JPH07304971A

JPH07304971A - 糖応答性高分子材料

Info

Publication number: JPH07304971A
Application number: JP6117414A
Authority: JP
Inventors: Taijirou Shiino; 太二朗椎野; Kazunori Waki; 一徳脇; Naoya Ogata; 直哉緒方; Kohei Sanuki; 浩平讃岐; Takashi Aoki; 隆史青木; Yayoi Nagao; 弥生長尾; Yasuhisa Sakurai; 靖久櫻井; Kohei Okano; 浩平岡野; Noriko Yamada; 則子山田; Kazunori Kataoka; 一則片岡
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【目的】低糖濃度領域で溶液または膨潤状態、高糖濃
度領域では凝集状態に転移する高分子材料および高糖濃
度領域から低糖濃度領域に変化した際に薬物を放出する
ことができる糖応答性高分子薬物複合体を提供する。【構成】側鎖に一般式（１）【化１】（式中Ｒは「−ＣmＦ2mＸ（ＸはＦ、Ｈ、またはCl）、
または−ＣＦ(ＣＦ3)[ＯＣＦ2ＣＦ(ＣＦ3)]nＯＣ3Ｆ7
」を示し、ｍは１から１０の整数、ｎは０から８の整
数、ｋは０から２の整数を示す）を含む置換基を有する
フェニルボロン酸単量体と、側鎖にアミノ基を含有する
エチレン性不飽和単量体と、Ｎ−アルキル置換（メタ）
アクリルアミドとを含む単量体組成物の共重合体からな
ることを特徴とする糖応答性高分子材料および該糖応答
性高分子材料と薬物とからなる糖応答性高分子薬物複合
体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は糖応答性高分子材料およ
び糖応答性高分子薬物複合体に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖応答性高分子材料として、側鎖にフェ
ニルボロン酸基を有するポリマーと、側鎖にヒドロキシ
ル基を有するポリマーのポリマーコンプレックスが知ら
れている（特開平５−９３０１９、特開平４−１２４１
４５）。また、側鎖にフェニルボロン酸基を有する架橋
ポリマーと、側鎖にヒドロキシル基を有する架橋ポリマ
ーのＩＰＮゲルも糖応答性を起こす高分子材料として知
られている（特開平４−１２４１４４）。これらの糖応
答性高分子材料は、低糖濃度領域において凝集状態、高
糖濃度領域において溶解または膨潤状態となる性質を有
している。

【０００３】また、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルア
ミド−CO−３−（アクリルアミド）フェニルボロン酸）
が感温性を示すと同時に糖濃度応答性を示すことが知ら
れており（Macromolecules,27,1061-1062(1994)）、こ
の化合物は温度一定の条件下では低糖濃度領域において
凝集状態、高糖濃度領域では溶液状態である。

【０００４】糖応答性高分子材料としてはこれらのほか
に、コンカナバリンＡ（Diabetes,32,499-504(1983)、J
ournal of Controlled Release,1,67-77,(1984)）、グ
ルコースオキシダーゼ（Journal of Biomedical Materi
als Research,19,1117-1133(1985)、生体材料,6,65-72
(1988)）やフェニルボロン酸基を側鎖に有するゲル（特
開平５−３１０８４４、特開平３−２０４８２３）等が
知られているが、これらはすべて高糖濃度領域において
薬物を放出するものであった。

【０００５】血糖値を調整するために、高血糖時に投与
される薬物としてはインシュリンが、低血糖時に投与さ
れる薬物としてはグルカゴンが知られている。しかしな
がら、糖応答性高分子複合体として、高糖濃度で薬物を
放出するものは知られているが、低糖濃度で薬物を放出
するものは知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は低糖濃
度領域で溶液または膨潤状態、高糖濃度領域では凝集状
態に転移する高分子材料および高糖濃度領域から低糖濃
度領域に変化した際に薬物を放出することができる糖応
答性高分子薬物複合体を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は側鎖に一般式
（１）

