JPH0729942B2 - バイオエラストマーの薬物放出システム - Google Patents
バイオエラストマーの薬物放出システムInfo
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- JPH0729942B2 JPH0729942B2 JP3063253A JP6325391A JPH0729942B2 JP H0729942 B2 JPH0729942 B2 JP H0729942B2 JP 3063253 A JP3063253 A JP 3063253A JP 6325391 A JP6325391 A JP 6325391A JP H0729942 B2 JPH0729942 B2 JP H0729942B2
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Description
【０００１】本発明は、バイオエラストマー性ポリマー
(bioelastomericpolymer) の分野およびその使用に関す
る。バイオエラストマー性ポリペプチドは、本発明者の
実験室において発生し、そして１系列の前に提出した特
許および親の出願に開示された、比較的新しい開発であ
る。例えば、米国特許第 4,474,851号は、バイオエラス
トマー性ポリマーの形成に使用することができる、ある
数のテトラペプチドおよびペンタペプチドの反復単位を
記載している。特定のバイオエラストマー性ポリマー
は、また、次の米国特許に記載されている：米国特許第
4,132,746号、米国特許第 4,187,852号、米国特許第
4,500,700号、米国特許第 4,589,882号および米国特許
第 4,870,055号。バイオエラストマー性ポリマーは、ま
た、他の目的で調製されるが、また、最終ポリマーの中
にバイオエラストマー性セグメントを含有することがで
きる、ペプチド反復単位を含有するポリマーに関する、
関係する特許に開示されている；参照、米国特許第 4,6
05,413号。ある数の他のバイオエラストマー性材料およ
びそれらの使用方法は、次のものを包含する係属米国特
許出願に記載されている：「化学走性ペプチドにより化
学走性の刺激」、米国特許出願第 355,090号、1989年５
月16日提出；「テトラ／ペンタペプチドの単位を含有す
るバイオエラストマー」、米国特許出願第 062,557号、
1987年６月15日提出；「バイオエラストマーから構成さ
れた可逆的機械化学的エンジン」、米国特許出願第 41
0,018号、1989年９月20日提出；「創傷修復部位の保護
に適するバイオエラストマーの材料」、米国特許出願第
184,407号、1988年４月21日提出；脈管人工材料として
のエラストマーのポリペプチド」、米国特許出願第 18
4,873号、1988年４月22日提出；および「増加した弾性
率を有するポリノナペプチドのバイオエラストマー」、
1989年２月23日提出。これらの特許および特許出願は、
本発明の組成物および方法において使用することができ
るバイオエラストマーに詳細に記載しているので、ここ
に引用によって加える。これらのバイオエラストマー材
料は、前述したように、出願および特許の一般的主題に
より示されるように、ある数の用途に提案されてきてい
る。
(bioelastomericpolymer) の分野およびその使用に関す
る。バイオエラストマー性ポリペプチドは、本発明者の
実験室において発生し、そして１系列の前に提出した特
許および親の出願に開示された、比較的新しい開発であ
る。例えば、米国特許第 4,474,851号は、バイオエラス
トマー性ポリマーの形成に使用することができる、ある
数のテトラペプチドおよびペンタペプチドの反復単位を
記載している。特定のバイオエラストマー性ポリマー
は、また、次の米国特許に記載されている：米国特許第
4,132,746号、米国特許第 4,187,852号、米国特許第
4,500,700号、米国特許第 4,589,882号および米国特許
第 4,870,055号。バイオエラストマー性ポリマーは、ま
た、他の目的で調製されるが、また、最終ポリマーの中
にバイオエラストマー性セグメントを含有することがで
きる、ペプチド反復単位を含有するポリマーに関する、
関係する特許に開示されている；参照、米国特許第 4,6
05,413号。ある数の他のバイオエラストマー性材料およ
びそれらの使用方法は、次のものを包含する係属米国特
許出願に記載されている：「化学走性ペプチドにより化
学走性の刺激」、米国特許出願第 355,090号、1989年５
月16日提出；「テトラ／ペンタペプチドの単位を含有す
るバイオエラストマー」、米国特許出願第 062,557号、
1987年６月15日提出；「バイオエラストマーから構成さ
れた可逆的機械化学的エンジン」、米国特許出願第 41
0,018号、1989年９月20日提出；「創傷修復部位の保護
に適するバイオエラストマーの材料」、米国特許出願第
184,407号、1988年４月21日提出；脈管人工材料として
のエラストマーのポリペプチド」、米国特許出願第 18
4,873号、1988年４月22日提出；および「増加した弾性
率を有するポリノナペプチドのバイオエラストマー」、
1989年２月23日提出。これらの特許および特許出願は、
本発明の組成物および方法において使用することができ
るバイオエラストマーに詳細に記載しているので、ここ
に引用によって加える。これらのバイオエラストマー材
料は、前述したように、出願および特許の一般的主題に
より示されるように、ある数の用途に提案されてきてい
る。
【０００２】本発明は、バイオエラストマー性材料の新
しい用途、ｉｒ薬物が特定の環境において解放されるよ
うに、繊細に調和することができる薬物放出系の一部分
に関する。
しい用途、ｉｒ薬物が特定の環境において解放されるよ
うに、繊細に調和することができる薬物放出系の一部分
に関する。
【０００３】過去において、選択的薬物放出系に使用さ
れた組成物は、組成物が存在する環境に依存する前以て
選択した速度で、化学的に反応する特定の組成物を設計
することによって調製されてきている。例えば、酸に抵
抗性であるが、塩基性条件下に溶解するコーティングを
カプセル剤に適用し、こうしてカプセル剤はそれを投与
した被検体の胃を通過し、そしてその被検体の腸の中で
溶解するようにすることができる（腸溶カプセル剤）。
このような材料はある数の用途に適することが証明され
たが、薬物放出系における進歩は絶えず必要とされてい
る。
れた組成物は、組成物が存在する環境に依存する前以て
選択した速度で、化学的に反応する特定の組成物を設計
することによって調製されてきている。例えば、酸に抵
抗性であるが、塩基性条件下に溶解するコーティングを
カプセル剤に適用し、こうしてカプセル剤はそれを投与
した被検体の胃を通過し、そしてその被検体の腸の中で
溶解するようにすることができる（腸溶カプセル剤）。
このような材料はある数の用途に適することが証明され
たが、薬物放出系における進歩は絶えず必要とされてい
る。
【０００４】関係する文献上に引用した特許および特許
出願に加えて、科学文献におけるある数の刊行物は本発
明に関係する。これらの刊行物を下に列挙し、そして以
下の明細書において参考文献が引用される位置において
括弧内の参照数字により、これらの文献を参照する。 1. Urry, D.W.: J.Protein Chem. ７, １−34（1988). 2. Urry, D.W.: J.Protein Chem. ７, 81−114 (198
9). 3. Urry, D.W.: American Chemical Society, Div.of
Polymeric Materials:Sci. and Engineering 62（199
0). 4. Hollinger, J.O., J.P.Schmitz, R.Yaskovich, M.
M.Long, K.U.Prasad 、及び D.W.Urry: Calacif.Tissue
Int. 42, 231−236 (1988) 5. Urry, D.W.: Intl.J.Quantum Chem.: Quantum Bio
l.Symp. 15, 235−245 (1988). 6. Edsall, J.T. and H.A.Mckenzie: Adv.Biophys. 1
6, 53−183 (1983). 7. Kauzman, W.: Adv.Protein Chem. 14, 1−63 (195
9). 8. Urry, D.W., C-H Luan, R.Dean Harris 、及び Kar
l U.Prasad: Polymer Preprint Am.Chem.Soc.Div.Poly
m. Chem. (1990). 9. Urry, D.W.: J.Protein Chem. 3, 403−436 (198
4). 10. Chang, D.K., C.M.Venkatachalam, K.U.Prasad、
及びD.W.Urry; J.of Biomolecular Structure & Dynami
cs 6, 851−858 (1989). 11. Chang, D.K. 及びD.W.Urry: J.of Computational
Chemistry 10, 850−855 (1989). 12. Urry, D.W., B.Haynes, H.Zhang, R.D.Harris 、
及びK.U.Prasad: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85, 3407−
3411 (1988). 13. Urry, D.W., Shao Qing Peng, Larry Hayes, John
Jaggard 、及びR.DeanHarris: Biopolymers (1990). 14. Sidman, K.R., W.D.Steber、及び A.W.Burg: In P
roceedings, Drug Delivery Systems (H.L.Gabelnick,
Ed.), DHEW Publication No. (NIH) 77, −1238, 121
−140 (1976). 15. Urry, D.W., D.K.Chang, H.Zhang、及び K.U.Pras
ad: Biochem.Biophys.Res.Commun. 153, 832−839 (19
88). 16. Robinson, A.B.: Proc.Nat.Acad.Sci.USA 71, 88
5−888 (1974). 17. Urry, D.W.: In Methods in Enzymology, (L.W.Cu
nningham and D.W.Frederiksen, Eds.) Academic Pres
s,Inc. 82, 673−716 (1982). 18. Urry, D.W., John Jaggard, R.D.Harris, D.K.Cha
ng 、及び K.U.Prasad:In Progress in Biomedical Pol
ymers (Charles G.Gebelein and Richard L.Dunn, Ed
s.),Plenum Publishing Co. (1990). 19. Urry, D.W., J.Jaggard, K.U.Prasad, T.Parker
、及びR.D.Harris: Plenum Press (1990). 20. Urry, D.W., R.D.Harris、及びK.U.Prasad: J.Am.
Chem.Soc. 110, 3303−3305 (1988). 21. Sciortino, F., M.U.Palma, D.W.Urry、及び K.U.
Prasad: Biochem.Biophys.Res.Commun. 157, 1061−1
066 (1988). 22. Sciortino, F., D.W.Urry, M.U.Palma、及び K.U.
Prasad: Biopolymers(1990). 23. Pitt, C.G. and A.Schindler, In Progress in Co
ntraceptive Delivery Systems (E.Hafez and W.Van O
s, Eds.), MTP Press Limited 1, 17−46(1980).
出願に加えて、科学文献におけるある数の刊行物は本発
明に関係する。これらの刊行物を下に列挙し、そして以
下の明細書において参考文献が引用される位置において
括弧内の参照数字により、これらの文献を参照する。 1. Urry, D.W.: J.Protein Chem. ７, １−34（1988). 2. Urry, D.W.: J.Protein Chem. ７, 81−114 (198
9). 3. Urry, D.W.: American Chemical Society, Div.of
Polymeric Materials:Sci. and Engineering 62（199
0). 4. Hollinger, J.O., J.P.Schmitz, R.Yaskovich, M.
M.Long, K.U.Prasad 、及び D.W.Urry: Calacif.Tissue
Int. 42, 231−236 (1988) 5. Urry, D.W.: Intl.J.Quantum Chem.: Quantum Bio
l.Symp. 15, 235−245 (1988). 6. Edsall, J.T. and H.A.Mckenzie: Adv.Biophys. 1
6, 53−183 (1983). 7. Kauzman, W.: Adv.Protein Chem. 14, 1−63 (195
9). 8. Urry, D.W., C-H Luan, R.Dean Harris 、及び Kar
l U.Prasad: Polymer Preprint Am.Chem.Soc.Div.Poly
m. Chem. (1990). 9. Urry, D.W.: J.Protein Chem. 3, 403−436 (198
4). 10. Chang, D.K., C.M.Venkatachalam, K.U.Prasad、
及びD.W.Urry; J.of Biomolecular Structure & Dynami
cs 6, 851−858 (1989). 11. Chang, D.K. 及びD.W.Urry: J.of Computational
Chemistry 10, 850−855 (1989). 12. Urry, D.W., B.Haynes, H.Zhang, R.D.Harris 、
及びK.U.Prasad: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85, 3407−
3411 (1988). 13. Urry, D.W., Shao Qing Peng, Larry Hayes, John
Jaggard 、及びR.DeanHarris: Biopolymers (1990). 14. Sidman, K.R., W.D.Steber、及び A.W.Burg: In P
roceedings, Drug Delivery Systems (H.L.Gabelnick,
Ed.), DHEW Publication No. (NIH) 77, −1238, 121
−140 (1976). 15. Urry, D.W., D.K.Chang, H.Zhang、及び K.U.Pras
ad: Biochem.Biophys.Res.Commun. 153, 832−839 (19
88). 16. Robinson, A.B.: Proc.Nat.Acad.Sci.USA 71, 88
5−888 (1974). 17. Urry, D.W.: In Methods in Enzymology, (L.W.Cu
nningham and D.W.Frederiksen, Eds.) Academic Pres
s,Inc. 82, 673−716 (1982). 18. Urry, D.W., John Jaggard, R.D.Harris, D.K.Cha
ng 、及び K.U.Prasad:In Progress in Biomedical Pol
ymers (Charles G.Gebelein and Richard L.Dunn, Ed
s.),Plenum Publishing Co. (1990). 19. Urry, D.W., J.Jaggard, K.U.Prasad, T.Parker
、及びR.D.Harris: Plenum Press (1990). 20. Urry, D.W., R.D.Harris、及びK.U.Prasad: J.Am.
Chem.Soc. 110, 3303−3305 (1988). 21. Sciortino, F., M.U.Palma, D.W.Urry、及び K.U.
Prasad: Biochem.Biophys.Res.Commun. 157, 1061−1
066 (1988). 22. Sciortino, F., D.W.Urry, M.U.Palma、及び K.U.
Prasad: Biopolymers(1990). 23. Pitt, C.G. and A.Schindler, In Progress in Co
ntraceptive Delivery Systems (E.Hafez and W.Van O
s, Eds.), MTP Press Limited 1, 17−46(1980).
