JPH07309889A - 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 - Google Patents
新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法Info
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、3"位の水酸基がメチル化されてお
り、ラクトン環の３位が遊離の水酸基である新規１６員
環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法に関し、そ
れ自体抗菌剤として有用な化合物を、天然の抗生物質よ
り純合成化学的に提供することを目的とする。 【構成】 式（II）で表される天然に存在する公知の１
６員環マクロリド抗生物質を出発原料として、3"位の水
酸基がメチル化されており、ラクトン環の３位が遊離の
水酸基である、それ自体抗菌剤として有用な式（I）で
表される新規１６員環マクロリド誘導体を、純合成化学
的に製造することができた。 【化１１】 【化１２】
り、ラクトン環の３位が遊離の水酸基である新規１６員
環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法に関し、そ
れ自体抗菌剤として有用な化合物を、天然の抗生物質よ
り純合成化学的に提供することを目的とする。 【構成】 式（II）で表される天然に存在する公知の１
６員環マクロリド抗生物質を出発原料として、3"位の水
酸基がメチル化されており、ラクトン環の３位が遊離の
水酸基である、それ自体抗菌剤として有用な式（I）で
表される新規１６員環マクロリド誘導体を、純合成化学
的に製造することができた。 【化１１】 【化１２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグラム陽性菌に有効な新
規１６員環マクロリド誘導体とそれらの新規製造法に関
する。
規１６員環マクロリド誘導体とそれらの新規製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】臨床における有用性を向上させることを
目的として、現在各国のグループが積極的に１６員環マ
クロリド抗生物質の誘導体研究を行なっている。それら
の内のある種の誘導体は、特定の水酸基をアシル化する
ことによりin vitroの抗菌活性及び／或いは体内動態を
改善しようとして合成されたものである。しかしながら
最近の誘導体研究の主流は、１６員環ラクトンへの置換
されたアミノ基の導入（ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス, 44(4), 448(1991)）、又は特定の水酸基のデ
オキシ化（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 45
(1), 144(1992)）或いは薬物動態上意味のある水酸基の
アルキル化に集中してきた。
目的として、現在各国のグループが積極的に１６員環マ
クロリド抗生物質の誘導体研究を行なっている。それら
の内のある種の誘導体は、特定の水酸基をアシル化する
ことによりin vitroの抗菌活性及び／或いは体内動態を
改善しようとして合成されたものである。しかしながら
最近の誘導体研究の主流は、１６員環ラクトンへの置換
されたアミノ基の導入（ジャーナル・オブ・アンチビオ
チックス, 44(4), 448(1991)）、又は特定の水酸基のデ
オキシ化（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 45
(1), 144(1992)）或いは薬物動態上意味のある水酸基の
アルキル化に集中してきた。
【０００３】本発明者らは、エリスロマイシンの構成糖
の一つであるL-クラジノースの化学構造を発想の基礎に
誘導体研究を重ね、ラクトン環の９位がsp3炭素であり
中性糖部分である3"位の水酸基がメチル化されている１
６員環マクロリド誘導体（4"位は遊離の水酸基であって
もアシル化された水酸基であってもよい）を、グリコシ
ル化反応を経由することによって調製し、それらが優れ
た抗菌活性を有することを明らかにし特許出願した（特
願平5-169418）。一方で、９位がsp2炭素であり3"位の
水酸基がメチル化されている１６員環マクロリド誘導体
の合成及び抗菌活性については、本発明者らの出願（特
願平5-3545）に先立ち既に竜田らによる報告がある（ケ
ミストリー・レターズ, 769(1977)）。
の一つであるL-クラジノースの化学構造を発想の基礎に
誘導体研究を重ね、ラクトン環の９位がsp3炭素であり
中性糖部分である3"位の水酸基がメチル化されている１
６員環マクロリド誘導体（4"位は遊離の水酸基であって
もアシル化された水酸基であってもよい）を、グリコシ
ル化反応を経由することによって調製し、それらが優れ
た抗菌活性を有することを明らかにし特許出願した（特
願平5-169418）。一方で、９位がsp2炭素であり3"位の
水酸基がメチル化されている１６員環マクロリド誘導体
の合成及び抗菌活性については、本発明者らの出願（特
願平5-3545）に先立ち既に竜田らによる報告がある（ケ
ミストリー・レターズ, 769(1977)）。
【０００４】ところで、ラクトン環の９位がsp3炭素で
あり中性糖である3"位の水酸基がメチル化された１６員
環マクロリド誘導体は大別すると２種に分類でき、その
一方はラクトン環の３位水酸基がアシル化されているタ
イプであり、他方は同３位水酸基が遊離なタイプであ
る。このうち前者のタイプの誘導体に関しては、グリコ
シル化反応を経由せず純合成化学的に効率良く製造する
方法を見いだし、本発明者らが既に特許出願（特願平5-
300686）した。
あり中性糖である3"位の水酸基がメチル化された１６員
環マクロリド誘導体は大別すると２種に分類でき、その
一方はラクトン環の３位水酸基がアシル化されているタ
イプであり、他方は同３位水酸基が遊離なタイプであ
る。このうち前者のタイプの誘導体に関しては、グリコ
シル化反応を経由せず純合成化学的に効率良く製造する
方法を見いだし、本発明者らが既に特許出願（特願平5-
300686）した。