【化２】（式中Ｒは「−ＣmＦ2mＸ（ＸはＦ、Ｈ、またはCl）、
または−ＣＦ(ＣＦ3)[ＯＣＦ2ＣＦ(ＣＦ3)]nＯＣ3Ｆ7
」を示し、ｍは１から１０の整数、ｎは０から８の整
数、ｋは０から２の整数を示す）を含む置換基を有する
フェニルボロン酸単量体と、側鎖にアミノ基を含有する
エチレン性不飽和単量体と、Ｎ−アルキル置換（メタ）
アクリルアミドとを含む単量体組成物の共重合体からな
ることを特徴とする糖応答性高分子材料および該糖応答
性高分子材料と薬物とからなる糖応答性高分子薬物複合
体である。

【０００８】本発明において、「（メタ）アクリル」は
メタクリルまたはアクリルを意味する。一般式（Ｉ）を
含む置換基を有するフェニルボロン酸単量体としては、
たとえば、４−（ジヒドロキシボロノ）スチレン、３−
（メタ）アクリルアミドフェニルボロン酸、Ｎ−（４’
−ビニルベンジル）−４−フェニルボロン酸カルボキサ
ミド３−（（メタ）アクリルアミジルグリシルアミド）フェ
ニルボロン酸、３−（メタ）アクリルアミド−２−トリ
フルオロメチルフェニルボロン酸、３−（メタ）アクリ
ルアミド−４−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸、３−（メタ）アクリルアミド−６−ヘプタフルオロ
プロピルフェニルボロン酸、３−（（メタ）アクリルア
ミジルグリシルアミド）−６−ヘプタフルオロプロピル
フェニルボロン酸、３−（メタ）アクリルアミド−４、
６−ビス（ヘプタフルオロプロピル）フェニルボロン
酸、３−（メタ）アクリルアミド−２−（１，１，２，
２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン
酸、３−（メタ）アクリルアミド−４−（１−クロロ−
１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フ
ェニルボロン酸、３−（メタ）アクリルアミド−６−
（ペルフルオロ−１，４−ジメチル２，５−ジオキサオ
クチル）フェニルボロン酸、等がある。

【０００９】また、側鎖にアミノ基を含有するエチレン
性不飽和単量体としては、１級、２級、３級または４級
塩のいずれかのアミノ基を含むエチレン性不飽和単量体
であり、例えばビニルベンジルアミン、アミノスチレ
ン、２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビ
ニルピリジン、２−ビニルイミダゾール、Ｎ−メチル−
２−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニルイミダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル
メタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアク
リルアミドおよびこれらの四級塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノプロピルメタクリルアミドおよびこれの四級塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートおよびこの
四級塩、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよびこ
の四級塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレート
およびこの四級塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタ
クリレートおよびこの四級塩などである。

【００１０】Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミドとし
ては、たとえば、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプ
ロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリ
ルアミドなどである。

【００１１】側鎖に一般式（１）を含む置換基を有する
フェニルボロン酸単量体は、好ましくは、全モノマー１
００重量部に対して、０.１〜５０重量部、さらに好ま
しくは０.５〜３０重量部である。側鎖にアミノ基を含
有するエチレン性不飽和単量体は、好ましくは、側鎖に
一般式（１）を含む置換基を有するフェニルボロン酸単
量体１０重量部に対して２〜２００重量部、さらに好ま
しくは１０〜１００重量部である。側鎖に一般式（１）
を含む置換基を有するフェニルボロン酸単量体１０重量
部に対して側鎖にアミノ基を含有する単量体２部未満の
場合、生理的条件（ｐＨ＝７.４）での糖応答性が弱く
なり、２００部を越えるとアミノ基による影響が大きく
糖応答性を示さなくなる傾向がある。Ｎ−アルキル（メ
タ）アクリルアミドは、側鎖に一般式（１）を含む置換
基を有するフェニルボロン酸単量体１０重量部に対し
て、好ましくは、２〜２００重量部、さらに好ましくは
１０〜１００重量部である。側鎖に一般式（１）を含む
置換基を有する単量体１０重量部に対してＮ−アルキル
（メタ）アクリルアミドが２重量部未満の場合、凝集−
溶解性が弱くなり、２００重量部を越えると糖濃度変化
による凝集−溶解（膨潤）転移が弱くなる傾向がある。

