JPH0283369A - 抗不整脈剤 - Google Patents

抗不整脈剤

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JPH0283369A
JPH0283369A JP1209514A JP20951489A JPH0283369A JP H0283369 A JPH0283369 A JP H0283369A JP 1209514 A JP1209514 A JP 1209514A JP 20951489 A JP20951489 A JP 20951489A JP H0283369 A JPH0283369 A JP H0283369A
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alkyl
pyridyl
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Peter E Cross
ピーター・エドワード・クロス
Roger Peter Dickinson
ロジヤー・ピーター・デイツキンソン
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Pfizer Inc
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Pfizer Corp Belgium
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心不整脈の治療に有用な抗不整脈剤に関する
。
本発明の化合物は心筋および伝導１１械で働く作用の持
続時間を長期化させ、したがって簡単な刺戟に対する無
反応性を増大させる。したがって、これらはボーガン・
ウィリアムスの分類によればｍ型抗不整脈剤である。［
「抗不整脈作用、Ｅ、Ｈボーカン・ウィリアムス、アカ
デミツク・プレス社（１９８０）　］。これらはイイン
トロおよびインビボの両者において心房、心室および伝
導組織にて有効であり、したがって心房および心室の細
動を包含する広範な種類の必至および上室不整脈の予防
および治療に有用である。これらはパルスが伝達する速
度を変化させないので、不整脈を固定し或いは悪化さ往
る傾向が現在の薬剤（殆んど■型）よりも少なく、ざら
にこれらは神経副作用の発生も少ない。さらに、これら
化合物のＮ秤かはプラスの変力活性を有し、したがって
心臓ポンプ機能が阻害された患壱において特に有益であ
る。
本発明は、式： ［式中、ＸはＯまたはＮ−（０１〜Ｃ４アルキル）であ
り、 ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、 １（はＲ５ｏ２ＮＨ−もしくは１犬　ＣＯＮ　Ｈ−であ
り、 一２ ＬＬでＲは０１〜Ｃ４アルキル、０３〜Ｃ７シクロアル
キルもしくはＲ３穴４Ｎ−であり、ＲおよびＲ４はそれ
ぞれ独立し°ＵＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択さ
れ、 ｒＨｅｔＪは（ａ）２−．３−もしくは４−ピリジルで
あって必要に応じそれぞれ独立して−ＮＨ，２およびＣ
１〜Ｃ４アルキルから選択された１個もしくは２個の置
換基により置換され、または（ｂ）２−イミダゾリルで
あって必要に応じ１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキ
ルｌＦ、により置換され、 ｍは０．１もしくは２であり、 ｎは２，３もしくは４であり、 ｐは１もしくは２　’ｒあるコ の化合物またはその医桑上許容しうる塩からの抗不整脈
剤を１２供する。
Ｃ３およびＣ４アル４ル凧は直鎖もしくは分枝鎖とする
ことができる。好ましくは、該Ｃ１＝Ｃ４アルにル珪は
メヂルである。
好ましくは、ＲはＣｌ−１３Ｓｏ２Ｎ＋−１−である。
好ましくは、ｒ　ＨｅｔＪは２−３３−もしくは４−ピ
リジルであり、これは必廿に応じそれぞれ独立して−Ｎ
Ｎ１３およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択された１個も
しくは２個の置換基により置換することができる。特に
好ましくは、ＩＮ−ＩＱｔ、Ｉは４−ピリジルである。
好ましくは、ｍは０もしくは１である。
好ましくは、ｎは２である。
好ましくは、ｐは２である。
式（工△）および（ＩＢ）を有する化合物の医薬上許容
しうる塩は無肖竹の塩を生成する酸から形成された酸付
加塩、たどえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸ｊヂ
、硫酸塩ｂｔ、＜は重硫酸塩、燐酸塩もしくは水素ｖＡ
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒
石ＭＪ！、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息６Ｆｉ塩、
メタンスルホン酸塩、ペンピンスルホン酸塩およσｐ−
トルエンスルボン酸塩を包含づる。
１ま たとえばＲがＲＳ　Ｏ２Ｎ　Ｈ−であるような成る種の
化合物も金属塩、特にアルカリ土類金属塩およびアルカ
リ金属塩を形成Ｊることができる。
その例はプトリウム塩およびカリウム塩を包含する。
１ｑに好適な個別の化合物は、 Ｎ−［４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’　−Ｃ２−（Ｎ″メヂ
ルーＮ−［４−ピリジルコアミノ）エチル］−アミノ）
フェニル１メタンスルホンアミド、および Ｎ　−［４−（［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］メトキシ）フェニル１−メタンスルホンアミド
、並びにその医薬上許容しうる塩である。
本発明により提供される式〈■△）もしくはくＩＢ）の
化合物は次の方法にＪ、り製造することができる： （１）好ましくは、ｒＨｅｔＪがピリジルまたは０１〜
Ｃ４アルキルにより置換されたピリジルでありかつＸ、
Ｒ，Ｒ’　、ｍ、ｎおよびｐが式（■△）および（ＩＢ
）につき示した意味を有づる式（ＴＡ）もしくは（ＩＢ
）の化合物は、式：もしくｔよ ［式中、ｒＨＱｔＪはピリジルまたはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルにより置換されたピリジルであり、かつＸ、Ｒ，ｍ、
ｎおよびｐは式（ｉＡ）および（ＩＢ＞につぎ示した意
味を有する］ の中間体から製造される。
ｒＨＯｔＪ　、Ｘ、Ｒ，ｍ、ｎおよびｐが式（■△）お
