JPH07291969A - ３−インドリルピペリジン - Google Patents

３−インドリルピペリジン

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JPH07291969A
JPH07291969A JP7091077A JP9107795A JPH07291969A JP H07291969 A JPH07291969 A JP H07291969A JP 7091077 A JP7091077 A JP 7091077A JP 9107795 A JP9107795 A JP 9107795A JP H07291969 A JPH07291969 A JP H07291969A
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indole
piperidyl
compound
butyl
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JP7091077A
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Henning Boettcher
ボェティヒャー ヘニング
Joachim Marz
メルツ ヨアヒム
Christoph Seyfried
ザイフリート クリストフ
Hartmut Greiner
グライナー ハルトムート
Gerd Bartoszyk
バルトシーク ゲルト
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系への作用、とくにドーパミン作働
性およびドーパミン拮抗性作用を有する３−インドリル
ピペリジンおよび生理学的に容認し得るそれらの塩を提
供する。 【構成】 一般式Ｉで表わされる３−インドリルピペリ
ジン誘導体、その製造法、ならびに当該化合物を含む薬
剤調製物。 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ互いに独立
して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ
Ａ 2またはＣＯＯＡ、またはＲ1およびＲ2ならびにＲ3お
よびＲ4はまたそれぞれ合一してまたメチレンジオキシ
であり、Ｒ5は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ6は、Ｈである
か、またはＲ5およびＲ6はまた合一して、結合であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、そし
てｎは、２、３、４、５または６である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ互いに独立
して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ
Ａ 2またはＣＯＯＡ、またはＲ1およびＲ2ならびにＲ3お
よびＲ4はまたそれぞれ合一してまたメチレンジオキシ
であり、Ｒ5は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ6は、Ｈである
か、またはＲ5およびＲ6はまた合一して、結合であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、そし
てｎは、２、３、４、５または６である］の３−インド
リルピペリジンおよび生理学的に容認し得るそれらの塩
に関する。本発明の目的は、医薬物の調製に使用し得る
新規の化合物を見出だすことであった。
【０００３】
【従来の技術】本発明の目的は、医薬物の調製のために
使用することが可能な新規の化合物を見出だすことにあ
った。
【０００４】一般式Ｉの化合物およびそれらの生理学的
に容認し得る酸付加塩が、有用な薬理学的性質を有する
ことが見出だされた。すなわち、とくに、それらは中枢
神経系に対してとくにセロトニン作用物質および拮抗物
質として活性を示す。これらは、トリチウム化セロトニ
ンリーガンドの海馬レセプターへの結合を阻害する（Co
ssery ら、 European J. Pharmacol. 140 (1987)、 143-1
55）。これらはまた、線条体中のＤＯＰＡの蓄積および
縫線核中の５−ＨＴＰの蓄積を修飾する（Seyfried ら、
European J. Pharmacol. 160 (1989)、 31-41）。これ
らは、鎮痛性および血圧降下作用を有する。すなわち、
カテーテルを付けた、意識のある、自発性の高血圧ラッ
ト（ＳＨＲ／Okamoto／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−Kissleg
g種、方法はWeeks および Jones、 Proc. Soc. Exptl. B
iol. Med. 104 (1960)、 646-648を参照されたい）にお
いて、直接測定血圧が化合物の経口投与の後に低下す
る。これらはまた、発作や脳虚血症などの脳梗塞（脳卒
中）の続発症の予防およびコントロールならびに神経弛
緩薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の治療
に有用である。
【０００５】したがって、一般式Ｉの化合物および生理
学的に容認し得るそれらの酸付加塩は、不安解消薬、抗
欝病剤および／または抗高血圧薬の活性成分として、お
よび他の薬物活性成分の調製のための中間体として用い
得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
インドール誘導体および生理学的に容認し得るそれらの
酸付加塩に関する。
【０００７】基Ａは、１、２、３、４、５または６個の
Ｃ原子、とくに１または２個のＣ原子を有するアルキル
で、好ましくは、メチルおよびまた、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ＯＡは、好ま
しくはメトキシおよびまた、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。ＮＨ
Ａは、好ましくはメチルアミノおよびまた、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ
またはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ2は、好ま
しくはジメチルアミノおよびまた、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノ
である。
【０００８】この結果、ＣＯ−ＮＨＡはとくに好ましく
はＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイ
ルであり、そしてＣＯ−ＮＡ2は好ましくはＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルまたはＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルである。
【０００９】インドール基は、置換されない一基置換ま
たは二基置換された基である。一基置換が好ましく、置
換は５位にあることが好ましいが、さらに２−、４−、
６−または７−位でもよい。両方のインドール−３−イ
ル基が置換される場合は、それぞれの置換基は同一でも
異なっていてもよい。二つのインドール基における置換
数はまた互いに異なっていてもよい。
【００１０】インドリル基上の好ましい置換基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、例えばＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、Ｏ
ＣＨ3、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯＮＨ
2である。
【００１１】インドール系が２位で置換され場合は、Ａ
による置換がとくに好ましい。
【００１２】パラメターｎは、２、３、４、５または
６、好ましくは３または４であり得る。
【００１３】Ｒ5およびＲ6は、好ましくはそれぞれ水素
であるが、さらに合一して結合でもあり得る。
【００１４】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記の好ましい意味の一つを有する一般式
Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は次
の一般式Ｉａ〜Ｉｈによって表わし得る。これは一般式
Ｉに対応し、より詳述されていない基およびパラメター
は一般式Ｉに定義されたものと同様であるが、ただし、
Ｉａにおいて、Ｒ2およびＲ4はＨであり、Ｒ1およびＲ3
は同一であり、それぞれインドール基の５位にあり、Ｉ
ｂにおいて、Ｒ2およびＲ4はＨであり、Ｒ1およびＲ3は
それぞれＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ
Ａ、ＣＯＮＡ2またはＣＮであって、それぞれインドー
ル基の５位にあり、Ｉｃにおいて、Ｒ2およびＲ4はＨで
あり、Ｒ1およびＲ3はそれぞれＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3であり、それぞれインドール基の
５位にあり、 Ｉｄにおいて、Ｒ1およびＲ2およびまた
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ合一して、メチレンジオキシで
あり、Ｉｅにおいて、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それ
ぞれＨであり、Ｉｆにおいて、Ｒ2およびＲ4はＨであ
り、Ｒ5およびＲ6は合一して結合でありＩｇにおいて、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれＨであり、Ｒ1およ
びＲ3は同一であって、Ｆ、ＣＮ、ＯＡまたはＣＯＮＨ2
であり、Ｉｈにおいて、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれＨであり、Ｒ1およびＲ3は互いに異なってそれぞ
れ、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＡ2またはＣＯＮＨＡであり、Ｉｉに
おいて、Ｒ1および／またはＲ3はＡ、とくにメチルであ
って、インドール基の２位にある。
【００１５】しかし、とくに好ましい化合物は部分一般
式ＩｋおよびＩａｋ〜Ｉｈｋの化合物であり、これは部
分一般式Ｉａ〜Ｉｋおよび一般式Ｉに対応するが、加え
て、ｎが２、３または４である。
【００１６】本発明は、さらに、一般式Ｉのピペリジン
誘導体およびそれらの塩の調製法に関し、一般式ＩＩ
【００１７】
【化７】 ［式中、Ｘ1は、ＸまたはＮＨ2、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨまたは反応性基を形成するように官能基修飾さ
れたＯＨ基であり、Ｒ1、Ｒ2およびｎは定義された通り
である］の化合物を一般式ＩＩＩ
【００１８】