【０００５】発明の要約 本発明の目的は、薬物を含有する組成物との接触におい
て、前以て決定した速度で薬物を解放するように繊細に
調和することができる薬物放出システムを提供すること
である。
て、前以て決定した速度で薬物を解放するように繊細に
調和することができる薬物放出システムを提供すること
である。
【０００６】本発明の他の目的は、生理学的条件が比較
的小さい変化のとき１単位の薬物の投与量を急速に解放
することができる薬物放出システムを提供することであ
る。
的小さい変化のとき１単位の薬物の投与量を急速に解放
することができる薬物放出システムを提供することであ
る。
【０００７】本発明のなお他の目的は、薬物放出システ
ムのマトリックス部分のために選択した特定の組成物に
依存して数日から数十年の範囲にわたって、薬物を解放
するように移植しかつプログラミングすることができ
る、薬物を含有する組成物を提供することである。
ムのマトリックス部分のために選択した特定の組成物に
依存して数日から数十年の範囲にわたって、薬物を解放
するように移植しかつプログラミングすることができ
る、薬物を含有する組成物を提供することである。
【０００８】本発明のこれらおよび他の目的は、以後、
より容易に明らかとなるように、バイオエラストマー性
ペンタペプチド、テトラペプチドおよびノナペプチドか
ら成る群より選択されるエラストマー単位からなる、固
体のマトリックスの形態の、バイオエラストマー性ポリ
マー、および前記マトリックスの中に含有される薬物か
らなる薬物放出組成物を提供することによって達成され
た。ポリマーの中に存在する側鎖を選択することによっ
て、ヒトまたは動物の体の中で薬物が解放される、薬物
の解放速度および位置の両者について繊細なコントロー
ルが可能である。
より容易に明らかとなるように、バイオエラストマー性
ペンタペプチド、テトラペプチドおよびノナペプチドか
ら成る群より選択されるエラストマー単位からなる、固
体のマトリックスの形態の、バイオエラストマー性ポリ
マー、および前記マトリックスの中に含有される薬物か
らなる薬物放出組成物を提供することによって達成され
た。ポリマーの中に存在する側鎖を選択することによっ
て、ヒトまたは動物の体の中で薬物が解放される、薬物
の解放速度および位置の両者について繊細なコントロー
ルが可能である。
【０００９】本発明は、次の本発明の詳細な説明および
この明細書の一部分を形成する図面を参照することによ
ってよりよく理解されるであろう。
この明細書の一部分を形成する図面を参照することによ
ってよりよく理解されるであろう。
【００１０】本発明は、バイオエラストマー性ポリペプ
チドの新規な使用およびそれを含有する新規な組成物に
関する。バイオエラストマー性ポリペプチドは、ある数
の前述の特許および特許出願において完全に特徴づけら
れそして記載されている。これらの材料は、テトラペプ
チド、ペンタペプチドまたはノナペプチドのモノマーを
含有し、これらのモノマーはモノマー単位を含有する合
計のポリペプチド内でエラストマー単位として個々に作
用する。モノマー単位の弾性は、タンパク質二次構造中
の一連のβ−らせん（β−turns)、すなわち、β−らせ
んの間に懸垂された動的（剛性と反対に）架橋セグメン
トにより分離された、そのペプチド鎖のコンフォメーシ
ョンのためであると信じられる。β−らせんは次の式の
10原子の水素結合の環により特徴づけられる：
チドの新規な使用およびそれを含有する新規な組成物に
関する。バイオエラストマー性ポリペプチドは、ある数
の前述の特許および特許出願において完全に特徴づけら
れそして記載されている。これらの材料は、テトラペプ
チド、ペンタペプチドまたはノナペプチドのモノマーを
含有し、これらのモノマーはモノマー単位を含有する合
計のポリペプチド内でエラストマー単位として個々に作
用する。モノマー単位の弾性は、タンパク質二次構造中
の一連のβ−らせん（β−turns)、すなわち、β−らせ
んの間に懸垂された動的（剛性と反対に）架橋セグメン
トにより分離された、そのペプチド鎖のコンフォメーシ
ョンのためであると信じられる。β−らせんは次の式の
10原子の水素結合の環により特徴づけられる：
【化１】 この式において、Ｒ1 〜Ｒ2 は反応性アミノ酸残基の側
鎖の基である。10原子の環は、第１アミノ酸のカルボニ
ル酸素、第４アミノ酸のアミノ水素、およびアミノ酸の
２および３の介在する主鎖の原子から成る。示すこのモ
ノマー単位において、鎖の残りの主鎖の原子（アミノ酸
４、アミノ酸５、および次のペンタマー単位のアミノ酸
１の第１部分の残部）は、隣接するβ−らせんの間に懸
垂する架橋セグメントを形成する。
鎖の基である。10原子の環は、第１アミノ酸のカルボニ
ル酸素、第４アミノ酸のアミノ水素、およびアミノ酸の
２および３の介在する主鎖の原子から成る。示すこのモ
ノマー単位において、鎖の残りの主鎖の原子（アミノ酸
４、アミノ酸５、および次のペンタマー単位のアミノ酸
１の第１部分の残部）は、隣接するβ−らせんの間に懸
垂する架橋セグメントを形成する。
【００１１】このβ−らせんを含有する構造は、上に引
用した前の特許および特許出願に記載されており、そし
てここで再び詳細に記載する必要はないであろう。反復
単位中の種々の位置に存在するアミノ酸のかなりの変動
は、介在する懸垂した架橋セグメントをもつ多数のβ−
らせんが保持されて弾性を保存するかぎり、可能であ
る。さらに、これらのモノマー単位が、他の目的のため
に設計されたペプチドセグメントを含有する、より大き
いポリペプチドを通して散在する、ポリペプチドを調製
することができる。例えば、剛性セグメントを含めて弾
性率を増加することができるか、あるいは生物学的活性
（化学走性）を有するセグメントをそれらの生物学的活
性のために含めることができる。
用した前の特許および特許出願に記載されており、そし
てここで再び詳細に記載する必要はないであろう。反復
単位中の種々の位置に存在するアミノ酸のかなりの変動
は、介在する懸垂した架橋セグメントをもつ多数のβ−
らせんが保持されて弾性を保存するかぎり、可能であ
る。さらに、これらのモノマー単位が、他の目的のため
に設計されたペプチドセグメントを含有する、より大き
いポリペプチドを通して散在する、ポリペプチドを調製
することができる。例えば、剛性セグメントを含めて弾
性率を増加することができるか、あるいは生物学的活性
（化学走性）を有するセグメントをそれらの生物学的活
性のために含めることができる。
【００１２】これらのエラストマー材料はプロトタイプ
のポリ（Val1−Pro2−Gly3−Val4−Gly5）およびポリ
（Val1−Pro2−Gly3−Gly4）の分子ならびに多数の類似
体を包含し、水と組み合わせたとき、粘弾性相を形成
し、この相は架橋すると、柔軟な、しなやかな、エラス
トマーのマトリックスを形成する（１−３）。 VPGVGに
基づくポリペンタペプチド（および他のバイオエラスト
マー）は、架橋の前および後の両者に生物適合性である
ことが示された（４）。移植片として、このようなバイ
オエラスチックポリマーは生物分解性であり、体に対し
て自然の産生物、例えば、短いペプチド鎖および遊離の
アミノ酸の解放に導く。これらのポリマーは、また、エ
ラストマーのポリペプチドの生物材料または単にバイオ
エラストマー性材料と呼び、広く異なる水の組成、広い
範囲の疎水性、ほとんど任意の所望の形状および多孔
度、および変化する程度の架橋（化学的にまたは照射に
より）で、モノマー単位の異なる位置について異なるア
ミノ酸を選択し、そして最終産生物の形成に使用する架
橋方法を変化させることによって調製することができ
る。
のポリ（Val1−Pro2−Gly3−Val4−Gly5）およびポリ
（Val1−Pro2−Gly3−Gly4）の分子ならびに多数の類似
体を包含し、水と組み合わせたとき、粘弾性相を形成
し、この相は架橋すると、柔軟な、しなやかな、エラス
トマーのマトリックスを形成する（１−３）。 VPGVGに
基づくポリペンタペプチド（および他のバイオエラスト
マー）は、架橋の前および後の両者に生物適合性である
ことが示された（４）。移植片として、このようなバイ
オエラスチックポリマーは生物分解性であり、体に対し
て自然の産生物、例えば、短いペプチド鎖および遊離の
アミノ酸の解放に導く。これらのポリマーは、また、エ
ラストマーのポリペプチドの生物材料または単にバイオ
エラストマー性材料と呼び、広く異なる水の組成、広い
範囲の疎水性、ほとんど任意の所望の形状および多孔
度、および変化する程度の架橋（化学的にまたは照射に
より）で、モノマー単位の異なる位置について異なるア
ミノ酸を選択し、そして最終産生物の形成に使用する架
橋方法を変化させることによって調製することができ
る。
【００１３】本発明は、これらのバイオエラストマー材
料から調製したマトリックスを使用して有意に種々の薬
物を拡散解放のために保持することができるという認識
で、一部分、発生した。さらに、機能的側鎖、例えば、
Glu, Ser, Lysなどをもつ残基は、薬物を共有結合する
ために使用することができる。次いで、薬物の解放は、
また、選択する特定の結合の型に依存して、薬物−ポリ
マーの結合の切断速度に依存することがあろう。
料から調製したマトリックスを使用して有意に種々の薬
物を拡散解放のために保持することができるという認識
で、一部分、発生した。さらに、機能的側鎖、例えば、
Glu, Ser, Lysなどをもつ残基は、薬物を共有結合する
ために使用することができる。次いで、薬物の解放は、
また、選択する特定の結合の型に依存して、薬物−ポリ
マーの結合の切断速度に依存することがあろう。
【００１４】しかしながら、薬物を含有する組成物の調
製に従来使用された材料について得られない、時間解放
のプロフィルにわたって、部位特異性および特別のコン
トロールの程度を提供する、これらの材料が有する、追
加の能力が存在する。これらは、これらの材料を自由エ
ネルギートランスジューサーとして機能するように、こ
とに熱機械的トランスダックション(transduction)およ
び化学機械的トランスダックション（機械−化学的カッ
プリング）を示すように設計する能力を包含する
（５）。これらのトランスダックションのプロセスに水
性媒質中の劇的な膨潤または収縮を関連させることがで
きる。１桁以上の体積変化をトリガーして、生物学的環
境の中への薬物の解放の速度を大きく増強することがで
きる。膨潤または収縮のプロセスを使用して、ここに記
載するように変化する方式で薬物の解放をトリガーする
ことができる。
製に従来使用された材料について得られない、時間解放
のプロフィルにわたって、部位特異性および特別のコン
トロールの程度を提供する、これらの材料が有する、追
加の能力が存在する。これらは、これらの材料を自由エ
ネルギートランスジューサーとして機能するように、こ
とに熱機械的トランスダックション(transduction)およ
び化学機械的トランスダックション（機械−化学的カッ
プリング）を示すように設計する能力を包含する
（５）。これらのトランスダックションのプロセスに水
性媒質中の劇的な膨潤または収縮を関連させることがで
きる。１桁以上の体積変化をトリガーして、生物学的環
境の中への薬物の解放の速度を大きく増強することがで
きる。膨潤または収縮のプロセスを使用して、ここに記
載するように変化する方式で薬物の解放をトリガーする
ことができる。
【００１５】さらに、「化学的クロック」、プリセット
した時間の長さの間バイオエラストマー性ポリマーと接
触する特定の条件の存在と反応するようにセットするこ
とができる化学的プロセスを呼ぶために使用される語
句、を含有するバイオエラストマーを調製することがで
きる。例えば、バイオエラストマーは、一定の外部の環
境において、例えば、薬物含浸移植片、数日から数十年
の1000倍で変化する半減期をもつ、により経験するよう
な環境において、化学機械的トランスダックションをト
リガーするために選択することができる。他のバイオエ
ラストマーは、マトリックスの中に存在する薬物の単位
投与量がマトリックスと接触する条件の変化のとき直ち
に排出されるように設計することができ、このような変
化は、バイオエラストマーから調製された粒子が血流を
去り、そして腫瘍の付近の細胞外の空間に入るとき起こ
るであろう。このような材料は時間解放システムより性
質が好ましい。なぜなら、収縮状態の変化（および生ず
る薬物の解放）は正しい環境が所定の環境において一定
速度で起こるよりむしろ収縮されているとき開始する
が、それらを支配するプロセスは基本的には同一である
からである。収縮状態における変化の半減期は、同様
に、数分から数時間またはそれ以上の範囲であることが
できる。
した時間の長さの間バイオエラストマー性ポリマーと接
触する特定の条件の存在と反応するようにセットするこ
とができる化学的プロセスを呼ぶために使用される語
句、を含有するバイオエラストマーを調製することがで
きる。例えば、バイオエラストマーは、一定の外部の環
境において、例えば、薬物含浸移植片、数日から数十年
の1000倍で変化する半減期をもつ、により経験するよう
な環境において、化学機械的トランスダックションをト
リガーするために選択することができる。他のバイオエ
ラストマーは、マトリックスの中に存在する薬物の単位
投与量がマトリックスと接触する条件の変化のとき直ち
に排出されるように設計することができ、このような変
化は、バイオエラストマーから調製された粒子が血流を
去り、そして腫瘍の付近の細胞外の空間に入るとき起こ
るであろう。このような材料は時間解放システムより性
質が好ましい。なぜなら、収縮状態の変化（および生ず
る薬物の解放）は正しい環境が所定の環境において一定
速度で起こるよりむしろ収縮されているとき開始する
が、それらを支配するプロセスは基本的には同一である
からである。収縮状態における変化の半減期は、同様
に、数分から数時間またはそれ以上の範囲であることが
できる。
【００１６】「時間解放システム」または「ボンベ(bom
bs) 」として特別に使用するバイオエラストマーを設計
する方法は、これらの語句が薬物の放出システムに関係
するので、下に詳細に記載する。基本的には、バイオエ
ラストマーの逆温度転移点が変化するように、前以て選
択した生理学的条件に接触したとき、化学的変調するこ
とができるバイオエラストマーを選択する；この変化
は、ポリマーマトリックスのアンフォルディングまたは
ディスアセンブリーを生ずるか、あるいはポリマーマト
リックス中でトリガーされた薬物の解放を引き起こす収
縮を生ずる。
bs) 」として特別に使用するバイオエラストマーを設計
する方法は、これらの語句が薬物の放出システムに関係
するので、下に詳細に記載する。基本的には、バイオエ
ラストマーの逆温度転移点が変化するように、前以て選
択した生理学的条件に接触したとき、化学的変調するこ
とができるバイオエラストマーを選択する；この変化
は、ポリマーマトリックスのアンフォルディングまたは
ディスアセンブリーを生ずるか、あるいはポリマーマト
リックス中でトリガーされた薬物の解放を引き起こす収
縮を生ずる。
【００１７】このプロセスを例示するために下に使用す
る特定の実施例は、ほとんど、エラストマーのポリペン
タペプチドのマトリックスの実施例である。しかしなが
ら、同一の考慮をエラストマーのテトラペプチドおよび
ノナペプチドのマトリックスに適用することができ、そ
してバイオエラスチック材料について従来記載された他
のポリペプチドの単位と組み合わせて、これらのエラス
トマーの単位を使用して調製されるマトリックスに応用
することができる。
る特定の実施例は、ほとんど、エラストマーのポリペン
タペプチドのマトリックスの実施例である。しかしなが
ら、同一の考慮をエラストマーのテトラペプチドおよび
ノナペプチドのマトリックスに適用することができ、そ
してバイオエラスチック材料について従来記載された他
のポリペプチドの単位と組み合わせて、これらのエラス
トマーの単位を使用して調製されるマトリックスに応用
