JPH07304671A

JPH07304671A - 末梢循環障害によって惹起される諸症状の治療剤

Info

Publication number: JPH07304671A
Application number: JP6130781A
Authority: JP
Inventors: Imao Mikoshiba; 今雄御小柴; Hiroshi Miyata; 廣志宮田; Hidetada Komatsu; 英忠小松; Takeshi Hoyano; 雄志保屋野; Sumiyoshi Kiguchi; 純好木口
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【目的】末梢循環障害によって惹起される諸症状の治
療剤を提供すること。【構成】末梢循環障害およびそれに伴う神経伝導速度
低下を改善し、末梢循環障害によって惹起される冷感、
痺れ、疼痛等を治療する、式【化１】で表される化合物およびその塩を含有する医薬
品製剤。適量の上記化合物に、通常使用される賦形剤、
崩壊剤、結合剤および滑沢剤を適宜選択し添加後、練り
合わせ、常法に従い錠剤、カプセル剤等の医薬品製剤を
製造する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品に関するものであ
る。さらに詳しく言えば、本発明は式、

【０００２】

【化２】

【０００３】で表される化合物またはその薬理学的の許
容される塩を含有する末梢循環障害によって惹起される
諸症状の治療剤に関するものである。

【０００４】末梢循環障害は種々の疾患および老化によ
って惹起され、冷感、痺れ、疼痛等の自覚症状を引き起
こす。本発明はこれらの末梢循環障害によって惹起され
る冷感、痺れおよび疼痛等の症状を治療する医薬品製剤
を提供するものである。

【０００５】

【従来の技術】末梢循環障害に伴う冷感、痺れ、疼痛等
の自覚症状の治療剤としては、血管拡張作用と血小板凝
集抑制作用を持つ薬剤が使用されている。しかし、これ
らの薬剤の治療効果は必ずしも満足できるものではな
く、またこれらの薬剤は、全身の血管に作用するため、
頭痛、ほてり感等の副作用が多く見られ、特に高齢者へ
の使用に対しては安全上問題があった。

【０００６】近年、人口の高齢化により、末梢循環障害
による冷感、痺れ、疼痛等の症状を訴える患者が増加
し、障害部位の局所で十分な治療効果を有し、全身への
影響が少なく、且つ高齢者に対しても安全性の高い、末
梢循環障害によって惹起される冷感、痺れ、疼痛等の治
療剤の開発が属望されている。

【０００７】本発明の式、

【０００８】

【化３】

【０００９】で表される化合物はトロンボキサンＡ_２拮
抗作用と合成酵素阻害作用を示し、喘息等のアレルギー
性疾患、腎炎、消化性潰瘍、片頭痛、糖尿病性神経障
害、糖尿病性血管症、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄
等に有用であることが報告されている（公開特許公報、
特開平２−１５２９６０号）。

【００１０】本発明者らは上記式（Ｉ）で表される化合
物について種々検討した結果、上記式（Ｉ）で表される
化合物が末梢循環障害およびそれに伴う神経伝導速度低
下を改善し、末梢循環障害によって惹起される冷感、痺
れ、疼痛等に対する治療剤として有用であることを見出
した。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は末梢循環障害
によって惹起される冷感、痺れ、疼痛等の諸症状に対し
て、高い治療効果を有し、且つ安全性の高い医薬品製剤
を提供することを課題とするものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、末
梢循環障害に伴う冷感、痺れ、疼痛等に対する治療剤に
ついて研究した結果、本発明の前記式（Ｉ）で表される
化合物が全身の循環動態に影響することなく、末梢血管
の血流量を増加させ、さらに末梢循環障害に起因する神
経伝導速度低下を改善し、末梢循環障害によって惹起さ
れる冷感、痺れ、疼痛等の諸症状に対する治療剤として
有用であることを見出し、本発明を成すに至った。

【００１３】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物の
末梢循環障害改善作用は、例えば、ラットバージャー病
モデルを用いたｉｎｖｉｖｏの実験において末梢循環
障害を改善し、末梢血管の血流障害に起因する細胞の壊
死による変色およびミイラ化または脱落を抑制すること
により確認することができる。

【００１４】また、本発明の前記式（Ｉ）で表される化
合物は、ストレプトゾトシンによって惹起される末梢循
環障害および末梢循環障害に起因する神経伝導速度低下
を改善し、末梢血管の血流量を増加し、皮膚温度を上昇
させることができる。

【００１５】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物お
よびその薬理学的に許容される塩は、公開特許公報、特
開平２−１５２９６０号に記載の公知方法により容易に
製造することができる。例えば、一般式