【化８】 ［式中、Ｘ2およびＸ3は同一でも異なってもよく、Ｘ1
がＮＨ2の場合はそれぞれＸであるか、または、他の場
合は合一してＮＨであり、そしてＲ3およびＲ4は定義さ
れた通りである］の化合物と反応させること、または、
一般式ＩＶ
【００１９】
【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは定義された通りである］の
化合物を一般式Ｖ、すなわち
【００２０】
【化１０】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は定義された通りである］のイン
ドールと反応させること、または、Ｒ5がＯＨであって
Ｒ6がＨである一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合
物に脱水によって変換すること、または、一つまたはそ
れ以上の水素原子が一つまたはそれ以上の還元可能な基
および／または一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよ
び／またはＣ−Ｎ結合によって置換されていること以外
は一般式Ｉを有する化合物を、還元剤で処理すること、
または、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそ
れ以上の加溶媒分解可能な基によって置換されているこ
と以外は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解剤で処
理すること、および／または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／
またはＲ4基を、エステル化、加水分解、エーテル化、
エーテル切断、完全または部分的加水分解またはアルキ
ル化によって、他のＲ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4基
に変換すること、および／または結果として得られる一
般式Ｉの塩基または酸を酸または塩基を用いる処理によ
ってその塩の一つに変換することを特徴とする。
【００２１】一般式Ｉの化合物は、その他、文献に記載
の自体公知の方法（例えば、Houben-Weyl、 Methoden de
r Organischen Chemie (有機化学の方法)、 Georg-Thiem
e-Verlag、 Stuttgart、Organic Reactions、 John Wiley
& Sons、 Inc.、 New York、J. March、 Adv. Org. Che
m., 3rd Ed. J. Wiley & Sons (1985)の標準法）、すな
わち、公知で該反応に適しているような反応条件下で調
製される。ここでは詳述しない自体公知の変法を利用す
ることもまた可能である。
【００２２】必要であれば、クレームされた方法のため
の出発材料をまた、反応混合物から分離することなく直
ちにさらに反応させて一般式Ｉの化合物を得るようにそ
の場で形成させることもできる。
【００２３】一般式ＩＩのインドール誘導体において、
Ｘ1は好ましくはＸで、したがって、一般式ＩＩの化合
物において、Ｘ2およびＸ3は合一して好ましくはＮＨで
ある。Ｘ基は好ましくはＣｌまたはＢｒであるが、ま
た、Ｉ、ＯＨまたは反応性基を形成するように官能基修
飾されたＯＨ基、とくに１〜６個のＣ原子を有するアル
キルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキ
シ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホ
ニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、ナフタレン−１−または−２
−スルホニルオキシ）でもよい。
【００２４】したがって、一般式Ｉのインドール誘導体
は、とくに３−（クロロアルキル）−または３−（ブロ
モアルキル）インドールを３−ピペリド−４−イル−イ
ンドール（したがってＸ2およびＸ3は合一してＮＨ基で
ある）と反応させることによって得ることができる（以
下ＩＩＩａと称する）。
【００２５】一般式ＩＩおよび、とくにＩＩＩの化合物
のいくつかは公知であり、一般式ＩＩおよびＩＩＩの未
知の化合物は公知の化合物と同様にして容易に調製する
ことができる。
【００２６】一般式Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−ＯＨ（式中、Ｉ
ｎｄは常にＲ1およびＲ2またはＲ3およびＲ4で置換され
たインドール−３−イル基である）の第一アルコール
は、例えば、適当なカルボン酸またはそれらのエステル
を還元することによって得ることができる。塩化チオニ
ル、臭化水素、三臭化リンまたは同様のハロゲン化合物
との処理によって、一般式Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−Ｈａｌの
対応するハロゲン化物が得られる（Ｈａｌ：Ｂｒ、Ｃ
ｌ）。対応するスルホニルオキシ化合物は、適当な塩化
スルホニルとの反応によってアルコールＩｎｄ−ＣnＨ
2n−ＯＨから得ることができる。
【００２７】一般式Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−Ｉのヨウ素化合
物は、例えば、ヨウ化カリウムを適当なｐ−トルエンス
ルホン酸エステルと反応させることによって得ることが
できる。一般式Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−ＮＨ2のアミンは、例
えば、カリウムフタルイミドを有するハロゲン化物から
または適当なニトリルを還元することよって調製するこ
とができる。
【００２８】ほとんどのピペラジン誘導体ＩＩＩａは公
知であり、例えば、１位において自体公知の通常のアミ
ノ保護基によって保護された４−ピペリジノンをＲ3お
よび／またはＲ4基によって適宜置換されたインドール
類と反応させることによって得られる。好ましくは、こ
れらの反応は、例えば酸などの触媒の作用の下で行われ
る。次いで得られ生産物を直接に、保護基を除去した後
に、一般式ＩＩの化合物と反応させるかあるいは１、
２、５、６−テトラヒドロピリジン誘導体に前もって脱
水し、次いでさらに水素添加することができる。
【００２９】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、インド
ール類の求電子置換のための文献などからの公知の方法
によって行われる。各成分は、溶媒の存在なしで、必要
であれば封管またはオートクレーブ中で、一緒に反応さ
せることができる。しかし、好ましくは不活性溶媒の存
在下で反応させる。適当な溶媒の例としては、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、アセトン
またはブタノンなどのケトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアル
コール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサ
ンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ま
たはＮ−メチルピロリドンなどのアミド、またはアセト
ニトリルなどのニトリル、あるいは、必要であれば、こ
れら溶媒の混合物または水との混合物があげられる。
【００３０】反応時間は用いられる条件によって２、３
分から１４日の間であり、反応温度は約０〜１５０℃
で、通常は２０〜１３０℃である。
【００３１】ある場合には、酸結合剤、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしく
は重炭酸塩または弱酸の他のアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウムまたは
カルシウム塩の添加またはトリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添
加が反応を促進する。またある場合には、触媒的量の
酸、好ましくはＨＣｌなどの無機酸の添加が有利であ
る。
【００３２】一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＶの化合物
と般式Ｖのインドール誘導体を反応させることによって
得ることもまた可能である。
【００３３】一般式ＩＶ、そしてとくにＶの化合物のい
くつかは公知である。公知でない化合物は、公知の化合
物と同様にして容易に調製し得る。このように、一般式
ＩＶの化合物は、Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−ＮＨ2の１、５−ジ
ハロペンタン−３−オン（好ましくはハロゲンは塩素ま
たは臭素である）との反応によって容易に調製し得る。
またタイプＩＶの化合物を、Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−Ｃｌ、
Ｉｎｄ−ＣnＨ2n−ＢｒまたはＩｎｄ−ＣnＨ2n−Ｉと４
−ピペリドンとの反応によって得ることも可能である。
【００３４】一般式Ｖのインドール類は、例えばフィッ
シャーインドール合成などのインドール合成のための自
体公知の種々の方法によって調製することが可能であ
る。
【００３５】化合物ＩＶおよびＶの反応は、エナミンの
求電子反応成分との反応のための文献から公知の方法に
よって行われる。成分は、溶媒の存在なしで、適宜、封
管またはオートクレーブ中で常圧または加圧下で互いに
直接に反応させることができ、圧力を上げるためには例
えばＮ2のような不活性ガスが加えられる。しかし、化
合物を不活性溶媒の存在下で反応させることも可能であ
る。適当な溶媒は、ＩＩとＩＩＩとの反応のための前記
の溶媒である。
【００３６】選択される反応条件によって、最適反応時
間は２、３分から１４日の間であり、反応温度は、約０
〜１５０℃、通常は２０〜１３０℃である。
【００３７】一般式Ｉの化合物はまた、水素原子が一つ
またはそれ以上の還元可能な基および／または一つまた
はそれ以上の追加のＣ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結
合で置換されている前駆体を、還元剤とともに、好まし
くは−８０℃〜＋２５０℃の温度で、少なくとも一つの
不活性溶媒の存在下で処理することによって得ることが
できる。
【００３８】還元可能な基（水素で置換できる基）は、
とくに、カルボニル基中の酸素、水酸基、アリールスル
ホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ
−ベンジルである。
【００３９】原則的に、上記の基または追加の結合の一
つのみを含む化合物または上記の基または追加の結合の
二つまたはそれ以上を互いに隣接して含む化合物は、還
元によって一般式Ｉの化合物に変換することができ、出
発化合物に存在しているインドール基における置換基を
還元することも同時に可能である。これは好ましくは、
発生期の水素または錯体金属水化物を用いるかまたはウ
ォルフ−キッシュナー還元または遷移金属触媒下での水
素ガスによる還元によって行う。
