JPH07291982A - グリセロりん脂質の製造方法 - Google Patents
グリセロりん脂質の製造方法Info
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- JPH07291982A JPH07291982A JP5104990A JP10499093A JPH07291982A JP H07291982 A JPH07291982 A JP H07291982A JP 5104990 A JP5104990 A JP 5104990A JP 10499093 A JP10499093 A JP 10499093A JP H07291982 A JPH07291982 A JP H07291982A
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 対応するアシル化グリセロりん脂質混合物
を、塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器で、アルコ
ーリシスによる脱アシル化反応と分別を、単一段階で行
う、一般式Ｉの脱アシルグリセロりん脂質の製造方法。 （Ｒは式II、IIIまたはIVの残基であり、ＲがIIまたはI
VのときＸはＯＨであって、Ｒが式IIIのときＸはＯ−で
ある。） 【効果】 アシル化グリセロりん脂質より、高純度の脱
アシル化グリセロホスホリルコリン、グリセロホスホリ
ルエタノールアミン、グリセロホスホリルセリンを得る
ことができる。
を、塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器で、アルコ
ーリシスによる脱アシル化反応と分別を、単一段階で行
う、一般式Ｉの脱アシルグリセロりん脂質の製造方法。 （Ｒは式II、IIIまたはIVの残基であり、ＲがIIまたはI
VのときＸはＯＨであって、Ｒが式IIIのときＸはＯ−で
ある。） 【効果】 アシル化グリセロりん脂質より、高純度の脱
アシル化グリセロホスホリルコリン、グリセロホスホリ
ルエタノールアミン、グリセロホスホリルセリンを得る
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脱アシル化りん脂質の
製造方法に関する。詳しくは、式（Ｉ）で表される脱ア
シル燐脂質（以下、化合物Ｉと記すこともある）の製方
法であって、
製造方法に関する。詳しくは、式（Ｉ）で表される脱ア
シル燐脂質（以下、化合物Ｉと記すこともある）の製方
法であって、
【化３】 （式（Ｉ）中、Ｒは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（Ｉ
Ｖ）の残基であり、Ｒが（ＩＩ）または（ＩＶ）のと
き、ＸはＯＨであって、Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
ＸはＯ- である。） 天然または合成の式（Ｖ）で表される対応アシル化誘導
体出発物質（以下、化合物Ｖと記すこともある）とし
て、
Ｖ）の残基であり、Ｒが（ＩＩ）または（ＩＶ）のと
き、ＸはＯＨであって、Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
ＸはＯ- である。） 天然または合成の式（Ｖ）で表される対応アシル化誘導
体出発物質（以下、化合物Ｖと記すこともある）とし
て、
【化４】（式（Ｖ）中、ＸとＲは上記と同じであり、Ｒ
1 、Ｒ2 は同一またはそれぞれ相違する、Ｃ13-25 のア
ルキル基またはＣ13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。） 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中で１段階でア
ルコーリシスおよび分別により脱アシル化する脱アシル
りん脂質の製造方法に関する。
1 、Ｒ2 は同一またはそれぞれ相違する、Ｃ13-25 のア
ルキル基またはＣ13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。） 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中で１段階でア
ルコーリシスおよび分別により脱アシル化する脱アシル
りん脂質の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】脱アシルりん脂質の重要性は公知であ
り、また二つの面がある。事実、この化合物は、最近、
治療上の重要性、特に異なる原因による退縮性脳症候群
(involutive cerebral syndromes)および老年性退縮(s
enile involution) に対する治療上の重要性が見だされ
た。この目的に関しては、多くの文献を引用することが
できる。例えば、Ｌ−α−グリセロホスホリルエタノー
ルアミン（以下，ＧＰＥと記す）に関する国際特許出願
ＷＯ８８／０７８６０、Ｌ−α−グリセロホスホリル
コリン（以後 ＧＰＣ と記す）に関する欧州特許０２
０１６２３号、Ｌ−α−グリセロホスホリル−Ｏ−Ｌ−
セリン（以後 ＧＰＳと記す）に関する欧州特許０２５
６０６９号がある。更に、前記式（Ｉ）の誘導体は、他
のりん脂質、特に特定のＲ1 およびＲ2 を有する前記式
（Ｖ）のアシル化誘導体の合成の有用な中間体として用
いられており、本来の治療活動のための薬学の分野の中
で、および／または活性成分に組み込むことができるリ
ポソームとして、更に、化粧品、エレクトロニクス、そ
の他への応用が記載されている。
り、また二つの面がある。事実、この化合物は、最近、
治療上の重要性、特に異なる原因による退縮性脳症候群
(involutive cerebral syndromes)および老年性退縮(s
enile involution) に対する治療上の重要性が見だされ
た。この目的に関しては、多くの文献を引用することが
できる。例えば、Ｌ−α−グリセロホスホリルエタノー
ルアミン（以下，ＧＰＥと記す）に関する国際特許出願
ＷＯ８８／０７８６０、Ｌ−α−グリセロホスホリル
コリン（以後 ＧＰＣ と記す）に関する欧州特許０２
０１６２３号、Ｌ−α−グリセロホスホリル−Ｏ−Ｌ−
セリン（以後 ＧＰＳと記す）に関する欧州特許０２５
６０６９号がある。更に、前記式（Ｉ）の誘導体は、他
のりん脂質、特に特定のＲ1 およびＲ2 を有する前記式
（Ｖ）のアシル化誘導体の合成の有用な中間体として用
いられており、本来の治療活動のための薬学の分野の中
