JPH07291983A - ベンゾピラン誘導体およびそれを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】骨形成促進作用を有するベンゾピラン誘導体を
提供する。 【構成】一般式 【化１】 で表される化合物またはその塩。 【効果】代謝性骨疾患、 例えば骨粗鬆症の予防ならびに
治療。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨形成促進作用を有す
るベンゾピラン誘導体、その製造法およびその用途に関
する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。骨組織では、常
に骨形成と骨吸収による骨破壊がバランスを保ちながら
繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、骨吸収では
破骨細胞が中心的な役割を担っている。その骨形成と骨
吸収による骨破壊のバランスがくずれ骨吸収が骨形成よ
りも強く起きるとき、骨の量的減少を伴い骨粗鬆症が起
きる。従来、骨粗鬆症の予防治療薬としては、エストロ
ゲン剤、カルシトニン、ビスホスホネ−ト等の骨吸収抑
制物質が主に使用されてきた。しかしながら、これらの
骨吸収抑制剤を投与する場合、投与対象が限定された
り、効果が不確実である場合もあり、十分な効果が得ら
れていない。従って、骨粗鬆症の予防治療薬として、減
少した骨量を積極的に増加させる骨形成促進剤が望まれ
ている。一方、ベンゾピラン誘導体としては、例えば、
プログレス・イン・メディシナル・ケミストリ−（Progr
ess in Medicinal Chemistry）９巻、６５頁（１９７３
年）の総説に示される様に数多くの化合物が知られてい
る。しかしながら、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド誘導体の骨形成促進作用につい
ては何ら記載されていない。また該誘導体のＮ−置換基
として、ホスホン酸を含む置換基を有するものは知られ
ていない。またヨーロッパ特許公開公報ＥＰ−５２４０
２３−Ａ１には

【化１６】 が骨粗鬆症の治療剤として記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨形成促進
作用を有するベンゾピラン誘導体、その製造法、および
それを有効成分として含有してなる骨形成促進剤を提供
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨形成を促進する、より一般的な薬剤の開発を
目的として鋭意研究を行った。その結果、４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド誘導体
が、骨形成促進作用に直接関係する骨芽細胞機能を活性
化し石灰化を促進することを見いだし本発明を完成し
た。

【０００５】すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ）

【化１７】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
たは二重結合を、Ｑ₁は一般式(a)

【化１８】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
成していてもよい）で表される基または一般式(a')

【化１９】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
１ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
る化合物またはその塩、

【０００６】（２）一般式（II）

【化２０】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、破線部分は単
結合または二重結合を、環Ａは置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示す］で表される化合物またはその反応
性誘導体と一般式（III）

【化２１】 ［式中、Ｑ₁'は一般式(b)

【化２２】 （式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって低級アルキ
ルを示すか、または互いに結合して環を形成していても
よい）で表される基または一般式(b')

【化２３】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
１ないし４原子のスペーサーを、Ｒ³およびＲ⁴は前記と
同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
る化合物とを反応させ、ついで必要によりホスホン酸エ
ステル加水分解反応に付すことを特徴とする一般式
（Ｉ）

【化２４】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
たは二重結合を、Ｑ₁は一般式(a)

【化２５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
成していてもよい）で表される基または一般式(a')

【化２６】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
１ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
を、Ｑ₂は前記と同意義を示す］で表される化合物また
はその塩の製造法、

【０００７】（３）一般式（IV）

【化２７】 ［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって水素、ホス
ホノ基、置換されていてもよい炭化水素残基または置換
されていてもよい複素環残基を、Ｂは水素または低級ア
ルキルを、破線部分は単結合または二重結合を示し、環
Ａは置換基を有していてもよい］で表される化合物また
はその塩を含有してなる骨形成促進剤、および （４）一般式（Ｉ）

【化２８】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
たは二重結合を、Ｑ₁は一般式(a)

【化２９】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
成していてもよい）で表される基または一般式(a')

【化３０】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
１ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
る化合物またはその塩を含有してなる骨形成促進剤に関
するものである。

【０００８】一般式（Ｉ）、（II）および（IV）中、環
Ａは置換基を有してもよく、このような置換基としては
例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されて
いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳
香族環基などが挙げられる。環Ａの置換基としてのハロ
ゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
あげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。環Ａ
の置換基としての置換されていてもよいアルキルのアル
キルとしては、炭素数１〜１０のアルキルが挙げられ、
鎖状もしくは環状のいずれであってもよく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ_1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ_1-6）アルキル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなどのＣ_3-7シクロアルキルなどがあげられる。該
置換されていてもよいアルキルの置換基としては、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、ニトロ
基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基な
どが挙げられる。

【０００９】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
い水酸基としては、水酸基および水酸基に適宜の置換
基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有し
た、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキル
オキシ、アシルオキシ、アリールオキシなどが挙げられ
る。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペン
チルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましく、
さらに好ましくは炭素数１〜６のものである。該アルケ
ニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロチル
オキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが好ましい。該
アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4ア
ルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ
など）などが挙げられる。該アシルオキシとしては、炭
素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシなど）などが好ましい。該アリールオキシ
としてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどがあげ
られる。

【００１０】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いチオール基としては、チオール基およびこのチオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えばアルキルチオ、アラルキル
チオ、アシルチオなどがあげられる。該アルキルチオと
しては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、
ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニ
ルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シク
ロヘキシルチオなど）が好ましい。該アラルキルチオと
しては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベ
ンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられる。該ア
シルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ
（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチ
オ、イソブチリルチオなど）が好ましい。環Ａの置換基
としての置換されていてもよいアミノ基の置換基として
は、炭素数１〜１０の鎖状もしくは環状のアルキル、炭
素数１〜１０のアルケニル、芳香族基、アシル基が挙げ
られ、これらの置換基が１または２個アミノ基（−ＮＨ
₂基）に置換していてもよい。該アルキルとしては、例
えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ_1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ_1-6）アルキル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなどのＣ_3-7シクロアルキルなどが、該アルケニル
としては、例えばアリル(allyl)、クロチル、２−ペン
テニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニルメチ
ル、２−シクロヘキセニルメチルなど、該芳香族基とし
ては、フェニル、ナフチル、アントリルなどが、該アシ
ル基としては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のアルキ
ル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基とカル
ボニル基の結合したものが挙げられ、例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタノイル、シクロペン
タノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、
クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等があげられる。

【００１１】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアシルとしては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基と
カルボニル基の結合したものが挙げられ、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタノイル、シクロペン
タノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、
クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等があげられる。環Ａの置換基として
のエステル化されていてもよいカルボキシル基における
エステル化されたカルボキシル基としては、低級アルコ
キシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基が
挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、１−ナフトキシカルボニルなどが挙げられる。環
Ａの置換基としての置換されていてもよい芳香族環基の
芳香族環基としては、フェニル、ナフチル、アントリル
等のＣ_6-14芳香族炭化水素残基、ピリジル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、チアゾリル等の複素芳香族残基
があげられる。該置換されていてもよい芳香族環基の置
換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
（Ｃ_1-6）アルキル、水酸基、チオール基、アミノ基、
カルボキシル基などが挙げられる。かかるＡ環のこれら
の置換基は、１〜４個同一または異なって環のいずれの
位置に置換していてもよく、また互いに隣接していると
きは、隣接する置換基同志が連結して、−（ＣＨ₂）_m−
または−Ｏ−（ＣＨ₂）_l−Ｏ−で示される環を形成して
いてもよく、ｍおよびｌはそれぞれ３〜５の整数（好ま
しくは２〜３）および１〜３（好ましくは１または２）
の整数を示す。

【００１２】上記一般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₁お
よびＱ₁'で表される炭化水素残基（それぞれ一般式