【００４０】還元のための好ましい出発材料は、一般式
ＶＩ
【００４１】
【化１１】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は、Ｈまたは、例えばアリールス
ルホニル基および／またはベンジル基であり、Ｌは、Ｃ
nＨ2n、または一つまたはそれ以上の−ＣＨ2−基が−Ｃ
Ｏ−で置換されていることを除いてはこの基に対応する
鎖であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は
定義された通りである］を有するが、式中、Ｒ7および
Ｒ8が同時にはＨで、そしてＬはＣnＨ2nではあり得な
い。
【００４２】一般式ＶＩの化合物において、Ｌは好まし
くは、−ＣＯ−（ＣＨ2）n-2−ＣＯ−［とくに−ＣＯＣ
Ｏ−、−ＣＯＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ
−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−］、−（ＣＨ2）n-1−
ＣＯ−［とくに−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ
−、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−または−（ＣＨ2）4−ＣＯ
−］で、さらなる例は、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ
−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ 2−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＯ−（ＣＨ2）4−、−
ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−または−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＣＨ2−であ
る。
【００４３】一般式ＶＩの化合物は、例えば、１位にお
いて前もって適宜置換された一般式ＩＩＩの化合物を、
一般式ＶＩＩ
【００４４】
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ＬおよびＸ1は上記に定義した
通りである］の化合物とＩＩとＩＩＩとの反応のために
上記した条件下で反応させることによって調製すること
ができる。
【００４５】還元剤として発生期の水素が用いられる場
合には、例えば金属を弱酸または塩基と処理することに
よって生成され得る。例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化
物溶液との混合物または鉄と酢酸との混合物を用いるこ
とが可能である。また、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、アミルまたはイソアミルアルコールな
どのアルコールまたはフェノール中でナトリウムまたは
他のアルカリ金属を用いることも適切である。また、水
性アルカリ溶液中でアルミニウム−ニッケル合金を用い
ることも可能であり、必要であればエタノールが加えら
れる。水性アルコールまたは水性溶液中のナトリウムア
マルガムまたはアルミニウムアマルガムもまた、発生期
の水素の生成に適している。反応はまた、異成分相にお
いて行うことも可能で、その場合には、水性相とベンゼ
ンまたはトルエン相を用いると都合がよい。
【００４６】とくに有利に用い得る他の還元剤は、Ｌｉ
ＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジイソブチルアルミニウム水素化
物またはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などの
錯体金属水素化物およびジボランがあり、必要であれば
ＢＦ3、ＡｌＣｌ3またはＬｉＢｒなどの触媒が加えられ
る。この目的に適した溶媒は、とくに、ジエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジ
グリムまたは１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル
およびベンゼンなどの炭化水素である。ＮａＢＨ4を用
いる還元に適した溶媒には、メタノールまたはエタノー
ルなどの第一アルコールおよび水および水性アルコール
がある。これらの方法による還元は、好ましくは、−８
０℃から＋１５０℃の間、とくに約０℃から約１００℃
の間の温度で行う。
【００４７】酸アミド中の−ＣＯ基（例えばＬが−（Ｃ
Ｈ2）n-1−ＣＯ基である一般式ＶＩの酸アミド）のＣＨ
2基への還元は、ＬｉＡｌＨ4を用いてＴＨＦ中で約０〜
６６℃の温度でとくに有利に行うことができる。インド
ール環の１位に位置するアリールスルホニル保護基は、
還元によって同時に除去され得る。Ｎ−ベンジル基は、
液体アンモニア中でナトリウムを用いる還元によって除
去できる。
【００４８】また、ウォルフ−キッシュナー法、例え
ば、無水エタノール中で無水ヒドラジンによる約１５０
〜２５０℃の温度での加圧下での処理によって、一つま
たはそれ以上のカルボニル基をＣＨ2基に還元すること
もまた可能である。ナトリウムアルコラートは、触媒と
して有利に用いられる。還元はまた、フアン−ミンロン
（Huang-Minlon）法によってジエチレングリコールまた
はトリエチレングリコールなどの高沸点、水混和性溶媒
中でのヒドラジン水和物との反応を水酸化ナトリウムの
ようなアルカリの存在下で行うことによって多様に行う
ことができる。反応混合物は通常約３〜４時間煮沸され
る。次いで水を蒸散させて、形成されるヒドラゾンを約
２００℃までの温度で分解する。ウォルフ−キッシュナ
ー還元はまた、ジメチルスルホキシド中でヒドラジンを
用いて室温で行ってもよい。
【００４９】さらに、還元は、例えばラネーＮｉまたは
Ｐｄなどの遷移金属の触媒作用の下でＨ2ガスを用いる
ことによって行うことも可能である。このようにして、
例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたは、ある場合には、Ｏ
Ｈ基でさえも、水素によって置換され得る。ニトロ基も
また、メタノール中でＰｄ／Ｈ2を用いる触媒的水素添
加によってＮＨ2基に転換することができる。
【００５０】一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたは
それ以上の加溶媒分解性基によって置換されている以外
は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解、とくに加水
分解して一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【００５１】加溶媒分解のための出発材料は、例えば、
一つまたはそれ以上のＨ原子が一つまたはそれ以上の加
溶媒分解性基によって置換されている以外は一般式ＩＩ
（Ｘ 1＝Ｘ）を有する化合物とＩＩＩａを反応させるこ
とによって得ることができる。このように、とくに、１
−アシルインドール誘導体（これはインドール基の１位
においてアシル基、好ましくはメタンスルホニル、ベン
ゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのそ
れぞれ１０個までのＣ原子を有するアルカノイル、アル
キルスルホニルまたはアリールスルホニル基を含む以外
は一般式Ｉに対応する）を、例えば、酸性または、好ま
しくは中性またはアルカリ性媒体中で０〜２００℃の温
度で加水分解して、インドール環の１位において置換さ
れていない対応するインドール誘導体を得ることができ
る。ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化
物、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩またはアンモニ
アは、適当な塩基として用いられる。選択される溶媒
は、好ましくは、水、メタノールまたはエタノールなど
の低級アルコール、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエー
テル、テトラメチレンスルホンなどのスルホンまたはこ
れらの混合物、とくに含水混合物である。加水分解はま
た、水のみを用いる、とくに沸点における処理によって
も簡単に行うことができる。
【００５２】一般式Ｉの化合物はさらに、自体公知の方
法によって一般式Ｉの他の化合物に変換され得る。
【００５３】インドール系が例えばＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ
2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2によって置換された一般式Ｉ
の化合物は、適当なカルボキシインドール−３−イル化
合物を誘導体化することによって得ることができる。例
えば、酸またはそれらの反応性誘導体、例えばそれらの
酸ハロゲン化物または無水物を適当なアルコールまたは
アルコラートを用いて自体公知の方法または多数の変法
の一つを用いて、エステル化することが可能である。ま
た、酸、酸ハロゲン化物、またはエステルを第一または
第二脂肪族または環状アミンを用いてアミド化すること
も可能である。遊離のカルボン酸をペプチド合成の条件
下でアミンと反応させることが好ましい。この反応は、
好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドなどの脱水剤、またはプ
ロパンホスホン酸無水物（Angew. Chem. 92、 129、(198
0)を参照されたい）、アジ化ジフェニルホスホリルまた
は２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−ジ
ヒドロキノリンなどの存在下で、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエー
テル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド
またはアセトニトリルなどのニトリルなどの不活性溶媒
中で、約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度
で行われる。酸またはアミドの代わりに、これら物質の
反応性誘導体、例えば反応性基が中間段階で保護基によ
ってブロックされている誘導体を反応において用いるこ
とも可能である。酸はまた、例えば１−ヒドロキシベン
ズトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
添加によってその場で都合よく形成されるそれらの活性
化されたエステルのかたちで用いることができる。
【００５４】さらに、シアノ−置換されたインドール−
３−イル基を加水分解して、カルボキシインドール−３
−イルまたはカルバミドインドール−３−イル基を得る
ことができる。
【００５５】Ｏ−アルキルによって一基または二基置換
された一般式Ｉの化合物は、エーテル切断によって対応