で、および／または活性成分に組み込むことができるリ
ポソームとして、更に、化粧品、エレクトロニクス、そ
の他への応用が記載されている。
【０００３】従来、化学的および光学的に高純度の化合
物（Ｉ）の製造に主に使用されている方法は、 ａ）高価な鏡像性的に高純度(enantiomerically pure)
の原料物質から出発する合成。例えば、（Ｓ）−２、２
−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４メタノ−ルまた
は（Ｌ）−グリセロール−３−ホスフエート（例えば；
ａ) J. Org. chem. 26 608(1961); ｂ) Bull. Chem. So
c. France 2326 (1975);ｃ) Biochem. J. 43, 157 (194
8)） ｂ）通常、化合物Ｖの水性若しくはアルコール性アルカ
リ性条件での脱アシル化反応および得られた化合物Ｉの
精製、より成る。化学的に高純度の化合物Ｖを原料とし
て用いることは、高コストおよび或いは入手可能性の困
難さから、工業的観点からできない。従って、脱アシル
化反応を、植物原料または動物器官から抽出して得られ
る化合物Ｖの多少のコンプレックス混合物に対して行わ
れ、そのコンプレックスは、ホスホリパーゼＤを触媒と
する“トランスホスファチィジレイション”(transphos
phatidylation)反応により得られる（Biochim. Biophy
s. Acta 488 , 36(1977) および Biochim. Biophys.Act
a 1003 ,277(1989)）。またこの混合物は他の非りん脂
質の物質を含むことがる（Kirk-Othmer,ECT, 3°ed., v
ol.14 page 261）。脱アシル化反応は、反応条件（反応
時間、温度、塩基および溶媒の種類）によっては、例え
ばＤ−１、２−グリセロホスフフエート（E.H.Pryde, "
Lecithins" ed. B.F.Szuhay &G,R,List, AOCS Champaig
n IL, 1985,Cap. 11, pp 222-226）のような副生物を生
じ、得られる化合物Ｉの収量損失および精製上の問題を
生ずる。
物（Ｉ）の製造に主に使用されている方法は、 ａ）高価な鏡像性的に高純度(enantiomerically pure)
の原料物質から出発する合成。例えば、（Ｓ）−２、２
−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４メタノ−ルまた
は（Ｌ）−グリセロール−３−ホスフエート（例えば；
ａ) J. Org. chem. 26 608(1961); ｂ) Bull. Chem. So
c. France 2326 (1975);ｃ) Biochem. J. 43, 157 (194
8)） ｂ）通常、化合物Ｖの水性若しくはアルコール性アルカ
リ性条件での脱アシル化反応および得られた化合物Ｉの
精製、より成る。化学的に高純度の化合物Ｖを原料とし
て用いることは、高コストおよび或いは入手可能性の困
難さから、工業的観点からできない。従って、脱アシル
化反応を、植物原料または動物器官から抽出して得られ
る化合物Ｖの多少のコンプレックス混合物に対して行わ
れ、そのコンプレックスは、ホスホリパーゼＤを触媒と
する“トランスホスファチィジレイション”(transphos
phatidylation)反応により得られる（Biochim. Biophy
s. Acta 488 , 36(1977) および Biochim. Biophys.Act
a 1003 ,277(1989)）。またこの混合物は他の非りん脂
質の物質を含むことがる（Kirk-Othmer,ECT, 3°ed., v
ol.14 page 261）。脱アシル化反応は、反応条件（反応
時間、温度、塩基および溶媒の種類）によっては、例え
ばＤ−１、２−グリセロホスフフエート（E.H.Pryde, "
Lecithins" ed. B.F.Szuhay &G,R,List, AOCS Champaig
n IL, 1985,Cap. 11, pp 222-226）のような副生物を生
じ、得られる化合物Ｉの収量損失および精製上の問題を
生ずる。
【０００４】化合物（Ｉ）を得るためのｂ）の方法を工
業的規模で適用することは、厳しい問題、特に精製に関
して厳しい問題がある。例えば、ＧＰＣは文献（N.H,Ta
ttrie, C.S.McArthur, Biochmical Preparations, 6 ,1
6 (1958)) に述べられているように、例えばカドミウム
のような金属塩と錯塩を形成し、次いで酸型のイオン交
換樹脂を通して金属を除去することにより精製されてい
る。このような処理によってのみ結晶ＧＰＣを得ること
ができるが、高純度でない場合は結晶化しない。しかし
ながら、強毒な金属が微量に存在していても、その工業
的適応の妨げになる。欧州特許２１７７６５号において
は、脱脂大豆レシチンの脱アシル化反応後、ＧＰＣ−Ｇ
ＰＥ混合物を亜鉛塩との錯塩形成により不純物を除き、
次いでピリジン誘導体を用いて錯塩を分解して、精製Ｇ
ＰＣ−ＧＰＥ混合物を強塩基性イオン交換樹脂を用い、
まずＧＰＣを水で溶出して分離し、つづいて希酢酸水溶
液でＧＰＥを回収する。同様な方法が、イタリア特許出
願１９８９５Ａ／９０号にあり、ＧＰＳを含む混合物を
分離することが述べられている。この場合、そのＧＰＳ
錯塩の錯体分解を酸イオン交換樹脂を用い、水性溶媒で
処理して行っている。しかし、この方法は、多段階の処
理を要し、複雑であり、また収量および光学純度も満足
なものではない。さらに、その発明者自身が述べている
ように、イタリア特許１，２２９，２３８号で脱アシル
化反応および亜鉛錯塩の形成に用いるアルコール溶媒の
選択とがその収量と光学純度に影響する。
業的規模で適用することは、厳しい問題、特に精製に関
して厳しい問題がある。例えば、ＧＰＣは文献（N.H,Ta
ttrie, C.S.McArthur, Biochmical Preparations, 6 ,1
6 (1958)) に述べられているように、例えばカドミウム
のような金属塩と錯塩を形成し、次いで酸型のイオン交
換樹脂を通して金属を除去することにより精製されてい
る。このような処理によってのみ結晶ＧＰＣを得ること
ができるが、高純度でない場合は結晶化しない。しかし
ながら、強毒な金属が微量に存在していても、その工業
的適応の妨げになる。欧州特許２１７７６５号において