することができる。
【００１８】逆温度転移および熱機械的トランスダック
ション 水性システム中の逆温度転移の現象は一般的でありそし
て、非極性および極性の部分の適当なバランスおよび配
置を有する、ある数のアンフィリック系、普通にポリマ
ーにおいて起こる。極性の種は低温における水中の溶解
度、すなわち、非極性部分のための疎水性水和の水中で
生ずる溶解度、に寄与する。疎水性の水和の水は、しば
しばクラスレートまたはクラスレート様の水と呼ばれ、
特定の熱力学的性質を有する：水和の発熱（マイナスの
ΔＨ）および水和のマイナスのエントロピー（６，
７）。温度の上昇のとき、吸熱転移（８）により、疎水
性水和の低いエントロピーの水は塊状の水となり、溶媒
のエントロピーを有意に増加し、このときポリマーはフ
ォルディングしそして凝集し、疎水性（非極性）部分の
間の分子内および分子間の接触は最適化し、ポリマーの
エントロピーの減少は溶媒のエントロピーの増加より多
少少ない。このようなポリマーは、それらの転移が０℃
〜 100℃の間で起こるとき、生物学において起こる水性
の環境における事象をコントロールするために使用する
ことができる。
ション 水性システム中の逆温度転移の現象は一般的でありそし
て、非極性および極性の部分の適当なバランスおよび配
置を有する、ある数のアンフィリック系、普通にポリマ
ーにおいて起こる。極性の種は低温における水中の溶解
度、すなわち、非極性部分のための疎水性水和の水中で
生ずる溶解度、に寄与する。疎水性の水和の水は、しば
しばクラスレートまたはクラスレート様の水と呼ばれ、
特定の熱力学的性質を有する：水和の発熱（マイナスの
ΔＨ）および水和のマイナスのエントロピー（６，
７）。温度の上昇のとき、吸熱転移（８）により、疎水
性水和の低いエントロピーの水は塊状の水となり、溶媒
のエントロピーを有意に増加し、このときポリマーはフ
ォルディングしそして凝集し、疎水性（非極性）部分の
間の分子内および分子間の接触は最適化し、ポリマーの
エントロピーの減少は溶媒のエントロピーの増加より多
少少ない。このようなポリマーは、それらの転移が０℃
〜 100℃の間で起こるとき、生物学において起こる水性
の環境における事象をコントロールするために使用する
ことができる。
【００１９】ポリペンタペプチドのポリ（Val1−Pro2−
Gly3−Val4−Gly5）、またポリ(VPGVG) と記載する、
は、その転移が37℃付近でちょうど完結するので、生物
学的利用にとくによくバランスされたポリマーである。
25℃以下において、それはすべての比率で水と混和性で
あり、ここでそれはβ−らせん（参照、上の構造式）を
示し、ここでVAL1−COおよびVAL4−NH部分の間で水素結
合が起こる（９）。温度が上昇すると、ポリペンタペプ
チドはゆるいらせんに折りたたみ、ここで優生のらせん
間疎水性接触が１つのらせんの中にVal1−γCH3 を含
み、そしてPro2−βCH2 部分は隣接するらせんの中を含
まれる（10）。ゆるいらせん構造は動的β−スパイラル
（β−spiral) と呼び、そしていったん結合する、この
材料により示されるエントロピーのエラストマーの力に
ついて基準であることが提案される（11）。折りたたみ
と同時に、β−スパイラルはアセンブリングされて、ね
じられたフィラメントを形成し、これは分子間の接触を
最適化する。
Gly3−Val4−Gly5）、またポリ(VPGVG) と記載する、
は、その転移が37℃付近でちょうど完結するので、生物
学的利用にとくによくバランスされたポリマーである。
25℃以下において、それはすべての比率で水と混和性で
あり、ここでそれはβ−らせん（参照、上の構造式）を
示し、ここでVAL1−COおよびVAL4−NH部分の間で水素結
合が起こる（９）。温度が上昇すると、ポリペンタペプ
チドはゆるいらせんに折りたたみ、ここで優生のらせん
間疎水性接触が１つのらせんの中にVal1−γCH3 を含
み、そしてPro2−βCH2 部分は隣接するらせんの中を含
まれる（10）。ゆるいらせん構造は動的β−スパイラル
（β−spiral) と呼び、そしていったん結合する、この
材料により示されるエントロピーのエラストマーの力に
ついて基準であることが提案される（11）。折りたたみ
と同時に、β−スパイラルはアセンブリングされて、ね
じられたフィラメントを形成し、これは分子間の接触を
最適化する。
【００２０】ポリ(VPGVG) が、例えば、γ照射により、
架橋されると、エラストマーのマトリックスが形成し、
これは25℃以下で膨潤するが、温度が転移温度を通して
上昇すると、収縮して、体積を１／10に減少しかつマト
リックスのストリップの長さをその膨潤した長さ45％に
減少するために十分な水を押し出す（２）。この熱的に
推進された収縮を使用して、マトリックスの乾燥重量の
1000倍である重量に上げることができる。これは熱機械
的トランスダックションと呼ばれる。下に説明するよう
に、転移の温度をシフトする可逆性および不可逆性の化
学的手段は、等温的に、使用して化学機械的トランスダ
ックションを達成することができる。本発明の組成物
は、特異的に選択して、このプロセスを使用して組成物
からの薬物の解放をコントロールすることができる。
架橋されると、エラストマーのマトリックスが形成し、
これは25℃以下で膨潤するが、温度が転移温度を通して
上昇すると、収縮して、体積を１／10に減少しかつマト
リックスのストリップの長さをその膨潤した長さ45％に
減少するために十分な水を押し出す（２）。この熱的に
推進された収縮を使用して、マトリックスの乾燥重量の
1000倍である重量に上げることができる。これは熱機械
的トランスダックションと呼ばれる。下に説明するよう
に、転移の温度をシフトする可逆性および不可逆性の化
学的手段は、等温的に、使用して化学機械的トランスダ
ックションを達成することができる。本発明の組成物
は、特異的に選択して、このプロセスを使用して組成物
からの薬物の解放をコントロールすることができる。
【００２１】逆温度転移および化学機械的トランスダッ
クションの化学的変調：バイオエラストマーの選択逆温
度転移の温度は、ポリマーの疎水性を変化させることに
よって変化させることができる。例えば、ポリペプチド
をポリ（Ile1−Pro2−Gly3−Val4−Gly5）の場合のよう
により疎水性とし、ここでVal1のIle1による置換は１つ
の CH2／ペンタマーの付加を表し、そして転移温度はポ
リ(VPGVG) について30℃からポリ(IPGVG) についての10
℃まで20℃だけ減少する。同様に、Val4のAla4による置
換、すなわち、２つの CH2部分／ペンタマーの除去、に
より、疎水性を減少し、そして転移温度をほぼ40℃から
70℃に上昇させる。
クションの化学的変調：バイオエラストマーの選択逆温
度転移の温度は、ポリマーの疎水性を変化させることに
よって変化させることができる。例えば、ポリペプチド
をポリ（Ile1−Pro2−Gly3−Val4−Gly5）の場合のよう
により疎水性とし、ここでVal1のIle1による置換は１つ
の CH2／ペンタマーの付加を表し、そして転移温度はポ
リ(VPGVG) について30℃からポリ(IPGVG) についての10
℃まで20℃だけ減少する。同様に、Val4のAla4による置
換、すなわち、２つの CH2部分／ペンタマーの除去、に
より、疎水性を減少し、そして転移温度をほぼ40℃から
70℃に上昇させる。
【００２２】一般化した疎水性の目盛りにより、COOH部
分は COO- 部分より疎水性であり、こうしてバイオエラ
ストマーを遊離のカルボキシレート基と接触させる環境
のpHを変化させることができる。転移温度は、pHを減少
することによって低下させることができ、そしてカルボ
キシレート基（またはpHを増加するときイオンを形成す
ることができる他の基）が存在するとき、pHを増加する
ことによって上昇することができる。中間の温度が維持
される場合、ポリ〔４(VPGVG), (VPGEG)〕の20メガラド
の架橋マトリックス、すなわち、２つのペンタマーのモ
ノマーが４：１の比で存在し、ここでＥ＝Glu 、のラン
ダムコポリマーは、pHを低下するとき、収縮し、そして
pHを上昇するとき、緩和または膨潤する（12）。リン酸
塩緩衝液中の転移温度は、COOHを与える低いpHにおける
約20℃から、すべてのカルボキシル基がカルボキシレー
トアニオンに変換されている中性のpHにおける70℃付近
まで多少50℃シフトするであろう。参照、図１（Ａ）。
分は COO- 部分より疎水性であり、こうしてバイオエラ
ストマーを遊離のカルボキシレート基と接触させる環境
のpHを変化させることができる。転移温度は、pHを減少
することによって低下させることができ、そしてカルボ
キシレート基（またはpHを増加するときイオンを形成す
ることができる他の基）が存在するとき、pHを増加する
ことによって上昇することができる。中間の温度が維持
される場合、ポリ〔４(VPGVG), (VPGEG)〕の20メガラド
の架橋マトリックス、すなわち、２つのペンタマーのモ
ノマーが４：１の比で存在し、ここでＥ＝Glu 、のラン
ダムコポリマーは、pHを低下するとき、収縮し、そして
pHを上昇するとき、緩和または膨潤する（12）。リン酸
塩緩衝液中の転移温度は、COOHを与える低いpHにおける
約20℃から、すべてのカルボキシル基がカルボキシレー
トアニオンに変換されている中性のpHにおける70℃付近
まで多少50℃シフトするであろう。参照、図１（Ａ）。
【００２３】同様に架橋したポリ〔４(IPGVG), (IPGE
G)〕について、逆温度転移の温度はCOOHについての10℃
から COO- についての50℃を越えてシフトする。このシ
フトは図１（Ｂ）に概略的に示されている。４つの Glu
残基／100 の合計のアミノ酸残基を含有する、このより
疎水性のポリペンタペプチドについて、 VPGVGモノマー
に基づく疎水性が低いポリペンタペプチドについてのよ
うに、転移を40℃にシフトするためには多数のカルボキ
シレートアニオンを必要とする。こうして、化学的変化
を行う基を取り囲む領域の疎水性を変化させることによ
って、転移の条件を変化させることができる。塊状ポリ
マーの収縮および緩和はすべての局所的熱力学的状態の
合計に依存するので、例えば、イオン化可能な基の平均
の環境を単にコントロールすることによって、例えば、
ランダム（または有機化）コポリマーの中に存在するモ
ノマーの百分率を変化させることによって、十分なコン
トロールは可能である。
G)〕について、逆温度転移の温度はCOOHについての10℃
から COO- についての50℃を越えてシフトする。このシ
フトは図１（Ｂ）に概略的に示されている。４つの Glu
残基／100 の合計のアミノ酸残基を含有する、このより
疎水性のポリペンタペプチドについて、 VPGVGモノマー
に基づく疎水性が低いポリペンタペプチドについてのよ
うに、転移を40℃にシフトするためには多数のカルボキ
シレートアニオンを必要とする。こうして、化学的変化
を行う基を取り囲む領域の疎水性を変化させることによ
って、転移の条件を変化させることができる。塊状ポリ
マーの収縮および緩和はすべての局所的熱力学的状態の
合計に依存するので、例えば、イオン化可能な基の平均
の環境を単にコントロールすることによって、例えば、
ランダム（または有機化）コポリマーの中に存在するモ
ノマーの百分率を変化させることによって、十分なコン
トロールは可能である。
【００２４】pHが37℃の等温条件において低下する（す
なわち、存在するプロトンの化学的ポテンシャル、μ、
が上昇する）とき、これらのマトリックスはそれらの乾
燥重量の1000倍である重量に高めるために十分な力、
ｆ、を発揮する。これは化学機械的トランスダックショ
ンであり、また、機械化学的カップリングと呼ばれる。
これが起こる機構は、水和仲介非極性−極性反発の自由
エネルギーと呼ばれ、そして方程式（δμ／δｆ）n ＜
０により特徴づけられる；すなわち、一定のマトリック
ス組成物における力に関する化学ポテンシャルの変化は
マイナスの量である（13）。このような材料は伸長のと
きプロトンを取り上げる、すなわち、伸長は疎水性基を
水へより多く暴露させ、これにより COO- 部分はエネル
ギー的に不適当となる。これは、（δμ／δｆ）n ＞０
かつこのようなマトリックスの伸長がプロトンを解放さ
せる型の機械化学的カップリングについての、電荷−電
荷の反発と非常に区別される。水和仲介非極性−極性反
発の機構は、化学的仕事の機械的仕事への変換において
１桁大きい効率であると思われる。
なわち、存在するプロトンの化学的ポテンシャル、μ、
が上昇する）とき、これらのマトリックスはそれらの乾
燥重量の1000倍である重量に高めるために十分な力、
ｆ、を発揮する。これは化学機械的トランスダックショ
ンであり、また、機械化学的カップリングと呼ばれる。
これが起こる機構は、水和仲介非極性−極性反発の自由
エネルギーと呼ばれ、そして方程式（δμ／δｆ）n ＜
０により特徴づけられる；すなわち、一定のマトリック
ス組成物における力に関する化学ポテンシャルの変化は
マイナスの量である（13）。このような材料は伸長のと
きプロトンを取り上げる、すなわち、伸長は疎水性基を
水へより多く暴露させ、これにより COO- 部分はエネル
ギー的に不適当となる。これは、（δμ／δｆ）n ＞０
かつこのようなマトリックスの伸長がプロトンを解放さ
せる型の機械化学的カップリングについての、電荷−電
荷の反発と非常に区別される。水和仲介非極性−極性反
発の機構は、化学的仕事の機械的仕事への変換において
１桁大きい効率であると思われる。
【００２５】ポリマーの平均疎水性を変化させた化学的
手段、例えば、酸塩基の滴定可能な機能、脱リン酸化／
リン酸化、レドックス対の還元／酸化などを使用して、
収縮／緩和を発生せしめることができることを、ここ
で、強調することができる。ほとんどの転移はあるアミ
ノ酸、好ましくは20の遺伝子的にコードされたアミノ酸
またはその誘導体の１つの側鎖上で起こるであろう。生
理学的環境との接触の結果として、遺伝子的にコードさ
れたアミノ酸に対して起こりうる変化はことに好まし
い。例は次のものを包含する：Glu, Lysおよび Hisの側
鎖のイオン化および中和； Cysのチオ基の酸化（例え
ば、システインを形成する）または酸化された形態の C
ysへの還元；および Gluまたは Asnの脱アミド反応。ま
た、天然に産出するアミノ酸の側鎖について達成可能な
ものと異なる条件下に転移を行う官能基を含有する部分
を結合することができる。例えば、 Ｓｅｒの硫酸エス
テルを調製することができ、ここでサルフェートのイオ
ン化はカルボキシレート基により経験される範囲の外側
のpHにおいて起こるであろう。修飾部分中の官能基およ
びアミノ酸側鎖中の官能基の反応によりアミノ酸へ結合
した、ＮＡＤ、フラビンまたはキノンの酸化状態におけ
る変化は、また、有効である。このような修飾されたア
ミノ酸残基の特定の例は、エステル結合の形成により G
luまたは Asp残基のカルボキシレート基へ結合したリボ
フラビンである。他の例はアミノ酸の側鎖へ共有結合し
たヘム部分であろう。例えば、プロトポルフィンＩＸは
それ自身のカルボキシレート基の１つを通して Lysのア
ミノ基へ結合させることができる。ヘムＡ（クラスＡの
チトクロムから）は同様な方法で結合することができる
であろう。アミノ酸側鎖へ結合しあヘムにおける鉄原子
の酸化状態または鉄原子と配位子との配位の変化は、ま
た、所望の転移をトリガーするために使用することがで
きる。
手段、例えば、酸塩基の滴定可能な機能、脱リン酸化／
リン酸化、レドックス対の還元／酸化などを使用して、
収縮／緩和を発生せしめることができることを、ここ
で、強調することができる。ほとんどの転移はあるアミ
ノ酸、好ましくは20の遺伝子的にコードされたアミノ酸
またはその誘導体の１つの側鎖上で起こるであろう。生