するヒドロキシ誘導体に変換することができる。例え
ば、エーテル基を、硫化ジメチル−三臭化ホウ素複合体
を用いて、例えばトルエン、ＴＨＦなどのエーテルまた
はジメチルスルホキシド中で処理するか、またはピリジ
ンもしくはアニリンのヒドロハロゲン化物、好ましくは
塩酸ピリジンを用いて約１５０〜２５０℃で融解するこ
とによって切断することが可能である。
【００５６】一般式Ｉの化合物は、光学的非対称中心を
有していてもよい。調製されたとき、したがって、これ
らはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用い
られた場合には光学活性型で得ることができる。必要で
あれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的に
それらの光学対掌体に自体公知の方法によって分割する
ことができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反
応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。
適当な分割剤の例としては、光学活性の酸、例えば、Ｄ
およびＬ型酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒
石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸ま
たは乳酸などがあげられる。異なるかたちのジアステレ
オマーは、例えば分別結晶などの自体公知の方法によっ
て分割することができ、一般式Ｉの光学活性化合物は自
体公知の方法でジアステレオマーから遊離することがで
きる。
【００５７】得られる一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対
応する酸付加塩に変換することができる。生理学的に容
認し得る塩を生ずる酸は、この反応に適している。した
がって、硫酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化
水素酸、オルト燐酸などの燐酸、硝酸およびスルファミ
ン酸などの無機酸、および有機酸、すなわち、とくに脂
肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩
基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例
えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチ
ル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリ
チル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
メタンスルホンまたはエタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノス
ルホンおよびナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫
酸などを用いることが可能である。
【００５８】必要であれば、分子中に他の酸基が存在し
ない場合は、一般式Ｉの遊離の塩基を水酸化ナトリウム
もしくはカリウムなどの強塩基または炭酸ナトリウムも
しくはカリウムによる処理によってそれらの塩から遊離
させることができる。一般式Ｉの化合物が遊離の酸基を
有する場合においても、塩形成は塩基との処理によって
達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二ま
たは第三アミンのかたちの有機塩基である。
【００５９】本発明はさらに、一般式Ｉの化合物および
生理学的に容認し得るそれらの塩の薬剤調製物の製造、
とくに非化学的経路による製造のための使用に関する。
この目的のために、これらは、少なくとも一つの賦形剤
または補助剤とともに、適当であれば、一つまたはそれ
以上の追加の活性成分と組合せて、適切な投与剤型に変
換することができる。
【００６０】本発明はさらに、少なくとも一つの一般式
Ｉの化合物および／または生理学的に容認し得るそれら
の塩の一つを含む組成物、とくに薬剤調製物に関する。
これらの調製物は、ヒト用または動物用医薬物として用
いることができる。可能な賦形剤は、経腸的（例えば経
口）、非経腸的または局所的投与に適しており、かつ新
規の化合物と反応しない有機または無機物質であって、
そのような賦形剤の例としては、水、植物油、ベンジル
アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖
またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクおよびペトロラタムなどがある。錠剤、被
覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまた
は座剤が、とくに経腸的投与に用いられ、溶液、好まし
くは油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液または
インプラントが非経腸的投与に用いられ、軟膏、クリー
ムまたは粉末が局所的投与に用いられる。新規の化合物
はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。
【００６１】上記の調製物は、滅菌ができ、そして／ま
たは、潤滑剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色剤、調
味剤および／または風味剤などの補助剤を含むことがで
きる。必要であれば、これらは、例えば一つまたはそれ
以上のビタミンなど、一つまたはそれ以上の追加の活性
成分を含むこともまた可能である。
【００６２】一般式Ｉの化合物および生理学的に容認し
得るそれらの塩は、ヒトまたは動物体の治癒処理のため
および疾患の制御のために用いることができる。これら
は神経弛緩薬の錐体外路運動副作用、緊張、抑欝および
／または精神不安などの中枢神経系の障害ならびに高血
圧治療（例えば、α−メチルドーパを用いる）中の副作
用などの治療に用いることができる。化合物はまた、内
分泌学および婦人科学においても、例えば、先端肥大
症、性機能不全症、続発性無月経症、月経前症候群およ
び好ましくない産褥泌乳などの治療処置のため、さらに
また脳障害（例えば片頭痛）、とくにある種の麦角アル
カロイドと同様にして老人学における予防および治療の
ため、および脳溢血や脳虚血症などの脳梗塞（脳卒中）
続発症のコントロールのために使用できる。
【００６３】これらの治療において、本発明の物質は公
知の市販の調製物、例えば、ブロモクリプチン、ジヒド
ロエルゴコルニンと同様にして、好ましくは用量単位当
り約０．２〜５００ｍｇ、とくに０．２〜５０ｍｇが通
常は投与される。日用量は、好ましくは約０．００１〜
１０ｍｇ／ｋｇ体重である。低量投与（用量単位当り約
０．２〜１ｍｇ、約０．００１〜０．００５ｍｇ／ｋｇ
体重）が抗片頭痛調製物としての使用にとくに適してお
り、用量単位当り１０〜５０ｍｇの投与が他の適応症に
好ましい。しかし、それぞれの個々の患者の特定の用量
は、きわめて広範囲の種々の要因、例えば、使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、
性別、食餌、投与時間および方法、排泄回数、併用薬剤
および治療対象の特定疾患の軽重などによって変化す
る。経口投与が好ましい。
【００６４】以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、抽出を塩化メチレン
を用いて行い、有機相を分別して、硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濾過して、濾過物を蒸発させてから残渣をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または結晶
化によって精製することを意味する。温度は℃で表す。
【００６５】
【実施例】
［実施例１］１．２ｇの３−（４−クロロブチル）−５
−メトキシインドール［５−メトキシインドールを塩化
４−クロロブチリルと反応させて３−（４−クロロブチ
リル）−５−メトキシインドールを生成し、次いでジボ
ランで還元して得られる］および１．０ｇの４−（イン
ドール−３−イル）ピペリジン［Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペ
リドンをインドールと反応させて、次いで脱水して、得
られる二重結合を水素添加処理して、保護基を除去する
ことによって得られる］を２００ｍｌのアセトニトリル
に溶解して、混合物を室温で８時間攪拌する。従来法に
よる精製を行って、３−［１−（４−（５−メトキシイ
ンドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］イン
ドール（融点１３８〜１４１℃、塩酸塩、分解）を得
る。
【００６６】同様にして、３−（４−クロロブチル）イ
ンドール−５−カルボン酸メチルの４−（５−メトキシ
インドール−３−イル）ピペリジンとの反応によって３
−［１−（４−（５−メトキシカルボニルインドール−
３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシ
インドール（塩酸塩、融点２２２〜２２４℃）が、３−
（４−クロロブチル）インドールと４−（５−メトキシ
インドール−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１
−（４−（インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペ
リジル］−５−メトキシインドール（塩酸塩、融点２１
３〜２１６℃）が、３−（４−クロロブチル）−５−メ
トキシインドールと４−（５、６−メチレンジオキシイ
ンドール−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−
（４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル）
−４−ピペリジル］−５、６−メチレンジオキシインド
ール（塩酸塩、融点１４４〜１４６℃）が、３−（４−
クロロブチル）−５−メトキシインドールと４−（５−
メトキシインドール−３−イル）ピペリジンとの反応で
３−［１−（４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシインド
ールが、３−（４−クロロブチル）インドールと４−
（３−インドリル）ピペリジンとの反応で３−［１−
（４−（インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリ
ジル］インドールが、３−（４−クロロブチル）−５−
メトキシインドールと４−（５−ヒドロキシインドール
−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（４−
（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル）−４−