は、脱脂大豆レシチンの脱アシル化反応後、ＧＰＣ−Ｇ
ＰＥ混合物を亜鉛塩との錯塩形成により不純物を除き、
次いでピリジン誘導体を用いて錯塩を分解して、精製Ｇ
ＰＣ−ＧＰＥ混合物を強塩基性イオン交換樹脂を用い、
まずＧＰＣを水で溶出して分離し、つづいて希酢酸水溶
液でＧＰＥを回収する。同様な方法が、イタリア特許出
願１９８９５Ａ／９０号にあり、ＧＰＳを含む混合物を
分離することが述べられている。この場合、そのＧＰＳ
錯塩の錯体分解を酸イオン交換樹脂を用い、水性溶媒で
処理して行っている。しかし、この方法は、多段階の処
理を要し、複雑であり、また収量および光学純度も満足
なものではない。さらに、その発明者自身が述べている
ように、イタリア特許１，２２９，２３８号で脱アシル
化反応および亜鉛錯塩の形成に用いるアルコール溶媒の
選択とがその収量と光学純度に影響する。
【０００５】シリカのような高価な充填剤を用いるクロ
マトグラフ法（Chem.Phys.Lipids,6 ,31 (1971)）は大
規模な分離には不適当であるが、イオン交換樹脂を用い
るクロマトグラフ法は便利で工業的に可能である。例え
ば、欧州特許願２５９４９５号によれば、アシル化グリ
セロりん脂質の部分的若しくは全フラクションを、アル
コール性溶媒若しくはアルコール性非極性溶媒の混合溶
媒中で酸および塩基イオン交換樹脂単独または混合使用
して得ることができる。強塩基イオン交換樹脂上で脱ア
シル化グリセロりん脂質フラクションは、J.N.Hawthorn
e により勾配溶出法が開示されている。さらに、脱アシ
ル化グリセロりん脂質フラクションにイオン交換樹脂を
用いることは、イタリア特許１，２２９，２３８号に開
示されており、メタノール中でナトリウムメチラートに
よる大豆レシチンの脱アシル化により得られたＧＰＣお
よびＧＰＥは、まず酸イオン交換樹脂で吸着し、次いで
有機溶媒での溶離により他の物質を分離し、つづいて該
樹脂を水で処理して脱離させ、塩基性イオン交換樹脂
で、上記と同様にして、分別した。
マトグラフ法（Chem.Phys.Lipids,6 ,31 (1971)）は大
規模な分離には不適当であるが、イオン交換樹脂を用い
るクロマトグラフ法は便利で工業的に可能である。例え
ば、欧州特許願２５９４９５号によれば、アシル化グリ
セロりん脂質の部分的若しくは全フラクションを、アル
コール性溶媒若しくはアルコール性非極性溶媒の混合溶
媒中で酸および塩基イオン交換樹脂単独または混合使用
して得ることができる。強塩基イオン交換樹脂上で脱ア
シル化グリセロりん脂質フラクションは、J.N.Hawthorn
e により勾配溶出法が開示されている。さらに、脱アシ
ル化グリセロりん脂質フラクションにイオン交換樹脂を
用いることは、イタリア特許１，２２９，２３８号に開
示されており、メタノール中でナトリウムメチラートに
よる大豆レシチンの脱アシル化により得られたＧＰＣお
よびＧＰＥは、まず酸イオン交換樹脂で吸着し、次いで
有機溶媒での溶離により他の物質を分離し、つづいて該
樹脂を水で処理して脱離させ、塩基性イオン交換樹脂
で、上記と同様にして、分別した。
【０００６】発明者等により述べられているように、酸
樹脂上での操作はコントロールされた条件で、かつ、特
に短時間で行われる必要がある（イタリア特許願１９８
９５Ａ／９０号 例１、１９ぺージに、同じ発明者によ
り類似の方法において開示されている）。カラム内の滞
留時間は文献（J,Biol.Chem. 175 ,79(1948 ））から予
見されるように、そのＧＰＣとＧＰＥの分解を避けるた
めに１時間より長くあってはならない。この制限は、工
業的規模に適用するときは、さらに明白になる。脱アシ
ル化反応に関し、りん脂質／アルコール混合物から出発
する脂肪酸の調製について得られた方法が、特開昭６２
−２１５５４９号に開示されている。その方法は、塩基
性イオン交換樹脂を触媒とするトランスエステル反応を
用いる方法であり、既に中性脂肪について述べられてい
ること（ J.Am.Oil Chem.Soc.30,103(1953)）に類似し
ている。しかし、該特開昭は、その処理の過程で形成さ
れる化合物Ｉの分離について開示していない。
樹脂上での操作はコントロールされた条件で、かつ、特
に短時間で行われる必要がある（イタリア特許願１９８
９５Ａ／９０号 例１、１９ぺージに、同じ発明者によ
り類似の方法において開示されている）。カラム内の滞
留時間は文献（J,Biol.Chem. 175 ,79(1948 ））から予
見されるように、そのＧＰＣとＧＰＥの分解を避けるた
めに１時間より長くあってはならない。この制限は、工
業的規模に適用するときは、さらに明白になる。脱アシ
ル化反応に関し、りん脂質／アルコール混合物から出発
する脂肪酸の調製について得られた方法が、特開昭６２
−２１５５４９号に開示されている。その方法は、塩基
性イオン交換樹脂を触媒とするトランスエステル反応を
用いる方法であり、既に中性脂肪について述べられてい
ること（ J.Am.Oil Chem.Soc.30,103(1953)）に類似し
ている。しかし、該特開昭は、その処理の過程で形成さ
れる化合物Ｉの分離について開示していない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、化合物
Ｉを、工業的規模で製造することは、極めて困難とされ
ている。しかしながら、本発明者等の研究によると、驚
くべきことに、化合物Ｖ、さらにホスファチジルコリン
（以後ＰＣと記す）、ホスファチジルエタノールアミン
（以後ＰＥと記す）および／またはホスファチジルセリ
ン（以後ＰＳと記す）のアルコール性混合物を、塩基性
イオン交換樹脂を充填した反応器中で、下記の方法によ
り溶離するとその相当するフラクション化合物Ｉ、即
ち、ＧＰＣ、ＧＰＥ、および／またはＧＰＳが１段階で
得ることができる。従って、本発明は、対応するアシル
化グリセロりん脂質（化合物Ｖ）より脱アシル化グリセ
ロりん脂質（化合物Ｉ）を１段階の処理で製造する方法
を提供するこ課題とする。
Ｉを、工業的規模で製造することは、極めて困難とされ
ている。しかしながら、本発明者等の研究によると、驚
くべきことに、化合物Ｖ、さらにホスファチジルコリン
（以後ＰＣと記す）、ホスファチジルエタノールアミン
（以後ＰＥと記す）および／またはホスファチジルセリ
ン（以後ＰＳと記す）のアルコール性混合物を、塩基性
イオン交換樹脂を充填した反応器中で、下記の方法によ
り溶離するとその相当するフラクション化合物Ｉ、即
ち、ＧＰＣ、ＧＰＥ、および／またはＧＰＳが１段階で
