JPH0647600B2

JPH0647600B2 - β−アスパルチルフエニルアラニン誘導体のα−アスパルチルフエニルアラニン誘導体への変換法

Info

Publication number: JPH0647600B2
Application number: JP60121124A
Authority: JP
Inventors: 邦夫久光; 正竹本; 利秀湯川
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1985-06-04
Filing date: 1985-06-04
Publication date: 1994-06-22
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: US4673744A; JPS61277696A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、β−アスパルチルフェニルアラニン誘導体１
を下記反応式に従い効率良く、α−アスパルチルフェニ
ルアラニン誘導体２及び３（α−アスパルチルフェニル
アラニン無水物誘導体）に変換する方法に関する。

（式中、Ｒ及びＲ′は水素あるいは炭素数１から４まで
のアルキル基を示す。）新甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（以下α−APMと略記す
る）の製造法に関しては数々の方法があることが知られ
ている。

それらの方法を見るとほとんどの方法がＬ−アスパラギ
ン酸（Ｌ−Asp）のアミノ基を、例えば、カルボベンゾ
キシ基、ホルミル基、ハロゲン化水素など何らかの方法
で保護した後、無水物化し、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（PM）と縮合させて、Ｎ−保護−アスパルチ
ル−フェニルアラニンメチルエステルを合成し、脱保護
を行い目的のα−APMを得ている。しかし、このような
方法による限り、β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下、β−APMと略記する）
の副生は避けられない。

通常、副生したβ−APMあるいはその関連化合物は加水
分解してＬ−Asp及びＬ−フェニルアラニン（Ｌ−Phe）
として回収し、再び原料として使用している。

従って、β−APMあるいはその関連化合物を加水分解す
ることなく、直接α−APMあるいはα−APMに誘導可能な
関連化合物に変換できたならば極めて有利である。

本発明者は、β−APMおよびその関連化合物（前出の反
応式で１の化合物を云う。以下、β−AP誘導体と略記す
る）を、α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体（前
出の反応式で２及び３（３の化合物はα−アスパルチル
フェニルアラニン無水物誘導体であって以下DKP誘導体
と略記する）の化合物を云う。以下、α−AP誘導体と略
記する）に変換すべく鋭意検討を加えた結果、驚くべき
ことにβ−AP誘導体をアルコール溶媒中に保持すること
により容易にα−AP誘導体に変換できることを見い出
し、本発明を完成するにいたった。

前掲の反応式に示したように、本反応によるとβ−AP誘
導体１は、アルコール溶媒中に攪拌又は無攪拌下に保持
することにより、α−AP誘導体（２及び３）に変換され
る。また、得られたα−AP誘導体（２及び３）はメタノ
ール水溶液中、塩酸で処理することにより、α−APM塩
酸塩（以下α−APM・HClと略記する）に誘導される事が
知られている（特開昭５９−219258、特願昭５９−3098
7参照。因みに特願昭５９−30987の発明は、３−ベンジ
ル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジンを
メタノールと水とからなる混合溶媒中にて強酸と部分加
水分解が生ずるに必要な時間接触せしめることを特徴と
するα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造法である。）また、３−ベンジル−６
−カルボメトキシ−2,5−ジケトピペラジンからも同様
にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルが製造し得る。

使用される原料は前出反応式に示されるβ−AP誘導体１
を一般に用いることが可能であるが、その中で特にβ−
アスパルチルフェニルアラニンジメチルエステル（β−
アスパルチルフェニルアラニンメチルエステルのアスパ
ラギン酸残基のα−カルボキシル基がメチルエステル化
したもの。以下β−APM₂と略記する）およびβ−アスパ
ルチルフェニルアラニン−α−メチルエステル（β−ア
スパルチルフェニルアラニンのアスパラギン酸残基のα
−カルボキシル基がメチルエステル化したもの。以下β
−A(M)Pと略記する）が有利に用いられる。