ピペリジル］−５−ヒドロキシインドール（融点２０３
〜２０４℃）が、３−（４−クロロブチル）−５−シア
ノインドールと４−（５−カルバモイルインドール−３
−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（４−（５−
シアノインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］−５−カルボクスアミド（半水和物、融点２２７〜
２２８℃）が、３−（４−クロロブチル）−５−シアノ
インドールと４−（５−シアノインドール−３−イル）
ピペリジンとの反応で３−［１−（４−（５−シアノイ
ンドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５
−シアノインドール（二水和物、融点９５〜１０１℃）
が、３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニ
ルインドールと４−（５−カルバモイルインドール−３
−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（４−（５−
メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル）−
４−ピペリジル］インドール−５−カルボクスアミド
（水和物、融点２２８〜２３１℃）が、３−（４−クロ
ロブチル）インドール−５−カルボクスアミドと４−
（５−カルバモイルインドール−３−イル）ピペリジン
との反応で３−［１−（４−（５−カルバモイルインド
ール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドー
ル−５−カルボクスアミド（三塩酸塩、融点２０２〜２
０３℃）が、３−（４−クロロブチル）−５−フルオロ
インドールと４−（５−フルオロインドール−３−イ
ル）ピペリジンとの反応で３−［１−（４−（５−フル
オロインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］−５−フルオロインドールが、３−（４−クロロブ
チル）インドール−５−カルボン酸メチルと４−（５−
メトキシカルボニルインドール−３−イル）ピペリジン
との反応で３−［１−（４−（５−メトキシカルボニル
インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］イ
ンドール−５−カルボン酸メチルが、３−（４−クロロ
ブチル）インドール−５−カルボクスアミドと４−（５
−シアノインドール−３−イル）ピペリジンとの反応で
３−［１−（４−（５−カルバモイルインドール−３−
イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−シアノインド
ールがそれぞれ得られる。 ［実施例２］０．８ｇの３−［１−（４−（５−メトキ
シカルボニルインドール−３−イル）ブチル）−４−ピ
ペリジル］インドール−５−カルボン酸メチル［実施例
１によって得られる］を１００ｍｌの２ＮエタノールＫ
ＯＨとともに０．５時間煮沸して、従来の方法で精製し
て、３−［１−（４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール−５−
カルボン酸を得る。
【００６７】同様にして、対応するエステルの加水分解
によって次の化合物、すなわち３−［１−（４−（５−
メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル）−
４−ピペリジル］−５−メトキシインドールから出発し
て３−［１−（４−（５−カルボキシインドール−３−
イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシイン
ドール（塩酸塩水和物、融点２４８℃、分解）が、３−
［１−（４−（５−メトキシカルボニルインドール−３
−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール−５−
カルボクスアミドから出発して３−［１−（４−（５−
カルボキシインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペ
リジル］インドール−５−カルボクスアミド（塩酸塩、
融点２８２〜２８５℃）がそれぞれ得られる。 ［実施例３］実施例１と同様にして、３−（３−クロロ
フェニル）−５−メトキシインドール［５−メトキシイ
ンドールを塩化３−クロロプロピオニルと反応させて３
−（３−クロロプロピオニル）−５−メトキシインドー
ルを生成し、次いでジボランで還元して得られる］およ
び１．０ｇの４−（インドール−３−イル）ピペリジン
［Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンをインドールと反応させ
て、次いで脱水して、得られる二重結合を水素添加処理
して、保護基を除去することによって得られる］から出
発して、従来法による精製を行って、３−［１−（３−
（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル）−４
−ピペリジル］インドールを得る。
【００６８】同様にして、３−（３−クロロプロピル）
インドール−５−カルボン酸メチルの４−（５−メトキ
シインドール−３−イル）ピペリジンとの反応によって
３−［１−（３−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−メト
キシインドールが、３−（３−クロロプロピル）インド
ールと４−（５−メトキシ−３−イル）ピペリジンとの
反応で３−［１−（３−（インドール−３−イル）プロ
ピル）−４−ピペリジル］−５−メトキシインドール
（塩酸塩）が、３−（３−クロロプロピル）−５−メト
キシインドールと４−（５、６−メチレンジオキシイン
ドール−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−
（３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジル］−５、６−メチレンジオキシイ
ンドールが、３−（３−クロロプロピル）−５−メトキ
シインドールと４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ピペリジンとの反応で３−［１−（３−（５−メト
キシインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］−５−メトキシインドールが、３−（３−クロロプ
ロピル）インドールと４−（３−インドリル）ピペリジ
ンとの反応で３−［１−（３−（インドール−３−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジル］インドールが、３−
（３−クロロプロピル）−５−メトキシインドールと４
−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン
との反応で３−［１−（３−（５−メトキシインドール
−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−ヒド
ロキシインドールが、３−（３−クロロプロピル）−５
−シアノインドールと４−（５−カルバモイルインドー
ル−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（３−
（５−シアノインドール−３−イル）プロピル）−４−
ピペリジル］インドール−５−カルボクスアミドが、３
−（３−クロロプロピル）−５−シアノインドールと４
−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジンとの
反応で３−［１−（３−（５−シアノインドール−３−
イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−シアノイン
ドールが、３−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ
カルボニルインドールと４−（５−カルバモイルインド
ール−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（３
−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プ
ロピル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボク
スアミド（融点１９５〜１９６℃）が、３−（３−クロ
ロプロピル）インドール−５−カルボクスアミドと４−
（５−カルバモイルインドール−３−イル）ピペリジン
との反応で３−［１−（３−（５−カルバモイルインド
ール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インド
ール−５−カルボクスアミド（１．５塩酸塩イソプロパ
ノラート、融点１０２〜１０５℃、分解）が、３−（３
−クロロプロピル）−５−フルオロインドールと４−
（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンとの
反応で３−［１−（３−（５−フルオロインドール−３
−イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−フルオロ
インドール（塩酸塩、半水和物、融点１６４〜１６５
℃））が、３−（３−クロロプロピル）−５−フルオロ
インドールと４−（６−フルオロインドール−３−イ
ル）ピペリジンとの反応で３−［１−（３−（５−フル
オロインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］−６−フルオロインドール（塩酸塩、水和物、融点
２７４〜２７８℃）が、３−（３−クロロプロピル）−
５−フルオロインドールと４−（４−フルオロインドー
ル−３−イル）ピペリジンとの反応で３−［１−（３−
（５−フルオロインドール−３−イル）プロピル）−４
−ピペリジル］−４−フルオロインドール（塩酸塩、融
点２６９〜２７０℃）が、３−（３−クロロプロピル）
インドール−５−カルボン酸メチルと４−（５−メトキ
シカルボニルインドール−３−イル）ピペリジンとの反
応で３−［１−（３−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インド
ール−５−カルボン酸メチルが、３−（３−クロロプロ
ピル）インドール−５−カルボクスアミドと４−（５−
シアノインドール−３−イル）ピペリジンとの反応で３
−［１−（３−（５−カルバモイルインドール−３−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−シアノインド
ール（水和物、融点１０２〜１０４℃、分解）がそれぞ
れ得られる。 ［実施例４］実施例２と同様にして、３−［１−（３−
（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロ
ピル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボン酸