得ることができる。従って、本発明は、対応するアシル
化グリセロりん脂質（化合物Ｖ）より脱アシル化グリセ
ロりん脂質（化合物Ｉ）を１段階の処理で製造する方法
を提供するこ課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の構成上の特徴
は、式（Ｉ）で表される脱アシルグリセロりん脂質の製
造方法であって、
は、式（Ｉ）で表される脱アシルグリセロりん脂質の製
造方法であって、
【化５】 （式（Ｉ）中、Ｒは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（Ｉ
Ｖ）の残基であり、Ｒが（ＩＩ）または（ＩＶ）のと
き、ＸはＯＨであって、Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
ＸはＯ- である。） 天然または合成の式（Ｖ）で表される対応アシル化誘導
体（化合物Ｖ）を出発物質として、
Ｖ）の残基であり、Ｒが（ＩＩ）または（ＩＶ）のと
き、ＸはＯＨであって、Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
ＸはＯ- である。） 天然または合成の式（Ｖ）で表される対応アシル化誘導
体（化合物Ｖ）を出発物質として、
【化６】（式（Ｖ）中、ＸとＲは上記と同じであり、Ｒ
1 、Ｒ2 は同一またはそれぞれ異なった、Ｃ13-25 のア
ルキル基またはＣ13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。） 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中でワンステッ
プでアルコーリシスおよび分別処理(fractionation) を
行うことにより脱アシル化する単一脱アシル化りん脂質
を製造する方法にある。
1 、Ｒ2 は同一またはそれぞれ異なった、Ｃ13-25 のア
ルキル基またはＣ13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケ
ニル基である。） 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中でワンステッ
プでアルコーリシスおよび分別処理(fractionation) を
行うことにより脱アシル化する単一脱アシル化りん脂質
を製造する方法にある。
【０００９】以下、本発明を詳しく説明する。りん脂質
混合物は、トランスエステル化反応（アルコーリシス）
に用いられるアルコール性溶媒に可溶であり、塩基性イ
オン交換樹脂上の原料として用いる。本発明において、
原料となるりん脂質混合物としては天然または合成の対
応するするりん脂質を用いることができる。例えば、脱
脂大豆レシチン（広く入手可能な低価格市販品）をアル
コールに溶解し、不溶物を濾過分離したものを用いるこ
とができる。他の例としては、ホスホリパーゼＤを触媒
としたトランスホスファティジレーション反応によって
得られるりん脂質混合物、例えばセリンで処理した後に
回収されたＰＳとＰＣの混合物を用いることができる。
混合物は、トランスエステル化反応（アルコーリシス）
に用いられるアルコール性溶媒に可溶であり、塩基性イ
オン交換樹脂上の原料として用いる。本発明において、
原料となるりん脂質混合物としては天然または合成の対
応するするりん脂質を用いることができる。例えば、脱
脂大豆レシチン（広く入手可能な低価格市販品）をアル
コールに溶解し、不溶物を濾過分離したものを用いるこ
とができる。他の例としては、ホスホリパーゼＤを触媒
としたトランスホスファティジレーション反応によって
得られるりん脂質混合物、例えばセリンで処理した後に
回収されたＰＳとＰＣの混合物を用いることができる。
【００１０】本発明は、このようなりん脂質を、アルコ
ールに溶解して、アルコールの存在下に塩基性に調製さ
れたイオン交換樹脂を充填したカラムに仕込み、アルコ
ーリシスと溶離液による分別を１段階で行う。アルコー
リシス反応で試薬としておよび樹脂上の溶離剤として用
いるアルコール溶媒は、Ｃ1-Ｃ4 のアルコール、好まし
くは含水量１０容量％以下のメタノールまたはエタノー
ルである。
ールに溶解して、アルコールの存在下に塩基性に調製さ
れたイオン交換樹脂を充填したカラムに仕込み、アルコ
ーリシスと溶離液による分別を１段階で行う。アルコー
リシス反応で試薬としておよび樹脂上の溶離剤として用
いるアルコール溶媒は、Ｃ1-Ｃ4 のアルコール、好まし
くは含水量１０容量％以下のメタノールまたはエタノー
ルである。
【００１１】本発明の方法に適した塩基性イオン交換樹
脂は、市販のものを用いることができるし、また容易に
調整できる。例えば、AmberliteXAD 1600 、Amberlite
IRA93SP、Amberlite IRA365 あるいはDuolite A 147
（ローム＆ハース社製）を用いることができる。またこ
れらイオン交換樹脂は試薬および溶離剤として用いるア
ルコールの存在下に塩基性型に調製されねばならない
が、容易に調製することができる。イオン交換樹脂のリ
ットルで表す使用量は、化合物Ｖのｋｇ量の３−１０
倍、好ましくは４−５倍である。本発明の実施に当たっ
ては、化合物Ｖのアルコール溶液をカラムに仕込んだ
後、その溶離は同じアルコールを用いて、０．１〜０．
４ベッド容積／時間、好ましくは０．２〜０．３ベッド
容積／時間の流速で行う。そうして得られる溶離液のＧ
ＰＣ，脂肪酸エステル、非りん脂質不純物を含むアルコ
ール溶液は、無機酸または有機酸、好ましくは酢酸で中
和し、つづいてその容積を当初の２５％（１／４）にま
で濃縮する。そうすることにより、よく分離した２相が
得られ、上相は脂肪酸エステルと他の親油性不純物を含
み、下方のアルコール相はＧＰＣを含んでいる。
脂は、市販のものを用いることができるし、また容易に
調整できる。例えば、AmberliteXAD 1600 、Amberlite
IRA93SP、Amberlite IRA365 あるいはDuolite A 147
（ローム＆ハース社製）を用いることができる。またこ
れらイオン交換樹脂は試薬および溶離剤として用いるア
ルコールの存在下に塩基性型に調製されねばならない
が、容易に調製することができる。イオン交換樹脂のリ
ットルで表す使用量は、化合物Ｖのｋｇ量の３−１０
倍、好ましくは４−５倍である。本発明の実施に当たっ
ては、化合物Ｖのアルコール溶液をカラムに仕込んだ
後、その溶離は同じアルコールを用いて、０．１〜０．