理学的環境との接触の結果として、遺伝子的にコードさ
れたアミノ酸に対して起こりうる変化はことに好まし
い。例は次のものを包含する：Glu, Lysおよび Hisの側
鎖のイオン化および中和； Cysのチオ基の酸化（例え
ば、システインを形成する）または酸化された形態の C
ysへの還元；および Gluまたは Asnの脱アミド反応。ま
た、天然に産出するアミノ酸の側鎖について達成可能な
ものと異なる条件下に転移を行う官能基を含有する部分
を結合することができる。例えば、 Ｓｅｒの硫酸エス
テルを調製することができ、ここでサルフェートのイオ
ン化はカルボキシレート基により経験される範囲の外側
のpHにおいて起こるであろう。修飾部分中の官能基およ
びアミノ酸側鎖中の官能基の反応によりアミノ酸へ結合
した、ＮＡＤ、フラビンまたはキノンの酸化状態におけ
る変化は、また、有効である。このような修飾されたア
ミノ酸残基の特定の例は、エステル結合の形成により G
luまたは Asp残基のカルボキシレート基へ結合したリボ
フラビンである。他の例はアミノ酸の側鎖へ共有結合し
たヘム部分であろう。例えば、プロトポルフィンＩＸは
それ自身のカルボキシレート基の１つを通して Lysのア
ミノ基へ結合させることができる。ヘムＡ（クラスＡの
チトクロムから）は同様な方法で結合することができる
であろう。アミノ酸側鎖へ結合しあヘムにおける鉄原子
の酸化状態または鉄原子と配位子との配位の変化は、ま
た、所望の転移をトリガーするために使用することがで
きる。
【００２６】また、転移を行う種々の官能基が位置する
平均の環境をコントロールすることによって、緩和した
状態から収縮した状態（またはその逆）の転移をコント
ロールすることができる。例えば、全体のポリマーの疎
水性（およびしたがってポリマーの中に存在する官能基
の平均疎水性）は、前に例示したように、モノマー単位
の異なる型の比を変化させることによって修飾すること
ができる。これらは、転移を行う官能基を含有するモノ
マー単位またはポリマーの中に存在する他のモノマー単
位であることができる。例えば、基本のモノマー単位が
VPGVGであるそして転移を行う単位が VPGKGであり、こ
こでＫがリジンである場合、 VPGVG単位対 VPGKG単位の
比は変化させることができるか、あるいは異なる構造単
位、例えば、 IPGVGを、適当な転移温度が達成されるま
で、変化する量で含めることができる。
平均の環境をコントロールすることによって、緩和した
状態から収縮した状態（またはその逆）の転移をコント
ロールすることができる。例えば、全体のポリマーの疎
水性（およびしたがってポリマーの中に存在する官能基
の平均疎水性）は、前に例示したように、モノマー単位
の異なる型の比を変化させることによって修飾すること
ができる。これらは、転移を行う官能基を含有するモノ
マー単位またはポリマーの中に存在する他のモノマー単
位であることができる。例えば、基本のモノマー単位が
VPGVGであるそして転移を行う単位が VPGKGであり、こ
こでＫがリジンである場合、 VPGVG単位対 VPGKG単位の
比は変化させることができるか、あるいは異なる構造単
位、例えば、 IPGVGを、適当な転移温度が達成されるま
で、変化する量で含めることができる。
【００２７】一般に、特定のモノマー単位中のアミノ酸
配列の選択およびモノマー単位の要求される比率の選択
は、既知のバイオエラストマーの性質を決定し（または
探し）この明細書の中に与えられたカイダンスを使用し
て類似するが異なるバイオエラストマーをつくり、そし
てここに記載するおよび引用した特許および特許出願に
記載されているように転移温度を測定すること開始す
る、実験的方法により達成することができる。しかしな
がら、好ましくは、アミノ酸残基（天然に産出するか、
あるいは修飾した）の相対的疎水性の表を使用して、実
験しないで転移温度を計算することができる。疎水性の
データのとくに有用な収集については、例えば、次の参
考文献を参照することができる：Y.NozakiおよびC.Tanf
ord, J.Biol.Chem. (1971) 246：2211−2217、またはH.
B.BullおよびK.Breese, Archives Biochemis.Biophys.
(1974) 161： 665−670。ほぼ30の異なる疎水性の目盛
りが存在し、この疎水性の目盛りは本発明の実施のため
により適当である最も疎水性（または最も疎水性の少な
くとも１つ）の残基としてトリプトファン(Trp) を示し
ている。例えば、ポリマーのモノマー単位中の個々のア
ミノ酸残基の平均の疎水性を合計し、そして結果を既知
の転移温度を有するポリマーについて得られた合計と比
較することによって、おおよその転移温度を大まかに推
定することができる。
配列の選択およびモノマー単位の要求される比率の選択
は、既知のバイオエラストマーの性質を決定し（または
探し）この明細書の中に与えられたカイダンスを使用し
て類似するが異なるバイオエラストマーをつくり、そし
てここに記載するおよび引用した特許および特許出願に
記載されているように転移温度を測定すること開始す
る、実験的方法により達成することができる。しかしな
がら、好ましくは、アミノ酸残基（天然に産出するか、
あるいは修飾した）の相対的疎水性の表を使用して、実
験しないで転移温度を計算することができる。疎水性の
データのとくに有用な収集については、例えば、次の参
考文献を参照することができる：Y.NozakiおよびC.Tanf
ord, J.Biol.Chem. (1971) 246：2211−2217、またはH.
B.BullおよびK.Breese, Archives Biochemis.Biophys.
(1974) 161： 665−670。ほぼ30の異なる疎水性の目盛
りが存在し、この疎水性の目盛りは本発明の実施のため
により適当である最も疎水性（または最も疎水性の少な
くとも１つ）の残基としてトリプトファン(Trp) を示し
ている。例えば、ポリマーのモノマー単位中の個々のア
ミノ酸残基の平均の疎水性を合計し、そして結果を既知
の転移温度を有するポリマーについて得られた合計と比
較することによって、おおよその転移温度を大まかに推
定することができる。
【００２８】１つの成分を変化させた、一連の関係する
ポリマーについて転移温度を測定することによって、任
意の所定のポリマーについて、より正確な値を計算する
ことができる。例えば、 VPGVGモノマーおよび変化する
量のVPGKGモノマー（例えば、２％、４％および８％の
Ｋ）をほとんど含有するポリマーを調製し、そして転移
温度について試験した。試験は、単に、ポリマーを架橋
しない形態で調製し、このポリマーを水中に溶解し、そ
してポリマーの溶液からの沈澱を示す濁りが現れるま
で、溶液の温度を上昇させることから成る。転移温度を
ポリマー中の VPGKGモノマーの分画に対してプロットす
る場合、直線が得られ、そして他の所望の温度について
必要な VPGKGの分画（０％〜 100％の VPGKGモノマーに
より示される限界内）はグラフから直接得ることができ
る。この技術を前述したように要約する疎水性の大まか
な推定能力と組み合わせると、液体の範囲において所望
の転移温度を得ることができる。
ポリマーについて転移温度を測定することによって、任
意の所定のポリマーについて、より正確な値を計算する
ことができる。例えば、 VPGVGモノマーおよび変化する
量のVPGKGモノマー（例えば、２％、４％および８％の
Ｋ）をほとんど含有するポリマーを調製し、そして転移
温度について試験した。試験は、単に、ポリマーを架橋
しない形態で調製し、このポリマーを水中に溶解し、そ
してポリマーの溶液からの沈澱を示す濁りが現れるま
で、溶液の温度を上昇させることから成る。転移温度を
ポリマー中の VPGKGモノマーの分画に対してプロットす
る場合、直線が得られ、そして他の所望の温度について
必要な VPGKGの分画（０％〜 100％の VPGKGモノマーに
より示される限界内）はグラフから直接得ることができ
る。この技術を前述したように要約する疎水性の大まか
な推定能力と組み合わせると、液体の範囲において所望
の転移温度を得ることができる。
【００２９】薬物の解放速度をコントロールする化学的
時計 生物分解性薬物放出システムについて、分解が酵素的に
または塩触媒加水分解的切断のいずれかによって起こる
としても、水和のコントロールは分解速度にとって重要
となる。薬物ドーピングした縮合マトリックスで開始す
るとき、水和（膨潤）の程度および位置のコントロール
は、拡散、連行の解放または薬物−ポリマーの結合の切
断いずれによっても、薬物の解放にとって重要である。
時計 生物分解性薬物放出システムについて、分解が酵素的に
または塩触媒加水分解的切断のいずれかによって起こる
としても、水和のコントロールは分解速度にとって重要
となる。薬物ドーピングした縮合マトリックスで開始す
るとき、水和（膨潤）の程度および位置のコントロール
は、拡散、連行の解放または薬物−ポリマーの結合の切
断いずれによっても、薬物の解放にとって重要である。
【００３０】ポリマーのマトリックスを本質的に非生物
分解性とするように密であるかつ疎水性であるポリマー
のマトリックスを得ることができる。これは、ポリ(Glu
−co−Leu)、ここで１：１コポリマーは生体内で15月後
に完全な状態で回収された、を使用して示されたよう
に、ポリペプチドのマトリックスでさえ可能である。そ
れにもかかわらず、希NaOHで処理し、そしてpH７に中和
すると、完全な生物分解性が生じた。多分、本発明者に
より開発された情報に基づいて、希塩基の処理は、分解
に要求される膨潤プロセスを開始することができる、界
面の COO- 部分の形成を生ずるために十分であった。し
かしながら、異なる分解速度または条件の予備選択を可
能とする系について、コントロール機構は知られていな
い。
分解性とするように密であるかつ疎水性であるポリマー
のマトリックスを得ることができる。これは、ポリ(Glu
−co−Leu)、ここで１：１コポリマーは生体内で15月後
に完全な状態で回収された、を使用して示されたよう
に、ポリペプチドのマトリックスでさえ可能である。そ
れにもかかわらず、希NaOHで処理し、そしてpH７に中和
すると、完全な生物分解性が生じた。多分、本発明者に
より開発された情報に基づいて、希塩基の処理は、分解
に要求される膨潤プロセスを開始することができる、界
面の COO- 部分の形成を生ずるために十分であった。し
かしながら、異なる分解速度または条件の予備選択を可
能とする系について、コントロール機構は知られていな
い。
【００３１】逆温度転移を示すことができる、既に記載
したポリペプチドのマトリックス、例えば、ポリ(VPGV
G) 、ポリ(IPGVG) 、ポリ(VPAVG) 、ポリ(VPGG)、ポリ
(VAPGVG)、ポリ(VPGFGVGAG) など、ここでＡ＝Ala およ
びＦ＝Phe 、水含量は10％より少ない〜90％より多い
（１，17−19）は、修飾しないで、本発明の実施におい
て使用することができる。これらの材料の各々は、異な
る生理学的場合において特定の分解速度を有し、そして
その分解速度を必要とする任意の用途のための薬物含浸
マトリックスとして使用することができる。さらに、生
体内のこのようなマトリックスの分解速度は、ここに記
載するように、ポリマーの修飾により数値にから数十年
の半減期を示すように変化させることができる。
したポリペプチドのマトリックス、例えば、ポリ(VPGV
G) 、ポリ(IPGVG) 、ポリ(VPAVG) 、ポリ(VPGG)、ポリ
(VAPGVG)、ポリ(VPGFGVGAG) など、ここでＡ＝Ala およ
びＦ＝Phe 、水含量は10％より少ない〜90％より多い
（１，17−19）は、修飾しないで、本発明の実施におい
て使用することができる。これらの材料の各々は、異な
る生理学的場合において特定の分解速度を有し、そして
その分解速度を必要とする任意の用途のための薬物含浸
マトリックスとして使用することができる。さらに、生
体内のこのようなマトリックスの分解速度は、ここに記
載するように、ポリマーの修飾により数値にから数十年
の半減期を示すように変化させることができる。
【００３２】薬物の解放性のコントロールにおいて望ま
れることは、膨潤をトリガーする選択可能な広い範囲の
半減期をもつ化学的時計に、適切に反応するポリマーを
カップリングすることである。化学的変調可能な逆温度
転移を示すポリマーは、このような薬物放出マトリック
スに理想的な材料であり、そしてバイオエラスチック材
料（エラストマーのポリペプチドの生物材料）はちょう
どこのようなマトリックスを形成する。
れることは、膨潤をトリガーする選択可能な広い範囲の
半減期をもつ化学的時計に、適切に反応するポリマーを
カップリングすることである。化学的変調可能な逆温度
転移を示すポリマーは、このような薬物放出マトリック
スに理想的な材料であり、そしてバイオエラスチック材
料（エラストマーのポリペプチドの生物材料）はちょう
どこのようなマトリックスを形成する。
【００３３】バイオエラストマーの材料は化学的変調可
能なポリマー系を提供し、その一部分として、よりポリ
の種、例えば、カルボキシレートアニオンの提示のコン
トロールされた速度が存在しうる。前述の（δμ／δ
ｆ）n ＜０の機構により、ポリマー鎖中のカルボキシル
部分の pKaは増加的に付近の疎水性により増加すること
ができる（13，15) 。
能なポリマー系を提供し、その一部分として、よりポリ
の種、例えば、カルボキシレートアニオンの提示のコン
トロールされた速度が存在しうる。前述の（δμ／δ
ｆ）n ＜０の機構により、ポリマー鎖中のカルボキシル
部分の pKaは増加的に付近の疎水性により増加すること
ができる（13，15) 。
【００３４】バイオエラストマー性モノマー中のアスパ
ラギン(Asn) およびグルタミン(Gln) 残基は、密な薬物
含有ポリマーの膨潤（したがって分解）速度をコントロ
ールする化学的時計の１つの型として機能することがで
きる。中央の残基が Asnまたは Glnである60より多いペ
ンタマーの配列は知られている；37℃においてリン酸塩
緩衝生理的塩類溶液pH7.５およびイオン強度0.15の中
で、カルボキシアミドの側鎖の半減期は Gly-Ser-Asn-H
is-Glyについての６日からGly-Thr-Gln-Ala-Gly-につい
ての6409日に変化し、 Gly-Ile-Asn-Ala-Glyは 507日の
中間の半減期を有する（16）。より疎水性の残基は分解
をさらに遅くするであろう。
ラギン(Asn) およびグルタミン(Gln) 残基は、密な薬物
含有ポリマーの膨潤（したがって分解）速度をコントロ
ールする化学的時計の１つの型として機能することがで
きる。中央の残基が Asnまたは Glnである60より多いペ
ンタマーの配列は知られている；37℃においてリン酸塩
緩衝生理的塩類溶液pH7.５およびイオン強度0.15の中
で、カルボキシアミドの側鎖の半減期は Gly-Ser-Asn-H
is-Glyについての６日からGly-Thr-Gln-Ala-Gly-につい
ての6409日に変化し、 Gly-Ile-Asn-Ala-Glyは 507日の
中間の半減期を有する（16）。より疎水性の残基は分解
をさらに遅くするであろう。
【００３５】自由のパラメーターとして水溶性は不必要
であるが、より疎水性のカルボキシアミドを含有するペ
ンタマーはより大きいポリペプチドの一部分であるとす
ることができるであろう。 500のファクターの半減期に
ついての範囲は実証されなかったが、一次構造における
より大きい疎水性は半減期の増加に寄与し、そしてより
小さい疎水性は半減期の減少に寄与し、そして折りたた
み（第三次構造）を行うポリペプチドの寄与では、薬物
を含有するバイオエラストマーのマトリックスの半減期
を数日またはその数分の１から数十年まで変化すること
ができる。
であるが、より疎水性のカルボキシアミドを含有するペ