因みに、β−AP誘導体１は、例えば、次のようにして得
られる。

式(I)に示すβ−AP誘導体１のうち、Ｒが水素の場合
は、アスパラギン酸のα−カルボキシル基をアルカリけ
ん化以外の方法で除去できるエステル、例えばベンジル
エステルのような保護基で保護し、Ｎ−末端を通常用い
られる保護基で保護する。このＮ−保護−アスパラギン
酸−α−ベンジルエステルを、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのような縮合剤の存在下、フェニルアラニンア
ルキルエステルと反応させ、Ｎ−保護−アスパルチルフ
ェニルアラニンアルキルエステル−α−ベンジルエステ
ルを合成する。次いで、Ｎ−保護基を常法により除去
し、次いでベンジルエステルを接触還元により除去する
ことにより得られる。

また、β−AP誘導体１のＲ′が水素の場合は、アスパラ
ギン酸のα−カルボキシル基をアルキルエステルで、フ
ェニルアラニンのカルボキシル基を、アルカリけん化以
外の方法で除去できる保護基、例えばベンジルエステル
で保護して、前記方法に従って縮合した後、Ｎ−保護
基、ベンジルエステルを脱保護することにより得ること
ができる。

また、β−AP誘導体１のＲ，Ｒ′がともにアルキルであ
る場合は、アスパラギン酸のα−カルボキシル基および
フェニルアラニンのカルボキシル基をアルキルエステル
で保護し、前記方法に従い、縮合させた後、Ｎ−保護基
を除去することにより得られる。

さらに、β−AP誘導体１のＲ，Ｒ′がともに水素の場合
は、前記三者のいずれかのアルキルエステルをアルカリ
けん化することにより得られる。

溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアル
コールが好ましい。もちろん、アルコールと相溶性の酢
酸エチルエステル等であって前出の反応式に従う反応に
支障のない溶媒とアルコールとの混合溶媒でもよく、こ
のような混合溶媒も本発明に云うアルコール溶媒であ
る。

β−AP誘導体１に対する溶媒の使用量は、特に限定はさ
れないが、経済性あるいは、結晶未溶解に伴う操作性の
面から、β−AP誘導体１に対して重量にして１倍から２
００倍使用されることが望ましい。

前出の反応式に従う本発明の反応は、無触媒下でも進行
するが、酸又は塩基触媒を用いる事により反応を促進す
る事ができ、塩基触媒を用いる場合が特に有利である。

使用される塩基触媒は特に限定されないが、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基類あるいは水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭素水素ナト
リウム等の無機塩基類を挙げる事が出来る。

また、使用される酸触媒は、特に限定されないが、酢
酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸類あるいは塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸を挙げる事ができる。

触媒の使用量は、特に限定されないが、触媒の使用量に
比例して反応速度は増加するが、経済性を考えると、β
−AP誘導体１に対して0.5〜20倍使用するのが有利であ
る。

さて、前述のアルコール溶媒にβ−AP誘導体１を触媒の
存在下または不存在下に攪拌下または無攪拌下に保持す
る。この保持の際の温度（反応温度）は０〜２００℃の
間で選択されるが、低温では反応速度が低下する事や高
温では重合等の分解速度が増大する事などから、４０℃
以上１５０℃以下の範囲が有利である。

上に述べた条件での反応完了に要する時間は、使用され
る触媒の量や保持温度によって異なるが、およそ３０分
から８０時間が要される。

本発明の方法によれば、β−AP誘導体１は容易にα−AP
誘導体（２および３）に変換される。更に、それらα−
AP誘導体（２及び３）は、前述のように、α−APM・HCl
に変換されることが知られているので、本方法を用いる
ことにより、β−AP誘導体１を原料としてα−APMを得
ることが可能となる。

α−AP誘導体（２及び３）生成反応液からα−AP誘導体
（２及び３）を分離するには、反応液から溶媒を留去し
た後、水から結晶化させる等の一般に用いられる方法に
よって可能であるが、α−AP誘導体（２及び３）を、そ
の生成反応液から分離することなく、上述の方法により
α−APM・HClひいてはα−APMに転換することの方が有利
である。