４ベッド容積／時間、好ましくは０．２〜０．３ベッド
容積／時間の流速で行う。そうして得られる溶離液のＧ
ＰＣ，脂肪酸エステル、非りん脂質不純物を含むアルコ
ール溶液は、無機酸または有機酸、好ましくは酢酸で中
和し、つづいてその容積を当初の２５％（１／４）にま
で濃縮する。そうすることにより、よく分離した２相が
得られ、上相は脂肪酸エステルと他の親油性不純物を含
み、下方のアルコール相はＧＰＣを含んでいる。
【００１２】このようにして、塩基性イオン交換樹脂か
ら溶離後、ＧＰＣは、相分離抽出、或いは吸着樹脂によ
る処理により、脂肪酸エステルのような非りん脂質の不
純物や他の親油性不純物から精製することができる。Ｇ
ＰＣは、さらに例えばｎ−ブタノールから結晶化により
微結晶として得ることができる。得られるＧＰＣの種類
により、結晶化方法は異なった２つの方法が行われる。
即ち、ａ）先のアルコール相を、Ｃ1 −Ｃ6 の炭化水素
混合物でさらに抽出した後、或いは代わりに無極性吸着
樹脂（例えばAmberlite XAD 1600, ローム＆ハース社
品）を通して親油性不純物除いた後、少量にまで濃縮
し、Ｃ2 −Ｃ6 のアルコール、好ましくはＣ4 のアルコ
ールで置き換え、そしてＧＰＣを無水の微結晶を得る。
または、ｂ）同じアルコール相を、無機酸または有機
酸、好ましくは塩酸または硫酸で弱塩基性樹脂を塩化し
たイオン交換樹脂上に仕込み、次いで該相をアルコール
性溶媒で溶出する。この条件によれば、樹脂はＧＰＣの
みを保持し、つづいて水で溶出し、高純度のＧＰＣを含
む水溶液を所望の含水量まで真空蒸発によるか、または
適当な重合濾過膜で濾過して一部濃縮する。
ら溶離後、ＧＰＣは、相分離抽出、或いは吸着樹脂によ
る処理により、脂肪酸エステルのような非りん脂質の不
純物や他の親油性不純物から精製することができる。Ｇ
ＰＣは、さらに例えばｎ−ブタノールから結晶化により
微結晶として得ることができる。得られるＧＰＣの種類
により、結晶化方法は異なった２つの方法が行われる。
即ち、ａ）先のアルコール相を、Ｃ1 −Ｃ6 の炭化水素
混合物でさらに抽出した後、或いは代わりに無極性吸着
樹脂（例えばAmberlite XAD 1600, ローム＆ハース社
品）を通して親油性不純物除いた後、少量にまで濃縮
し、Ｃ2 −Ｃ6 のアルコール、好ましくはＣ4 のアルコ
ールで置き換え、そしてＧＰＣを無水の微結晶を得る。
または、ｂ）同じアルコール相を、無機酸または有機
酸、好ましくは塩酸または硫酸で弱塩基性樹脂を塩化し
たイオン交換樹脂上に仕込み、次いで該相をアルコール
性溶媒で溶出する。この条件によれば、樹脂はＧＰＣの
みを保持し、つづいて水で溶出し、高純度のＧＰＣを含
む水溶液を所望の含水量まで真空蒸発によるか、または
適当な重合濾過膜で濾過して一部濃縮する。
【００１３】ＧＰＥおよび／またはＧＰＳは、有機酸例
えば酢酸を含む溶媒で樹脂から溶離して回収することが
できる。上記のＧＰＣの場合と同様の精製過程を経て、
それぞれの化合物をが結晶として得ることができる。Ｇ
ＰＥおよび／またはＧＰＳの始発樹脂からの回収は、Ｇ
ＰＣの完全な溶出の後、有機酸、例えば酢酸を含む溶媒
で樹脂から溶離して回収することができる。次のような
類似の精製過程の後、該化合物が結晶として得ることが
できる。ＧＰＥの回収 ＧＰＣを完全に溶離した樹脂を、さらに有機酸、好まし
くは酢酸を１乃至１０容量％含むアルコール性（好まし
くはメタノール性）溶液で溶出し、その溶離液を濃縮
し、固形不純物を濾別し、また親油性不純物をＣ6 −Ｃ
12の脂肪族炭化水素で、または無極性樹脂を通して抽出
し、少量に濃縮後、高濃度にＧＰＥを含む残渣を容量比
３：８の水−エタノール水溶液から結晶化する。ＧＰＳの回収 ＧＰＥ除去後、その樹脂を、有機酸、好ましくは酢酸を
１乃至１０容量％含む水溶液で溶出する。溶出溶液は濃
縮乾固して、その残渣ＧＰＳを容量比１：０．４：０．
７の水−エタノール−アセトン混合液からカルシウム塩
として結晶化させる。
えば酢酸を含む溶媒で樹脂から溶離して回収することが
できる。上記のＧＰＣの場合と同様の精製過程を経て、
それぞれの化合物をが結晶として得ることができる。Ｇ
ＰＥおよび／またはＧＰＳの始発樹脂からの回収は、Ｇ
ＰＣの完全な溶出の後、有機酸、例えば酢酸を含む溶媒
で樹脂から溶離して回収することができる。次のような
類似の精製過程の後、該化合物が結晶として得ることが
できる。ＧＰＥの回収 ＧＰＣを完全に溶離した樹脂を、さらに有機酸、好まし
くは酢酸を１乃至１０容量％含むアルコール性（好まし
くはメタノール性）溶液で溶出し、その溶離液を濃縮
し、固形不純物を濾別し、また親油性不純物をＣ6 −Ｃ
12の脂肪族炭化水素で、または無極性樹脂を通して抽出
し、少量に濃縮後、高濃度にＧＰＥを含む残渣を容量比
３：８の水−エタノール水溶液から結晶化する。ＧＰＳの回収 ＧＰＥ除去後、その樹脂を、有機酸、好ましくは酢酸を
１乃至１０容量％含む水溶液で溶出する。溶出溶液は濃
縮乾固して、その残渣ＧＰＳを容量比１：０．４：０．
７の水−エタノール−アセトン混合液からカルシウム塩
として結晶化させる。
【００１４】
【実施例】次に実施例をあげてさらに本発明を説明す
る。本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ホスファティジルコリン強化燐脂質混合物の市販混合物
（ホスファティジルコリン含有量：５３重量％）５００
ｇをメタノール１．５ｌに溶かし、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147 （ローム＆ハース社製）２ｌを充填したカラム
に仕込んだ。カラムはメタノールで溶離し、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。ＧＰＣを含む溶離液（３．３
ｌ）を０．７５ｌに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、メタノール１００mlで希釈して、８００mlのヘプ
タンで２回抽出した。ｎ−ブタノール２ｌをこのメタノ
ール溶液に加え、減圧下に溶媒を留出させて、０．８ｌ
にし、０℃に冷却して濾過した。乾燥後、ＧＰＣの微結
晶６６．７ｇを得た。ＧＰＥを回収するため、 Duolite
A147 を充填したカラムを、つづいて５容量％酢酸−メ
タノール溶液５ｌで溶出させた。溶出液を０．５ｌに真
空濃縮して、固形物を濾別し、濾液は０．１５ｌに真空
濃縮した。この溶液を、水で調整されたAmberlite XAD