ンタマーはより大きいポリペプチドの一部分であるとす
ることができるであろう。 500のファクターの半減期に
ついての範囲は実証されなかったが、一次構造における
より大きい疎水性は半減期の増加に寄与し、そしてより
小さい疎水性は半減期の減少に寄与し、そして折りたた
み（第三次構造）を行うポリペプチドの寄与では、薬物
を含有するバイオエラストマーのマトリックスの半減期
を数日またはその数分の１から数十年まで変化すること
ができる。
【００３６】局所的膨潤を生ずるカルボキシアミドのカ
ルボキシレートアニオンへの界面加水分解的切断は、ポ
リマーの分解に導くであろう。界面カルボキシアミドの
加水分解的切断のトリガーは、ポリペプチドの配列によ
り、そしてより一般的なポリペプチドの疎水性により予
備プログラミングして、所定の速度で起こるようにする
ことができる。このコントロール段階の発生は、局所的
膨潤の結果を有する（個々の化学的変化について数オン
グストロームの距離にわたる）。薬物の解放速度を越え
る第２コントロール段階は、局所的膨潤に関係するポリ
ペプチドの分解速度であり、これはまた主鎖の中にエス
テルを存在させることによって増強することができる
（すなわち、デプシペプチド）。主鎖の加水分解的切断
速度は、エステル残基の最も付近の配列中の残基の疎水
性に、ならびに折りたたみにより寄与される付近の疎水
性に依存する。第３のコントロール段階は、また、異な
る切断速度を有する結合より、側鎖を通してポリペプチ
ドへ薬物を結合させることができるであろう。取込みか
らの解放により、膨潤および引き続く分解のコントロー
ルにより、および／またはポリマー−薬物の結合の引き
続く加水分解的切断により、薬物の解放を予備プログラ
ミングすることは、化学的変調可能な逆温度転移を行う
マトリックスを使用する場合、可能となる。
ルボキシレートアニオンへの界面加水分解的切断は、ポ
リマーの分解に導くであろう。界面カルボキシアミドの
加水分解的切断のトリガーは、ポリペプチドの配列によ
り、そしてより一般的なポリペプチドの疎水性により予
備プログラミングして、所定の速度で起こるようにする
ことができる。このコントロール段階の発生は、局所的
膨潤の結果を有する（個々の化学的変化について数オン
グストロームの距離にわたる）。薬物の解放速度を越え
る第２コントロール段階は、局所的膨潤に関係するポリ
ペプチドの分解速度であり、これはまた主鎖の中にエス
テルを存在させることによって増強することができる
（すなわち、デプシペプチド）。主鎖の加水分解的切断
速度は、エステル残基の最も付近の配列中の残基の疎水
性に、ならびに折りたたみにより寄与される付近の疎水
性に依存する。第３のコントロール段階は、また、異な
る切断速度を有する結合より、側鎖を通してポリペプチ
ドへ薬物を結合させることができるであろう。取込みか
らの解放により、膨潤および引き続く分解のコントロー
ルにより、および／またはポリマー−薬物の結合の引き
続く加水分解的切断により、薬物の解放を予備プログラ
ミングすることは、化学的変調可能な逆温度転移を行う
マトリックスを使用する場合、可能となる。
【００３７】カルボキシアミド／カルボキシレートアニ
オンの転化速度は、薬物の解放の最初のかつ最も有意の
コントロール段階であるが、追加のコントロール段階、
例えば、ポリペプチド主鎖中へのエステルの導入は可能
である。疎水性部分への主鎖エステルの接近は、その加
水分解的切断の速度に影響を与え、さらに腐食する表面
へのアクセスを開くであろう。また、薬物をポリマーへ
共有結合し、そしてこの結合の切断速度は薬物の解放速
度に影響を与えることができる。もちろん、薬物は単に
マトリックス内に捕捉され、膨潤および／または主鎖の
分解のとき拡散により解放が起こるようにすることがで
きる。
オンの転化速度は、薬物の解放の最初のかつ最も有意の
コントロール段階であるが、追加のコントロール段階、
例えば、ポリペプチド主鎖中へのエステルの導入は可能
である。疎水性部分への主鎖エステルの接近は、その加
水分解的切断の速度に影響を与え、さらに腐食する表面
へのアクセスを開くであろう。また、薬物をポリマーへ
共有結合し、そしてこの結合の切断速度は薬物の解放速
度に影響を与えることができる。もちろん、薬物は単に
マトリックス内に捕捉され、膨潤および／または主鎖の
分解のとき拡散により解放が起こるようにすることがで
きる。
【００３８】薬物の解放は分解の早められた速度による
コントロールされた膨潤によるか、あるいは内容物を排
出する収縮（後述する）によるかどうかにかかわらず、
タンパク質それら自体は折りたたみまたは折りたたみ解
除され、アセンブリングまたはディスアセンブリングさ
れ、そして高度に共同的な反応のプロフィルをもって機
能し、そしてそのように特異的部位おいて振る舞うの
で、ターゲット部位の独特の化学的面に基づいた特異性
をもつ装置を設計することができる。
コントロールされた膨潤によるか、あるいは内容物を排
出する収縮（後述する）によるかどうかにかかわらず、
タンパク質それら自体は折りたたみまたは折りたたみ解
除され、アセンブリングまたはディスアセンブリングさ
れ、そして高度に共同的な反応のプロフィルをもって機
能し、そしてそのように特異的部位おいて振る舞うの
で、ターゲット部位の独特の化学的面に基づいた特異性
をもつ装置を設計することができる。
【００３９】本発明の実施において有用な薬物 バイオポリマーのマトリックスの中に存在するか、ある
いはそれに取り付けることができる薬物ついての説明に
おいて、注意が殆ど払われて来なかった。事実、本発明
の組成物において使用することができる薬物の構造につ
いて既知の制限は存在しない。したがって、用語「薬
物」は、ここで使用するとき、生物学的システムにおい
て生理学的作用を引き起こす、化学的または生化学的由
来の、任意の物質を意味する。生理学的作用の例は次の
ものを包含する：死亡（抗生物質および毒素）、血液凝
固（クマリン）、細胞の増殖（血小板増殖因子）、鎮痛
（アスピリン）、およびpHの変更（水酸化マグネシウム
および水酸化カルシウム）。任意の構造の薬物を収縮し
たバイオエラストマーのマトリックスの中に含浸させ、
次いでマトリックスが膨潤および分解するとき薬物は解
放されるか、あるいは薬物を膨潤したマトリックスの中
に含浸させそしてマトリックスの収縮により排出するこ
とができる（さらに詳細に後述する）。これらのプロセ
スのいずれにおいても、マトリックスは本質的にスポン
ジとして作用するので、薬物の構造はほとんど問題とな
らない。簡単なイオン、例えば、リチウムをマトリック
スの中に含浸することができるが、マトリックスのイオ
ンのみにより含浸は困難であるので、イオンのためのよ
りすぐれた戦術はバイオエラストマーから作られた膜の
内側の液体の中にイオンを捕獲することである。溶解ま
たは懸濁した薬物を含有する液体を充填した空間を取り
囲むバイオエラストマー性膜は薬物の構造に依存しない
ので、この型の構造は薬物の任意の型について使用する
ことができる。膜の収縮が膜中の孔を通してあるいは膜
の破裂により液体を排出するであろう。
いはそれに取り付けることができる薬物ついての説明に
おいて、注意が殆ど払われて来なかった。事実、本発明
の組成物において使用することができる薬物の構造につ
いて既知の制限は存在しない。したがって、用語「薬
物」は、ここで使用するとき、生物学的システムにおい
て生理学的作用を引き起こす、化学的または生化学的由
来の、任意の物質を意味する。生理学的作用の例は次の
ものを包含する：死亡（抗生物質および毒素）、血液凝
固（クマリン）、細胞の増殖（血小板増殖因子）、鎮痛
（アスピリン）、およびpHの変更（水酸化マグネシウム
および水酸化カルシウム）。任意の構造の薬物を収縮し
たバイオエラストマーのマトリックスの中に含浸させ、
次いでマトリックスが膨潤および分解するとき薬物は解
放されるか、あるいは薬物を膨潤したマトリックスの中
に含浸させそしてマトリックスの収縮により排出するこ
とができる（さらに詳細に後述する）。これらのプロセ
スのいずれにおいても、マトリックスは本質的にスポン
ジとして作用するので、薬物の構造はほとんど問題とな
らない。簡単なイオン、例えば、リチウムをマトリック
スの中に含浸することができるが、マトリックスのイオ
ンのみにより含浸は困難であるので、イオンのためのよ
りすぐれた戦術はバイオエラストマーから作られた膜の
内側の液体の中にイオンを捕獲することである。溶解ま
たは懸濁した薬物を含有する液体を充填した空間を取り
囲むバイオエラストマー性膜は薬物の構造に依存しない
ので、この型の構造は薬物の任意の型について使用する
ことができる。膜の収縮が膜中の孔を通してあるいは膜
の破裂により液体を排出するであろう。
【００４０】マトリックスの中から外への拡散が阻害さ
れる、より大きい薬物は、薬物をマトリックスの中に捕
捉する本発明の実施態様において好ましい候補である。
この実施態様のために好ましい薬物は、少なくとも 20
0、より好ましくは少なくとも500の分子量を有する。マ
トリックス中の孔の大きさはバイオエラストマーの架橋
の程度（より多い架橋はより小さい孔に導く）をコント
ロールすることによって変化させることができるので、
大きさのかなりの変動は、生化学的由来の大きい分子、
例えば、抗生物質またはタンパク質までおよびそれを包
含するものにおいて可能である。したがって、好ましい
分子量の上限は約 1,000,000であり、薬物はより好まし
くは約 500,000以下、最も好ましくは 250,000以下の分
子量を有する。マトリックス中に捕捉された薬物は、本
発明の薬物放出系において使用すべきそれらの能力に影
響を与えないで、非極性、極性または帯電していること
ができる。
れる、より大きい薬物は、薬物をマトリックスの中に捕
捉する本発明の実施態様において好ましい候補である。
この実施態様のために好ましい薬物は、少なくとも 20
0、より好ましくは少なくとも500の分子量を有する。マ
トリックス中の孔の大きさはバイオエラストマーの架橋
の程度（より多い架橋はより小さい孔に導く）をコント
ロールすることによって変化させることができるので、
大きさのかなりの変動は、生化学的由来の大きい分子、
例えば、抗生物質またはタンパク質までおよびそれを包
含するものにおいて可能である。したがって、好ましい
分子量の上限は約 1,000,000であり、薬物はより好まし
くは約 500,000以下、最も好ましくは 250,000以下の分
子量を有する。マトリックス中に捕捉された薬物は、本
発明の薬物放出系において使用すべきそれらの能力に影
響を与えないで、非極性、極性または帯電していること
ができる。
【００４１】バイオエラストマー性マトリックスととも
に使用するのにとくに好ましい薬物の１つのクラスは、
ポリペプチドに基づく薬物である。これらは小さい分
子、例えば、ポリペプチドのクラスまたは米国特許第
4,693,718号（ヘキサマー）または米国特許出願第 184,
147号、1988年４月21日提出（ノナマー；現在登録され
た）に記載されている型の化学走性のヘキサマーまたは
ノナマー、または大きいタンパク質、例えば、抗生物質
または生物反応性分子、例えば、エリスロポイエチンで
あることができる。
に使用するのにとくに好ましい薬物の１つのクラスは、
ポリペプチドに基づく薬物である。これらは小さい分
子、例えば、ポリペプチドのクラスまたは米国特許第
4,693,718号（ヘキサマー）または米国特許出願第 184,
147号、1988年４月21日提出（ノナマー；現在登録され
た）に記載されている型の化学走性のヘキサマーまたは
ノナマー、または大きいタンパク質、例えば、抗生物質
または生物反応性分子、例えば、エリスロポイエチンで
あることができる。
【００４２】本発明のこの観点において使用することが
できる特定の薬物の他の例は、次のものを包含する：オ
キシトシン、バソプレシン、アンギオテンシン、レニ
ン、ポリミキシン、エリスロマイシンおよびクマリン。
できる特定の薬物の他の例は、次のものを包含する：オ
キシトシン、バソプレシン、アンギオテンシン、レニ
ン、ポリミキシン、エリスロマイシンおよびクマリン。
【００４３】捕捉された（すなわち、共有結合した）薬
物を負荷されたバイオエラストマー性マトリックスの例
は、この明細書の実施例を参照することができる。化学
走性ヘキサペプチドVGVAPGおよび化学走性ノナペプチド
GFGVGAGVP を、バイオエラストマーを含有する懸濁液の
温度を、バイオエラストマーがその膨潤した状態となる
まで、低下させることによってバイオエラストマー性マ
トリックスの中に負荷させた。次いで、化学走性ペプチ
ドを種々の濃度で添加し、そしてバイオエラストマーが
その収縮状態にスイッチするまで、懸濁液の温度を上げ
た。各場合において、化学走性材料のあるものは収縮し
たマトリックスの中に捕捉されるようになり、その量は
もとの懸濁液中の化学走性材料の濃度に依存する。他の
物質を同一方法において本発明のマトリックスの中に含
浸することができる。
物を負荷されたバイオエラストマー性マトリックスの例
は、この明細書の実施例を参照することができる。化学
走性ヘキサペプチドVGVAPGおよび化学走性ノナペプチド
GFGVGAGVP を、バイオエラストマーを含有する懸濁液の
温度を、バイオエラストマーがその膨潤した状態となる
まで、低下させることによってバイオエラストマー性マ
トリックスの中に負荷させた。次いで、化学走性ペプチ
ドを種々の濃度で添加し、そしてバイオエラストマーが
その収縮状態にスイッチするまで、懸濁液の温度を上げ
た。各場合において、化学走性材料のあるものは収縮し
たマトリックスの中に捕捉されるようになり、その量は
もとの懸濁液中の化学走性材料の濃度に依存する。他の
物質を同一方法において本発明のマトリックスの中に含
浸することができる。
【００４４】必要に応じて、薬物の官能基とポリマーの
側鎖のアミノ酸上の官能基との間の共有結合を形成する
ことによって、薬物をマトリックスのポリマーの主鎖に
結合することができる。生物学的活性な化合物（すなわ
ち、薬物）を種々の型の表面上の官能基へ結合する技術
は、この分野においてよく開発されており、そしてここ
で詳細に述べる必要はないであろう。生物学的活性な分
子を表面に結合する既知の技術の例は、参照、ＰＣＴ発
行No. 8911271(1989年11月30日；ポリマーに脂質を取り
付ける）、ＥＰＯ発行No. 339821（1989年11月２日；生
物学的活性物質を二官能性試薬を経て結合する）、ＥＰ
Ｏ発行No. 338173（1989年10月30日；活性分子の基質へ
の接合にイオン結合部位を使用する）、およびＰＣＴ発
行No. 8908130(1989年９月８日；２つのタンパク質を互
いに結合する）。
側鎖のアミノ酸上の官能基との間の共有結合を形成する
ことによって、薬物をマトリックスのポリマーの主鎖に
結合することができる。生物学的活性な化合物（すなわ
ち、薬物）を種々の型の表面上の官能基へ結合する技術
は、この分野においてよく開発されており、そしてここ
で詳細に述べる必要はないであろう。生物学的活性な分
子を表面に結合する既知の技術の例は、参照、ＰＣＴ発
行No. 8911271(1989年11月30日；ポリマーに脂質を取り
付ける）、ＥＰＯ発行No. 339821（1989年11月２日；生
物学的活性物質を二官能性試薬を経て結合する）、ＥＰ
Ｏ発行No. 338173（1989年10月30日；活性分子の基質へ
の接合にイオン結合部位を使用する）、およびＰＣＴ発
行No. 8908130(1989年９月８日；２つのタンパク質を互
いに結合する）。
【００４５】共有結合のために好ましい薬物は、マトリ
ックスへの容易な結合を可能とする官能基を有するもの
を包含する。このような官能基は、薬物と普通に考えら
れる分子の一部分として存在することができるか、ある
いは薬物として作用することが知られている化合物は結
合に使用する官能基を包含するように修飾することがで
き、ここで官能基を含有する新しい分子は、また、生物