以下、実施例により、本発明を更に説明するが、本発明
はこれら実施例により限定されるべきものではない。

実施例１ β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチル
エステル塩酸塩（β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩のＬ−アスパラギン酸残
基のα−カルボキシル基がメチルエステル化したもの。
以下、β−APM₂(L/L)・HClと略記する）5.65ｇをメタノ
ール（以下、MeOHと略記する）に溶解して１としてβ
−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液を調製した。得られたβ−A
PM₂(L/L)・HClのMeOH溶液５０ｍを６０℃まで昇温した
後、トリエチルアミン（以下、Et₃Nと略記する）１１５
μを加え、塩酸を中和した。その後、攪拌下に６０℃
で３０時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィー
（以下HPLCと略記する）にて、α−AP誘導体、すなわち
α−アスパルチルフェニルアラニンジメチルエステル
（α−アスパルチルフェニルアラニンメチルエステルの
アスパラギン酸残基のβ−カルボキシル基がメチルエス
テル化したもの。以下、α−APM₂と略記する）及びα−
アスパルチルフェニルアラニン無水物のメチルエステル
（以下、DKPOMeと略記する）を定量した。

その結果、α−AP誘導体が20.6％（内訳はα−APM₂が1
4.7％、DKPOMeが5.9％）生成していた。

実施例２実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液５０
ｍを６０℃で昇温し、Et₃Nを、β−APM₂(L/L)・HClに
対して１０倍モルになるように添加し、攪拌下に６０℃
で反応させる。

２４時間後にHPLCにて定量したところ、α−AP誘導体が
88.8％（内訳はα−APM₂が5.6％、DKPOMeが83.2％）生
成していた。

実施例３実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液を２
つの反応器にそれぞれ５０ｍずつ受け、６０℃に昇温
した。Et₃Nを、β−APM₂(L/L)・HClに対して、それぞれ
２倍モル、５倍モルになるように添加し、攪拌下６０℃
にて反応させた。

反応液を経時的にサンプリングし、HPLCにてα−AP誘導
体を定量した。結果を次表にまとめる。

実施例４実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液を３
つの反応器にそれぞれ５０ｍずつ受け、液温をそれぞ
れ０℃、２０℃、４０℃に調整した。Et₃Nをβ−APM₂(L
/L)・HClに対して各々５倍モル量ずつ添加し、それぞれ
先に調整した温度で攪拌下に反応させた。

４４時間後に、HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKP
OMe）を定量したところ、反応温度が０℃の場合は、1.0
％，２０℃の場合は15.9％、４０℃の場合は60.4％生成
していた。

また、実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶
液５０ｍをオートクレープに受け、Et₃Nをβ−APM₂(L
/L)・HClに対して５倍モル量添加し、系内を窒素ガスで
充分置換した後、窒素ガスにて系内圧が１０kg/cm²にな
るように加圧し密閉した。

その後、１００℃にて１５時間反応させた後、HPLCにて
α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）を定量したところ89.
2％生成していた。

実施例５水酸化カリウム（以下、KOHと略記する）１０ｇをHeOH
で溶解し、１００ｍとして、KOHのMeOH溶液を調製し
た。実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液
５０ｍを６０℃まで昇温した上で調製したKOHのMeOH
溶液を0.92m加え、攪拌下６０℃で４時間反応させ
た。

その後、HPLCにてα−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe＋、
α−アスパルチルフェニルアラニン無水物（以下、DKP
を略記する））を定量したところ79.2％生成していた。

実施例６炭酸ナトリウム（以下Na₂CO₃と略記する）10.6ｇを水に
溶解し、１００ｍとし、Na₂CO₃の水溶液を調製した。
実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのメタノール溶
液５０ｍを６０℃に昇温し、調製したNa₂CO₃水溶液を
２ｍ加え、攪拌下に６０℃にて８時間反応させた。

その後、HPLCにてα−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe+DK
P）を定量したところ、38.9％生成していた。

一方、実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶
液５０ｍを６０℃に昇温した後、Na₂CO₃の結晶を２１
７mg加え、懸濁しつつ６０℃にて攪拌下８時間反応させ
た。その後、HPLCにてα−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe+
DKP）を定量すると、73.5％生成していた。

実施例７炭酸水素ナトリウム（以下NaHCO₃と略記する）8.4ｇを
水に溶解し、１００ｍとし、NaHCO₃の水溶液を調製し
た。実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液
５０ｍを６０℃に昇温し、その溶液に調製したNaHCO₃
水溶液を4.1mを加え、６０℃で８時間攪拌下に反応さ
せた。