【００１２】本発明において単量体組成物にはほかの共
重合可能なエチレン性不飽和単量体を添加することがで
きる。共重合可能なエチレン性不飽和単量体としては、
たとえば、（メタ）アクリロイルモルホリン、アクリル
酸、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−
ビニルラクトン、（メタ）アクリル酸モノグリセロー
ル、メチルビニルエーテル、無水マレイン酸、炭素数１
〜３０のアルキル（メタ）アクリレート、アクリロニト
リル、スチレン、メチルスチレン、クロルスチレン、酢
酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート、メ
チル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレー
ト、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、エチルビニルエ
ーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル、塩化ビニル、塩化
ビニリデン、エチレン、イソブチレン、アクリロニトリ
ル、多官能性単量体としてアリル（メタ）アクリレー
ト、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート、ジアリルフタレ
ート、ジビニルベンゼン、メチレンビス（アクリルアミ
ド）等である。この場合使用量としては前記３成分の性
質を損なわない量で選ばれ、共重合する単量体の合計量
１００重量部に対して、好ましくは４０重量部以下、さ
らに好ましくは１０部以下である。

【００１３】多官能性単量体を用いると得られる共重合
体は架橋型になり溶解しないため、低糖濃度領域では膨
潤状態に、高糖濃度領域では凝集状態に転移する。

【００１４】本発明の糖応答性高分子材料は前記単量体
組成物を共重合させることにより得られるが、この場合
には一般的なラジカル重合法が採用でき、たとえば溶液
重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合などの公知の技術
によって行なうことができる。重合開始剤としては、た
とえば、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソ
プロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオ
キシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキ
シピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレー
ト、アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス
（２−アミノプロパン）二塩酸塩、４，４’−アゾビス
（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス〔２−（５
−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン〕二
塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−（２−イミダゾリン
−２−イル）プロパン〕二塩酸塩、２，２’−アゾビス
イソブチルアミド二水和物、２，２’−アゾビス（２，
４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス
（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド、過硫酸
塩、亜硫酸水素塩などを用いることができる。重合開始
剤の使用量としては総単量体１００重量部に対して０.
０１〜１０重量部、好ましくは０.１〜５重量部であ
る。

【００１５】上記共重合の条件は必要に応じて重合系を
不活性ガス例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウムなどの
雰囲気下、重合温度０〜１００℃、重合時間０.１〜７
２時間である。

【００１６】重合により得られる共重合体の分子量は、
重合温度、開始剤使用量等によって調整可能であり、直
鎖状の場合、数平均分子量１，０００〜１，０００，０
００が好ましく、さらに好ましくは１０，０００〜１０
０，０００である。

【００１７】得られた共重合体は糖応答性高分子材料と
して水中、一定ｐＨ、一定温度下で糖濃度の変化に応答
して溶解（膨潤）−凝集転移（以下、糖応答性という）
を起こす。この際、ｐＨは好ましくは７以上、さらに好
ましくは７．４以上で用いることができる。ｐＨが７未
満では、溶解（膨潤）−凝集転移が弱くなる傾向があ
る。。緩衝液としては、たとえば、リン酸緩衝液、ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液、ＣＨＥＳ緩衝液などを用いることができ
る。緩衝液の濃度は、好ましくは１mol/l以下、さらに
好ましくは０．１mol/l以下である。１mol/lをこえる高
濃度では糖応答凝集溶解性が弱くなる傾向がある。ま
た、糖応答性高分子材料に塩化ナトリウム等の塩を添加
しても良い。塩濃度は、好ましくは２mol/l以下、さら
に好ましくは０．２mol/l以下である。２mol/lをこえる
高濃度では糖応答性が弱くなる傾向がある。糖応答性高
分子材料は４〜８０℃で使用する事ができるが、１０〜
４０℃の範囲で使用するのが実用的である。