【化３１】 で表される基で置換されている）としては、脂肪族炭化
水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水
素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残
基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が挙げられる。該
脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の
飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ペンテニル、２ーペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘ
キセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５
−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭
素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基などが挙げられ
る。該脂環族炭化水素残基としては、たとえばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化
水素残基および１−シクロペンテニル、２−シクロペン
テニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１
−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シク
ロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素
数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基などが挙げられ
る。該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族
炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したものの
うち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３
−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２
−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえ
ばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニル
プロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナ
フチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチ
ルアルキルなどが挙げられる。該芳香族炭化水素残基と
しては、たとえばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，
β−ナフチル）などが挙げられる。該芳香複素環−脂肪
族炭化水素残基とは、芳香複素環残基と脂肪族炭化水素
残基とが結合したものであり、該芳香複素環残基として
は、後述のＲ⁵およびＲ⁶で表される複素環残基の芳香複
素環残基の例示と同様なものが挙げられ、該脂肪族炭化
水素残基としては、前記の脂肪族炭化水素残基と同様な
ものが挙げられる。

【００１３】上記一般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₁お
よびＱ₁'で表される炭化水素残基は、一般式

【化３２】 で表される基の他に、その任意の位置に置換基を１〜２
個有していてもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖
式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいアシル基、置換されていてもよい水酸基、置換され
ていてもよいチオール基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、エステル化されていてもよいホスホノ
基などが挙げられる。該脂肪族鎖式炭化水素基として
は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば
アルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、
アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基、アルキニル基などが挙げられる。該アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、
ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが
挙げられる。該アルケニル基としては、例えばビニル、
アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２
−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニ
ル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ
る。該アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プ
ロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−
ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１４】該脂環式炭化水素基としては、飽和または
不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙
げられる。該シクロアルキル基の好適な例としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビ
シクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．
２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシ
クロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノ
ニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．
３．１］デシルなどが挙げられる。該シクロアルケニル
基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１
−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘ
キセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなど
が挙げられる。該シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イ
ル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−
シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該ア
リール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが好ましい。該芳香族複素環基の好適な
例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チア
ジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルな
どの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピ
リダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基
などが挙げられる。

【００１５】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。該ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好
ましい。該置換されていてもよいアミノ基としては、炭
素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニ
ル、芳香族基または炭素数２〜１０のアシル基が１また
は２個アミノ基（−ＮＨ₂基）に置換したもの（例、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよ
いアシルとしては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数１〜１０のアルケニルあるいは芳香族基
とカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シ
クロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、クロトニル、
２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノ
イル等）があげられる。該置換されていてもよい水酸基
としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特
に水酸基の保護基として用いられるものを有した、例え
ばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、
アシルオキシ、アリールオキシなどがあげられる。該ア
ルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノ
ニルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。該アルケ
ニルオキシとしては、アリル（allyl）オキシ、クロチ
ルオキシ、２ーペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、該アラルキ
ルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）が
あげられる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）
が好ましい。

【００１６】該アリールオキシとしてはフェノキシ、４
−クロロフェノキシなどがあげられる。該置換されてい
てもよいチオ−ル基としては、チオ−ル基およびこのチ
オ−ル基に適宜の置換基、特にチオ−ル基の保護基とし
て用いられるものを有した、例えばアルキルチオ、アラ
ルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。該アルキル
チオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。該アラルキ
ルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ
（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられ
る。該アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイ
ルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリ
ルチオ、イソブチリルチオなど）が好ましい。該エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体とし
ては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基の結
合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等、カルボキシル基と炭素数３〜６のアルケニ
ル基の結合したもの、アリル（allyl）オキシカルボニ
ル、クロチルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシ
カルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等、カル
ボニル基とアラルキル基の結合したもの、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等が
挙げられる。該エステル化されていてもよいホスホノ基
としては、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁹)(ＯＲ¹⁰) ［式中、Ｒ⁹および
Ｒ¹⁰は同一または異なって水素あるいは低級アルキルを
示すか、または互いに結合して環を形成していてもよ
い］で表されるものが挙げられる。Ｒ⁹およびＲ¹⁰で表
される低級アルキル基としては、直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ_3-7）
シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）などが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１
〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の
低級アルキルが挙げられる。またＲ⁹およびＲ¹⁰は互い
に結合して環を形成していてもよく、例えば、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰が結合して−Ｚ−（Ｚは側鎖を有していてもよい
鎖長２ないし４原子の炭素鎖を示す）で表されるものが
挙げられる。

【００１７】上記一般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₁お
よびＱ₁'で表される炭化水素残基における置換基は、さ
らにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜
３個置換可能な位置に有していてもよい。かかる置換基
としては、例えば低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級ア
ルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１
−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−
ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなど）、低級アルキニル基（例、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルなど）、シクロアルキル基（例、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど）、アリール基（例、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、芳香族複
素環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、
Ｎ−モノ置換アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノなど）、
Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルアミノ等）、アミジノ基、アシル基、
カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、シクロヘキシ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ
−ジ置換カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジアリ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ル等）、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイ
ル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイ
ル、シクロヘキシルスルファモイル、フェニルスルファ
モイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、
ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジ
ブチルスルファモイル、ジアリルスルファモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル等）、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ
等）、低級アルケニルオキシ基（例、アリル（allyl）
オキシカルボニル、クロチルオキシカルボニル、２−ペ
ンテニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオキシカル
ボニル等）、シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロ
ピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシな
ど）、低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチル
チオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチル
チオ、ヘキシルチオなど）、アラルキルチオ基、アリ−
ルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ニ
トロソ基、エステル化されていてもよいホスホノ基など
が挙げられる。

【００１８】該アラルキル基とは、アリール基（例、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）を置換基と
して有するアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。該アラルキル
チオ基とは、アラルキル基を置換基として有するチオー
ル基を意味し、該アラルキル基としては、前記と同様な
ものが挙げられる。該アリールチオとは、アリール基
（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）を
置換基として有するチオール基が挙げられる。該芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、アシル、エステル化され
ていてもよいホスホノ基としては、例えば、前記Ｑ₁お
よびＱ₁'で表される炭化水素残基上の置換基として示し
たものと同様なものが挙げられる。

【００１９】上記一般式（Ｉ）中、Ｑ₁としては、一般
式(a')

【化３３】 で表される基で置換された芳香族炭化水素残基（好まし
くは、アリール基（例、フェニルなど））が好ましく、
さらに下記一般式

【化３４】 で表されるもの［式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意
義を示す］が特に好ましい。

【００２０】上記一般式（III）中、Ｑ₁'としては、一
般式（ｂ’）

【化３５】 で表される基で置換された芳香族炭化水素残基（好まし
くは、アリール基（例、フェニルなど））が好ましく、
さらに下記一般式

【化３６】 で表されるもの［式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ⁴は前記と同
意義を示す］が特に好ましい。

【００２１】上記一般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₂で
表される炭化水素残基としては、下記Ｒ⁵およびＲ⁶で表
される炭化水素残基と同様なものが挙げられる。上記一
般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₂で表される複素環残基
としては、下記Ｒ⁵およびＲ⁶で表される複素環残基と同
様なものが挙げられる。上記一般式（Ｉ）および（II
I）中、Ｑ₂で表される炭化水素残基および複素環残基に
おける置換基としては、下記Ｒ⁵およびＲ⁶で表される置
換されていてもよい炭化水素残基および置換されていて
もよい複素環残基における置換基と同様なものが挙げら
れる。上記一般式（Ｉ）および（III）中、Ｑ₂として
は、水素、炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ
_3-7）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）などが挙げられるが、好ましくは、水素、炭素
数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜
３の低級アルキルが挙げられる。一般式（Ｉ）、（II）
および（IV）中、Ｂで表される低級アルキルとしては、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
が挙げられるが、好ましくはメチルおよびエチルであ
る。