その後、HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）
を定量すると、69.8％生成していた。

一方、実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶
液５０ｍを６０℃に昇温し、NaHCO₃の結晶を３４４mg
加え、懸濁しつつ６０℃にて８時間攪拌下に反応させ
た。

その後、HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）
を定量したところ、73.8％生成していた。

実施例８ β−A(M)P2.58ｇをMeOHに溶解し５００ｍとして、β
−A(M)PのMeOH溶液を調製した。得られたβ−A(M)PのMe
OH溶液５０ｍを６０℃まで昇温し、Et₃Nをβ−A(M)P
に対して４倍モルになるように添加し、６０℃で４５時
間攪拌下に反応させた。

HPLCにてα−AP誘導体すなわち、α−アスパルチルフェ
ニルアラニン−β−メチルエステル（α−アスパルチル
フェニルアラニルのアミノ酸残基のβ−カルボキシル基
がメチルエステル化したもの。以下、α−A(M)Pと略記
する）および、α−アスパルチルフェニルアラニン（以
下、α−APと略記する）を定量したところ、あわせて2
8.4％生成していた。

実施例９実施例８で調整したβ−A(M)PのMeOH溶液50mを６０℃
に昇温し、その溶液に実施例５で調製したKOHのMeOH溶
液を2.46m加え、６０℃にて攪拌下に４時間反応させ
た。

HPLCにて定量すると、α−AP誘導体（α−A(M)P＋α−A
P）が、19.0％生成していた。

実施例１０実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液５０
ｍを実施例４の操作に従い、オートクレープにて、１
００℃で６時間反応させた。

HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）を定量し
たところ8.2％生成していた。また、同様にしてオート
クレープにて１２０℃で６時間反応させたところ、α−
AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）は22.6％生成していた。

実施例１１実施例１で調製したβ−APM₂(L/L)・HClのMeOH溶液５０
ｍをオートクレープに入れ、酢酸をβ−APM₂(L/L)・HC
lに対して５倍モル量添加し実施例４の操作に従い、窒
素圧１０kg/cm²の内圧をかけて、１２０℃で６時間反応
させた。

その後、HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）
を定量したところ35.2％生成していた。

実施例１２ β−APM₂(L/L)・HCl283.4mgを、MeOH４０ｍ酢酸エチル
１０ｍの混合溶媒に溶解し、６０℃まで昇温した。Et
₃Nをβ−APM₂(L/L)・HClに対して１０倍モルになるよう
に添加し、攪拌下に６０℃で２４時間反応させた。

その後、HPLCにて、α−AP誘導体（α−APM₂+DKPOMe）
を定量したところ65.1％生成していた。

実施例１３ β−アスパルチルフェニルアラニンジエチルエステル塩
酸塩306.5mgをエチルアルコールに溶解し、その溶液を
６０℃まで昇温した。Et₃Nをβ−アスパルチルフェニル
アラニンジエチルエステル塩酸塩に対して１０倍モルに
なるように添加し、攪拌下に６０℃で２４時間反応させ
た。

その後、HPLCにて、α−AP誘導体（α−アスパルチルフ
ェニルアラニンジエチルエステル及びα−アスパルチル
フェニルアラニン無水物のエチルエステル）を定量した
ところ、73.4％生成していた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)に示すβ−アスパルチルフェニルア
ラニン誘導体１をアルコール溶媒中に撹拌または無撹拌
下に保持して反応させることを特徴とするα−アスパル
チルフェニルアラニン誘導体２および３（α−アスパル
チルフェニルアラニン無水物誘導体）への変換法。（式中、Ｒ及びＲ′は水素あるいは炭素数１から４まで
のアルキル基を示す。）
【請求項２】式中Ｒ及びＲ′が水素またはメチル基であ
る特許請求の範囲第１項に従う方法。
【請求項３】β−アスパルチルフェニルアラニン誘導体
のアルコール溶媒中での保持を酸又は塩基触媒の存在下
に行なう特許請求の範囲第１又は第２項に従う方法。