よび（ＪＩＢ）につき示した意味を有し、がっＲ１が （ａ）Ｒ５ｏ２ＮＨ− 一２ であり、（−ＬでＩＲがＣ１へ・Ｃ４アルキル、ｃ３〜
Ｃ７シクロアルギルもしくはＲ”　Ｒ４Ｎ−であす、Ｒ
が１１もしくは０１〜ｃ４アルキルでありかつＲがＣ１
〜Ｃ４アルキルである式（工Δ）もしくは（ＩＢ）の化
合物は、式（ＩＴＡ）もしくは（Ｉ［Ｂ）の化合物を式
（Ｃ１−ｃ４アルＶルｂしくはＣ３〜Ｃ７シクロ、アル
キル）ｓｏ２　（ｃｐモジくはＢｒ）のハ〔１ゲン化ス
ルボニル、式（ＥＣ１〜Ｃ４アルギルもしくはｃ３〜ｃ
７シクロアルキル］５０２）２０の無水スルホン酸また
は式ＲＲＮＳＯＣ，ｌｌ　　（ここでＲ３はＨもしくは
０１〜Ｃ４アルキルでありかつ１又　は０１〜Ｃ４アル
ギルひある）の塩化スルファモイルと適する酸受容体（
たとえばトリエチルアミンもしくはピリジン）の存在下
に反応さけて製造することができる。この反応は典型的
にはＯ℃〜室温にて３８７Ｉる１１機溶剤（たとえば］
ｚ！化メチレン）中で行なわれる。好ましくは、反応は
溶剤および酸受容体の両者としてピリジンを用いること
により室温で行なわれる。
１り１が （ｂ）Ｉ　　Ｎ５０２Ｎ）ｌ− である上記化合物は、式（ｎＡ）もしくは（ＩＩＢ）の
化合物を還流温度までの温度、好ましく還流温度にて適
する有機溶剤（たとえば１，４−ジオキリ゛ン）中でス
ルファミドと反応させて製造することができる。
Ｒ１が （ｃ）Ｒ２ＣＯＮｔ−ｌ− であり、こＬでＦ＜　がＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは０
３〜Ｃ，シクロアルキルである上記化合物は、式（ｎＡ
）もしくは（ＩｒＢ）の化合物を式（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルもしくは０３〜Ｃ７シク［］アルキル）　Ｃｏ　（（
１１もしくはＳｒ）の酸ハロゲン化物または式（［Ｃ−
Ｃ４アルキルもしくは０３〜Ｃ７シク［１アルキルｌ　
Ｃｏ＞　２０ａ′）酸無水物ノイずれかでアシル化して
’！！Ｊ　造”ｌることがＣきる。酸ハロゲン化物を用
いる場合、反応は典型的には０℃〜室温にて適する有機
溶剤（たとえば塩化メチレン）中で適覆る酸受容体（た
とえばトリエチルアミンらしくはピリジン）の存在下に
行なわれる。
この反応は、溶剤および酸受容体の両者としてピリジン
を用いることにより行なうこともできる。
酸無水物を用いる場合、反応は典型的には還流温度まで
の温度、好ましくは１００　　℃にて適する相容性有機
溶剤、たとえば式（Ｃ，−Ｃ４アルキルもしくは０３〜
Ｃ７シクロア！レキル）ＣＯＯＨのカルボン酸中で行な
われる。
Ｒ１が （ｄ）Ｈ２ＮＣＯＮ）−１− である上記化合物は、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩｒＢ）
の化合物を還流温度までの温度、好ましくは還流温度に
て酸性条ｆＩ’　Ｉ”に、たとえば酢酸水溶液中でシア
ン化ナトリウムもしくはカリウムと反応させて製造する
ことができる。
Ｒ１が （ｅ）（Ｃ〜Ｃ４アルキル＞Ｎ１−ＩＣ０ＮＩ−１−で
ある上記化合物は、式（■△）もしくは（ＵＢ）の化合
物をＣ１〜Ｃ４アル１ニルイソシアネートと反応さ坊て
製造することができる。この反応は好ましくは室温にて
適する有機溶剤（たとえばジメチルホルムアミド）中で
行なわれるが、必要に応じ高められた湿度を用いて反応
を加速することもＣさ・る。
或いは、１で１が （ｆ）　　（Ｃ−０４アルキル）２ＮＣＯＮＮ−である
上記化合物は、式（ｎ　八）もしくは＜１ｒＢ）の化合
物を式（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）２ＮＣＯＣ！Ｊの化合物
と反応させて製ｊ告づ゛ることかできる。この反応は典
型的には、０℃〜還流温度にて適する有機溶剤（塩化メ
チレン）中で適する酸受容体（たとえばトリエチルアミ
ンもしくはピリジン）の存在下に行なわれる。
（２）ｒＨｅｔＪ　、Ｘ、Ｒ，Ｒ、ｍ、ｎおよびｐが式
（ＩＡ）および（ＩＢ）につき示した意味を有する式（
ＩＡ＞もしくは＜ＩＢ）の化合物は、式もしくは ［式中、 （ＩＡ＞ し、Ｒ５ Ｘ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ３ｎおよびｐは式 および＜ＩＳ）につき示した意味を有 はＨまたは式： のいずれかであり、ここでｑはＯもしくは１であり、ｒ
はＯもしくは１でありかつｔは１もしくは２であり、た
だしｒとｔとの合計は１もしくは２である］ の中間体から製造することができる。
Ｘ、Ｒ，Ｒ’　、ｍ、ｎおよびｌ）が式（ＩＡ）および
（ＩＢ）につき示した意味を有し、かつｒ、ＨｅｔＪが （ａ）ピリジルまたは０１〜Ｃ４アルキルにより置換さ
れたピリジルである、 式（Ｉへ）もしくは（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５がＨであ
る式（■Δ）もしくは（Ｉ［ｌＢ）の化合物を式： ［式中、ｒＨａｌＪはハロ、好ましくはＣ力もしくはＢ
ｒであり、かつｋは０．１もしくは２である］ のハロピリジンと反応させて製造することができる。こ
の反応は典型的には還流温度までの温度、好ましくは還
流温度にて適する有機溶剤（たとえばｎ−ブタノールも
しくはアミルアルコール）中で適する酸受容体くたとえ
ば炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウム）の存在下
に行なわれる。
ｒＨｅｔＪが （ｂ）−ＮＨ２により置換されかつ必要に応じＣ１〜Ｃ
４アル：ヤルにより置換されたピリジルである。
前記化合物はＲ５が式： ［式中、ａ、ｒａ３よびｔは式（■△）および（Ｔ［Ｉ
Ｂ）に示した意味を有する］ である式（■Δ）もしくは（Ｉ［［Ｂ）の化合物を常法
により還元して製造することができる。好ましくは、還
元は適する触媒（たとえば木炭上のパラジウム）を用い
る接触水素化により室温にて適する不活性有償溶剤（た
とえばエタノール〉中で行なわれる。
或いは、ｒＨｅｔＪが （Ｃ）２−イミダゾリルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによ
り置換された２−イミダゾリルである、前記化合物はＲ
５がＨである式（Ｉ［ｌＡ＞もしくは（ＩＩ［Ｂ）の化
合物から適する次の反応式１もしくは■にしたがって製
造することができる：［上記反応式において１で　はＨ