1600（ローム＆ハース社製）吸着樹脂を５００ml充填し
たクロマトグラフィーカラムに仕込み、カラムは１．５
ｌの水で溶離した。溶離液は真空濃縮し、得られた粘稠
な油をエタノール−水（８：３）混合溶媒から結晶化さ
せてＧＰＥ１８．５ｇを得た。りん脂質混合物の溶解お
よび Duolite A147 樹脂の溶離に用いるメタノールに代
えてエタノールを用いた以外は同様にして、上記と類似
の組成の混合物を得た。
る。本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ホスファティジルコリン強化燐脂質混合物の市販混合物
（ホスファティジルコリン含有量：５３重量％）５００
ｇをメタノール１．５ｌに溶かし、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147 （ローム＆ハース社製）２ｌを充填したカラム
に仕込んだ。カラムはメタノールで溶離し、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。ＧＰＣを含む溶離液（３．３
ｌ）を０．７５ｌに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、メタノール１００mlで希釈して、８００mlのヘプ
タンで２回抽出した。ｎ−ブタノール２ｌをこのメタノ
ール溶液に加え、減圧下に溶媒を留出させて、０．８ｌ
にし、０℃に冷却して濾過した。乾燥後、ＧＰＣの微結
晶６６．７ｇを得た。ＧＰＥを回収するため、 Duolite
A147 を充填したカラムを、つづいて５容量％酢酸−メ
タノール溶液５ｌで溶出させた。溶出液を０．５ｌに真
空濃縮して、固形物を濾別し、濾液は０．１５ｌに真空
濃縮した。この溶液を、水で調整されたAmberlite XAD
1600（ローム＆ハース社製）吸着樹脂を５００ml充填し
たクロマトグラフィーカラムに仕込み、カラムは１．５
ｌの水で溶離した。溶離液は真空濃縮し、得られた粘稠
な油をエタノール−水（８：３）混合溶媒から結晶化さ
せてＧＰＥ１８．５ｇを得た。りん脂質混合物の溶解お
よび Duolite A147 樹脂の溶離に用いるメタノールに代
えてエタノールを用いた以外は同様にして、上記と類似
の組成の混合物を得た。
【００１５】実施例２ ホスファティジルコリン強化燐脂質混合物の市販混合物
（ホスファティジルコリン含有量：５３重量％）５００
ｇをメタノール１．５ｌに溶解し、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147(ロース＆ハース社製）２ｌを充填したカラムに
仕込んだ。カラムはメタノールで溶出させ、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。ＧＰＣを含む溶出液（３．３
ｌ）を０．７５ｌに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、吸着樹脂 Amberlite XAD 1600 １ｌ充填したクロ
マトグラフカラムに仕込み、メタノールでＧＰＣを完全
に溶出させた。残渣の油性物質はメタノールで溶出しな
かった。ＧＰＣメタノール溶液は３５０mlに真空濃縮し
て、イソプロパノール中でＣｌ-型に調製されたイオン
交換樹脂 Amberlite IRA 93SP （ローム＆ハース社製）
２ｌを充填したクロマトグラフィーカラムに仕込んだ。
不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離は脱
ミネラル水で行った。得られたＧＰＣ溶液は弱塩基性樹
脂で中和し、木炭(charcoal)処理および真空濃縮して、
水１５％含む粘稠な液としてＧＰＣ８４．５ｇを得た。
Ｃｌ-型アンバーライト IRA 365に代えて、Ｃｌ- 型 Du
olite A365 （ローム＆ハース社製）を用いた以外は同
様にして、ＧＰＣ溶液を得、弱塩基性イオン交換樹脂で
中和、木炭処理した後、ナノ濾過膜による濾過をした。
真空濃縮により濃縮し、水１６％を含む粘稠な液として
ＧＰＣ８５．２ｇを得た。
（ホスファティジルコリン含有量：５３重量％）５００
ｇをメタノール１．５ｌに溶解し、メタノール中で調整
された、塩基型(basic formal)のイオン交換樹脂 Duoli
te A147(ロース＆ハース社製）２ｌを充填したカラムに
仕込んだ。カラムはメタノールで溶出させ、つづいて出
口溶液を酢酸で中和した。ＧＰＣを含む溶出液（３．３
ｌ）を０．７５ｌに濃縮して、下方のメタノール相を分
離し、吸着樹脂 Amberlite XAD 1600 １ｌ充填したクロ
マトグラフカラムに仕込み、メタノールでＧＰＣを完全
に溶出させた。残渣の油性物質はメタノールで溶出しな
かった。ＧＰＣメタノール溶液は３５０mlに真空濃縮し
て、イソプロパノール中でＣｌ-型に調製されたイオン
交換樹脂 Amberlite IRA 93SP （ローム＆ハース社製）
２ｌを充填したクロマトグラフィーカラムに仕込んだ。
不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離は脱
ミネラル水で行った。得られたＧＰＣ溶液は弱塩基性樹
脂で中和し、木炭(charcoal)処理および真空濃縮して、
水１５％含む粘稠な液としてＧＰＣ８４．５ｇを得た。
Ｃｌ-型アンバーライト IRA 365に代えて、Ｃｌ- 型 Du
olite A365 （ローム＆ハース社製）を用いた以外は同
様にして、ＧＰＣ溶液を得、弱塩基性イオン交換樹脂で
中和、木炭処理した後、ナノ濾過膜による濾過をした。
真空濃縮により濃縮し、水１６％を含む粘稠な液として
ＧＰＣ８５．２ｇを得た。
【００１６】実施例３ 脱脂大豆レシチン(deoleated soy lecithin)１００ｇに
メタノール１ｌを加え、その懸濁液を室温で２時間撹拌
した。不溶固形物を濾別し、溶液は、メタノール中で塩
基性に調製した、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A14
7 A147 を充填したカラムに仕込んだ。カラムはＧＰＣ
が完全に溶出するまでメタノールで溶出し、そのメタノ
ール溶液を酢酸で中和した。清澄な層が分離されるまで
濃縮した。メタノール層はヘキサン３５０mlで２度抽出
して、イソプロパノール中でＣｌ-型に調製したイオン
交換樹脂 Amberlite IRA93SPを充填したカラムに仕込ん
だ。不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離