メチルの加水分解によって、３−［１−（３−（５−カ
ルボキシインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペ
リジル］インドール−５−カルボン酸を得る。
【００６９】同様にして、対応するエステルの加水分解
によって次の化合物が得られる。
【００７０】３−［１−（３−（５−メトキシカルボニ
ルインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］−５−メトキシインドールから出発して３−［１−
（３−（５−カルボキシインドール−３−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジル］−５−メトキシインドールが、
３−［１−（３−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジル］インドール−５−カ
ルボン酸メチルから出発して３−［１−（３−（５−メ
トキシインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリ
ジル］インドール−５−カルボキシラートが、３−［１
−（３−（６−メトキシインドール−３−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボン酸メ
チルから出発して３−［１−（３−（６−メトキシイン
ドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］イン
ドール−５−カルボキシラートが、３−［１−（３−
（４−メトキシインドール−３−イル）プロピル）−４
−ピペリジル］インドール−５−カルボン酸メチルから
出発して３−［１−（３−（４−メトキシインドール−
３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インドール−
５−カルボン酸が、３−［１−（３−（５−メトキシカ
ルボニルインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペ
リジル］−５−カルボクスアミドから出発して３−［１
−（３−（５−カルボキシインドール−３−イル）プロ
ピル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボクス
アミド（塩酸塩、融点２７８〜２８０℃）がそれぞれ得
られる。 ［実施例５］２．１ｇの３−［１−（４−（５−メトキ
シインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］
インドール−５−カルボン酸を、１００ｍｌのＮ−メチ
ルピロリドンに懸濁させる。次いで、３．２ｇの２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルホナートを加
えて、混合物を室温で１２時間攪拌する。乾燥ＮＨ3ガ
スを得られる溶液にそれが飽和するまで通して、溶液を
再び１０時間攪拌する。従来の精製によって、３−［１
−（４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボクスア
ミドが得られる。同様にして、以下のカルボン酸の２−
クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルホナートと
のアミド化によって次の化合物が得られる。
【００７１】３−［１−（４−（６−メトキシインドー
ル−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール
−５−カルボン酸から３−［１−（４−（６−メトキシ
インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］イ
ンドール−５−カルボクスアミドが、３−［１−（４−
（４−メトキシインドール−３−イル）ブチル）−４−
ピペリジル］インドール−５−カルボン酸から３−［１
−（４−（４−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボクスア
ミドが、３−［１−（３−（５−カルボキシインドール
−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インドール
−５−カルボン酸から３−［１−（３−（５−カルバモ
イルインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］インドール−５−カルボクスアミドが、３−［１−
（３−（５−カルボキシインドール−３−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジル］−５−メトキシインドールから
３−［１−（３−（５−カルバモイルインドール−３−
イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−メトキシイ
ンドールが、３−［１−（３−（５−メトキシインドー
ル−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インドー
ル−５−カルボン酸から３−［１−（３−（５−メトキ
シインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］インドール−５−カルボクスアミドが、３−［１−
（３−（６−メトキシインドール−３−イル）プロピ
ル）−４−ピペリジル］インドール−５−カルボン酸か
ら３−［１−（３−（６−メトキシインドール−３−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジル］インドール−５−カ
ルボクスアミドが、３−［１−（３−（４−メトキシイ
ンドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］イ
ンドール−５−カルボン酸から３−［１−（３−（４−
メトキシインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペ
リジル］インドール−５−カルボクスアミドがそれぞれ
得られる。 ［実施例６］３．９ｇの３−［１−（４−（５−カルボ
キシインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］インドール−５−カルボン酸のＤＭＦ溶液２５０ｍ
ｌを１ｇのＮ−メチルモルホリンで処理する。２等量の
ｔｅｒｔ−ブチルアミンのＤＭＦ溶液５ｍｌ、１．３ｇ
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．９ｇの
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩のＤＭＦ溶液２０ｍｌを攪拌しなが
ら加える。混合物を室温で１６時間攪拌して、濾液を蒸
発させる。従来法による精製によって、３−［１−（４
−（５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルインドール
−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール−
５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボクスアミドが得られ
る。
【００７２】同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの
反応によって、３−［１−（４−（５−カルボキシイン
ドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−
メトキシインドールから出発して３−［１−（４−（５
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルインドール−３−
イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシイン
ドールが、３−［１−（４−（５−カルボキシインドー
ル−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール
−５−カルボクスアミドから出発して３−［１−（４−
（５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルインドール−
３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］インドール−５
−カルボクスアミドが、３−［１−（３−（５−カルボ
キシインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジ
ル］−５−メトキシインドールから出発して３−［１−
（３−（５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルインド
ール−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−
メトキシインドールがそれぞれ得られる。 ［実施例７］１．６ｇの３−［１−（４−（インドール
−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキ
シインドール［実施例１のようにして調製することがで
きる］、１．８ｇの塩酸ピリジンおよび５０ｍｌのピリ
ジンの混合物を、３時間煮沸する。混合物を冷却して、
溶媒を蒸発させて、残渣を従来の方法で精製して、３−
［１−（４−（インドール−３−イル）ブチル）−４−
ピペリジル］−５−ヒドロキシインドール（融点１７８
〜１８０℃）を得る。
【００７３】同様にして、３−［１−（４−（５−メト
キシインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］インドールから３−［１−（４−（５−ヒドロキシ
インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］イ
ンドールが、３−［１−（４−（５−メトキシインドー
ル−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メト
キシインドールから３−［１−（４−（５−ヒドロキシ
インドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−
５−ヒドロキシインドールが、３−［１−（４−（６−
メトキシインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリ
ジル］−５−ヒドロキシインドールから３−［１−（４
−（６−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル）−
４−ピペリジル］−５−ヒドロキシインドールが、３−
［１−（３−インドール−３−イル）プロピル−４−ピ
ペリジル］−５−メトキシインドールから３−［１−
（３−インドール−３−イル）プロピル−４−ピペリジ
ル］−５−ヒドロキシインドールが、３−［１−（３−
（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル）−４