学的活性を示す（しかしこれは困難であり、使用程度が
小さい）。しかしながら、活性の損失は組成物の中に薬
物を保存することによって一般に相殺され、この組成物
は処置される体における種々の環境への薬物の提示をよ
り正確にコントロールする。
ックスへの容易な結合を可能とする官能基を有するもの
を包含する。このような官能基は、薬物と普通に考えら
れる分子の一部分として存在することができるか、ある
いは薬物として作用することが知られている化合物は結
合に使用する官能基を包含するように修飾することがで
き、ここで官能基を含有する新しい分子は、また、生物
学的活性を示す（しかしこれは困難であり、使用程度が
小さい）。しかしながら、活性の損失は組成物の中に薬
物を保存することによって一般に相殺され、この組成物
は処置される体における種々の環境への薬物の提示をよ
り正確にコントロールする。
【００４６】適当な結合の例は、薬物の中の官能基とポ
リマーの中のアミノ酸残基の側鎖中の官能基との間の化
学的反応性の結果として、薬物をポリマーへ結合するも
のを包含する。例えば、薬物中の官能基はアミノ酸であ
り、そしてマトリックス中の官能基はカルボキシレート
基であることができる；あるいは、第１（すなわち、薬
物）の官能基はカルボキシレート基であり、そして第２
（すなわち、マトリックス）の官能基はヒドロキシル、
アミノまたはチオール基であることができる；第１官能
基はチオール基であり、そして第２官能基はチオールま
たはカルボキシレート基であるとすることができる；あ
るいは第１官能基はヒドロキシル基であり、そして第２
官能基はカルボキシレート基であることができる。さら
に、種々の二官能性結合基、例えば、二酸（例えば、コ
ハク酸またはグルタミン酸）、ジアミン（例えば、１，
４−ジアミノブタン）、ジオン（例えば、グリオキサー
ル）、アミノ酸（例えば、リジン）およびヒドロキシア
ミン（例えば、２−アミノエタノール）を使用して２つ
の官能基を結合することができる。
リマーの中のアミノ酸残基の側鎖中の官能基との間の化
学的反応性の結果として、薬物をポリマーへ結合するも
のを包含する。例えば、薬物中の官能基はアミノ酸であ
り、そしてマトリックス中の官能基はカルボキシレート
基であることができる；あるいは、第１（すなわち、薬
物）の官能基はカルボキシレート基であり、そして第２
（すなわち、マトリックス）の官能基はヒドロキシル、
アミノまたはチオール基であることができる；第１官能
基はチオール基であり、そして第２官能基はチオールま
たはカルボキシレート基であるとすることができる；あ
るいは第１官能基はヒドロキシル基であり、そして第２
官能基はカルボキシレート基であることができる。さら
に、種々の二官能性結合基、例えば、二酸（例えば、コ
ハク酸またはグルタミン酸）、ジアミン（例えば、１，
４−ジアミノブタン）、ジオン（例えば、グリオキサー
ル）、アミノ酸（例えば、リジン）およびヒドロキシア
ミン（例えば、２−アミノエタノール）を使用して２つ
の官能基を結合することができる。
【００４７】機械化学的カップリングを行うことができ
る材料を使用して薬物の放出：選択した実施例 収縮および緩和（膨潤）を化学的達成することができる
方法の数が与えられると、１つのこのような状態から他
の状態への化学的に誘発されたシフトに基づいて使用す
ることができる、多数の放出構成体が存在する。この明
細書において、このようなシフトはバイオエラストマー
の収縮状態における変化を呼ぶが、緩和状態の変化とし
て等しくよく呼ぶことができる。収縮状態のこのような
変化に頼る３つのシステムをここに詳細に説明する：
る材料を使用して薬物の放出：選択した実施例 収縮および緩和（膨潤）を化学的達成することができる
方法の数が与えられると、１つのこのような状態から他
の状態への化学的に誘発されたシフトに基づいて使用す
ることができる、多数の放出構成体が存在する。この明
細書において、このようなシフトはバイオエラストマー
の収縮状態における変化を呼ぶが、緩和状態の変化とし
て等しくよく呼ぶことができる。収縮状態のこのような
変化に頼る３つのシステムをここに詳細に説明する：
【００４８】（１）予備プログラミングした化学的時計
と一体物、ここで薬物の解放は化学的トリガーされた緩
和（膨潤）により発生する； （２）化学機械的ポンプ、ここで薬物の解放は化学的に
推進された収縮により、弾性エンベロープの内容物の排
出におけるか、あるいはスポンジの絞りにおけるよう
に、達成される；および （３）大きさおよびまた化学的トリガーにより部位−目
標決定され得る微細球。
と一体物、ここで薬物の解放は化学的トリガーされた緩
和（膨潤）により発生する； （２）化学機械的ポンプ、ここで薬物の解放は化学的に
推進された収縮により、弾性エンベロープの内容物の排
出におけるか、あるいはスポンジの絞りにおけるよう
に、達成される；および （３）大きさおよびまた化学的トリガーにより部位−目
標決定され得る微細球。
【００４９】後者の２と実施例において、部位−標的決
定は化学的性質、例えば、pHの比較的小さい差により達
成することができる。pHについて、これは疎水性誘発pK
シフトおよび機械化学的カップリングに関係する帯電の
プロセスの共同性のために起こることができる。他の機
構は、また、ここに記載するように存在する。
定は化学的性質、例えば、pHの比較的小さい差により達
成することができる。pHについて、これは疎水性誘発pK
シフトおよび機械化学的カップリングに関係する帯電の
プロセスの共同性のために起こることができる。他の機
構は、また、ここに記載するように存在する。
【００５０】表面膨潤および引き続くドーピングされた
一体物の分解の速度をコントロールするカルボキシアミ
ドの化学的時計：これは、薬物の均一の分布（マトリッ
クスの中に含浸されているか、あるいは共有結合してい
る）を含有する、非分解性の収縮状態のマトリックスを
調製することによって達成される。スラブの一体物の分
解は、いったん十分な加水分解が達成されると、起こ
り、そして比較的十分な水和は、いったん逆温度転移の
温度が化学的動揺により37℃以上に上昇したとき、起こ
ることができる。このようなシステムにおける速度を制
限する化学的動揺は、自発的に反応、例えば、加水分解
が水性の環境−スラブの界面において起こる速度であ
る。
一体物の分解の速度をコントロールするカルボキシアミ
ドの化学的時計：これは、薬物の均一の分布（マトリッ
クスの中に含浸されているか、あるいは共有結合してい
る）を含有する、非分解性の収縮状態のマトリックスを
調製することによって達成される。スラブの一体物の分
解は、いったん十分な加水分解が達成されると、起こ
り、そして比較的十分な水和は、いったん逆温度転移の
温度が化学的動揺により37℃以上に上昇したとき、起こ
ることができる。このようなシステムにおける速度を制
限する化学的動揺は、自発的に反応、例えば、加水分解
が水性の環境−スラブの界面において起こる速度であ
る。
【００５１】加水分解を包含する化学的トリガーは、ポ
リマーの配列内のアスパラギン(Asn) またはグルタミン
(Gln) の包含である。カルボキシアミドがカルボキシレ
ートアニオンへの化学的動揺が起こる速度は、隣接する
残基の疎水性およびポリマー鎖の残部の折りたたみによ
りコントロールすることができる。マトリックスの隣接
する残基および疎水性を適切に選択することによって、
加水分解のための半減期、前述したように、数日から数
十年に変更することができる。
リマーの配列内のアスパラギン(Asn) またはグルタミン
(Gln) の包含である。カルボキシアミドがカルボキシレ
ートアニオンへの化学的動揺が起こる速度は、隣接する
残基の疎水性およびポリマー鎖の残部の折りたたみによ
りコントロールすることができる。マトリックスの隣接
する残基および疎水性を適切に選択することによって、
加水分解のための半減期、前述したように、数日から数
十年に変更することができる。
【００５２】図２に描写しそして図２において実証され
るように、いったんカルボキシレートアニオンが形成す
ると、それは、イオンの数十分の１オングストロームの
範囲内で、下から上の体温において、鎖についての膨潤
転移の温度をシフトする。これは表面層を CONH2から C
OO- への転移に依存する速度で膨潤させる。表面層が膨
潤するとき、薬物は拡散により解放されるか、あるいは
ポリマーに共有結合されている場合、引き続くポリマー
の主鎖の切断および／またはポリマー−薬物結合の切断
により解放される。これらの後者の切断の速度は薬物の
解放の全体の速度に寄与するために十分に遅いか、ある
いはユーザーの希望に従って、脱アミド段階が速度限定
的であるように、 CONH2の COO- への転移より速くある
ことができる。表面層が膨潤しそして十分な水および塩
類が新しいカルボキシアミドに到達することができると
き、それらは、また、それらの特徴ある速度で切断を行
うことができる。このプロセスはスラブが分解するまで
続く。
るように、いったんカルボキシレートアニオンが形成す
ると、それは、イオンの数十分の１オングストロームの
範囲内で、下から上の体温において、鎖についての膨潤
転移の温度をシフトする。これは表面層を CONH2から C
OO- への転移に依存する速度で膨潤させる。表面層が膨
潤するとき、薬物は拡散により解放されるか、あるいは
ポリマーに共有結合されている場合、引き続くポリマー
の主鎖の切断および／またはポリマー−薬物結合の切断
により解放される。これらの後者の切断の速度は薬物の
解放の全体の速度に寄与するために十分に遅いか、ある
いはユーザーの希望に従って、脱アミド段階が速度限定
的であるように、 CONH2の COO- への転移より速くある
ことができる。表面層が膨潤しそして十分な水および塩
類が新しいカルボキシアミドに到達することができると
き、それらは、また、それらの特徴ある速度で切断を行
うことができる。このプロセスはスラブが分解するまで
続く。
【００５３】また、化学的時計は、適当に変更した付近
疎水性をもって加水分解または酵素的切断をコントロー
ルするマトリックス内の薬物ポリマーの結合それ自体
（例えば、Glu, Asp、または Lys残基へのエステルまた
はアミドの結合）であることができることを理解すべき
である。
疎水性をもって加水分解または酵素的切断をコントロー
ルするマトリックス内の薬物ポリマーの結合それ自体
（例えば、Glu, Asp、または Lys残基へのエステルまた
はアミドの結合）であることができることを理解すべき
である。
【００５４】疎水性誘発 pKaのシフトおよび化学機械的
カップリングを行うことができる材料中のイオン化の共
同性：分子レベルにおいて、機械化学的カップリングの
ための機構は、非極性（疎水性）および水和の極性種の
競合を生ずる水および構造制限システムであると考えら
れる。その水和水をもつ疎水性部分がその水和シェルを
もつ極性種に近接し過ぎると、間に存在する水分子は非
極性種および極性種の両者の水和の自由エネルギーを同
時に供給することができず、その結果自由エネルギーの
不都合な増加が起こる。これはイオン化性極性種、例え
ば、COOH／COO - へ深い作用を与える。ポリ〔４(VPGV
G), (VPGEG)〕の架橋したマトリックスでは、低いpHに
おいてマトリックスは収縮する。収縮したとき比較的疎
水性マトリックスが50ｗ％以上の水であってさえ、この
系は水制限的である。pHが上昇するにつれて、 COO−部
分が水和水が不適切であるので、COOHのイオン化は遅延
される。これにより、 pKaはマトリックスの疎水性に対
して比例して増加する（13.15)。最初のわずかの COO＝
部分が現れると、それらはマトリックスを膨潤させて、
引き続くアニオンの形成を容易とする。したがって、共
同作用が存在し、滴定曲線は図３（Ａ）に示されるよう
に急勾配になる。滴定可能な基がカチオン性の化学的
対、例えば、−NH 3 ＋／NH2 または His＋／His(イミダ
ゾリウム／イミダゾール）の対である場合、より極性の
種の自由エネルギーは再び最も有意に上昇する。結果は
低下する pKaでありそして再び共同作用は図３（Ｂ）に
描写されるように観測される。共同作用はイオン化の程
度および機械的カップリングへの急勾配のpHの依存性と
して現れ、これが意味するように、より酸性のpHをもつ
部位は、逆温度転移の化学的変調を示すことができるマ
トリックスの選択的な収縮（アニオン性化学的カップリ
ングについて）を引き起こすか、あるいは膨潤（カチオ
ン性化学的カップリングについて）を引き起こすことが
できるであろう。
カップリングを行うことができる材料中のイオン化の共
同性：分子レベルにおいて、機械化学的カップリングの
ための機構は、非極性（疎水性）および水和の極性種の
競合を生ずる水および構造制限システムであると考えら
れる。その水和水をもつ疎水性部分がその水和シェルを
もつ極性種に近接し過ぎると、間に存在する水分子は非
極性種および極性種の両者の水和の自由エネルギーを同
時に供給することができず、その結果自由エネルギーの
不都合な増加が起こる。これはイオン化性極性種、例え
ば、COOH／COO - へ深い作用を与える。ポリ〔４(VPGV
G), (VPGEG)〕の架橋したマトリックスでは、低いpHに
おいてマトリックスは収縮する。収縮したとき比較的疎
水性マトリックスが50ｗ％以上の水であってさえ、この
系は水制限的である。pHが上昇するにつれて、 COO−部
分が水和水が不適切であるので、COOHのイオン化は遅延
される。これにより、 pKaはマトリックスの疎水性に対
して比例して増加する（13.15)。最初のわずかの COO＝
部分が現れると、それらはマトリックスを膨潤させて、
引き続くアニオンの形成を容易とする。したがって、共
同作用が存在し、滴定曲線は図３（Ａ）に示されるよう
に急勾配になる。滴定可能な基がカチオン性の化学的
対、例えば、−NH 3 ＋／NH2 または His＋／His(イミダ
ゾリウム／イミダゾール）の対である場合、より極性の
種の自由エネルギーは再び最も有意に上昇する。結果は
低下する pKaでありそして再び共同作用は図３（Ｂ）に
描写されるように観測される。共同作用はイオン化の程
度および機械的カップリングへの急勾配のpHの依存性と
して現れ、これが意味するように、より酸性のpHをもつ
部位は、逆温度転移の化学的変調を示すことができるマ
トリックスの選択的な収縮（アニオン性化学的カップリ
ングについて）を引き起こすか、あるいは膨潤（カチオ
ン性化学的カップリングについて）を引き起こすことが
できるであろう。
【００５５】この実施態様に有用な組成物は、前述した
ように、薬物を共有結合により結合しないでマトリック
スの中に含浸するとき調製することができる；すなわ
ち、常態で収縮した（乾作温度において）マトリックス
を薬物の溶液または懸濁中で低温において膨潤させ、次
いで溶液の温度をマトリックスが収縮するまで上昇させ
て、マトリックスの孔の中に薬物を捕捉する。マトリッ
クスそれ自体は前述した任意の方法調製することができ
る；参照、前に引用した米国特許。薬物をマトリックス
に共有結合する場合、いくつかの結合手順が可能であ
る。例えば、薬物をアミノ酸およびポリマーをつくった
モノマー単位の合成において使用した薬物修飾アミノ酸
に結合する。あるいは、薬物はマトリックスの形成後マ
トリックスの側鎖中の官能基に結合され、ポリマー鎖の
末端に結合されるかあるいはポリマー鎖に高度に反応性
の官能基の使用により不規則的に結合され得る。バイオ
エラストマーを修飾する（他の目的で）これらの技術の
すべては、前の特許および特許出願に記載されている。
ように、薬物を共有結合により結合しないでマトリック
スの中に含浸するとき調製することができる；すなわ
ち、常態で収縮した（乾作温度において）マトリックス
を薬物の溶液または懸濁中で低温において膨潤させ、次
いで溶液の温度をマトリックスが収縮するまで上昇させ
て、マトリックスの孔の中に薬物を捕捉する。マトリッ