【００２２】一般式（ａ'）および（ｂ'）中、Ｘで表さ
れる側鎖を有していてもよい鎖長１ないし４原子のスペ
ーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１ないし
４原子である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を
有していてもよい。該直鎖部分を構成する２価の鎖とし
ては、例えば−(ＣＨ₂)_k1−（ｋ₁は１〜４の整数）で表
されるアルキレン鎖、−(ＣＨ₂)_k2−(ＣＨ＝ＣＨ)−(Ｃ
Ｈ₂)_k3−（ｋ₂およびｋ₃は同一または異なって０，１ま
たは２を示す。但し、ｋ₂とｋ₃との和は４以下である）
で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。該側鎖と
しては、直鎖部分を構成する２価の鎖に結合可能なもの
であればいずれでもよいが、例えば、炭素数１〜６の低
級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなど）、低級（Ｃ_3-7）シクロアルキル（例、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなど）、エステル化されてい
てもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカル
ボキシル基などが挙げられる。該エステル化されていて
もよいホスホノ基としては、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ¹¹)(ＯＲ^{1 2})
［式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、下記Ｒ¹およびＲ²で示され
たものと同様なものが挙げられる］で表されるものが挙
げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル
基のエステル体としては、カルボキシル基と炭素数１〜
６のアルキル基の結合したもの、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。

【００２３】一般式（ａ）および（ａ'）中、Ｒ¹および
Ｒ²で表される低級アルキル基としては、直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級
（Ｃ_3-7）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）などが挙げられるが、好ましくは、鎖状の
炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数
１〜３の低級アルキルが挙げられる。またＲ¹およびＲ²
は互いに結合して環を形成していてもよく、例えば、Ｒ
¹およびＲ²が結合して−Ｚ−（Ｚは側鎖を有していても
よい鎖長２ないし４原子の炭素鎖を示す）で表されるも
のが挙げられる。一般式（ｂ）および（ｂ'）中、Ｒ³お
よびＲ⁴で表される低級アルキル基としては、直鎖状も
しくは分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低
級（Ｃ_3-7）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）などが挙げられるが、好ましくは、鎖状
の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素
数１〜３の低級アルキルが挙げられる。またＲ³および
Ｒ⁴は互いに結合して環を形成していてもよく、例え
ば、Ｒ³およびＲ⁴が結合して−Ｚ−（Ｚは側鎖を有して
いてもよい鎖長２ないし４原子の炭素鎖を示す）で表さ
れるものが挙げられる。

【００２４】Ｚとしては、Ｘで表されるスペーサーとし
て挙げられたもののうち、鎖長２ないし４原子の炭素鎖
のものが挙げられ、例えば、Ｒ¹とＲ²とが、Ｒ³とＲ⁴と
が、またはＲ⁹とＲ¹⁰とが互いに結合して、−(ＣＨ₂)₂
−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂−Ｃ
(ＣＨ₃)₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)−ＣＨ
₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−などを形成
したものが挙げられる。またＺは側鎖を有していてもよ
く、該側鎖としては炭素数１〜４の低級アルキル（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル）などが
挙げられる。

【００２５】上記一般式（IV）中、Ｒ⁵およびＲ⁶で表さ
れる置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水
素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素
残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水
素残基、芳香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化
水素残基が挙げられる。該脂肪族炭化水素残基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、
たとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２ーペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２
−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４
−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、
１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロ
ピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、
１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４
−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，
４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニ
ル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭
化水素残基などが挙げられる。該脂環族炭化水素残基と
しては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素
数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペ
ンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニ
ル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３
−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シク
ロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロ
ヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水
素残基などが挙げられる。該脂環族−脂肪族炭化水素残
基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残
基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たと
えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロ
ペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−
シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘ
プチルエチルなどが挙げられる。

【００２６】該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たと
えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニ
ルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメ
チル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフ
チルアルキルなどが挙げられる。該芳香族炭化水素残基
としては、たとえばフェニル、ナフチル（α−ナフチ
ル，β−ナフチル）などが挙げられる。該芳香複素環−
脂肪族炭化水素残基とは、芳香複素環残基と脂肪族炭化
水素残基とが結合したものであり、該芳香複素環残基と
しては、後述のＲ⁵およびＲ⁶で表される複素環残基の芳
香複素環残基の例示と同様なものが挙げられ、該脂肪族
炭化水素残基としては、前記の脂肪族炭化水素残基と同
様なものが挙げられる。上記一般式（IV）中、Ｒ⁵およ
びＲ⁶で表される置換されていてもよい複素環残基にお
ける複素環残基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒
素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環残基、２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環残基、１〜２個の
窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５
〜６員複素環残基が挙げられ、これらの複素環残基は２
個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個
の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。該複素
環残基としては、芳香複素環残基が好ましく、例えば、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−
ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、
２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イ
ミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３
−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５
−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イ
ル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−
ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド
−ル−３−イル、ベンゾピラゾ−ル−３−イル、１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル等が挙げられる。

【００２７】上記一般式（IV）中、Ｒ⁵およびＲ⁶で表さ
れるホスホノ基は、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ⁷)(ＯＲ⁸）［式中、Ｒ⁷
およびＲ⁸は同一または異なって水素あるいは低級アル
キルを示すか、または互いに結合して環を形成していて
もよい］で表される。Ｒ⁷およびＲ⁸で表される鎖状もし
くは環状の低級アルキル基としては、直鎖状もしくは分
枝状の炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ_3-7）
シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）などが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１
〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の
低級アルキルが挙げられる。またＲ⁷およびＲ⁸は互いに
結合して環を形成していてもよく、例えば、Ｒ⁷および
Ｒ⁸が結合して−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)
₄−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ
(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−
ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ
(ＣＨ₃)−などを形成したものが挙げられる。

【００２８】上記一般式（IV）中、Ｒ⁵およびＲ⁶で表さ
れる炭化水素残基または複素環残基は、その任意の位置
に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基と
しては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、ア
リール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、エステル化されていて
もよいホスホノ基などが挙げられる。該脂肪族鎖式炭化
水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素基、例えばアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０の
アルキル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０
のアルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。該ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキ
シル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチ
ルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デ
シルなどが挙げられる。該アルケニル基としては、例え
ばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−
メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙
げられる。該アルキニル基としては、例えばエチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００２９】該脂環式炭化水素基としては、飽和または
不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙
げられる。該シクロアルキル基の好適な例としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビ
シクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．
２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシ
クロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノ
ニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．
３．１］デシルなどが挙げられる。該シクロアルケニル
基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１
−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘ
キセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなど
が挙げられる。該シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イ
ル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−
シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該ア
リール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが好ましい。該芳香族複素環基の好適な
例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チア
ジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルな
どの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピ
リダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基
などが挙げられる。

【００３０】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。該ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好
ましい。該置換されていてもよいアミノ基としては、炭
素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニ
ル、芳香族基または炭素数２〜１０のアシル基が１また
は２個アミノ基（−ＮＨ₂基）に置換したもの（例、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよ
いアシルとしては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数１〜１０のアルケニルあるいは芳香族基
とカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シ
クロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、クロトニル、
２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノ
イル等）があげられる。該置換されていてもよい水酸基
としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特
に水酸基の保護基として用いられるものを有した、例え
ばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、
アシルオキシ、アリールオキシなどがあげられる。該ア
ルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノ
ニルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。該アルケ
ニルオキシとしては、アリル（allyl）オキシ、クロチ
ルオキシ、２ーペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、該アラルキ
ルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオ
キシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）が
あげられる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）
が好ましい。