は脱ミネラル水で行った。得られたＧＰＣを含む溶離液
は弱塩基性樹脂で中和、木炭処理およびナノ濾過膜によ
る濾過をした。溶剤を真空蒸発させて濃縮した。高純度
のＧＰＣが粘稠な液として得られた。
メタノール１ｌを加え、その懸濁液を室温で２時間撹拌
した。不溶固形物を濾別し、溶液は、メタノール中で塩
基性に調製した、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A14
7 A147 を充填したカラムに仕込んだ。カラムはＧＰＣ
が完全に溶出するまでメタノールで溶出し、そのメタノ
ール溶液を酢酸で中和した。清澄な層が分離されるまで
濃縮した。メタノール層はヘキサン３５０mlで２度抽出
して、イソプロパノール中でＣｌ-型に調製したイオン
交換樹脂 Amberlite IRA93SPを充填したカラムに仕込ん
だ。不純物はイソプロパノールで完全に溶出した。溶離
は脱ミネラル水で行った。得られたＧＰＣを含む溶離液
は弱塩基性樹脂で中和、木炭処理およびナノ濾過膜によ
る濾過をした。溶剤を真空蒸発させて濃縮した。高純度
のＧＰＣが粘稠な液として得られた。
【００１７】実施例４ 大豆レシチン（エタノールに可溶、ホスティジルコリン
強化フラクション）１００ｇを３００mlのメタノールに
溶かし、メタノール中で塩基型に調製された弱塩基イオ
ン交換樹脂 Amberlite IRA 94S ４００mlを充填したカ
ラムに仕込んだ。溶離はメタノールで行った。ＧＰＣを
含む溶離液を集め、真空濃縮し、実施例１の方法によ
り、結晶ＧＰＣ１３．５ｇを得た。
強化フラクション）１００ｇを３００mlのメタノールに
溶かし、メタノール中で塩基型に調製された弱塩基イオ
ン交換樹脂 Amberlite IRA 94S ４００mlを充填したカ
ラムに仕込んだ。溶離はメタノールで行った。ＧＰＣを
含む溶離液を集め、真空濃縮し、実施例１の方法によ
り、結晶ＧＰＣ１３．５ｇを得た。
【００１８】実施例５ ホスファテイ ジルセリンが４１％のりん脂質混合物７ｇ
を含むエタノール４００mlを、メタノール中調製され
た、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A147 を充填した
クロマトグラフカラムに仕込んだ。溶離は、メタノール
で行い、メタノール溶出性化合物が完全に溶出するまで
行った。ついで、他の化合物は、５容量％酢酸−メタノ
ールで溶出した。最後に、ＧＰＳは５％酢酸水溶液で溶
出し、ＧＰＳを含む溶出液は真空濃縮し、残渣は水８ml
に戻し、ｐＨを炭酸カルシウムで４に調整し、エタノー
ル３．２ml加え、さらに５．６mlのアセトンを４分かけ
て滴下した。結晶生成物を濾別して、０．６５ｇの（Ｇ
ＰＳ）2 Ｃａを白色結晶として得た。
を含むエタノール４００mlを、メタノール中調製され
た、塩基型のイオン交換樹脂 Duolite A147 を充填した
クロマトグラフカラムに仕込んだ。溶離は、メタノール
で行い、メタノール溶出性化合物が完全に溶出するまで
行った。ついで、他の化合物は、５容量％酢酸−メタノ
ールで溶出した。最後に、ＧＰＳは５％酢酸水溶液で溶
出し、ＧＰＳを含む溶出液は真空濃縮し、残渣は水８ml
に戻し、ｐＨを炭酸カルシウムで４に調整し、エタノー
ル３．２ml加え、さらに５．６mlのアセトンを４分かけ
て滴下した。結晶生成物を濾別して、０．６５ｇの（Ｇ
ＰＳ）2 Ｃａを白色結晶として得た。
【００１９】
【発明の効果】公知の方法と比較して、本発明の方法
は、より少ない工程数で高純度の脱アシルりん脂質得る
ことができ、より高い収率で、かつ、上記した先行技術
の問題回避できる。更に、本発明の利点は、化合物Ａ、
特にＧＰＣを結晶として得られることにある。
は、より少ない工程数で高純度の脱アシルりん脂質得る
ことができ、より高い収率で、かつ、上記した先行技術
の問題回避できる。更に、本発明の利点は、化合物Ａ、
特にＧＰＣを結晶として得られることにある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガイド シファレリ イタリー国シニセッロ バルサモ ヴィア レ フルヴィオ テスティ 117 (72)発明者 ピエトロ マサァード イタリー国シニセッロ バルサモ ヴィア レ フルヴィオ テスティ 117 (72)発明者 オレステ ピッコロ イタリー国シニセッロ バルサモ ヴィア レ フルヴィオ テスティ 117
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表される脱アシル燐脂質の製
造方法において、 【化１】 （式（Ｉ）中、Ｒは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（Ｉ
Ｖ）の残基であり、Ｒが（ＩＩ）または（ＩＶ）のと
き、ＸはＯＨであって、Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
ＸはＯ- である。） 天然または合成の式（Ｖ）で表されるアシル化誘導体
を、 【化２】 （式（Ｖ）中、ＸとＲは上記と同じであり、Ｒ1 、Ｒ2
は同一またはそれぞれ異なったＣ13-25 のアルキル基ま
たはＣ13-25 のモノまたはポリ不飽和アルケニル基であ
る。） 塩基性イオン交換樹脂を充填した反応器中でワンステッ
プでアルコーリシスによる脱アシル化反応および分別す
ることを特徴とする単一高純度脱アシル化りん脂質の製
造方法。 - 【請求項２】 該樹脂がアルコーリシスに用いるアルコ
ールの存在下で塩基型に調製されている請求項１の方
法。 - 【請求項３】 該イオン交換樹脂の使用量はリットル表
示で、キログラム表示の式（Ｖ）のアシル化誘導体の３
〜１０倍量、好ましくは４〜５倍量である請求項１また
は２の方法。 - 【請求項４】 該アルコールが含水率が１０容量％以下
のＣ1-4 のアルコールである請求項１〜３のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項５】 該アルコールが、含水率が１０容量％以
下のメタノールまたはエタノールである請求項４の方
法。 - 【請求項６】 該樹脂の溶離を、グリセロホスホリルコ
リンを完全に溶出するまではアルコーリシスに用いたの
と同じアルコールで、０．１〜０．４ベッド容量／時
間、好ましくは０．２〜０．３ベッド容量／時間の範囲
の流量で行った後、有機酸を１〜１０容量％含有する同
じアルコールで、グリセロホスホリルエタノールアミン