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中のＲはカルボキシル基の保護基であ
る）で表されるピロリジン誘導体を、一般式、

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中のＸはハロゲン原子である）で表さ
れるピコリン誘導体またはその塩と、塩基の存在下に反
応させ、一般式、

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中のＲは前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物を得た後、常法に従い、カルボキシル基の
保護基を除去し、所望に応じ、得られた化合物を常法に
従いその塩に変換することにより製造することができ
る。

【００２２】前記式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的
に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等
のアミノ酸との塩を挙げることができる。

【００２３】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は
常法に従い、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロッ
プ剤および細粒剤等の医薬品製剤とすることができる。
例えば、医薬品製剤に通常使用される賦形剤、崩壊剤、
結合剤および滑沢剤を適宜選択し、適量の前記式（Ｉ）
で表される化合物に添加後、練り合わせ適宜常法に従い
製造することができる。

【００２４】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物
は、ラットを用いた安全性試験で経口投与による単回投
与毒性が２ｇ／ｋｇ以上であり、６ヵ月間投与したとき
の無毒性量が１００ｍｇ／ｋｇであり、安全性の高い物
質であり、また全身の循環動態に影響することなく高齢
者に対しても安全に使用できる医薬品として有用な物質
である。

【００２５】本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物を
種々の疾患および老化により惹起される末梢血管の循環
障害に伴う冷感、痺れ、疼痛等の諸症状に対する治療剤
に使用する場合、その投与量は経口投与のときは１日当
たり約１００〜１０００ｍｇ／人、非経口投与のときは
１日当たり約２０〜２００ｍｇ／人であり、これは症
状、年齢、性別および体重等を考慮して、適宜決定され
る。

【００２６】

【発明の効果】本発明の前記式（Ｉ）で表される物質は
末梢血管の循環障害およびそれに伴う神経伝導速度低下
を改善し、末梢血管の血流量を増加することから、末梢
血管の循環障害に伴う冷感、痺れ、疼痛等の諸症状を改
善することができる。また、本発明の前記式（Ｉ）で表
される化合物は、常法に従い医薬品製剤とすることがで
き、本発明の前記式（Ｉ）で表される物質を含有する医
薬品製剤は種々の疾患および老化により惹起される末梢
血管の循環障害に伴う冷感、痺れ、疼痛等の諸症状に対
する治療剤として有用である。

【００２７】本発明を以下の参考例および実施例でさら
に詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。

【００２８】

【実施例】

参考例１（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン

【００２９】（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−２−〔（Ｚ）−５−メトキシカ
ルボニル−１−ペンテニル〕ピロリジン（１．００
ｇ）、塩化３−ピコリル・塩酸塩（５０９ｍｇ）及びト
リエチルアミン（０．４３ｍｌ）のテトロヒドロフラン
（２５ｍｌ）中混合物を４８時間還流し、溶液をクロロ
ホルム（４０ｍｌ）で希釈する。溶液を順次炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲル（５０ｇ）カラムを使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１
００：１）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）−２−〔（Ｚ）−５−
メトキシカルボニル−１−ペンテニル〕−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジン（７００ｍｇ）を淡褐色油状
物として得る。得られた（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ）−２−〔（Ｚ）−５−
メトキシカルボニル−１−ペンテニル〕−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジン（６７０ｍｇ）のメタノール
（５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）と
の混合物溶液を室温で４時間攪拌する。溶液を１０％塩
酸でｐＨ５に調整してクロロホルムで抽出し、有機溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル（２０ｇ）カラムを使用するクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの
混液（２０：１）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−
〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン（４０８ｍｇ）淡黄色無定
形固体として得る。

【００３０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：１．６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８−
１．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ），
２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．５，１０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
５Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８
２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．６２
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，１１．５Ｈｚ），７．３４
（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），８．４５−８．５５（２Ｈ，ｍ）

【００３１】参考例２（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−
ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸
塩

【００３２】参考例１で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−
〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン（１０４ｍｇ）の酢酸エチ
ル（５ｍｌ）溶液に、酢酸エチル中１Ｎ塩化水素（０．
２５ｍｌ）を加え、沈殿する褐色固体をろ取し、減圧乾
燥して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキ
シ−１−ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジ
ン・塩酸塩（１００ｍｇ）を褐色粉末として得る。

【００３３】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２０−ＤＣ１） δｐｐｍ：１．５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９５−
２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．
５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．
５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２
Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．
８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，１１．５Ｈｚ），７．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８Ｈ
ｚ），８．６３（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５，５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）