クスそれ自体は前述した任意の方法調製することができ
る；参照、前に引用した米国特許。薬物をマトリックス
に共有結合する場合、いくつかの結合手順が可能であ
る。例えば、薬物をアミノ酸およびポリマーをつくった
モノマー単位の合成において使用した薬物修飾アミノ酸
に結合する。あるいは、薬物はマトリックスの形成後マ
トリックスの側鎖中の官能基に結合され、ポリマー鎖の
末端に結合されるかあるいはポリマー鎖に高度に反応性
の官能基の使用により不規則的に結合され得る。バイオ
エラストマーを修飾する（他の目的で）これらの技術の
すべては、前の特許および特許出願に記載されている。
【００５６】化学機械的ポンプ：化学機械的ポンプのた
めの２つの構造体が考慮され得１つにおいて化学機械的
膜は図４（Ａ）に示されるように薬物を取り囲み、そし
て他方において収縮するときスポンジのようにその薬物
を放出する一体物である（Ｂ）。これらの構成体の両者
は、部位が十分に明確な化学的性質を有するとき、薬物
を部位特異的に解放する。部位の独特な性質は通常の細
胞外のpH以外のpHであることができる；それはレドック
ス対のいずれかの成分であることができる；それは過剰
のスーパーオキシド、過酸化水素または次亜塩素酸試料
などで増強された酸化容量であることができる；あるい
はそれは異なる塩濃度であることさえできる（20）。ま
た、収縮の解放よりむしろ、膨潤をもたらす部位特異的
化学的シグナルにより分解の開放を達成することがで
き、そして組成物が輸送される部位の刺激を除外して、
化学的時計について考えられる増大した分解の解放は、
単一の位置において作用する予備プログラミングされた
化学的時計よりむしろ刺激を提供するであろう。
めの２つの構造体が考慮され得１つにおいて化学機械的
膜は図４（Ａ）に示されるように薬物を取り囲み、そし
て他方において収縮するときスポンジのようにその薬物
を放出する一体物である（Ｂ）。これらの構成体の両者
は、部位が十分に明確な化学的性質を有するとき、薬物
を部位特異的に解放する。部位の独特な性質は通常の細
胞外のpH以外のpHであることができる；それはレドック
ス対のいずれかの成分であることができる；それは過剰
のスーパーオキシド、過酸化水素または次亜塩素酸試料
などで増強された酸化容量であることができる；あるい
はそれは異なる塩濃度であることさえできる（20）。ま
た、収縮の解放よりむしろ、膨潤をもたらす部位特異的
化学的シグナルにより分解の開放を達成することがで
き、そして組成物が輸送される部位の刺激を除外して、
化学的時計について考えられる増大した分解の解放は、
単一の位置において作用する予備プログラミングされた
化学的時計よりむしろ刺激を提供するであろう。
【００５７】これらの構成体の各々は容易に調製され
る。スポンジ様構成体のタンパク質は既に述べた。しか
しながら、膨潤および分解により薬物を解放する移植片
について望まれるように、体温において収縮するバイオ
エラストマーを選択する代わりに、この実施態様のため
に、適当な化学的または他の環境条件、例えば、胃から
小腸へ行くきとのpHの変化が達成されるまで、緩和した
状態に止まるバイオエラストマーを選択する。適当な環
境に接触したときマトリックスは収縮して、そのマトリ
ックスの中に含浸された薬物を排出する。
る。スポンジ様構成体のタンパク質は既に述べた。しか
しながら、膨潤および分解により薬物を解放する移植片
について望まれるように、体温において収縮するバイオ
エラストマーを選択する代わりに、この実施態様のため
に、適当な化学的または他の環境条件、例えば、胃から
小腸へ行くきとのpHの変化が達成されるまで、緩和した
状態に止まるバイオエラストマーを選択する。適当な環
境に接触したときマトリックスは収縮して、そのマトリ
ックスの中に含浸された薬物を排出する。
【００５８】エンベロープ様の実施態様は、典型的に
は、膜形成材料の懸濁液を薬物の溶液または懸濁液中で
高い剪断力に暴露することによって、リポソームまたは
他の膜で囲まれた液体と同一の方法で調製することがで
きる。また、カプセル剤について標準の技術を使用し
て、ここに記載するバイオエラストマーはこのような構
造方法に付すことがてきるので、必要に応じて種々の大
きさおよび適当な孔をもつカプセルを製造することがで
きる。
は、膜形成材料の懸濁液を薬物の溶液または懸濁液中で
高い剪断力に暴露することによって、リポソームまたは
他の膜で囲まれた液体と同一の方法で調製することがで
きる。また、カプセル剤について標準の技術を使用し
て、ここに記載するバイオエラストマーはこのような構
造方法に付すことがてきるので、必要に応じて種々の大
きさおよび適当な孔をもつカプセルを製造することがで
きる。
【００５９】微細球：異なる半径の粒子は、逆温度転移
の直前に起こる核化および付着の段階の間に形成する粒
子を架橋することによって製造することができる。この
段階において、10〜1000nmの粒子直径が観測され（21，
22）、そして他の大きさの粒子はバイオエラストマーの
溶液の操作により（例えば、付着を進行させるか、ある
いは溶液に高い剪断力をかけることにより）調製するこ
とができる。粒子はγ照射を包含するある数の方法によ
り架橋することができ、そしてそれらはその中に結合さ
れるか、あるいは含浸された薬物を有することができ
る。したがって、粒子の大きさにより異なって到達でき
る部位は選択的薬物放出の部位であることができる、そ
して大きさの特異性は前述したように化学的特異性と組
み合わせることができる。
の直前に起こる核化および付着の段階の間に形成する粒
子を架橋することによって製造することができる。この
段階において、10〜1000nmの粒子直径が観測され（21，
22）、そして他の大きさの粒子はバイオエラストマーの
溶液の操作により（例えば、付着を進行させるか、ある
いは溶液に高い剪断力をかけることにより）調製するこ
とができる。粒子はγ照射を包含するある数の方法によ
り架橋することができ、そしてそれらはその中に結合さ
れるか、あるいは含浸された薬物を有することができ
る。したがって、粒子の大きさにより異なって到達でき
る部位は選択的薬物放出の部位であることができる、そ
して大きさの特異性は前述したように化学的特異性と組
み合わせることができる。
【００６０】示差的薬物の分布が粒子大きさに単独に基
づく、このようなシステムの１つの例は、正常の組織の
脈管の床により排除されるが、より大きい粒子が通過す
ると報告された、腫瘍の脈管の床の中に入ることができ
る大きさの粒子の提案された使用である。このような粒
子は、一般に、0.１ミクロンの直径である。この選択的
分布を達成する適当な粒子が選択され、こうしてそれら
がそれらの薬物の内容物を、適当な化学的トリガーが存
在する場合（例えば、正常の組織に存在するものより酸
性のpH、腫瘍に共通の性質）にのみ解放するようにする
とき、二重に選択的な放出システムが提供され、これは
癌の抑制の高度に毒性の物質の使用を可能とすると同時
に、不適当な位置における毒素の解放を最小とすること
ができる。
づく、このようなシステムの１つの例は、正常の組織の
脈管の床により排除されるが、より大きい粒子が通過す
ると報告された、腫瘍の脈管の床の中に入ることができ
る大きさの粒子の提案された使用である。このような粒
子は、一般に、0.１ミクロンの直径である。この選択的
分布を達成する適当な粒子が選択され、こうしてそれら
がそれらの薬物の内容物を、適当な化学的トリガーが存
在する場合（例えば、正常の組織に存在するものより酸
性のpH、腫瘍に共通の性質）にのみ解放するようにする
とき、二重に選択的な放出システムが提供され、これは
癌の抑制の高度に毒性の物質の使用を可能とすると同時
に、不適当な位置における毒素の解放を最小とすること
ができる。
【００６１】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。これらの実施例は例示を目的とし、本発明を限定
すると考慮すべきではない。
する。これらの実施例は例示を目的とし、本発明を限定
すると考慮すべきではない。
【００６２】
【実施例】例 化学走性ポリペプチドを含浸したバイオエラストマーを
使用する線維芽細胞の移動の誘発 組織の再構成における使用を意図する架橋したポリヘキ
サペンタペプチド／ポリノナペンタペプチドのマトリッ
クス中の、含浸に最も適当な拡散可能なヘキサペプチド
およびノナペプチドの化学走性のペプチドの濃度を決定
するために、化学走性のアッセイを実施した。化学走性
のヘキサペプチドは、米国特許第 4,605,413号に記載さ
れている。化学走性のノナペプチドは米国特許第 4,69
3,718号に記載されている。マトリックスの形成は、米
国特許第 4,870,055号に記載されている。これは化学的
の修飾可能な基を含有せず、したがって本発明の範囲内
に入らない。しかしながら、この実施例は薬物をバイオ
エラストマー性マトリックスの中に含浸する方法、およ
びマトリックスの中に含有された薬物の量を変化させて
所望の生物学的効果を達成できる方法を示す。
使用する線維芽細胞の移動の誘発 組織の再構成における使用を意図する架橋したポリヘキ
サペンタペプチド／ポリノナペンタペプチドのマトリッ
クス中の、含浸に最も適当な拡散可能なヘキサペプチド
およびノナペプチドの化学走性のペプチドの濃度を決定
するために、化学走性のアッセイを実施した。化学走性
のヘキサペプチドは、米国特許第 4,605,413号に記載さ
れている。化学走性のノナペプチドは米国特許第 4,69
3,718号に記載されている。マトリックスの形成は、米
国特許第 4,870,055号に記載されている。これは化学的
の修飾可能な基を含有せず、したがって本発明の範囲内
に入らない。しかしながら、この実施例は薬物をバイオ
エラストマー性マトリックスの中に含浸する方法、およ
びマトリックスの中に含有された薬物の量を変化させて
所望の生物学的効果を達成できる方法を示す。
【００６３】最初に不溶性の（室温において）マトリッ
クスを異なる濃度のモノマーの溶液中の５℃において膨
潤させ、37℃（転移温度より上；したがって収縮した状
態）にし、そして移動の実験において使用した。線維芽
の移動の実験は米国特許第 4,693,718号に記載されてい
る。
クスを異なる濃度のモノマーの溶液中の５℃において膨
潤させ、37℃（転移温度より上；したがって収縮した状
態）にし、そして移動の実験において使用した。線維芽
の移動の実験は米国特許第 4,693,718号に記載されてい
る。
【００６４】図５は、種々の濃度の化学走性ヘキサペプ
チドでドーピングしたポリヘキサペンタペプチドの20メ
ガラドで架橋したエラストマーについてのデータを示
す。活性のピークは10-8モルの含浸温度においてであ
り、結局組織再構成のために設計された一連の移植片
（参照、米国特許出願第 184,873号、1988年４月22日提
出、移植片の説明について）をこの濃度で調製した。図
５に示すように、陽性の対照（血小板誘導した増殖因
子；PDGF）は、65細胞／高い電力（40×）の場(hpf) の
正味の移動ですぐれた応答を示した。ポリペンタペプチ
ド単独は、多少の方向づけられた移動、10細胞／hpf を
示したが、これはほとんどバックグラウンドのレベルで
あり、そして有意ではない。ヘキサペプチド単独、10-9
モル、およびヘキサペプチド単独、10-9モル、＋ポリペ
ンタペプチド(PPP) は陽性の応答を引き出し、これは有
意の発見であり、不溶性ポリヘキサペンタペプチドがヘ
キサペプチドの化学走性を阻害しないということを示
す。ヘキサペプチド単独について活性のピークは10-9モ
ルであるので、ポリヘキサペンタペプチドのマトリック
スとヘキサペプチドとの間の相互作用が存在した。
チドでドーピングしたポリヘキサペンタペプチドの20メ
ガラドで架橋したエラストマーについてのデータを示
す。活性のピークは10-8モルの含浸温度においてであ
り、結局組織再構成のために設計された一連の移植片
（参照、米国特許出願第 184,873号、1988年４月22日提
出、移植片の説明について）をこの濃度で調製した。図
５に示すように、陽性の対照（血小板誘導した増殖因
子；PDGF）は、65細胞／高い電力（40×）の場(hpf) の
正味の移動ですぐれた応答を示した。ポリペンタペプチ
ド単独は、多少の方向づけられた移動、10細胞／hpf を
示したが、これはほとんどバックグラウンドのレベルで
あり、そして有意ではない。ヘキサペプチド単独、10-9
モル、およびヘキサペプチド単独、10-9モル、＋ポリペ
ンタペプチド(PPP) は陽性の応答を引き出し、これは有
意の発見であり、不溶性ポリヘキサペンタペプチドがヘ
キサペプチドの化学走性を阻害しないということを示
す。ヘキサペプチド単独について活性のピークは10-9モ
ルであるので、ポリヘキサペンタペプチドのマトリック
スとヘキサペプチドとの間の相互作用が存在した。
【００６５】図６は、ポリノナペンタペプチドおよびノ
ナペプチドについてのデータを示す。図５に関すると同
一観測を、また、図６に適用する；すなわち、すぐれた
陽性の応答、低いＰＰＰが引き出したバックグラウンド
の移動、およびノナペプチド単独とＰＰＰとの間の同様
な応答。ノナペプチド単独についての濃度の曲線（デー
タは示されていない）は10-9モルにおいてピークを有し
た。
ナペプチドについてのデータを示す。図５に関すると同
一観測を、また、図６に適用する；すなわち、すぐれた
陽性の応答、低いＰＰＰが引き出したバックグラウンド
の移動、およびノナペプチド単独とＰＰＰとの間の同様
な応答。ノナペプチド単独についての濃度の曲線（デー
タは示されていない）は10-9モルにおいてピークを有し
た。
【００６６】この明細書の中で述べたすべての刊行物お
よび特許出願の開示をここに引用によって加える。本発
明を詳細に説明したが、当業者にとって明らかなよう
に、本発明の範囲を逸脱しないで、多数の変化および変
更なすことができる。
よび特許出願の開示をここに引用によって加える。本発
明を詳細に説明したが、当業者にとって明らかなよう
に、本発明の範囲を逸脱しないで、多数の変化および変
更なすことができる。
【図１】本発明の組成物において使用したポリマーにつ
いての逆温度転移および化学機械的トランスダックショ
ンの化学的変調を示すグラフである。
いての逆温度転移および化学機械的トランスダックショ
ンの化学的変調を示すグラフである。
【図２】組成物のポリマー部分の中に存在する官能基の
加水分解により決定された速度で膨潤する薬物で均一に
ドーピングされた、本発明のモノリシック組成物の分解
を示すグラフである。
加水分解により決定された速度で膨潤する薬物で均一に
ドーピングされた、本発明のモノリシック組成物の分解
を示すグラフである。
【図３】アニオン性およびカチオン性の両者の化学的カ
ップリングについての共同性およびpKシフトおよびバイ
オエラストマー性ポリマーの緩和した（膨潤した）また
は収縮した状態へのこのようなシフトの作用を示すグラ
フである。
ップリングについての共同性およびpKシフトおよびバイ
オエラストマー性ポリマーの緩和した（膨潤した）また
は収縮した状態へのこのようなシフトの作用を示すグラ
フである。
【図４】化学機械的ポンプの２つの型を示す線図であ
る：前以て選択した生理学的条件に接触したとき、化学
的に推進されて収縮しそして薬物を排出する、膨潤し
た、薬物を有するマトリックス、および前以て選択した
条件に接触したとき、その液体内容物を排出する、液体
充填バイオエラスチックエンベロープ。
る：前以て選択した生理学的条件に接触したとき、化学
的に推進されて収縮しそして薬物を排出する、膨潤し
た、薬物を有するマトリックス、および前以て選択した
条件に接触したとき、その液体内容物を排出する、液体
充填バイオエラスチックエンベロープ。
【図５】バイオエラストマーのマトリックスからの化学
走性ヘキサペプチドの解放により誘発された、線維芽細
胞の移動を示すグラフである。
走性ヘキサペプチドの解放により誘発された、線維芽細