を完全に溶出させて後、最後に有機酸を１〜１０容量％
含む水でグリセロホスホリルセリンを溶出させる請求項
１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 有機酸が、酢酸である請求項６の方法。
- 【請求項８】 グリセロホスホリルコリンを含む溶出液
を、容積で当初の約１／４まで濃縮し、分離したアルコ
ール層を、Ｃ6-12のアルカン混合物で抽出もしくは非極
性吸着樹脂に通して存在する親油性不純物を除いた後、
少量に濃縮してから、グリセロホスホリルコリンをＣ
2-6 のアルコールから結晶化する請求項６の方法。 - 【請求項９】 結晶化に使用するアルコールが、ｎ−ブ
タノールである請求項８の方法。 - 【請求項１０】 グリセロホスホリルコリンの無水結晶
を得る前記請求項の方法。 - 【請求項１１】 グリセロホスホリルコリンを含む溶出
液を、ａ）有機酸または無機酸で塩化した弱塩基性イオ
ン交換樹脂に仕込み、ｂ）前記のアルコール溶媒で非り
ん脂質不純物を溶出除去し、ｃ）グリセロホスホリルコ
リンを水で溶出し、ｄ）グリセロホスホリルコリンを含
む水相を真空蒸発およびナノ濾過膜による濾過により所
望の含水量に濃縮することを特徴とする請求項６の方
法。 - 【請求項１２】 グリセロホスホリルエタノールアミン
を含む溶出液を、Ｃ6-12のアルカン混合物で抽出もしく
は非極性吸着樹脂で処理して存在する親油性不純物を除
いた後、少量に濃縮し、最後に結晶化させる請求項６の
方法。 - 【請求項１３】 グリセロホスホリルセリンを含む溶出
液を、濃縮乾固し、グリセロホスホリルセリンをカルシ
ュウム塩として結晶化させる請求項６の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT92A001552 | 1992-06-24 | ||
| ITMI921552A IT1254991B (it) | 1992-06-24 | 1992-06-24 | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291982A true JPH07291982A (ja) | 1995-11-07 |
| JP3483908B2 JP3483908B2 (ja) | 2004-01-06 |
Family
ID=11363572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10499093A Expired - Lifetime JP3483908B2 (ja) | 1992-06-24 | 1993-04-07 | グリセロりん脂質の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5315023A (ja) |
| EP (1) | EP0575717B1 (ja) |
| JP (1) | JP3483908B2 (ja) |
| KR (1) | KR100262281B1 (ja) |
| AT (1) | ATE169628T1 (ja) |
| CA (1) | CA2092005A1 (ja) |
| DE (1) | DE69320262T2 (ja) |
| ES (1) | ES2118851T3 (ja) |
| IT (1) | IT1254991B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09508135A (ja) * | 1994-01-28 | 1997-08-19 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 不斉リン酸ジエステル及びその塩の製造方法 |
| JP2009203191A (ja) * | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Kose Corp | 美白剤及び美白用皮膚外用剤 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683671A5 (it) * | 1992-03-30 | 1994-04-29 | Golgi Sa | Uso topico di glicerofosfolipidi deacilati. |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US5904697A (en) * | 1995-02-24 | 1999-05-18 | Heartport, Inc. | Devices and methods for performing a vascular anastomosis |
| FR2818967A1 (fr) * | 2001-01-04 | 2002-07-05 | Evatex | Dispositif de recyclage des eaux chargees en saumure et en polluants organiques |
| US6878532B1 (en) | 2003-04-28 | 2005-04-12 | Sioux Biochemical, Inc. | Method of producing phosphatidylserine |
| KR101616945B1 (ko) | 2014-02-10 | 2016-04-29 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴 콜린의 제조방법 |
| KR101622376B1 (ko) * | 2014-06-10 | 2016-05-18 | 케미 에스.피.에이. | L-α-글리세로포스포릴콜린을 정제하기 위한 프로세스 |
| KR20160037031A (ko) | 2014-09-26 | 2016-04-05 | 엔자이텍 주식회사 | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 D 또는 L-α-글리세로포스포릴콜린 고체의 제조방법 |
| KR20160116463A (ko) | 2015-03-30 | 2016-10-10 | 주식회사 한서켐 | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 III형 결정 및 그 제조방법 |
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