もしくは０１〜Ｃ４アルキルであり　Ｒ７はＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、Ｒ４３よびＲ９はそれぞれ独立してＨ
またはＣ〜Ｃ４アルギルであり、各ＲはＣ１〜Ｃ４アル
キルであり、或いは２個の基Ｒは結合して０２〜Ｃ３ア
ルキレン鎖を形成し、かつＱは好ましくはハロ（好まし
くはイオド）、Ｃ−Ｃ４アルキル）Ｓ０３− ｖ温にてＣ−Ｃ４アルキルイソチオシアネートと反応さ
せてカルボチオアミド（ＩＶ　Ａ　）もしくは（ｒＶＢ
）［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである］を生成させ
、或いは（ｂｕｔ性条件下にチオシアンＰＩｉ塩（たと
えばチオシアン酸アンモニウム。
ナトリウムもしくはカリウム）と反応させてＲ６がＨで
あるカルボチオアミドを生成させる。
次いで、このカルボデオアミドを、好ましくはＣ−０４
ハロゲン化アルキル（好ましくは沃化アルキル）または
式： であり、ただし式（ＩＣ）および式（ＩＥ）におけるＲ
　　、ＲおよびＲ９は２個以下しかＣ１〜Ｃ４アルキル
であることができない］。
第１工程においては、式（Ｉ［ｌＣ）もしくは（ＩＴ［
Ｄ）の化合物を（ａ）適する有機溶剤（たとえ ばメタノールもしくはジクロルメタン）中でほぼ の化合物を用いてＳ−アルキル化する。
Ｓ−アルキル誘導体（ＶＡ）もしくは（ＶＢ）を、次い
で２種の異なる方法によりイミダゾールまで変換するこ
とができる。
第１の方法においては、Ｓ−アルキル誘導体を、たとえ
ば６０〜１３０℃にて好ましくは還流下に適する有機溶
剤（たとえばピリジン）中で加熱することによりアヒタ
ール（ＶＩ　）と反応させて、中間体グアニジンを生成
さける。このグアニジンを次いで酸水溶液（たとえば塩
酸水溶液）中で好ましくは還流下に加熱して、これを生
成物（ＩＣ）もしくは（ＩＥ＞まで環化させる。
第２の方法においては、Ｓ−アルキル誘導体を適する有
機溶剤（たとえばピリジン）中にて典型的には６０〜１
３０℃の温度で好ましくは還流下にプロパルギルアミン
と反応させてイミダゾール（ＩＤ）もしくは（ＩＦ）ま
で変換させる。
式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）を有する本発明の化合物を
製造するのに必要とされる式（ＩＩＡ＞。
（ｎＢ）、（Ｉ［ＩＡ）もしくは（Ｔ［［Ｂ）の中間体
は、次の方法により製造することができる：（１）　ｒ
）ｌｅｔＪ　、　Ｘ、　Ｒ，ｍ、　ｎおよびｐが式（Ｉ
ＩＡ）および（Ｉ［Ｉ３）につぎ前記した意味を有する
式（ＨＡ）および（Ｔ［Ｂ）の中間体は後記製造例１〜
４に記載するような慣用技術で製造することができ、こ
れは次の反応式により要約される：イ区、４ンψグ　（
ＩＩＡ）ｂＬ＜１手（ＩＩＢ）［式中、ｒＨａｌＪはハ
ロ、好ましくはＦ、ＣＮもしくは１３　ｒである］。
（ａ）Ｘが○である式（ＶＩＡ）および（■Ｂ）の出発
物質、並びにＸがＮ　−（Ｃ、〜ｃ°４アルキル）であ
りこのＣ１へ・Ｃ４アルギル基が式（■△）におりる１
文につき選択されたものと同一である式（ＶＩＡ）の化
合物は慣用技術により製造することがでさ°、たとえば
後記製造例１〜４に記載する。
或いは、 （ｂ）ＸがＮ　−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である式（■
△）および（ＶＩＢ）の出発物質は、次の反応式にした
がって慣用技術により％Ａ造することがぐきる： ［式中、Ｙは適する離脱基、たとえばメタンスルホニル
オキシまたはハロ１好ましくはＣｆＪもしくは［３ｒで
ある］。
典型的な方法においては、適する離脱基ｒＹＪを式（Ｖ
ＩＣ）もしくは（ＶＩ　Ｄ　）の化合物［上記（ａ）に
したがって￥Ｊ造］中に常法により、たとえば塩化チオ
ニルもしくは臭化チオニル、或いは塩化メタンスルホニ
ルもしくｔよ無水スルホン酸にＪζり酸受容体の存在ド
に導入して式（■Δ）もしくは（■Ｂ）の化合物を生成
させ、これを慣用技術（たとえば２〜１０倍過剰間のア
ミンを用いて不活竹屑剤中−（・必要に応じ適するｒｌ
ｆツノ容器」内にて）慣用技術により（Ｃ−０４アルキ
ル）アミンと反応させて、式（ＶＩＡ）もしくは（■Ｂ
）の化合物を得ることができる。
（２）Ｘ、Ｒ，Ｒ’　、ｍ、ｎおよびｐが式（ＩＩｒＡ
）Ｊ３　Ｊ：び（ＩＩＩＢ）につき前記した息味を有し
かつＲ５が１１である式（ＩＩＩＡ）および（Ｉ［［Ｂ
）の中間体ｔよ慣用技術により製造することができ、こ
れについては、たとえば後記製造例５に記載し、次の反
応式に要約することができる： （ＩＩＩＣ） （ＩＩＩＤ） ［式中ｒＺＪは適ザる保護基、たとえばベンジルオキシ
カルボニルもしくはベンジルである］。
式（Ｘ△）もしくは（ＸＢ）の化合物の誘導化は、式（
ＩＡ）おにび（ＩＳ＞の化合物の製造につき方法１で前
記したと同様な常法により達成することができる。
（ａ）×がＯである式（ＩＸＡ）および（ＩＸＢ）の出
発物質、並びにＸがＮ　−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であ
り、このＣ−Ｃ４アルキル基が式（■Δ）におけるＲに
つき選択したものと同一である式（ＩＸＡ）の化合物は
慣用技術によりｌｌｌ造することができ、たとえば特に
後記製造例５に記載する。
或いは、 （ｂ）ＸがＮ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）である式（ＩＸＡ
）および（ＩＸＢ）の出発物質は、次の反応式にしたが
って慣用技術により￥Ｊ造することかできる： ［式中、Ｚ（よ適する保護基、たとえばベンジルオキシ
カルボニル つＷは適するｉＩ！を脱基、たとえばメタンスルホニル
オキシまたはハロ（好ましくはＣｐもしくはＢｒ）であ
る］。
典型的な方法においては、適する離脱基ｒＷＪを式（Ｘ
Ｉ△）もしくは（ＸＩＢ）の化合物［上記（ａ）にした
がって製造］中に常法により、たとえば四塩化炭素もし
くは四臭化炭素／トリフェニルボスフィン、またはは塩
化メタンスルボニルもしくはメタンスルホン酸無水物に
より酸受容体の存在下に導入して式（ＸＩＩＡ）もしく
は（ＸＩＢ）の化合物を生成させ、これを式： のアミンとぜ１用技術により、たとえばＮ　ａ　２　Ｃ
Ｏ３のような適する酸受容体の存在下に適する有機溶剤
中で反応させて式（ＩＸＡ＞もしくは（ｒＸＢ）の化合
物を得ることができる。
（３）Ｘ、　Ｒ，Ｒ１，ｍ、ｎおよびｐが式（Ｉ［［Ａ
）および（Ｉ［［Ｂ）につぎ示した意味を有しかつＲ５
が式： ［式中、ｑ、ｒおよびｔは式（■Δ）および（ＩＩＩＢ
＞につき前記した意味を有する］である式（Ｉ［Ａ）も