【００１８】本発明の糖応答性高分子材料は薬物を添加
し、凝集させることにより糖応答性高分子薬物複合体と
することができる。薬物としては、たとえば、グルカゴ
ン、成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カテコール
アミンなどがある。

【００１９】糖応答性高分子薬物複合体を製造するに
は、たとえば、糖応答性高分子材料と薬物と水との混合
物を糖が存在しない環境で温度を上昇させる方法、
温度一定の条件下で糖濃度を上昇させる方法などがあ
る。糖が存在しない環境で温度を上昇させる場合は、糖
応答性高分子材料の凝集温度以上にすることで糖応答性
高分子薬物複合体を得ることができる。本発明の糖応答
性高分子材料の凝集温度は、２〜７２℃である。温度一
定の条件下で糖濃度を上昇させる場合は糖応答性高分子
材料の凝集温度以下である適当な温度、たとえば２０〜
３０℃を選ぶことができる。糖応答性高分子薬物複合体
において、糖応答性高分子材料と薬物は糖応答性高分子
材料１００重量部に対して０．１〜４０重量部、好まし
くは、０．５〜１０重量部である。４０重量部を超える
と糖応答性高分子材料の糖応答性が弱くなる。

【００２０】本発明の糖応答性高分子材料は、糖濃度の
変化に応じて相転移を起こして濁度変化を生じるので、
その濁度を測定することによって糖濃度を測定すること
ができる。

【００２１】

【発明の効果】本発明の糖応答性高分子材料は、低糖濃
度領域において溶液（または膨潤）状態、高糖濃度領域
において凝集状態をとることができる。また、凝集時に
糖応答性高分子材料に薬物を抱埋させることができる。
本発明の糖応答性高分子薬物複合体は、低糖濃度で溶液
（または膨潤）状態へと変化して薬物を放出させること
ができるので、血糖値調整不良におけるグルカゴン投与
等のように、血糖値の減少に応じて投与されることが望
まれる薬物に対して用いられ、種々の製剤として利用さ
れる。

【００２２】

【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。参考例１−１重合溶媒としてジメチルホルムアミド９ｇ、重合開始剤
としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０
１ｇを用いて、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＩＰ
Ａ）０．８ｇ、３−アクリルアミドフェニルボロン酸
（ＰＢＡ）０．１ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピルアクリルアミド（ＤＭＡＰＡＡ）０．１ｇを配合
して、封管重合法により、重合温度７０℃で２４時間重
合させて共重合体を得た。得られた高分子をジメチルホ
ルムアミド／ジエチルエーテルで再沈精製することによ
り糖応答性高分子材料（ＩＰＡ／ＰＢＡ／ＤＭＡＰＡ
Ａ）を得た。

【００２３】参考例１−２単量体組成物としてエチレングリコールジメタクリレー
ト０．０３ｇ（ＥＧＭＡ）を加えた以外は参考例１−１
と同様の方法を用いて糖応答性高分子材料（ＩＰＡ／Ｐ
ＢＡ／ＤＭＡＰＡＡ／ＥＧＭＡ）を得た。

【００２４】参考例２−１単量体組成物としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルア
クリルアミド（ＤＭＡＰＡＡ）を加えなかった以外は参
考例１と同様の方法を用いて共重合体（ＩＰＡ／ＰＢ
Ａ）を得た。

