を示さず、化合物１〜１５においてその吸着量は
０．２ｍｇ／ｇ以下であった。この値は、原料である鉄
キトサン錯体のアルブミン吸着量（７０ｍｇ／ｇ）なら
びに参考化合物１〜３のアルブミン吸着量（１１〜１９
ｍｇ／ｇ）に比べてかなり改善されており、よって本発
明化合物は消化管内の蛋白質・酵素類と反応しがたいも
のであると推察される。

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】

【発明の効果】鉄キトサン錯体を無水アルコール溶媒中
でアセチル化することにより得られる本発明化合物は鉄
含量が高く、高いリン酸吸着能を示し、蛋白質をほとん
ど吸着しないことに加え、酸性溶液中で溶解せず、さら
に鉄溶出もほとんど起こさないと言う特性を有する。従
来の含水アルコールに代えて無水アルコールを用いるこ
とにより得られる新規なアセチル化鉄キトサン錯体にお
けるこのように著しい特性の改善は、全く予想し得なか
ったことである。これは無水アルコール雰囲気中でアセ
チル化することにより鉄キトサン錯体の膨潤がおさえら
れて、アセチル基の導入が主に鉄キトサン錯体表面部で
行われるため、鉄が保持されると共にアルブミン等の蛋
白質の吸着が抑制されるのではないかと推察される。こ
のように、本発明化合物は優れたリン酸吸着能を示すこ
とから慢性腎不全患者、副甲状腺機能低下症患者、高リ
ン酸血症患者あるいは高リン酸血症に付随する骨疾患患
者に対して治療目的で投与できる医薬品、ならびに血液
浄化療法として、人工透析と併用あるいは単独で用いる
ことのできる血液潅流用吸着剤として有用であるといえ
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】鉄キトサン錯体を無水アルコール溶媒中で
   アセチル化することによって得られうるアセチル化鉄キ
   トサン錯体。
2. 【請求項２】鉄キトサン錯体を無水アルコール溶媒中で
   アセチル化することによるアセチル化鉄キトサン錯体の
   製造方法。
3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載のアセチル化鉄
   キトサン錯体を有効成分として含有するリン酸吸着剤。
4. 【請求項４】慢性腎不全症、副甲状腺機能低下症、高リ
   ン酸血症ならびに高リン酸血症に付随する骨疾患を適応
   症とする、特許請求の範囲第１項記載のアセチル化鉄キ
   トサン錯体を有効成分として含有する経口リン酸吸着
   剤。
5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載のアセチル化鉄
   キトサン錯体を有効成分として含有する血液潅流用吸着
   剤。