しくは（ｎｌＢ）の中間体は、Ｒ５がＨである式（Ｉ［
［Ａ＞もしくは（ＩＩｒＢ）の化合物を式： ［式中、ｒＨａＮはハロ、好ましくはＣΩもしくはＢｒ
であり、かつｑ、ｒおよびｔは式（ＩＩＩＡ）および（
Ｉ［［Ｂ）につき前記した意味を有する］ のハロビリジンと反応させて製造することができる。
反応は、典型的には適する酸受容体（たとえばＮａＨＣ
Ｏ３）の存在下に遠流温磨までの温度、好ましくは還流
下に通ずる有機溶剤（たとえばｎ−ブタノール）中で行
なわれる。この反応は、溶剤および酸受容体の両者とし
てピリジンを用いることにより行なうこともできる。
さらに本発明は、たとえば式（ＩＩＡ）、（ＩＴＳ）。
（■Δ）および（ＩＩＩＢ）のような、ここに開示した
新規な中間体をも包含する。
上記反応は全て常法であり、かつこれを実施する適当な
試薬および反応条件並びに所望生成物を単離する方法は
、従来の文献にしたがいかつ本出願の実施例を参照して
当業者に周知されたものである。
医薬上許容しうる塩は、当モル吊のＴｉ１１１塩基と所
望の酸とを含有する溶液を混合して容易に製造される。
塩は一般に溶液から沈澱し、或いは溶剤の蒸発により回
収される。
本発明による化合物の生理活性は、心房の無反応性に対
する化合物の作用を測定して評価される。
この試験においてはモルモットの右心房を生理食塩水を
含有した浴中に入れ、１端部を力変換器に接続する。組
織を電極により１１１１で刺戟する。８回目毎の基礎刺
戟（Ｓｌ）の後に退学刺戟（Ｓ２）を導入することによ
り、有効な無反応期間（ＥＲＰ）を測定する。５１８２
結合間隔を、Ｓ２が伝播反応を再現するまで徐々に増大
させる。これをＥＲＰど規定する。次いで試験化合物を
浴に添加し、かつＥＲＰを２５％増大ざぜるのに要する
化合物の濃度を決定する（ＥＤ２５）。さらに、ＥＲＰ
を生理食塩溶液で培養されたモルモットの右乳頭筋につ
いても測定する。双極性電極を用いて筋肉を１端部で刺
戟し、かつ伝播エレクトログラムを１ｆ１極性表面電極
により他端部で記録する。体外刺戟技術を用いで、上記
と同様にＥ　ＲＰを測定する。
デジタル記憶オシロスコープから伝導時間が得られ、そ
の際刺戟時ど、ｌとルクトログラムのピークとの間の間
隔（すなわち、筋肉の長さに沿ってパルスが移動するの
に要する時間）を測定する。
心房および心室ＥＲＰをも麻酔されてない（すなわち意
識のある）犬につき体外刺戟技術により、心房もしくは
右心室が一定速度にある際に測定する。
人間については、式（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物
を単独で投与しろるが、一般に所定の１９与ルートおよ
び標準的医薬慣例に応じて選択された医薬主１１リヤと
組合せて（α与される。これらは不整脈を有する患者に
投与することができ、さらに不整脈を発生すると思われ
る患者に予防的に投与することもできる。たとえばこれ
らは、Ｉことえば澱粉もしくは乳糖のような賦形剤を含
有する錠剤、或いはカプセルとしＣ単独でまたは賦形剤
と組合せて或いは香料もしくは着色料を含有するＪリキ
シルもしくは懸濁液としで経口投与することができる。
さらに、これらは非経口的、たとえば静脈内、筋肉内ま
たは皮下にて）１羽することが−（−きる。非経口投与
については、これらは伯の溶賛、たとえば溶液を＋ｊｔ
液に対し等偏性にするのに充分な屯類もしくはグルコー
スを３右しうる無菌水溶液として使用するのが最良であ
る。
たとえば心房および心室細動を包含する心室および上室
不整脈のような心臓疾患の治療もしくは予防！１ａｔｅ
ｆに際しヒトに投与する場合、本発明による化合物の経
口投与量は平均的成人患者（７ＯＮｇ）につき毎日１〜
４回に分割して毎日１−７５ｍ９の範囲であると予想さ
れる。たとえば典型的な成人患者につき、個々の錠剤も
しくはカプセルは適する医薬上許容しうるベヒクルもし
くはキャリＡ７中に１〜２５ｍｇの活性化合物を含有す
ることができる。
静脈投与に関する投与量は、所要に応じ１回の投与につ
き０．５〜１ｏｍｇの範囲であると予想される。
好ましくは重症の心不整脈は正常な脈拍に急速復帰させ
るべく静脈内ルートで処置される。これら役！ｊ半の変
化は、処置される患者の体重および症状に応じて行なわ
れ、担当医により決定される。
本発明は、上記式（工△）もしくは（Ｉ［３）の化合物
またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる希釈
剤もしくはキャリψと共に含んでなる医薬組成物を提供
づる。
さらに本発明は、薬物として特に抗不整脈剤とし℃使用
するための、式（■△）もしくは（ＩＢ）の化合物また
はその医薬上許容しうる使用をも提供する。
ざらに本発明は、心不整脈の予防もしくは減少に関する
薬物を製造するための、式（ＩＡ）もしくは（ＩＳ＞の
化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用にも関する
ものである。
以Ｆ、実施例により本発明を説明する。
ミド 塩化メタンスルホニル（０，１５１ｙ）を、ピリジン（
１０ｍ　）中の４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−１４−ピ
リジル１アミノ）エトキシ１−ベンゼンアミン（製造例
１参照）　（０，２９２９）の攪拌溶液に滴下した。こ
の溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで蒸発させた。残
留物を箱型炭酸ナトリウム溶液でトリチル化し、かつ固
体を濾別し、水洗し、さらにエタノール／水から結晶化
させて標記化合物（０，１６９）を１９だ。ｍ、０．１
３４〜１３５℃。
分析値％： 実　測　（泊　：　　Ｃ，５６，１２：　　ト１．　　
６．０６：　　Ｎ、　　　１３．０８　　　：Ｃｌ３１
−１１．Ｎ３０３Ｓの計い値：Ｃ、５６，０３：　Ｉ」
、　５．９６　：　Ｎ　、　１３．０？。
実施例２ 実施例１の方法によるピリジン（１０ｍｅ）における塩
化メタンスルホニル（０，１５１ｇ）でのＮ　−（４−
アミノフェニル）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ’　−（４
−ピリジル）−１，２−エタンジアミン（製造例２参照
）（０，３０８ｇ）の処理は標記化合物（０，２５０！
Ｊ　）を与えた。ｍ、ｐ、　１９９〜２００℃（エタノ
ール／水から結晶化）。
分析値％： 実測ｒｌＦｉ　：　Ｃ，５７，４１：　Ｈ，６，６５：