【００３１】該アリールオキシとしてはフェノキシ、４
−クロロフェノキシなどがあげられる。該置換されてい
てもよいチオ−ル基としては、チオ−ル基およびこのチ
オ−ル基に適宜の置換基、特にチオ−ル基の保護基とし
て用いられるものを有した、例えばアルキルチオ、アラ
ルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。該アルキル
チオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。該アラルキ
ルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ
（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられ
る。該アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイ
ルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリ
ルチオ、イソブチリルチオなど）が好ましい。該エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体とし
ては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基の結
合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等、カルボキシル基と炭素数３〜６のアルケニ
ル基の結合したもの、アリル（allyl）オキシカルボニ
ル、クロチルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシ
カルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等、カル
ボニル基とアラルキル基の結合したもの、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等が
挙げられる。該エステル化されていてもよいホスホノ基
としては、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ¹)(ＯＲ²) ［式中、Ｒ¹およびＲ
²は前記と同意義を示す］で表されるものが挙げられ
る。

【００３２】上記一般式（IV）中、Ｒ⁵およびＲ⁶で表さ
れる置換されていてもよい炭化水素残基および置換され
ていてもよい複素環残基における置換基は、さらにそれ
ぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個置換
可能な位置に有していてもよい。かかる置換基として
は、例えば低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級アルケニ
ル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
など）、低級アルキニル基（例、エチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−
ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘ
キシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキ
シニルなど）、シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）、アリール基（例、フェニル、１
−ナフチル、２−ナフチルなど）、芳香族複素環基、非
芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置
換アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロ
ヘキシルアミノ、フェニルアミノなど）、Ｎ，Ｎ−ジ置
換アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ等）、アミジノ基、アシル基、カルバモイル
基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ置換カル
バモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、ジブチルカルバモイル、ジアリルカルバモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル等）、スル
ファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基（例、メ
チルスルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘ
キシルスルファモイル、フェニルスルファモイルな
ど）、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、ジメチル
スルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジブチルス
ルファモイル、ジアリルスルファモイル、Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルスルファモイル等）、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等）、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ等）、低級ア
ルケニルオキシ基（例、アリル（allyl）オキシカルボ
ニル、クロチルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキ
シカルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等）、
シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、低級アル
キルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチル
チオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシル
チオなど）、アラルキルチオ基、アリ−ルチオ基、スル
ホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ニトロソ基、エ
ステル化されていてもよいホスホノ基などが挙げられ
る。

【００３３】該アラルキル基とは、アリール基（例、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）を置換基と
して有するアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。該アラルキル
チオ基とは、アラルキル基を置換基として有するチオー
ル基を意味し、該アラルキル基としては、前記と同様な
ものが挙げられる。該アリールチオとは、アリール基
（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）を
置換基として有するチオール基が挙げられる。該芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、アシル、エステル化され
ていてもよいホスホノ基としては、例えば、Ｒ⁵および
Ｒ⁶で表される炭化水素残基または複素環残基上の置換
基として示したものと同様なものが挙げられる。

【００３４】上記一般式（Ｉ）、（II）および（IV）
中、環Ａは好ましくは、無置換またはハロゲン原子、ア
ルキル基あるいはアルコキシ基を置換基として有するベ
ンゼン環である。上記一般式（IV）としては、Ｒ⁵また
はＲ⁶が置換されていてもよい芳香族炭化水素残基ある
いは芳香複素環残基が好ましく、さらに好ましくは置換
されていてもよいアリール基である。該アリール基とし
てはフェニルが好ましく、さらに好ましくは下記一般式

【化３７】 ［式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義を示す］で表
されるものが特に好ましい。

【００３５】本発明の化合物の例としては、Ｎ−（４−
ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−
（４−ジメトキシホスホリルメチルフェニル）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−エチレンジオキシホスホリルメチルフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキサミド、Ｎ−（４−トリメチレンジオキシホスホリ
ルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ジエトキシホス
ホリルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ジメトキシホスホ
リルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−エチレンジオキシホ
スホリルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−トリメチレンジ
オキシホスホリルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−ジエト
キシホスホリルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−ジ
メトキシホスホリルメチルフェニル）−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、

【００３６】Ｎ−［４−（２−ジエトキシホスホリルエ
チル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−ジエトキシホスホ
リルプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ジメトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ホ
スホノメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ジエトキシ
ホスホリルメチルフェニル）−６,７−ジメチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−（４−ジメトキシホスホリルメチルフェニル）
−６,７−メチレンジオキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボキサミド、６−クロロ−Ｎ−
（４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ジエトキシホスホリルメチルフェニル）−３
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボキサミド、Ｎ−（４−ジメトキシホスホリルメチ
ルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−ジエトキ
シホスホリルメチルフェニル）−２,３−ジヒドロ−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミ
ド、２,３−ジヒドロ−Ｎ−（４−ジメトキシホスホリ
ルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキサミドなどが挙げられる。

【００３７】上記一般式（I）および（IV）で表される
化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙
げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンス
ルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。

【００３８】一般式（I）および（IV）で表される化合
物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ
剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に
投与することができる。薬学的に許容される担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の
好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な
例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニ
トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解
補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【００３９】懸濁化剤の好適な例としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げら
れる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、
例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好
適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸など
が挙げられる。本発明は、さらに一般式（Ｉ）で表され
る化合物またはその塩の製造法を提供する。

【００４０】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、例えば下記の方法にしたがって製造できる。下記
において、一般式（II）および（III）で表される化合
物の塩は、 一般式（Ｉ）で表される化合物における塩と
同様なものが挙げられる。 〔Ａ法〕

【化３８】 ［式中の各記号は、前記と同意義を有する］ 本法では化合物（II）をホスホン酸エステル誘導体（II
I）と反応させることにより化合物（Ｉ−１）を製造す
る。（II）と（III）の縮合反応は通常のペプチド合成
手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公
知の方法に従えばよく、例えばM.BodanskyおよびM.A.On
detti著、ペプチド・シンセシス（Peptide Synthesis),
インターサイエンス、ニュ−ヨーク、１９６６年；F.
M.Finn 及びK.Hofmann著 ザ・プロテインズ(The Prote
ins)、第２巻、H.Nenrath,R.L.Hill編集、アカデミック
プレス インク．、ニュ−ヨ−ク、１９７６年；泉屋
信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、
１９８５年などに記載された方法、例えば、アジド法、
クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、
活性エステル法、ウッドワ−ド試薬Ｋを用いる方法、カ
ルボニルジイミダゾ−ル法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯ
ＮＢ法などの他、ジエチルシアノリン酸（DEPC）を用い
る方法等があげられる。本縮合反応は溶媒中で行うこと
ができる。溶媒としては、例えば無水または含水のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれらの
適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常約−２０
℃〜約５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反
応時間は１〜１００時間、好ましくは２〜４０時間であ
る。

【００４１】このようにして得られるベンゾピラン誘導
体（Ｉ−１）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。 〔Ｂ法〕

【化３９】 ［式中、Ｑ₁''は式−Ｘ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)₂で表される基で
置換された炭化水素残基を、その他の記号は、前記と同
意義を有する］。Ｑ₁''で表される炭化水素残基として
は、前記Ｑ₁およびＱ₁'で示されたものと同じような炭
化水素残基が挙げられる。本法ではＡ法で製造されたホ
スホン酸エステル誘導体（Ｉ−１）を加水分解反応に付
すことにより対応するホスホン酸（Ｉ−２）を製造す
る。