胞の移動を示すグラフである。
【図６】バイオエラストマーのマトリックスからの化学
走性ノナペプチドの解放により誘発された、線維芽細胞
の移動を示すグラフである。
走性ノナペプチドの解放により誘発された、線維芽細胞
の移動を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/11
Claims (24)
- 【請求項１】 （１）バイオエラストマー性ペンタペプ
チド、テトラペプチドおよびノナペプチドから成る群よ
り選択されるエラストマー単位からなるバイオエラスト
マー性ポリマー；および（２）前記ポリマーにより保持
される薬物からなる薬物放出組成物であって、前記ポリ
マーは、前記組成物を投与するヒトまたは動物に存在す
る生理学的条件と接触する場合、収縮したバイオエラス
トマーおよび緩和したバイオエラストマーの状態から成
る群から選択される第１収縮状態であるように選択さ
れ、そして前記ポリマーは反応性官能基を含有し、前記
反応性官能基は、前記生理学的条件の存在において、あ
るいは前記ポリマーがヒトまたは動物において自然のプ
ロセスにより異なる生理学的条件を有する異なる位置へ
輸送される場合、反応して第２官能基を生成し、前記ポ
リマー中の第２官能基の存在は前記ポリマーが前記収縮
状態の他方にスイッチするようにさせ、これにより薬物
を前記組マトリックスから解放可能とすることを特徴と
する薬物放出組成物。 - 【請求項２】 前記ポリマーはβ−らせんの間に懸垂し
た動的架橋のセグメントにより分離された一連のβ−ら
せんからなる請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 前記ポリマーはポリペプチドのエラスト
マーのモノマーから本質的に成り、前記モノマーの各々
はβ−らせんからなる請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 前記ポリマーは多数のポリペプチドのエ
ラストマーのモノマーからなり、前記モノマーの各々は
β−らせんからなり、そして前記ポリマーはさらに少な
くともいくつかのエラストマーのモノマーの間の介在す
るポリペプチドのセグメントからなる請求項２記載の組
成物。 - 【請求項５】 前記薬物は前記ポリマーへ共有結合して
いる請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 前記薬物は、その中の第１官能基と前記
ポリマー中のアミノ酸残基の側鎖中の第２官能基との間
の化学反応の結果として、前記ポリマーに結合する請求
項５記載の組成物。 - 【請求項７】 （１）前記第１官能基はアミノ基であ
り、そして前記第２官能基はカルボキシレート基であ
り、（２）前記第１官能基はカルボキシレート基であ
り、そして前記第２官能基はヒドロキシル、アミノまた
はチオール基であり、（３）前記第１官能基はチオール
基であり、そして前記第２官能基はチオールまたはカル
ボキシレート基であるか、あるいは（４）前記第１官能
基はヒドロキシル基であり、そして前記第２官能基はカ
ルボキシレート基である請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 前記第１官能基は前記第２官能基に二官
能性架橋基を通して結合している請求項６記載の組成
物。 - 【請求項９】 前記薬物は、前記ポリマーへ共有結合さ
れないで、前記ポリマーにより保持されている請求項１
記載の組成物。 - 【請求項10】 前記ポリマーは、それが前記生理学的条
件と接触しているとき、前記ポリマーを収縮状態で維持
するように選択された組成を有する請求項１記載の組成
物。 - 【請求項11】 前記ポリマーは前記生理学的条件におい
て反応して第２官能基を形成する第１官能基を含有し、
これにより前記第２官能基の存在は前記ポリマーが前記
収縮状態から緩和状態にスイッチするようにさせる請求
項10記載の組成物。 - 【請求項12】 前記薬物は前記ポリマーに、前記生理学
的条件下に切断可能な結合により共有結合されている請
求項11記載の組成物。 - 【請求項13】 前記ポリマーは、前記ポリマーが前記生
理学的条件下に接触するとき、緩和状態であるように選
択された組成を有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項14】 前記ポリマーは前記異なる生理学的条件
において反応して第２官能基を形成する第１官能基を含
有し、これにより前記第２官能基の存在は前記ポリマー
が前記緩和状態から収縮状態にスイッチするようにさせ
る請求項10記載の組成物。 - 【請求項15】 前記ポリマーはそれに共有結合しないで
前記薬物を保持し、そして前記ポリマーと前記異なる生
理学的条件との接触は前記薬物を前記組成物から排出さ
せる請求項14記載の組成物。 - 【請求項16】 前記ポリマーは 0.005〜10ミクロンの直
径を有する微細球の形態である請求項１記載の組成物。 - 【請求項17】 ヒトまたは動物の体において前以て選択
した速度および前以て選択した位置において、薬物組成
物から薬物を解放する方法であって、前記組成物とし
て、（１）バイオエラストマー性ペンタペプチド、テト
ラペプチドおよびノナペプチドから成る群より選択され
るエラストマー単位からなるバイオエラストマー性ポリ
マー、および（２）前記ポリマーにより保持される薬物
からなる薬物放出組成物を使用し、前記ポリマーは、前
記組成物を投与するヒトまたは動物の中に存在する生理
学的条件と接触するとき、収縮したバイオエラストマー
および緩和したバイオエラストマーの状態から選択され
る第１収縮状態であるように選択され、そして前記ポリ
マーは反応性官能基を含有し、前記反応性官能基は、前
記生理学的条件の存在において、あるいは前記ポリマー
がヒトまたは動物において自然のプロセスにより異なる
生理学的条件を有する異なる位置へ輸送されるとき、反
応して第２官能基を生成し、前記ポリマー中の第２官能
基の存在は前記ポリマーが前記収縮状態の他方にスイッ
チするようにさせ、これにより薬物を前記組マトリック
スから解放可能とする方法。 - 【請求項18】 前記組成物は前記体へ、前記組成物を前
記体の中に外科的に移植することによって投与される請
求項17記載の方法。 - 【請求項19】 前記組成物は体における第１位置に投与
し、ここから前記組成物は前記体中の第２位置に自然に
輸送される請求項17記載の方法。 - 【請求項20】 前記組成物は前記体の血流の中に直接投
与される請求項19記載の方法。 - 【請求項21】 前記組成物は経口的に投与される請求項
19記載の方法。 - 【請求項22】 前記組成物は、正常組織を浸透しない
で、腫瘍の脈管の床を浸透するように選択された大きさ
の微細球の形態で、前記被検体の血流に直接投与される
請求項19記載の方法。 - 【請求項23】 前記ポリマーはそれを前記血流中で緩和
状態に維持するように選択された組成を有する請求項22
記載の方法。 - 【請求項24】 前記ポリマーはそれに共有結合しないで
前記薬物を保持し、そして前記ポリマーと前記腫瘍の生
理学的条件との接触は前記薬物を前記組成物から排出さ
せる請求項23記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49969790A | 1990-03-27 | 1990-03-27 | |
| US499697 | 1990-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04221323A JPH04221323A (ja) | 1992-08-11 |
| JPH0729942B2 true JPH0729942B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=23986317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3063253A Expired - Fee Related JPH0729942B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | バイオエラストマーの薬物放出システム |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6328996B1 (ja) |
| EP (1) | EP0449592B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0729942B2 (ja) |
| AT (1) | ATE114458T1 (ja) |
| DE (1) | DE69105323T2 (ja) |
| ES (1) | ES2067150T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9718463D0 (en) * | 1997-08-29 | 1997-11-05 | Dynal As | Biomolecules |
| AU2798599A (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Bioelastics Research Ltd. | Injectable implants for tissue augmentation and restoration |
| AU3867400A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Duke University | Methods of using bioelastomers |
| US6852834B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-02-08 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
| US20050255554A1 (en) * | 2000-03-20 | 2005-11-17 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
| US8158106B2 (en) | 2001-10-05 | 2012-04-17 | Surmodics, Inc. | Particle immobilized coatings and uses thereof |
| CN1646068A (zh) * | 2002-02-07 | 2005-07-27 | 拉特格斯,新泽西州立大学 | 治疗用的聚酯和聚酰胺 |
| GB0412631D0 (en) * | 2004-06-07 | 2004-07-07 | Cambridge Applied Polymers Ltd | Polymer release system |
| CA2583746C (en) * | 2004-10-14 | 2014-04-01 | Trustees Of Tufts College | Electrochemically degradable polymers |
| US9050393B2 (en) | 2005-02-08 | 2015-06-09 | Bruce N. Saffran | Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry |
| EP2664340B1 (en) | 2005-06-24 | 2020-02-12 | Duke University | A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers |
| WO2007073486A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
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| US7709227B2 (en) * | 2006-01-04 | 2010-05-04 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Multimeric ELP fusion constructs |
| US20090098110A1 (en) * | 2007-05-30 | 2009-04-16 | Duke University | Injectable forms of solid-forming crosslinked bioelastic biopolymers for local drug delivery |
| CN102131516B (zh) * | 2008-06-27 | 2016-03-16 | 杜克大学 | 包含弹性蛋白样肽的治疗剂 |
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| CA2873553C (en) | 2011-06-06 | 2020-01-28 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| WO2014081849A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of active agents for sustained release |
| US11052132B2 (en) | 2014-05-08 | 2021-07-06 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| CN114652817B (zh) | 2015-02-09 | 2026-04-17 | 费斯生物制药公司 | 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物 |
| KR101975743B1 (ko) * | 2016-04-07 | 2019-05-09 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 신혈관 생성 억제를 위한 혈관내피성장인자 수용체 타겟팅 펩타이드-엘라스틴 융합 폴리펩타이드 및 자가조립 나노구조체 |
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| US3888975A (en) * | 1972-12-27 | 1975-06-10 | Alza Corp | Erodible intrauterine device |
| US4351337A (en) * | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
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| US4589882A (en) * | 1983-09-19 | 1986-05-20 | Urry Dan W | Enzymatically crosslinked bioelastomers |
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| US4671954A (en) * | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
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-
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- 1994-10-03 US US08/316,802 patent/US6328996B1/en not_active Expired - Fee Related
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