　Ｎ、　１６．７６　：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４０２Ｓの割算
値： Ｃ，５７，４６：　Ｈ，６，６３：　Ｎ　、　１６．７
５゜ル　オキシ）フェニル メタンスルホンアミ ド 実施例１の方法によるピリジン（ＩＭ　）における塩化
メタンスルホニル（０，１５１ｆｆ）での／Ｉ　−（４
−アミノフェノキシ）−１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン（製造例３参照）　（０，３２３ｇ）の処理は標記化
合物（０，２６０７）を与えた。ｍ、ｐ、　１９１へ、
１９２℃（エタノール／水から結晶化）。
分析値％： 実測値：　Ｑ、　５８８０　：　ｌ−１，６０７：　Ｎ
、　１１．８２　：Ｃ１７Ｈ２）Ｎ３０３Ｓの５１ｃ′
Ｉ値；Ｃ，５８，７７：　Ｈ，６，０９：　Ｎ、　１２
．０９゜叉Ｊ臼１Ａ 廷Ｊ目４叉： ミド 実測値：　Ｃ，６０，２０：　Ｈ，６，４７；　Ｎ、　
１１．９８　；Ｃｌ８Ｈ２３Ｎ３０３Ｓの計算値： Ｃ、５９，８１：　Ｈ、６，４１；　Ｎ　、　　１１．
６３　　。
実施例５ ファミド 実施例１の方法によるピリジン（１８ｄ）における塩化
メタンスルホニル（０，２６３ｇ）での４−［（４−ア
ミノフェノキシ）メチル］−１−［４−ピリジル１ピペ
リジン（製造例１１参照）　（０，５６７Ｓ？　）の処
理は標記化合物（０，５０９）を与えた。ｍ、ｐ、　２
１４〜２１５℃〈エタノールから結晶化）。
塩化メチルスルファモイル（０，３９ｇ）をピリジン（
１５ＩＩＩｔｌ）中の４−［（４−アミノフェノキシ）
メチル］−１−［４−ピリジル１−ピペリジン（製造例
４参照＞（０，５７ｇ）の攪拌溶液に滴下し、かつ混合
物を′￥渦にて６時間攪拌した。次いで、さらに０３９
’Ｊの塩化メチルスルファヒイルを添加し、かつ７１５
合物をさらに１８８時間攪拌、次いで蒸発させた。残留
物を重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配さ
せた。イｉ機層を分断し、かつ水層をＩ’ｌｌ酸丁デル
で数回抽出した。有磯層を合して水洗し、Ｎａ２ＳＯ４
′ｃＩｌ１２水しかつ蒸発させた。固体残留物をエタノ
ールから結晶化させて標記化合物（０，３０ｇ）を１９
１〔。ｍ、ｐ、　１７０．５〜１７２．５℃。
１扼班３： 実測１＋（Ｔ　：　Ｃ，５７，０１：　Ｈ，６，４７；
　Ｎ　、　１４．６８　　：Ｃ１ｇＨ２４Ｎ４０３５（
７）計ｎ値：Ｃ，５７，＋１２　　；　Ｈ，６，４３：
　Ｎ、　１４．８８゜実施例６ ベリジンー４−イルコメトキシ）フェニル］尿素メチル
イソシアネート（ｏ、１８ｓ＞をジメチルホルムアミド
（１０ｍｅ）における４−［（４−アミノフェノキシ）
メチル］−１−［４−ピリジルコピペリジン（製造例４
゛参照）　　（０，５７３）の攪拌溶液に添加し、かつ
混合物を室温にて３時間攪拌し、次いでメタノール（２
＃Ｉｉりで希釈した。固体を濾別し、かつメタノールか
ら結晶化させて標記化合物（０，３２ｇ）を得た。１１
．１１．２２２〜２２４℃。
ａＪｄ創Ｘ： 実１１１１１値：　Ｃ，６Ｂ、９８　：　Ｈ，７，１５
：　Ｎ、　１６．５８　：Ｃ１゜Ｈ２４Ｎ４ｏ２の計算
値： Ｃ、６７，０３：　Ｈ、７，１１：　Ｎ　、　　１６．
４６　　。
実施例７ ４−［（４−アミノフェノキシ）メチル］−１−［４−
ピリジル］ピペリジン（製造例４参照）　　（０，５７
ｇ）と無水酢Ｆｌ！（Ｉｒｄ）と酢Ｖｉ（１ｍ＞との溶
液を水蒸気浴にて３時間加熱し、次いで蒸発させた。
残留物を水（２ｄ）に溶解さけ、この溶液を重炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にした。固体を濾別し、水洗し、乾
燥させ、次いでシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、
ジクロルメタン／メタノール（２０：１）で溶出させた
。最初のフラクションは不純物を曾有し、純粋生成物は
侵のフラクションで溶出された。生成物フラクションを
合し、かつ蒸発さＶた。固体をメタノールから結晶化さ
せて標記化合物（０，３４９）を得た。Ｌｌ）、　２２
６〜２２８℃。
分析値％： 実測値：　Ｃ，７０，３７：　ｌ−１，７，２４：　Ｎ
、　１２．９０　：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０２の計亦値： Ｃ，７０，１３：　Ｈ，７，１２：　Ｎ、　１２．９１
゜実施例８ エタノール（５０ｄ）におけるＮ　−［４−（［１−（
４ニトロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メト
キシ）フェニルコメタンスルホンアミド（製造例５参照
）　（１４０η）の溶液を、！！温かつ３．５バ−ルに
て炭素上の５％パラジウムの存在下に所望６の水素が吸
収されるまで水素化した。触媒を濾過除去し、かつ濾液
を蒸発さけて生成物（１２０■）をｑ”’＋た。ｍ、ｐ
、　２１３−２１４℃（酢Ｉエチル／メタノールから結
晶化）。
分析値％： 実測値：　Ｃ，５７，１９：　Ｈ，６，４８：　Ｎ、　
１４．６０　；Ｃｌ８Ｈ２，Ｎ４０３３１７）３１ｎ値
：Ｃ，５７，４２：　　ト１．　６．１１３：　　Ｎ　
　、　　　１４．８８　　。
以下の製造例は、先の実施例°Ｃ使用した新規な出発物
質の製造を例示する。
１１■」 エトキシ］ベンズアミン ４−クロルピリジン塩Ｉ！塩（４，ｓｏｇ）と２−（メ
ブルアミノ）エタノール（２，２５９）と重炭酸ナトリ
ウム（７，５６１とのイソアミルアルコール（５０ｄ）
における混合物を７０時間にわたり加熱還流させ、次い
で蒸発さ”ぜた。残留物を熱酢酸エチルで数回抽出し、
抽出物を合して濾過し、さらに結晶化が開始するまで蒸
発させた。溶液を冷却し、かつ固体を“濾別して標記化
合物（ｏ、ａ５ｇ）を（ｎた。
ｍ、ｐ、９０〜９１℃。
分析値％： 実ｉ１＋１１１直　：　　Ｃ，６３，１７：　　ト１．
　８　０２：　　Ｎ　　、　　１８．６３　　　；Ｃ３
Ｈ１２Ｎ２０ｆ７）泪亦値： Ｃ，６３ｉ３　：　Ｈ，７，９５：　Ｎ、　１８．４１
゜聞液の蒸発および酢酸エチル／ベキリンからの残留物
の結晶化は、さらに０３３ｇの純生成物を与えた。
を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍ＞におけ
る上記＜Ｉ）の生成物（０，４５９）のＷ！拌溶液に少
しずつ添加し、かつ混合物を５０℃にて０３時間攪拌し
、次いで５℃まで冷１１１．、た。４−り〔ｌルニトロ
ベンゼン（０，４７ｇ）を少しずつ添加し、次いて混合