【００４２】本反応は塩酸、臭化水素酸等の無機酸類ま
たはハロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩酸または臭化
水素酸等の無機酸類を用いる場合、溶媒としてはメタノ
−ル、エタノ−ル、２−メトキシエタノ−ル、エチレン
グリコ−ル、プロパノ−ル、ブタノ−ル等のアルコ−ル
類、水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。酸の
うち使用量は通常大過剰であり、反応温度は、０℃〜１
５０℃，好ましくは３０℃〜１００℃、反応時間は１〜
５０時間である。クロロトリメチルケイ素、ブロモトリ
メチルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化
トリアルキルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混
合溶媒等が用いられる。ハロゲン化トリアルキルケイ素
類のうち使用量はモノ−またはジ−アルコキシホスホリ
ル基を含む化合物に対して１〜１０当量好ましくは２〜
５当量である。反応温度は−３０℃〜１００℃、好まし
くは−１０℃〜５０℃、反応時間は３０分〜１００時間
である。

【００４３】このようにして得られるホスホン酸を塩に
導くには、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、アンモニアや有機アミン等の塩基を用
いて常法により処理する。このようにして得られるホス
ホン酸誘導体（Ｉ−２）は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。 ［Ｃ法］

【化４０】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する］ 本法では、ベンゾピラン誘導体（II）とアミン誘導体と
の反応により化合物（IV）を製造する。本法は、Ａ法と
同様にして行われる。Ａ法およびＣ法に用いられる原料
化合物、ベンゾピラン誘導体（II）は、自体公知の方
法、例えば、プログレス イン メディシナル ケミスト
リー（Progressin Medicinal Chemistry)、第９巻、６
５頁（１９７３年）の総説に記載されている方法、リー
ビッヒス アナレン デル ケミ−（Liebigs Annalen der
Chemie）、１５５２頁（１９７３年）記載の方法等に
従って製造できる。例えば、ベンゾピラン誘導体（II−
１）は、Ｄ法に従って製造される。 〔Ｄ法〕

【化４１】 ［式中、Ｒ¹³は低級アルキル基を表し、他の記号は前記
と同意義を有する］ Ｒ¹³で表される低級アルキル基としては、Ｒ³, Ｒ⁴で例
示したものと同様のものが挙げられる。

【００４４】本法では、まず一般式（Ｖ）で表される化
合物を適当な溶媒中、塩基の存在下シュウ酸エステル(V
I)と反応させ（第１段階の反応）、ついで酸で処理する
（第２段階の反応）ことにより化合物（II−１）を合成
する。第１段階の反応は、溶媒中塩基の存在下に行われ
る。該溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、２−メトキシ
エタノ−ル等のアルコ−ル類、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒な
どが挙げられる。該塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド等のカリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙
げられる。シュウ酸エステル(VI)の使用量は、化合物
(Ｖ）に対して１〜３モル等量、塩基の使用量は、化合
物（Ｖ）に対して１〜１０モル等量、好ましくは２〜５
モル等量である。本反応は、−２０℃〜１５０℃，好ま
しくは０℃〜１２０℃で０．５〜１０時間で行われる。

【００４５】第１段階の反応で得られた化合物は、つい
で第２段階の反応に付すことにより化合物（II−１）を
製造する。第２段階の反応は、酢酸、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、２−メトキシ
エタノ−ル等のアルコ−ル類、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２−ブタ
ノン、水あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、硫酸など
の無機酸と加熱することにより行われる。無機酸の使用
量は、通常大過剰量であり、２０℃〜１８０℃で０．５
〜３０時間で行われる。このようにして得られるベンゾ
ピラン誘導体（II−１）は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００４６】上記一般式（III）で表される化合物のう
ち、Ｒ³，Ｒ⁴が互いに結合して環を形成している化合物
（III−１）は、例えばＥ法に従って製造できる。 ［Ｅ法］

【化４２】 ［式中、（Ｑ）は炭化水素残基を、他の各記号は前記と
同意義］。（Ｑ）で表される炭化水素残基としては、前
記Ｑ₁およびＱ₁'で示されたものと同様なものが挙げら
れる。本法では一般式（VII）で表される化合物をクロ
ル化剤と反応させた後、ジオ−ル（VIII）との反応によ
り化合物（IX）とする。ついで化合物（IX）を還元反応
に付し、化合物（III−１）を製造する。

【００４７】化合物（VIII）のクロル化は、適当な溶媒
中もしくは無溶媒で行われる。該溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエ−テル類、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テト
ラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
クロル化剤としては塩化チオニル、オキサリル クロリ
ド、オキシ塩化リン、五塩化リンなど、好ましくは塩化
チオニル、オキサリル クロリドが挙げられる。本反応
は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に
有利に行われる。反応温度は−１００℃〜１５０℃、好
ましくは−８０℃〜１００℃であり、クロル化剤の使用
量は化合物（VII）に対し１〜１０モル等量、好ましく
は１〜５モル等量である。反応時間は通常０．５〜１０
時間である。ついでジオ−ルとの反応により化合物（I
X）を製造する。本反応は、適宜の溶媒中塩基の存在下
に行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩
基の使用量は化合物（VII）に対し１〜５モル当量程度
が、ジオ−ルの使用量は化合物（VII）に対し１〜５モ
ル等量が好ましい。本反応は通常−８０℃〜１５０℃、
好ましくは約−８０℃〜８０℃で、１〜５０時間かけて
行われる。

【００４８】化合物（IX）の還元反応は、自体公知の方
法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還
元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換
ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すな
わち、この反応は化合物（IX）を還元剤で処理すること
により行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカ
リ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水
素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有
機スズ化合物（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化
合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウ
ム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用い
る接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、パラ
ジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを
用いる接触還元により有利に行われる。この反応は、反
応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエ−テル
類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロ
パノ−ル、2-メトキシエタノ−ルなどのアルコ−ル類、
N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこ
れらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して
用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０
℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時
間程度である。このようにして得られる化合物（III−
１）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

【００４９】一般式（Ｉ）および（IV）で表される化合
物またはその塩は、強い骨形成促進作用を有するので、
哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウ
サギ、牛、豚など）における種々の代謝性骨疾患、例え
ば骨粗鬆症の予防ならびに治療のために使用される。本
発明の一般式（Ｉ）または（IV）で表される化合物また
はその塩は低毒性で安全に使用することができる。例え
ば実施例４および１０の化合物をそれぞれ３００ｍｇ／
ｋｇの用量でマウスに経口投与してもいずれも死亡例を
認めなかった。一般式（Ｉ）および（IV）で表される化
合物またはその塩を、例えば骨粗鬆症予防および治療剤
として使用する場合、その１日当たりの投与量は、患者
の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の
場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分として５
から１０００ｍｇ、好ましくは１０から６００ｍｇであ
り、１日当たり１から３回にわけて投与する。

【００５０】以下に試験例、参考例、実施例を示し、本
願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単
なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 試験例 骨形成促進作用 正常ラットの大腿骨骨髄より調製した間質細胞を用い、
アルカリフォスファタ−ゼ活性を骨形成の指標として測
定した。すなわち、Maniatopoulos らの方法［セル テ
ィシュ リサ−チ（Cell Tissue Research）、２５４
巻、３１７頁（１９８８年）］に従って、７週齢雄性ス
プラ−グ ドウリ−(Sprague-Dawley) ラットの大腿骨
骨髄より間質細胞を調製し、石灰化した骨様組織を形成
させるためデキサメタゾン(10^-7Ｍ) およびβ−グリセ
ロリン酸（10^-2Ｍ）を含むα−MEM(minimum essential
medium）液中において培養した。１週間後、confluent
に達した細胞に化合物（10^-7Ｍおよび10^-5Ｍ）を添加
し、上述の培養液中においてさらに１０−１４日間培養
した。細胞をリン酸緩衝液で洗浄後、０.２％Nonidet P
-40 を加えホモゲナイズし、3000rpmで１０分間遠心後
の上清を用い、Lowry らの方法［ジャ−ナル オブ バ
イオロジカル ケミストリ−(Journal of Biological C
hemistry)、２０７巻、１９頁（１９５４年）］に従
い、アルカリフォスファタ−ゼ活性を測定した。測定値
は、〔表１〕に mean ± SE で表示した。統計処理は、
Student's t-test により行った。