−ピペリジル］−５−メトキシインドールから３−［１
−（３−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）プロ
ピル−４−ピペリジル］−５−ヒドロキシインドールが
それぞれ得られる。 ［実施例８］３．６ｇの３−［１−（４−（５−メトキ
シカルボニルインドール−３−イル）ブチル）−４−ピ
ペリジル］インドールのＴＨＦ溶液４０ｍｌを、０．６
ｇのリチウムアルミニウム水素化物のＴＨＦ懸濁液２０
ｍｌに攪拌しながら滴下して加える。次いで、混合物を
２５℃でさらに１時間攪拌して、２０ｍｌの希水酸化ナ
トリウム溶液を加えて、混合物を濾過して、濾液を従来
の方法で精製する。３−［１−（４−（５−ヒドロキシ
メチルインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］インドールが得られる。
【００７４】同様にして、３−［１−（４−（５−メト
キシカルボニルインドール−３−イル）ブチル）−４−
ピペリジル］−５−メトキシインドールの還元によって
３−［１−（４−（５−ヒドロキシメチルインドール−
３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシ
インドールが、３−［１−（４−（５−メトキシカルボ
ニルインドール−３−イル）ブチル）−４−ピペリジ
ル］インドール−５−カルボン酸メチルの還元によって
３−［１−（４−（５−ヒドロキシメチルインドール−
３−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−ヒドロキ
シメチルインドールが、３−［１−（３−（５−メトキ
シカルボニルインドール−３−イル）プロピル）−４−
ピペリジル］−５−メトキシインドールの還元によって
３−［１−（３−（５−ヒドロキシメチルインドール−
３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］−５−メトキ
シインドールが、３−［１−（３−（５−メトキシカル
ボニルインドール−３−イル）プロピル）−４−ピペリ
ジル］インドール−５−カルボクスアミドの還元によっ
て３−［１−（３−（５−ヒドロキシメチルインドール
−３−イル）プロピル）−４−ピペリジル］インドール
−５−カルボクスアミドがそれぞれ得られる。 ［実施例９］ＨＣｌガスを２．５ｇの３−［１−（４−
（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル）−４
−ピペリジル］−５−フルオロインドールの５０ｍｌの
無水メタノール煮沸溶液に２時間通す。次いで混合物を
さらに１時間煮沸して、従来の方法で精製して、３−
［１−（４−（５−メトキシカルボニルインドール−３
−イル）ブチル）−４−ピペリジル］−５−フルオロイ
ンドールを得る。 ［実施例１０］実施例１と同様にして、３−（４−クロ
ロブチル）インドール［インドールと塩化４−クロロブ
チリルとを反応させて、３−（４−クロロブチリル）−
インドールを得て、次いでこれをジボランで還元するこ
とによって得られる］を４−（インドール−３−イル）
−１、２、５、６−テトラヒドロピリジン［Ｎ−ＢＯＣ
−４−ピペリドンをインドールと反応させて、次いで脱
水して、保護基を除去することによって得られる］を２
００ｍｌのアセトニトリル中で反応させて、従来法で精
製して、３−［１−（４−（インドール−３−イル）ブ
チル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル］インドール（塩酸塩、融点１９０〜１９２℃を得
る。
【００７５】同様にして、次の化合物が得られる。
【００７６】３−（４−クロロブチル）インドール−５
−カルボン酸メチルの４−（５−メトキシインドール−
３−イル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリジンと
の反応によって３−［１−（４−（５−メトキシカルボ
ニルインドール−３−イル）ブチル）−１、２、５、６
−テトラヒドロピリド−４−イル］−５−メトキシイン
ドールが、３−（４−クロロブチル）インドールの４−
（５−メトキシインドール−３−イル）−１、２、５、
６−テトラヒドロピリジンとの反応によって３−［１−
（４−（インドール−３−イル）ブチル）−１、２、
５、６−テトラヒドロピリド−４−イル）］−５−メト
キシインドールが、３−（４−クロロブチル）−５−メ
トキシインドールの４−（５、６−メチレンジオキシイ
ンドール−３−イル）−１、２、５、６−テトラヒドロ
ピリジンとの反応によって３−［１−（４−（５−メト
キシインドール−３−イル）ブチル）−１、２、５、６
−テトラヒドロピリド−４−イル］−５、６−メチレン
ジオキシインドールが、３−（４−クロロブチル）−５
−メトキシインドールの４−（５−メトキシインドール
−３−イル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリジン
との反応によって３−［１−（４−（５−メトキシイン
ドール−３−イル）ブチル）−１、２、５、６−テトラ
ヒドロピリド−４−イル］−５−メトキシインドール
が、３−（４−クロロブチル）インドールの４−（３−
インドリル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリジン
との反応によって３−［１−（４−（インドール−３−
イル）ブチル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド
−４−イル）］インドールが、３−（４−クロロブチ
ル）−５−メトキシインドールの４−（５−ヒドロキシ
インドール−３−イル）−１、２、５、６−テトラヒド
ロピリジンとの反応によって３−［１−（４−（５−メ
トキシインドール−３−イル）ブチル）−１、２、５、
６−テトラヒドロピリド−４−イル］−５−ヒドロキシ
インドールが、３−（４−クロロブチル）−５−シアノ
インドールの４−（５−カルバモイルインドール−３−
イル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリジンとの反
応によって３−［１−（４−（５−シアノインドール−
３−イル）ブチル）−１、２、５、６−テトラヒドロピ
リド−４−イル］インドール−５−カルボクスアミド
が、３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドール
の４−（５−シアノインドール−３−イル）−１、２、
５、６−テトラヒドロピリジンとの反応によって３−
［１−（４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチ
ル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル］−５−シアノインドールが、３−（４−クロロブチ
ル）−５−メトキシカルボニルインドールの４−（５−
カルバモイルインドール−３−イル）−１、２、５、６
−テトラヒドロピリジンとの反応によって３−［１−
（４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イ
ル）ブチル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド−
４−イル］インドール−５−カルボクスアミドが、３−
（４−クロロブチル）インドール−５−カルボクスアミ
ドの４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）−
１、２、５、６−テトラヒドロピリジンとの反応によっ
て３−［１−（４−（５−カルバモイルインドール−３
−イル）ブチル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル］インドール−５−カルボクスアミドが、
３−（４−クロロブチル）−５−フルオロインドールの
４−（５−フルオロインドール−３−イル）−１、２、
５、６−テトラヒドロピリジンとの反応によって３−
［１−（４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブ
チル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル］−５−フルオロインドールが、３−（４−クロロブ
チル）インドール−５−カルボン酸メチルの４−（５−
メトキシカルボニルインドール−３−イル）−１、２、
５、６−テトラヒドロピリジンとの反応によって３−
［１−（４−（５−メトキシカルボニルインドール−３
−イル）ブチル）−（１、２、５、６−テトラヒドロピ
リド−４−イル）］−５−カルボン酸メチルが、３−
（４−クロロブチル）インドール−５−カルボクスアミ
ドの４−（５−シアノインドール−３−イル）−１、
２、５、６−テトラヒドロピリジンとの反応によって３
−［１−（４−（５−カルバモイルインドール−３−イ
ル）ブチル）−１、２、５、６−テトラヒドロピリド−
４−イル］−５−シアノインドールがそれぞれ得られ
る。 ［実施例１１］実施例１と同様にして、３−（２−クロ
ロエチル）−２−メチル−５−メトキシインドール［２
−メチル−５−メトキシインドールと塩化２−クロロア
セチルとを反応させて、３−（２−クロロアセチル）−
２−メチル−５−メトキシインドールを得て、次いでこ
れをジボランで還元することによって得られる］および
１．０ｇの４−（５−フルオロインドール−３−イル）
−ピペリジン［Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンを５−フル
オロインドールと反応させて、次いで脱水して、得られ
る二重結合を水素添加処理して、保護基を除去すること
によって得られる］から出発して、従来法で精製して、
３−［１−（２−（２−メチル−５−メトキシインドー
ル−３−イル）エチル）−４−ピペリジル］−５−フル
オロインドール（塩酸塩、Ｒｆ＝０．３１）を得る。
【００７７】同様にして、次の化合物が得られる。
【００７８】３−（２−クロロエチル）インドールの４
−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンと
の反応によって３−［１−（２−インドール−３−イ
ル）エチル−４−ピペリジル］−５−フルオロインドー
ル（塩酸塩、Ｒｆ＝０．２０）が、３−（２−クロロエ
チル）インドールの４−（４−フルオロインドール−３
−イル）ピペリジンとの反応によって３−［１−（２−
インドール−３−イル）エチル−４−ピペリジル］−４
−フルオロインドール（塩酸塩、融点２９７℃）が、３
−（２−クロロエチル）−２−メチル−５−メトキシイ
ンドールの４−（４−フルオロインドール−３−イル）
ピペリジンとの反応によって３−［１−（２−（２−メ
チル−５−メトキシインドール−３−イル）エチル）−
４−ピペリジル］−４−フルオロインドール（塩酸塩、
融点２１５℃）が、３−（２−クロロエチル）インドー
ルの４−（５−メトキシインドール−３−イル）ピペリ
ジンとの反応によって３−［１−（２−（インドール−
３−イル）エチル）−４−ピペリジル］−５−メトキシ