物を１ゴ温にて２■う間攪拌し、かつ蒸発させた。水を
添加し、混合物をジクロルメタンで数回抽出した。抽出
物を合してＮａ　　３０４で脱水し、かつ蒸発させて黄
色固体を得、これをへ、１リンで洗浄して鉱油を除去し
た。固体をシリカゲル上でクロマトグラフにかＬＪ　、
その際ジク［１ルメタン／メタノール（１０：　１　）
を溶出剤として用いた。
生成物フラクションを合しかつ蒸発させて純粋生成物（
０，６０９）を得た。ｍ、　ｐ、　８８〜８９℃（酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化）。
光」目１当＝ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散物０．１６９）
実測＠　：　Ｃ，６１，２０：　Ｈ，５，５９：　Ｎ、
　１５．２９　：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３０３の計篩値： Ｃ３伝耘４鼻　：　　Ｈ，５，５３：　　Ｎ　、１５．
３８　　。
１１＝１ Ｎ’−（４−ピリジル）−１，２−エタンジアミンメタ
ノール（３０ｍ１！　）における上記（ＩＩ）の生成物
（ｏ、ｓｏｇ）の溶液を、室温かつ３５バールにて炭素
上の５％パラジウム（５０ｍｙ）の存在下に所要量の水
素が吸収されるまで水素化した。触媒を濾去し、かつ濾
液を蒸発させて生成物（０，４３９）を得た。ｍ、Ｉ）
、　１４１〜１４２℃（酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化）。
分析値％： 実　測　（直　：Ｃ，６９０５：ｌｌ、　　７゜３１：
Ｎ、１７．１９　　；Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３０の訓尊値： Ｃ，６９，１１：　Ｈ，７，０４：　Ｎ、１７．２７　
　。
イソアミルアルコール（１００ｍ　＞にＪ３ける４−ク
ロルピリジン塩酸塩（１５，０ｓ）とＮ、Ｎ’−ジメチ
ル−１，２−エタンジアミン（２２，０Ｌｊ＞と重炭酸
ナトリウム（２５，２ＪＪ　）との混合物を４８時間に
わたり加熱）Ｗ流させ、次いで蒸発させた。残留物を熱
ジクロルメタンで数回抽出し、抽出物を合して濾過し、
次いで蒸発さけた。残留物を蒸留して生成物（８，３０
９）を（すた。ｂ、ｐ、　１６８〜ｂ１五皿３： 実測値：　Ｃ，６５，０３：　Ｉ」、　９．２０：　Ｎ
、　２５．４８　：Ｃ９ト’　１５”　３の計算値： Ｃ，６５，４２；　Ｈ，９，１５：　Ｎ、　２５．４３
゜２ヨ辷ン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｄ　）における上
記ＣＩ）の生成物（０，８３９）と４−フルオロニトロ
ベンゼン（０，７１１と重炭酸ナトリウム（１，０ｔＪ
）との混合物を１００℃にて攪痒しなからｏ　、　５１
１’５間加熱し、次いで蒸発させた。残留物を水（２ｄ
）と共に攪拌し、不溶性物質を濾別し、水洗しかつ乾燥
させた。この固体をシリカゲル上でり【コマトゲラフに
かけた。酢酸エチル／メタノール（１０：１）での溶出
は、適するフラクションを合しかつ蒸発させた後に純粋
な生成物（０，６０７）を与えた。ｍ、Ｄ、　１２６〜
１２７℃（耐酸］−チル／へ４−サンから結晶化）。
分析値％： 実　測　（ｒｉ　：　　Ｃ、６２，７４；　　ト１．　
　６．３１：　　Ｎ、　　　１９．３３　　　；Ｃ１５
Ｈ１８Ｎ４０２の泪蓼９値： Ｃ，６２，９２；　ｌ−１，６３４：　Ｎ、　１９５７
　。
ミン メタノール（５０ｄ）における上記（ＩＩ）の生成物（
０，５Ｊ？）の溶液を、室温かつ３．５バールにて炭素
上の５％パラジウム（５０ｍｙ）の存在下に所要量の水
素が吸収ざ机るまで水素化した。触媒を濾去し、かつｅ
液を蒸発させて標記化合物（０，４５ｇ）をガム賃とし
て得、これをさらに精製することなく使用した。
製造例３ ４−（４−アミノフェノキシ）−１−４−ピリジル）ど
ベリジン （Ｉ）１−４−ピリジル）−４−ピペリジツールイソア
ミルアルコール（６０ｍ　）における４−クロルピリジ
ン塩ｍＦＡ　（７，５０ｇ）と４−ヒドロキシピペリジ
ン（５，０６ｇ）と重炭酸ナトリウム（１０，１ｇ）と
の混合物を攪拌しながら６０時間にわたり加熱還流させ
、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチル／メタノール
の沸とう混合物（１０：１）で数回抽出し、抽出物を合
して濾過しかつ蒸発させた。
残留物を１２０〜１５０℃かつ０，２＃の圧力にて昇華
させ、純粋な生成物（７，３０Ｊ）を得た。ｌ１１．９
．１５５〜１５６℃。
１五亘５： 実測１ｉｉ　：　Ｃ，６７，２１；　Ｈ，７，７７：　
Ｎ、　１５．７７　：Ｃ１ｏＨ１４Ｎ２０の割算値： Ｃ，６７，３８：　Ｈ，７，９２：　Ｎ、　１５．７２
゜（Ｉ）４−４−ニトロフェノキシ−１−４−ビリＺｋ
Ｌ（ムユ乏２ 水素化ナトリ１クム（鉱油中の５０％分散物０．ｓ３ｇ
）による上記（Ｉ）の生成物（１，７８ｇ）の処理に続
いて上記製造例１の（ＩＩ）に記載した方法にしたがう
４−クロルニトロベンゼンでの処理は標記化合物（１，
４５ｇ）を与えた。ｍ、ｐ、　１４２〜１４３℃（酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化） 分析値％： 実測値：　Ｃ，６４，２４：　Ｈ，５，６８；　Ｎ、　
１４．０５　：Ｃ１６Ｈ１□Ｎ３０３のδ１算値： Ｃ、６４，２０：　ｌ−１、５，７２：　Ｎ　、　１４
．０４゜実測値：　Ｃ，７Ｌ５９　；　）−１，７，２
３；　Ｎ、　１５．５２　：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３ｏの計算
値： Ｃ，７１，３４：　Ｈ，γ、１１　：　Ｎ　、　１５．
６０　。
」１皇Ａ ピ暮ジル　ピペリジン 上記製造例１の（Ｉ［［）に記載した方法による上記（
Ｉ［＞の生成物（１，１０９）の水素化は標記化合物（
０，９９ｇ）を与えた。ｃｐ、　２０９〜２１０℃（酢
酸ｆ’）−ル／エタノールから結晶化）。
１４延上： （Ｉ）１−（４−ピリジル）−４−ピペリジンメタノー
ル 上記製造例３の（Ｉ）に記載した方法にしたがいイソア
ミルアルコール（１００ｒａｌｌ　）中で４−クロルピ
リジンｊＰＩｌｔ塩（１０，５９）を４−ピペリジンメ
タノール＜　８．０６ｇ）と重炭酸ナトリウム（１３，
４４３）とで処理し、次いで讐華により精製して標記化
合物（５３５り）を得た。ｍ、ｐ、　１Ｂ３へ・１８５
℃。
分析値％： 実測値：　Ｃ，６Ｂ、６２　：　＄１．８．３７：　Ｎ