【００５１】

【表１】 このように本発明に係る一般式（Ｉ）および（IV）で表
されるベンゾピラン誘導体は優れた骨芽細胞活性化作用
を有し、骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患の予防、治療薬と
して有用である。また、このような作用を有する骨形成
促進剤は、整形外科領域における骨折、骨欠損および変
形性関節症などの骨疾患への治療にも応用できる。さら
に、歯科領域においては歯周疾患による歯周組織欠損の
修復、人工歯根の安定化、顎堤形成および口蓋裂の修復
などの効果も期待できる。

【００５２】参考例１ ２'−ヒドロキシアセトフェノン（２５．７ｇ）および
シュウ酸ジエチル（３３．１ｇ）を、ナトリウムエトキ
シドのエタノ−ル溶液［ナトリウム（１３．０ｇ）およ
びエタノ−ル（３７５ｍｌ）より調製］に加え、１時間
還流下に加熱した。室温まで冷却後、エチルエ−テル
（５００ｍｌ）を反応混合物に加え、析出結晶をろ取し
た。この結晶に２Ｎ塩酸（６００ｍｌ）を加えエチルエ
−テルで抽出した。エチルエ−テル層は、水洗、乾燥(M
gSO₄) 後減圧下に濃縮した。残留する油状物を酢酸-濃
塩酸（１：１，２００ｍｌ）に溶かし、１時間還流下に
加熱した。反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、析出結晶を
ろ取、水、エタノ−ル、エチルエ−テルの順に洗浄して
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
（８３．５％）を得た。エタノ−ルから再結晶した。無
色針状晶。融点 ２４０−２４１℃（分解）。

【００５３】参考例２〜６ 参考例１と同様にして〔表２〕の化合物を得た。

【表２】

【００５４】参考例７ フェノ−ル（２２．４１ｇ）、ナトリウム（５．４７
ｇ）およびトルエン（５００ｍｌ）の混合物を還流下に
４時間加熱した。反応混合物を８５℃まで冷却し、無水
マレイン酸（２３．３５ｇ）を加えた。８５℃で１時間
かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層を分取し
た。この水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、活性炭処
理を行い溶媒を留去、フマル酸モノフェニルエステル
（１０．５９ｇ，２３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 １２７−１２８
℃。 参考例８ フマル酸モノフェニルエステル（１０．１９ｇ）、粉末
無水塩化アルミニウム（２１．２１ｇ）および塩化ナト
リウム（６．２０ｇ）の混合物を１８０℃に３０分間加
熱した。冷却後、反応混合物を１ＮＨＣｌ（３００ｍ
ｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、活性炭処理を行い溶媒を留
去、３−（２−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸
（３．３７ｇ，３３％）を得た。エタノ−ル−ヘキサン
から再結晶した。黄色プリズム晶。融点１７２−１７３
℃。

【００５５】参考例９ ３−（２−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸（３．０
２ｇ）の炭酸ナトリウム（５％，５５ｍｌ）溶液を室温
で１５時間かきまぜた後、２ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgS
O₄)後、活性炭処理を行い溶媒を留去、２，３−ジヒド
ロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸（２．０１ｇ，６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７０−
１７１℃。 参考例１０ ナトリウム（６．９０ｇ）をエタノ−ル（２００ｍｌ）
に溶解し、この溶液に２'−ヒドロキシプロピオフェノ
ン（１５．０２ｇ）およびシュウ酸ジエチル（１７．５
４ｇ）を加えた。この混合物を還流下に２．５時間かき
まぜた後冷却し２ＮＨＣｌ（３２０ｍｌ）に注いで酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgS
O₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲル カラムク
ロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より油状物（４．２６ｇ）
を得た。この油状物を酢酸−濃塩酸（１：１，３０ｍ
ｌ）に溶解し、還流下に１時間加熱した。反応混合物は
冷却後水（１５０ｍｌ）に注ぎ室温で１０分間かきまぜ
析出結晶をろ取、３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸（２．６２ｇ，１３％）
を得た。エタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １９２−１９３℃。

【００５６】参考例１１ ４−ニトロベンジルホスホン酸（３７．４０ｇ）、塩化
チオニル（１５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５滴）の混合物を５時間還流下に加熱した後減
圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５００
ｍｌ）に溶かし、エチレングリコ−ル（１０．６９ｇ）
のアセトニトリル（９０ｍｌ）溶液を−７８℃で１５分
間かけて滴下した。ついでピリジン（２８．６１ｇ）を
−７８℃で１５分間かけて滴下し、混合物を室温で１５
時間かきまぜた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃
縮、残留物はクロロホルム（４００ｍｌ）に溶解した。
また、先にろ別した不溶物は、水（８００ｍｌ）−クロ
ロホルム（２００ｍｌ）に分配し、クロロホルム層を分
取した。クロロホルム層を合わせ、１ＮＨＣｌ、水、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、水の順に洗浄、乾燥(MgS
O₄)後、活性炭処理を行い溶媒を留去、２−（４−ニト
ロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−
オキシド（８．８６ｇ，２１％）を得た。エタノ−ル−
ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点 １４４−
１４５℃。

【００５７】参考例１２ オキサリル クロリド（２２．０９ｇ）を４−ニトロベ
ンジルホスホン酸（１７．９９ｇ）、ピリジン（１３．
７６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混
合物に−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３
０分間、室温で１．５時間かきまぜた後、不溶の固体を
ろ別した。ろ液は減圧下に濃縮し、残留する油状物をテ
トラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液
に１，３−プロパンジオ−ル（２．５８ｇ）のアセトニ
トリル（３０ｍｌ）溶液を−７８℃で１５分間かけて滴
下した。ついでピリジン（５．６２ｇ）を−７８℃で５
分間かけて滴下し、混合物を室温で１５時間かきまぜ
た。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留物はシ
リカゲル カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチ
ル−クロロホルム−メタノ−ル（１０：１０：１，ｖ／
ｖ）で溶出する部分より２−（４−ニトロベンジル）−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド
（５．６２ｇ，２６％）を得た。エタノ−ル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点 １４４−１４５
℃。

【００５８】参考例１３ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオ−ル
より、５，５−ジメチル−２−（４−ニトロベンジル）
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを
得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色板状
晶。融点 １７６−１７７℃。 参考例１４ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２，４−ペンタンジオ−ルより、４，６−ジメ
チル−２−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオ
キサホスホリナン−２−オキシドを得た。エタノ−ル−
ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １５２−
１５３℃。

【００５９】参考例１５ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および１，４−ブタンジオ−ルより、２−（４−ニト
ロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスフェパン−２
−オキシドを得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶。融点 １３６−１３７℃。 参考例１６ ２−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホ
スホラン−２−オキシド（８．５６ｇ）、パラジウム−
炭素（５％，５０％ｗｅｔ，４．０ｇ）およびメタノ−
ル（３００ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で接触還元反
応に付した。不溶物をろ別、ろ液は減圧下に濃縮し、２
−（４−アミノベンジル）−１，３，２−ジオキサホス
ホラン−２−オキシド（４．２５ｇ，５７％）を得た。
エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点 １８３−１８４℃。