【００２５】参考例２−２単量体組成物として３−アクリルアミドフェニルボロン
酸（ＰＢＡ）を加えなかった以外は参考例１と同様の方
法を用いて共重合体（ＩＰＡ／ＤＭＡＰＡＡ）を得た。

【００２６】参考例２−３単量体組成物としてＮ−イソプロピルアクリルアミド
（ＩＰＡ）を加えなかった以外は参考例１と同様の方法
を用いて共重合体（ＰＢＡ／ＤＭＡＰＡＡ）を得た。

【００２７】実施例１および比較例１参考例１−１〜１−２および２−１〜２−３で得られた
糖応答性高分子材料または共重合体を最終濃度が１wt％
になるようにリン酸緩衝液に溶解し、pHが7.4、リン酸
の最終濃度が0.1mol/lになるよう水酸化ナトリウム溶液
を添加し調整した。次に１０、１５、２０、２５、３
０、３５および４０℃において最終濃度が５０g/lにな
るようにグルコースを添加した。グルコースを添加する
前と添加した後の糖応答性高分子材料の凝集（または膨
潤）−溶解状態の評価を５００ｎｍにおける透過光を測
定することによっておこない、その差が最も大きい時の
温度を相転移最適温度とした。次に相転移最適温度にて
糖応答性高分子材料のリン酸緩衝液にグルコースを徐々
に添加して相転移を起こす糖濃度（相転移糖濃度）を測
定し相変化を観察した。結果を表１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】表１より本発明の糖応答性高分子材料は、
低糖濃度領域において溶解（または膨潤）状態、高糖濃
度領域で凝集状態をとることが明らかである。

【００３０】実施例２および比較例２参考例１−１〜１−２および２−１〜２−３で得られた
糖応答性高分子材料または共重合体０．１ｇに薬物モデ
ルとしてフルオレセイン１ｍｇと０．１mol/l、ｐＨ＝
７．４のリン酸緩衝液１ｍｌとを加え、１０℃で攪拌し
て、糖応答性高分子複合体を得た。次に、４０℃まで昇
温して凝集性を観察した。さらに、４０℃で遠心分離を
して糖応答性高分子複合体を沈澱させた後、４０℃の上
述のリン酸緩衝液で洗浄し、沈澱した糖応答性高分子複
合体を透析膜に充填した。透析膜をリン酸緩衝液または
１０g/lのグルコースを含むリン酸緩衝液に入れ、実施
例１で求めた相転移最適温度に降温した。この時、フル
オレセインが放出されるかどうかを、蛍光検出器にて評
価した。その結果を表２に示す。

【００３１】

【表２】

【００３２】表２より本発明の糖応答性高分子複合体は
高糖濃度では薬物を放出しないものの低糖濃度では薬物
を放出することが明らかとなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｇ０１Ｎ 31/22 １２２ 33/66 Ｂ // Ａ６１Ｋ 38/22 (72)発明者長尾弥生神奈川県大和市西鶴間８−４−８ (72)発明者櫻井靖久東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者岡野浩平千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者山田則子東京都板橋区前野町６−10−１ (72)発明者片岡一則千葉県柏市大室1083−４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】側鎖に一般式（１）【化１】（式中Ｒは「−ＣmＦ2mＸ（ＸはＦ、Ｈ、またはCl）、
または−ＣＦ(ＣＦ3)[ＯＣＦ2ＣＦ(ＣＦ3)]nＯＣ3Ｆ7
」を示し、ｍは１から１０の整数、ｎは０から８の整
数、ｋは０から２の整数を示す）を含む置換基を有する
フェニルボロン酸単量体と、側鎖にアミノ基を含有する
エチレン性不飽和単量体と、Ｎ−アルキル（メタ）アク
リルアミドとを含む単量体組成物の共重合体からなるこ
とを特徴とする糖応答性高分子材料。
【請求項２】請求項１記載の糖応答性高分子材料と薬
物とからなる糖応答性高分子薬物複合体。