、　１４．５８　：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２０の計算値： Ｃ，６Ｂ、７１　　　：　　Ｈ，８，３９：　　Ｎ、　
　１４．５７　　。
上記（Ｉ）の生成物（１，９２１Ｊ）を水素化ナトリウ
ム（鉱油中の５０％分散物０．５３ｇ）で処理し、次い
で上記！１！Ｊ造例１の（ｎ）に記載した方法で４−ク
ロルニトロベンゼン（１，５８ｆｆ）により処理して標
記化合物（１，７５９）を得た。、ｍ、ｐ、　１１９〜
１２０℃（酢酸エチル／ヘキサンから結晶化）。
分析値％： 実測値：　Ｃ，６５，１６：　Ｈ，６，１０：　Ｎ、　
１３．４０　：Ｃ１７日１９Ｎ３０３の計ＦＬ値： Ｃ，６５，１６：　Ｈ，６，１１：　Ｎ、　１３．４１
゜上記製造例１の＜ｍ＞に記載した方法による上記（Ｉ
Ｆ＞の生成物（１，５０ｇ）の水素化は標記化合物（１
，３０ＬＪ）を与えた。ｍ、ｐ、　２０７〜２０９℃（
エタノールから結晶化）。
分析値％： 実測値：　Ｃ，７２，１９；ト１．７．４９：　Ｎ、　
１４．５８　：Ｃ１□Ｈ２）Ｎ３０の９１算値： Ｃ，７２，０５：　　Ｈ，７，４７：　　Ｎ、１４．８
３　　。
ＬＬＬ互 （■）１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ビベジベ
ンジルジカーボネート（２８，６ｇ’）を、１，４−ジ
オキサン（５０ｍｅ　）および水（５０ｒｄ　’）にお
ける４−ビベリジンメタノール（１１，３ｇ）の攪拌溶
液に少しずつ添加した。この溶液を１時間攪拌し、次い
で蒸発させた。残留物に水を添加し、かつ混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。抽出物を合して水洗し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水しかつ蒸発させて油状物を得、これをエーテ
ルで溶出させるシリ々ゲル上でのクロマトグラフにかけ
た。最初のフラクションは不純物を含有し、純粋生成物
がその後のフラクションで溶出した。生成物フラクショ
ンを合し、かつ蒸発させて粘性油（１８，４５ｇ）を得
、これをさらにｌｉ製することなく使用した。
（ｆｆ）１−（ベンジルオキシカルボニル水素化ナトリ
ウム（鉱油中の５０％分散物３．３６９）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（２００ｍ　）における上記＜Ｉ）の生成
物（１７．４３ｇ）の攪拌溶液に少しずつ添加し、かつ
混合物を室温にて１時間攪拌した。
４−フルオロニド【コベンゼン（９．８７ｇ）を滴下し
、混合物をざらに１８時間攪拌し、次いで蒸発させた。
残留物に水を添加し、混合物をジクロルメタンで数回抽
出した。抽出物を合して水洗しＭｑＳＯ４で脱水しかつ
蒸発ざＶて油状物を得、これを１−チルでのトリチル化
により固化させた。固体を濾別し、少尾のエーテルで洗
浄し、かつ酢酸エチル／ベキリンから結晶化させて生成
物（１３．５１ｇ）を得た。ｍ．ｐ．　１２１〜１２２
℃。
１１亘３： 実測値：　Ｃ，　６４．４０　：　Ｈ．　６．０７：　
Ｎ，　７．２４：Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２０５の計算値： Ｃ　、　　６４．８５　　：　Ｈ　、　　５．９９　：
　Ｎ　、　　７．５６。
エタノール（４００厩）および２Ｎ塩Ｍ　（２００ｄ　
）における上記（ＩＩ）の生成物（ｉｏ．ｏｇ）の溶液
を、攪拌しながら加熱還流させた。拒鉛粉末（８．８０
ｇ）を、その後の反応が激しくなり過ぎないような速度
で添加した。混合物を０．２５時間にわたり加熱還流さ
せ、次いで冷却しかつ濾過した。濾液を０．８８Ｎのア
ンモニア溶液で塩基性となし、多送の水で希釈した。混
合物を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を合して水洗し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。
溶剤の蒸発は油状物を与え、これをシリカゲル上でのク
ロマトグラフにかけ、ジクロルメタンで溶出させた。最
初のフラクションは不純物を含有し、かつ純粋生成物が
その後のフラクションに溶出した。生成物フラクション
を合し、かつ蒸発させて油状物（ｓ．ｓｏｇ）を得た。
この生成物は急速に暗色となり、これをさらに精製する
ことなく直接使用した。
実測値：　Ｃ，　６０．２７　：　Ｈ，　６．３４；　
Ｎ，　６．５９：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０５Ｓの計算値： Ｃ　、　　６０．２７　　：　Ｈ　、　　６．２６　：
　Ｎ　、　　６．６９。
塩化メタンスルボニル（１．９１ｇ）をピリジン（　５
０ｍｆｔ　）における上記（ＩＩＩ）の生成物（５．１
５ｇ）の攪拌溶液に０℃で添加した。この溶液を室温に
て１８時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を千炭醇
ナトリウム水溶液で処理し、混合物を酢酸エチルで数回
抽出した。抽出物を合して水洗し、Ｎａ２Ｓ０４で脱水
しかつ蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化させて標記化合物（５．１７ｇ）を１！７た。Ｉ
！１．ｐ．　１５０〜１５１℃。
分析値％： エタノールにおける上記（　ＩＶ　’）の生成ｖＩＪ（
０．１５ｇ）の溶液を、５０℃かつ３．５バールにて炭
素上の５％パラジウムの存在下に所要量の水素が吸収さ
れるまで水素化した。触媒を濾去し、がっ熱エタノール
で数回洗浄した。濾液と洗液とを合して蒸発させること
により生成物（０．１ｏｇ）　　（　ｍ．ｐ．　１ａＯ
〜１８３℃）を得、これをさらに精製することなく使用
した。
ｎ−ブタノール（　２０ｍｅ　）における上記（Ｖ）（
７）生成物（０，５０ｓ［と２−クロル−４−二トロピ
リジン（０，２８１と重炭酸ナトリウム（１，００Ｌ：
Ｊ）との混合物を、攪拌しながら１８時間にわたり加熱
還流させた。混合物を冷ｎ１シ、−過しかつ残留物をエ
タノールで洗浄した。濾液と洗液とを合して蒸発させる
ことによりガム質を得、これをシリカゲル上でのクロマ
トグラフにかけ、エーテルで溶出さけた。最初のフラク
ションは不純物を与え、かつ純粋生成物がその後のフラ
クションで溶出した。
生成物フラクシヨンを合し、かつ蒸発させて生成物（０
，２１９）を得た。ｒａ、　ｐ、　１８３．５〜１８４
．５℃（エタノールから結晶化）。