【００６０】参考例１７ 参考例１６と同様にして、２−（４−ニトロベンジル）
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを
接触還元反応に付し、２−（４−アミノベンジル）−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを得
た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 １７２−１７３℃。 参考例１８ 参考例１６と同様にして、５，５−ジメチル−２−（４
−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン−２−オキシドを接触還元反応に付し、２−（４−ア
ミノベンジル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオ
キサホスホリナン−２−オキシドを得た。エタノ−ル−
ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５２−１
５３℃。

【００６１】参考例１９ 参考例１６と同様にして、４，６−ジメチル−２−（４
−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン−２−オキシドを接触還元反応に付し、２−（４−ア
ミノベンジル）−４，６−ジメチル−１，３，２−ジオ
キサホスホリナン−２−オキシドを得た。エタノ−ル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６
０−１６１℃。 参考例２０ 参考例１６と同様にして、２−（４−ニトロベンジル）
−１，３，２−ジオキサホスフェパン−２−オキシドを
接触還元反応に付し、２−（４−アミノベンジル）−
１，３，２−ジオキサホスフェパン−２−オキシドを得
た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １２８−１２９℃。

【００６２】参考例２１ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２−メチル−１，３−プロパンジオ−ルより、
５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−１，３，２
−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを得た。エタノ
−ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１７０−１７１℃。 参考例２２ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２−エチル−２−メチル−１，３−プロパンジ
オ−ルより、５−エチル−５−メチル−２−（４−ニト
ロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２
−オキシドを得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １８４−１８５℃。

【００６３】参考例２３ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオ−ル
より、５，５−ジエチル−２−（４−ニトロベンジル）
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを
得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 １５９−１６０℃。 参考例２４ 参考例１１と同様にして、４−ニトロベンジルホスホン
酸および２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジ
オ−ルより、５−ブチル−５−エチル−２−（４−ニト
ロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２
−オキシドを得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １１１−１１２℃。

【００６４】参考例２５ 参考例１６と同様にして、５−メチル−２−（４−ニト
ロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２
−オキシドを接触還元反応に付し、２−（４−アミノベ
ンジル）−５−メチル−１，３，２−ジオキサホスホリ
ナン−２−オキシドを得た。エタノ−ル−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点１５８−１５９℃。 参考例２６ 参考例１６と同様にして、５−エチル−５−メチル−２
−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン−２−オキシドを接触還元反応に付し、２−
（４−アミノベンジル）−５−エチル−５−メチル−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを得
た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点１３０−１３１℃。

【００６５】参考例２７ 参考例１６と同様にして、５，５−ジエチル−２−（４
−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン−２−オキシドを接触還元反応に付し、２−（４−ア
ミノベンジル）−５，５−ジエチル−１，３，２−ジオ
キサホスホリナン−２−オキシドを得た。エタノ−ル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２８
−１２９℃。 参考例２８ 参考例１６と同様にして、５−ブチル−５−エチル−２
−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン−２−オキシドを接触還元反応に付し、２−
（４−アミノベンジル）−５−ブチル−５−エチル−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを得
た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 ９０−９１℃。

【００６６】参考例２９ ４−アミノベンジルホスホン酸ジメチル（２１．５ｇ）
をナトリウムメトキシド（２７ｇ）のメタノール（２５
０ｍｌ）溶液に室温で加え、ついでパラホルムアルデヒ
ド（８０％，５．３ｇ）を加えた。この混合物を室温で
１５時間かきまぜた後、水素化ホウ素ナトリウム（３．
８ｇ）を加え、還流下に１．５時間加熱した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物に１ＮＫＯＨ（５００ｍ
ｌ）を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去した。残留物
はシリカゲル カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸
エチル−クロロホルム−メタノ−ル（２５：２５：１，
ｖ／ｖ）で溶出する部分より、４−メチルアミノベンジ
ルホスホン酸ジメチル（２．９ｇ，１３％）を油状物と
して得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl₃)：2.55(1H, broad s), 2.82
(3H, s), 3.07(2H, d, J=21Hz), 3.63(3H, s), 3.69(3
H, s), 6.57(2H, dd, J=9&1Hz), 7.11(2H, dd, J=9&3H
z)。

【００６７】実施例１ オキサリルクロリド（２．２８ｇ）を４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（２．８５ｇ）の
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に０℃で加え、つ
いで N,N-ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。こ
の混合物を室温で２．５時間かきまぜた後、減圧下濃縮
した。残留物は、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶
かし、この溶液を４−アミノベンジルホスホン酸ジエチ
ルエステル（４．０１ｇ）およびトリエチルアミン
（１．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液
に室温で滴下した。反応混合物は、室温で１時間かきま
ぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、N-(4-ジエト
キシホスホリルメチルフェニル)−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（４．７９ｇ，
７６．９％）を得た。エタノ−ル−イソプロピルエ−テ
ルから再結晶した。黄色板状晶。融点１５３−１５４
℃．上記抽出段階においては、酢酸エチルのかわりにク
ロロホルムを用いることもできる。

【００６８】実施例２〜８ 実施例１と同様にして〔表３〕の化合物を得た。

【表３】

【００６９】実施例９〜１６ 実施例１と同様にして〔表４〕の化合物を得た。

【表４】

【００７０】実施例１７ ヨ−ドトリメチルシラン［（ＣＨ₃）₃ＳｉＩ］（３．１
７ｇ）をＮ−（４−ジエトキシホスホリルメチルフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキサミド（２．９９ｇ）および四塩化炭素（６０ｍ
ｌ）の混合物に０℃で加えた。この混合物を０℃で１時
間、ついで室温で１５時間かきまぜた後減圧下に濃縮し
た。残留物をメタノ−ル（４５ｍｌ）に溶かし４ＮＨＣ
ｌに注いで室温で３０分間かきまぜた。析出結晶をろ取
し、メタノ−ルから再結晶、Ｎ−（４−ホスホノメチル
フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルボキサミド（０．２２ｇ，８．５％）を得た。淡
黄色プリズム晶。融点 ２６５−２６６℃。

【００７１】実施例１８〜３４ 実施例１と同様にして〔表５〕および〔表６〕の化合物
を得た。

【表５】

【００７２】

【表６】

【００７３】実施例３５〜実施例３７ 実施例１と同様にして〔表７〕の化合物を得た。

【表７】

【００７４】実施例３８ オキサリルクロリド（０．９７ｇ）を４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（１．２２ｇ）の
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の溶液に０℃で加え、
ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え
た。この混合物を室温で２時間かきまぜた後、減圧下に
濃縮した。残留物は、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）
に溶かし、メチルアミン水溶液（３０％，１５ｍｌ）を
０℃で加えた。０℃で１時間かきまぜた後、反応混合物
を水に注いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留物はシ
リカゲル カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチ
ル−クロロホルム（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分よ
り結晶を得た。エタノ−ル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボキサミド（０．１４ｇ，１１％）を得た。無色針
状晶。融点 ２２４−２２５℃。

【００７５】実施例３９ オキサリルクロリド（１．０７ｇ）を４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（１．３３ｇ）の
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の溶液に０℃で加え、
ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え
た。この混合物を室温で２．５時間かきまぜた後、減圧
下に濃縮し、残留する４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸クロリドをテトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）に溶かした。一方、ジエチルホスホラミデ
−ト［H₂NP(O)(OC₂H₅)₂］（４．２９ｇ）のテトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６
０％，０．５６ｇ）を０℃で加え、同温度で３０分間か
きまぜた。この混合物に先に得た４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を０℃で加えた。０℃で１時間かきまぜた
後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。
残留物はシリカゲル カラムクロマトグラフィ−に付
し、酢酸エチル−クロロホルム−メタノ−ル（１５：１
５：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より結晶を得た。エタ
ノ−ル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−ジエトキシホスホ
リル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボキサミド（０．７２ｇ，３２％）を得た。無色針状
晶。融点 １８２−１８３℃。上記抽出段階において
は、酢酸エチルのかわりにクロロホルムを用いることも
できる。