【００３４】実施例１９週齢のＳＤ系ラットを用いて、ストレプトゾトシンを
クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５、１ｍｌ／ｋｇ）に溶解し
ストレプトゾトシンとして４５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射
した３群（以下Ａ群、Ｂ群およびＣ群という）と、クエ
ン酸緩衝液（ｐＨ４．５、１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内注射
した群（以下Ｄ群という）の４群を構成し、翌日よりＡ
群には０．５％メチルセルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）
に懸濁した参考例２で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−
〔（Ｚ）−５−カルボキシ−１−ペンテニル〕−４−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−
ピリジルメチル）ピロリジン・塩酸塩（以下被験薬物と
いう）（１０ｍｇ／ｋｇ）を、Ｂ群には０．５％メチル
セルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）に懸濁した参考例２で
得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（Ｚ）−５−カルボキ
シ−１−ペンテニル〕−４−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジ
ン・塩酸塩（以下被験薬物という）（３０ｍｇ／ｋｇ）
を、Ｃ群およびＤ群には０．５％メチルセルロース溶液
（５ｍｌ／ｋｇ）を８週間毎日１回経口的に連投した。

【００３５】８週連投後に各群のラットを放血致死せし
め、右坐骨神経を摘出し、温度を３７℃に保ったチェン
バー内のリンゲル液中に浸した。神経の両端は流動パラ
フィン中に浸し、神経軸索の中枢側の一端より双極白金
電極を介して電気刺激（１．５Ｖ、０．１ｍｓｅｃ、矩
形波）を与え、発生する活動電位を神経末梢端に接続し
た記録電極より導出し、ブラウン管オシロスコープによ
り観察して神経伝導速度を測定した。

【００３６】結果は図１に示すとおり、ストレプトゾト
シンによって惹起される末梢循環障害ラットの神経伝導
速度は、被験薬物により改善された。

【００３７】

【図１】

【００３８】実施例２８週齢のＫＫ−Ａ^ｙマウスから４群（以下Ａ’群、Ｂ’
群、Ｃ’群およびＤ’群という）、８週齢のＫＫマウス
から１群（以下Ｅ’群）を構成し、Ａ’群には０．５％
メチルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）に懸濁した被
験薬物（３ｍｇ／ｋｇ）を、Ｂ’群には０．５％メチル
セルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）に懸濁した被験薬物
（１０ｍｇ／ｋｇ）を、Ｃ’群には０．５％メチルセル
ロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）に懸濁した被験薬物（３
０ｍｇ／ｋｇ）を、Ｄ’群およびＥ’群には０．５％メ
チルセルロース溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を毎日１回経口
的に連投した。

【００３９】投与１０〜１５週間後マウスをペントバル
ビタール４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔した。
マウスの腰背部に陽電極を、尾根部と尾中部に陰電極を
刺入して電気刺激（１０Ｖ、０．２ｍｓｅｃ、矩形波）
を与えた。発生した活動電位を尾先端部に刺入した記録
電極より導出し、ブラウン管オシロスコープにより観察
して神経伝導速度を測定した。なお、測定中の尾部温度
は３７℃に維持した。

【００４０】局所血流量の測定は、ペントバルビタール
麻酔下でマウスの尾根部より約３ｃｍの部位にて、レー
ザードプラー血流計を用いて行った。

【００４１】結果は図２および図３に示すとおり、自然
発症の末梢循環障害マウスの神経伝導速度及び局所血流
量は、被験薬物により改善された。

【００４２】

【図２】

【００４３】

【図３】

【図面の簡単な説明】

【図１】ストレプトゾトシンにより惹起される末梢循環
障害ラットの神経伝導速度改善作用に関する図であり、
縦軸は座骨神経伝導速度（ｍ／秒）を示し、横軸は左か
ら、Ｄ群、Ｃ群、Ａ群、Ｂ群である。

【図２】自然発症の末梢循環障害マウスの神経伝導速度
改善作用に関する図であり、縦軸は神経伝導速度（ｍ／
秒）を示し、横軸は左から、Ｅ’群、Ｄ’群、Ａ’群、
Ｂ’群、Ｃ’群である。

【図３】自然発症の末梢循環障害マウスの局所血流量の
改善作用に関する図であり、縦軸は相対血流量（ＰＵ）
を示し、横軸は左から、Ｅ’群、Ｄ’群、Ａ’群、Ｂ’
群、Ｃ’群である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 213:16）Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を
含有する末梢循環障害に伴う諸症状の治療剤
【請求項２】末梢循環障害によって惹起される諸症状
が冷感である請求項１記載の治療剤
【請求項３】末梢循環障害によって惹起される諸症状
が痺れである請求項１記載の治療剤
【請求項４】末梢循環障害によって惹起される諸症状
が疼痛である請求項１記載の治療剤