分析値％： 実測値：　Ｃ，５３，５５：　）−１，５，６７＋　Ｎ
、　１３．４６　：Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ４　ｏ５Ｓの計偉値
：

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I Ａ） もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I Ｂ） ［式中、ＸはＯまたはＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
    であり、 ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＾１はＲ＾２ＳＯ＿２ＮＨ−もしくはＲ＾２ＣＯＮＨ
    −であり、 ここでＲ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
    ７シクロアルキルもしくはＲ＾３Ｒ＾４Ｎ−であり、Ｒ
    ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立してＨおよびＣ＿１〜
    Ｃ＿４アルキルから選択され、 「Ｈｅｔ」は（ａ）２−、３−もしくは４−ピリジルで
    あって必要に応じそれぞれ独立して −ＮＨ＿２およびＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルから選択され
    た１個もしくは２個の置換基により置換され、または（
    ｂ）２−イミダゾリルであって必要に応じ１個もしくは
    ２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基により置換され、 ｍは０、１もしくは２であり、 ｎは２、３もしくは４であり、 ｐは１もしくは２である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. （２）「Ｈｅｔ」が２−、３−もしくは４−ピリジルで
    あって、必要に応じそれぞれ独立して−ＮＨ＿２および
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルから選択された１個もしくは２
    個の置換基により置換される請求項１記載の式（ I Ａ
    ）もしくは（ I Ｂ）を有する化合物。
  3. （３）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルがメチルである請求項１
    または２記載の式（ I Ａ）もしくは（ I Ｂ）を有する
    化合物。
  4. （４）Ｒ＾１がＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−である請求項１
    〜３のいずれか一項に記載の式（ I Ａ）もしくは（ I
    Ｂ）を有する化合物。
  5. （５）「Ｈｅｔ」が４−ピリジルである請求項１〜４の
    いずれか一項に記載の式（ I Ａ）もしくは（ I Ｂ）を
    有する化合物。
  6. （６）ｍが０もしくは１である請求項１〜５のいずれか
    一項に記載の式（ I Ｂ）を有する化合物。
  7. （７）ｍが１である請求項１〜６のいずれか一項に記載
    の式（ I Ｂ）を有する化合物。
  8. （８）ｎが２である請求項１〜５のいずれか一項に記載
    の式（ I Ａ）を有する化合物。
  9. （９）ｐが２である請求項１〜７のいずれか一項に記載
    の式（ I Ｂ）を有する化合物。
  10. （１０）Ｎ−［４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−［２−（Ｎ
    ″−メチル−Ｎ″−［４−ピリジル］アミノ）−エチル
    ］アミノ）フェニル］メタンスルホンアミドまたはその
    医薬上許容しうる塩。
  11. （１１）Ｎ−［４−（［１−（４−ピリジル）ピペリジ
    ン−４−イル］メトキシ）フェニル］−メタンスルホン
    アミドまたはその医薬上許容しうる塩。
  12. （１２）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（
    I Ａ）もしくは（ I Ｂ）を有する化合物またはその医
    薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる希釈剤もしくはキ
    ャリヤと共に含んでなる医薬組成物。
  13. （１３）薬物として使用するための、請求項１〜１１お
    よび１２のいずれか一項に記載の式（ I Ａ）もしくは
    （ I Ｂ）を有する化合物もしくはその医薬上許容しう
    る塩またはその組成物の使用。
  14. （１４）抗不整脈剤を製造するための、請求項１〜１１
    および１２のいずれか一項に記載の式（ I Ａ）もしく
    は（ I Ｂ）を有する化合物もしくはその医薬上許容し
    うる塩またはその組成物の使用。
  15. （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（IIＡ） もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（IIＢ） ［式中、「Ｈｅｔ」は２−、３−もしくは４−ピリジル
    であって必要に応じ１個もしくは２個のＣ＿１〜Ｃ＿４
    アルキル置換基により置換され、かつＸ、Ｒ、ｍ、ｎお
    よびｐは請求項１記載の意味を有する］ の化合物。
  16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（IIIＡ） もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（IIIＢ） ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｐは請求項１記載の
    意味を有しかつＲ＾５は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでｑは０もしくは１であり、ｒは０もしく
    は１でありかつｔは１もしくは２であり、ただしｒとｔ
    との合計は１もしくは２である］ の化合物。
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