【００７６】実施例４０〜実施例４６ 実施例１と同様にして、〔表８〕の化合物を得た。

【表８】

【００７７】製剤例 本発明における一般式（Ｉ）または（IV）で表される化
合物またはその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症予
防または治療剤は、例えば、次のような処方によって製
造することができる。 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００７８】 （１）、（２），（３）を全量２ｍｌになるように、注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００７９】

【発明の効果】一般式（Ｉ）および（IV）で表される化
合物またはその塩は、強い骨形成促進作用を有するの
で、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イ
ヌ、ウサギ、牛、豚など）おける種々の代謝性骨疾患、
例えば骨粗鬆症の予防ならびに治療のため及び骨折治癒
促進剤として有利に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/665 ＡＤＤ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ 417/12 ３１１

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
   を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
   たは二重結合を、Ｑ₁は一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
   は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
   成していてもよい）で表される基または一般式 【化３】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
   １ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
   同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
   を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
   たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
   る化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｑ₁の炭化水素残基が、脂肪族炭化水素残
   基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
   基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基また
   は芳香複素環−脂肪族炭化水素残基である請求項１記載
   の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】Ｑ₁の炭化水素残基が、アリール基である
   請求項１記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】アリール基がフェニルである請求項３記載
   の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｑ₂が水素または低級アルキルである請求
   項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】Ｘがアルキレン鎖である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｒ¹およびＲ²がともに鎖状の低級アルキル
   である請求項１記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】低級アルキルが炭素数１ないし３の低級ア
   ルキルである請求項７記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってメチル
   あるいはエチルである請求項８記載の化合物またはその
   塩。
10. 【請求項１０】Ｒ¹およびＲ²が互いに結合して−Ｚ−
    （Ｚは側鎖を有していてもよい鎖長２ないし４原子の炭
    素鎖を示す）を示す請求項１記載の化合物またはその
    塩。
11. 【請求項１１】Ｚが−(ＣＨ₂)₃−である請求項１０記載
    の化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】Ｂが水素である請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
13. 【請求項１３】破線部分が二重結合である請求項１記載
    の化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】環Ａが無置換のベンゼン環である請求項
    １記載の化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】一般式 【化４】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、破線部分は単
    結合または二重結合を、環Ａは置換基を有していてもよ
    いベンゼン環を示す］で表される化合物またはその反応
    性誘導体と一般式 【化５】 ［式中、Ｑ₁'は一般式 【化６】 （式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって低級アルキ
    ルを示すか、または互いに結合して環を形成していても
    よい）で表される基または一般式 【化７】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
    １ないし４原子のスペーサーを、Ｒ³およびＲ⁴は前記と
    同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
    を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
    たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
    る化合物とを反応させ、ついで必要によりホスホン酸エ
    ステル加水分解反応に付すことを特徴とする一般式 【化８】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
    を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
    たは二重結合を、Ｑ₁は一般式 【化９】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
    は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
    成していてもよい）で表される基または一般式 【化１０】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
    １ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
    同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
    を、Ｑ₂は前記と同意義を示す］で表される化合物また
    はその塩の製造法。
16. 【請求項１６】一般式 【化１１】 ［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって水素、ホス
    ホノ基、置換されていてもよい炭化水素残基または置換
    されていてもよい複素環残基を、Ｂは水素または低級ア
    ルキルを、破線部分は単結合または二重結合を示し、環
    Ａは置換基を有していてもよい］で表される化合物また
    はその塩を含有してなる骨形成促進剤。
17. 【請求項１７】Ｒ⁵またはＲ⁶が置換されていてもよいア
    リール基である請求項１６記載の骨形成促進剤。
18. 【請求項１８】アリール基がフェニルである請求項１７
    記載の骨形成促進剤。
19. 【請求項１９】Ｂが水素である請求項１６記載の骨形成
    促進剤。
20. 【請求項２０】破線部分が二重結合である請求項１６記
    載の骨形成促進剤。
21. 【請求項２１】環Ａが無置換のものである請求項１６記
    載の骨形成促進剤。
22. 【請求項２２】Ｒ⁵またはＲ⁶が一般式 【化１２】 ［式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
    １ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は同一ま
    たは異なって水素あるいは低級アルキルを示すか、また
    は互いに結合して環を形成していてもよい］で表される
    請求項１６記載の骨形成促進剤。
23. 【請求項２３】Ｘがアルキレン鎖である請求項２２記載
    の骨形成促進剤。
24. 【請求項２４】Ｒ¹およびＲ²がともに鎖状の低級アルキ
    ルである請求項２２記載の骨形成促進剤。
25. 【請求項２５】低級アルキルが炭素数１ないし３の低級
    アルキルである請求項２４記載の骨形成促進剤。
26. 【請求項２６】Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってメチ
    ルあるいはエチルである請求項２２記載の骨形成促進
    剤。
27. 【請求項２７】Ｒ¹およびＲ²が互いに結合して−Ｚ−
    （Ｚは側鎖を有していてもよい鎖長２ないし４原子の炭
    素鎖を示す）を示す請求項２２記載の骨形成促進剤。
28. 【請求項２８】Ｚが−(ＣＨ₂)₃−である請求項２７記載
    の骨形成促進剤。
29. 【請求項２９】骨粗鬆症の治療または予防用である請求
    項１６記載の骨形成促進剤。
30. 【請求項３０】一般式 【化１３】 ［式中、Ｂは水素または低級アルキルを、環Ａは置換基
    を有していてもよいベンゼン環を、破線部分は単結合ま
    たは二重結合を、Ｑ₁は一般式 【化１４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素あるい
    は低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形
    成していてもよい）で表される基または一般式 【化１５】 （式中、Ｘは結合手または側鎖を有していてもよい鎖長
    １ないし４原子のスペーサーを、Ｒ¹およびＲ²は前記と
    同意義を示す）で表される基で置換された炭化水素残基
    を、Ｑ₂は水素、置換されていてもよい炭化水素残基ま
    たは置換されていてもよい複素環残基を示す］で表され
    る化合物またはその塩を含有してなる骨形成促進剤。
31. 【請求項３１】Ｑ₁の炭化水素残基が、脂肪族炭化水素
    残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
    基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基また
    は芳香複素環−脂肪族炭化水素残基である請求項３０記
    載の骨形成促進剤。
32. 【請求項３２】Ｑ₁の炭化水素残基が、アリール基であ
    る請求項３１記載の骨形成促進剤。
33. 【請求項３３】アリール基がフェニルである請求項３２
    記載の骨形成促進剤。
34. 【請求項３４】Ｑ₂が水素または低級アルキルである請
    求項３０記載の骨形成促進剤。
35. 【請求項３５】Ｘがアルキレン鎖である請求項３０記載
    の骨形成促進剤。
36. 【請求項３６】Ｒ¹およびＲ²がともに鎖状の低級アルキ
    ルである請求項３０記載の骨形成促進剤。
37. 【請求項３７】低級アルキルが炭素数１ないし３の低級
    アルキルである請求項３６記載の骨形成促進剤。
38. 【請求項３８】Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってメチ
    ルあるいはエチルである請求項３０記載の骨形成促進
    剤。
39. 【請求項３９】Ｒ¹およびＲ²が互いに結合して−Ｚ−
    （Ｚは側鎖を有していてもよい鎖長２ないし４原子の炭
    素鎖を示す）を示す請求項３０記載の骨形成促進剤。
40. 【請求項４０】Ｚが−(ＣＨ₂)₃−である請求項３９記載
    の骨形成促進剤。
41. 【請求項４１】骨粗鬆症の治療または予防用である請求
    項３０記載の骨形成促進剤。