インドールが、３−（２−クロロエチル）−２−メチル
−５−メトキシインドールの４−（４−メトキシインド
ール−３−イル）ピペリジンとの反応によって３−［１
−（２−（２−メチル−５−メトキシインドール−３−
イル）エチル）−４−ピペリジル］−４−メトキシイン
ドールがそれぞれ得られる。 ［実施例１２］０．４ｇの３−［１−（（５−フルオロ
インドール−３−イル）メチルカルボニル）−４−ピペ
リジル］−５−フルオロインドール［５−フルオロイン
ドールを塩化２−クロロアセチルと反応させて３−（２
−クロロアセチル）−５−メトキシインドールを得て、
次いで４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペ
リジンと反応させることによって得られる］を３０ｍｌ
のＴＨＦに溶解して、１．３等量のＮａＡｌ（ＯＣＨ2
ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2を用いて室温で滴下して処理して、
１０ｍｌのトルエンに溶解する。混合物を室温で２時間
攪拌して、次いで従来法で精製して、３−［１−（２−
（５−フルオロインドール−３−イル］エチル）−４−
ピペリジル］−５−フルオロインドール（塩酸塩、Ｒｆ
＝０．２７）を得る。
【００７９】同様にして、ＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3）2Ｈ2を用いる還元によって、３−［１−（２−
（５−フルオロインドール−３−イル）エチルカルボニ
ル）−４−ピペリジル］−４−フルオロインドールから
３−［１−（３−（５−フルオロインドール−３−イ
ル）プロピル）−４−ピペリジル］−４−フルオロイン
ドールが、３−［１−（（５−フルオロインドール−３
−イル）メチルカルボニル）−４−ピペリジル］−４−
フルオロインドールから３−［１−（２−（５−フルオ
ロインドール−３−イル）エチル）−４−ピペリジル］
−４−フルオロインドール（塩酸塩、融点２６０℃）が
それぞれ得られる。
【００８０】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射液用小瓶 １００ｇの一般式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素
二ナトリウムの３リットルの再蒸留水溶液を２Ｎ塩酸で
ｐＨ６．５に調整して、滅菌条件下で濾過し、注射液用
小瓶に分注し、滅菌条件下で凍結乾燥して、小瓶を滅菌
状態で密封する。各注射液用小瓶は５ｍｇの活性成分を
含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性成分を、１００ｇの大豆レシチ
ンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物と一緒に
融解して、鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２０ｍ
ｇの活性成分を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4
・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏお
よび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再
蒸留水に溶かして溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し
てから、溶液を１リットルにして、照射滅菌する。この
溶液は点眼薬のかたちで用いることができる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性成分を９９．５ｇのペトロ
ラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋ
ｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇ
のステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で錠
剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むよう
にする。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤の被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇ
の活性成分を含むように通常の方法でハードゼラチンカ
プセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性成分を６０リットルの再蒸留水
に溶解した溶液を滅菌条件下で濾過して、アンプルに分
注し、滅菌条件下で凍結乾燥して、アンプルを滅菌密閉
する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/14 209:14 211:20） (72)発明者 ヘニング ボェティヒャー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ヨアヒム メルツ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 クリストフ ザイフリート ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ハルトムート グライナー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ゲルト バルトシーク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ互いに独立して、
    Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ
    3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ 2また
    はＣＯＯＡ、またはＲ1およびＲ2ならびにＲ3およびＲ4
    はまたそれぞれ合一してまたメチレンジオキシであり、 Ｒ5は、ＨまたはＯＨであり、 Ｒ6は、Ｈであるか、またはＲ5およびＲ6はまた合一し
    て、結合であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、そし
    てｎは、２、３、４、５または６である］のインドリル
    ピペリジンおよび生理学的に容認し得るそれらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の （ａ）３−（１−（３−（５−カルバモイル−３−イン
    ドリル）プロピル）ピペリド−４−イル）インドール−
    ５−カルボクスアミド、 （ｂ）３−（１−（３−（５−カルバモイル−３−イン
    ドリル）プロピル）ピペリド−４−イル）インドール−
    ５−カルボニトリル、 （ｃ）３−（１−（４−（５−メトキシカルボニル−３
    −インドリル）ブチル）ピペリド−４−イル）−５−メ
    トキシインドール、 （ｄ）３−（１−（３−（５−エトキシカルボニル−３
    −インドリル）プロピル）ピペリド−４−イル）インド
    ール−５−カルボクスアミド、 （ｅ）３−（１−（４−（５−シアノ−３−インドリ
    ル）ブチル）ピペリド−４−イル）インドール−５−カ
    ルボニトリル、および生理学的に容認し得るそれらの
    塩。
  3. 【請求項３】 一般式Ｉの３−インドリルピペリジン誘
    導体およびそれらの塩の調製法であって、一般式ＩＩ 【化２】 ［式中、 Ｘ1は、ＸまたはＮＨ2、 Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応性基を形成する
    ように官能基修飾されたＯＨ基であり、 Ｒ1、Ｒ2およびｎは定義された通りである］の化合物を
    一般式ＩＩＩ 【化３】 ［式中、 Ｘ2およびＸ3は同一でも異なってもよく、Ｘ1がＮＨ2の
    場合はそれぞれＸであるか、または、他の場合は合一し
    てＮＨであり、そしてＲ3およびＲ4は定義された通りで
    ある］の化合物と反応させること、 または、一般式ＩＶ 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは定義された通りである］の
    化合物を一般式Ｖ、すなわち 【化５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は定義された通りである］のイン
    ドールと反応させること、 または、Ｒ5がＯＨであってＲ6がＨである一般式Ｉの化
    合物を一般式Ｉの他の化合物に脱水によって変換するこ
    と、 または、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそ
    れ以上の還元可能な基および／または一つまたはそれ以
    上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合によって置
    換されていること以外は一般式Ｉを有する化合物を、還
    元剤で処理すること、 または、一つまたはそれ以上の水素原子が一つまたはそ
    れ以上の加溶媒分解可能な基によって置換されているこ
    と以外は一般式Ｉを有する化合物を、加溶媒分解剤で処
    理すること、 および／または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4基
    を、エステル化、加水分解、エーテル化、エーテル切
    断、完全または部分的加水分解またはアルキル化によっ
    て、他のＲ1、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ4基に変換する
    こと、 および／または結果として得られる一般式Ｉの塩基また
    は酸を酸または塩基を用いる処理によってその塩の一つ
    に変換することを特徴とする一般式Ｉの３−インドリル
    ピペリジン誘導体およびそれらの塩の調製法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認し得るその塩の一つを、少な
    くとも一つの固体、液体または半液体担体物質または補
    助物質とともに適当な投薬型に変換することを特徴とす
    る薬剤調製物の製造法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／または生理学的に容認し得るその
    塩の一つを含んでなることを特徴とする薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認し得るそれらの塩の、医薬物
    製造のための使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認し得るそれらの塩の、疾患コ
    ントロールのための使用。
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