【０００５】一方、ラクトン環の３位の水酸基がアシル
化された１６員環マクロリド誘導体を微生物変換等の生
化学的手法を用いて変換することにより、その３位の水
酸基に結合しているアシル基を除去することは知られて
いる（ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・テク
ノロジー, 57(6), 519 (1979)、特開平6-16691）。その
応用として、ラクトン環の３位がアシル化されており、
同９位が遊離の水酸基であり、中性糖部分である3"位の
水酸基がメチル化された１６員環マクロリド誘導体の３
位の水酸基に結合したアシル基を生化学的手法により選
択的に除去する技術は、本発明者らが既に確立した（特
願平5ー169418）。
化された１６員環マクロリド誘導体を微生物変換等の生
化学的手法を用いて変換することにより、その３位の水
酸基に結合しているアシル基を除去することは知られて
いる（ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・テク
ノロジー, 57(6), 519 (1979)、特開平6-16691）。その
応用として、ラクトン環の３位がアシル化されており、
同９位が遊離の水酸基であり、中性糖部分である3"位の
水酸基がメチル化された１６員環マクロリド誘導体の３
位の水酸基に結合したアシル基を生化学的手法により選
択的に除去する技術は、本発明者らが既に確立した（特
願平5ー169418）。
【０００６】ここで、１６員環マクロリド誘導体のラク
トン環の３位の水酸基に関する保護基について触れる。
スピラマイシン類及びタイロシン類においてはラクトン
環の３位水酸基を不斉炭素を有するアセタール系置換基
で保護された誘導体が報告されている。しかしながら、
スピラマイシン類以外のプラテノリド骨格（ロイコマイ
シンのラクトン環）を有する合成中間体において、ラク
トン環の３位の水酸基が不斉炭素を有するアセタール系
の置換基で修飾された化合物は知られていない。
トン環の３位の水酸基に関する保護基について触れる。
スピラマイシン類及びタイロシン類においてはラクトン
環の３位水酸基を不斉炭素を有するアセタール系置換基
で保護された誘導体が報告されている。しかしながら、
スピラマイシン類以外のプラテノリド骨格（ロイコマイ
シンのラクトン環）を有する合成中間体において、ラク
トン環の３位の水酸基が不斉炭素を有するアセタール系
の置換基で修飾された化合物は知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】第一に、副作用及び薬
物相互作用が少ない１６員環マクロリドでありながら１
４員環ニューマクロリドに匹敵する抗菌活性を有する優
れた誘導体の発見が期待されている。一方、ラクトン環
の３位水酸基が遊離であり、中性糖部分である3"位の水
酸基がメチル化されている１６員環マクロリド誘導体
を、グリコシル化反応を経由することなく純合成化学的
に調製する方法については、９位の構造の如何にかかわ
らず現在までのところ全く報告されていない。そこで、
第二にラクトン環の３位が遊離の水酸基である当該化合
物を、グリコシル化反応を経由することなく可能な限り
短工程で純合成化学的に調製する方法の発明が期待され
ている。
物相互作用が少ない１６員環マクロリドでありながら１
４員環ニューマクロリドに匹敵する抗菌活性を有する優
れた誘導体の発見が期待されている。一方、ラクトン環
の３位水酸基が遊離であり、中性糖部分である3"位の水
酸基がメチル化されている１６員環マクロリド誘導体
を、グリコシル化反応を経由することなく純合成化学的
に調製する方法については、９位の構造の如何にかかわ
らず現在までのところ全く報告されていない。そこで、
第二にラクトン環の３位が遊離の水酸基である当該化合
物を、グリコシル化反応を経由することなく可能な限り
短工程で純合成化学的に調製する方法の発明が期待され
ている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の期待
に応えるべく合成化学的研究を重ね、ラクトン環の３位
及び９位がいずれも遊離の水酸基であり、中性糖部分で
ある4"位の水酸基がアシル化されている天然のロイコマ
イシン類（例えばロイコマイシンＡ5）を出発原料とし
て用いて、ラクトン環の３位の水酸基が不斉炭素を有す
るアセタール系の置換基で保護されており、3"位の水酸
基がメチルチオメチル化された合成中間体を経由し、ラ
クトン環の３位水酸基が遊離であり中性糖部分である3"
位の３級水酸基がメチル化されたロイコマイシン類誘導
体を、グリコシル化反応を経由することなく純合成化学
的に製造することに成功した。しかも本発明製造法を用
いて調製したある種の誘導体は、１４員環ニューマクロ
リド同様、臨床上重要なグラム陽性菌等の発育を著しく
強く阻止することを見い出し、本発明を完成した。
に応えるべく合成化学的研究を重ね、ラクトン環の３位
及び９位がいずれも遊離の水酸基であり、中性糖部分で
ある4"位の水酸基がアシル化されている天然のロイコマ
イシン類（例えばロイコマイシンＡ5）を出発原料とし
て用いて、ラクトン環の３位の水酸基が不斉炭素を有す
るアセタール系の置換基で保護されており、3"位の水酸
基がメチルチオメチル化された合成中間体を経由し、ラ
クトン環の３位水酸基が遊離であり中性糖部分である3"
位の３級水酸基がメチル化されたロイコマイシン類誘導
体を、グリコシル化反応を経由することなく純合成化学
的に製造することに成功した。しかも本発明製造法を用
いて調製したある種の誘導体は、１４員環ニューマクロ
リド同様、臨床上重要なグラム陽性菌等の発育を著しく
強く阻止することを見い出し、本発明を完成した。
【０００９】第一の本発明の要旨とするところは、新規
化合物としての次の式（I）
化合物としての次の式（I）
【化５】
【００１０】［式中、R1は水素原子又は水酸基を修飾
（或いは保護）する置換基であり、R2は水素原子又は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基］で表される化
合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関するものであ
る。
（或いは保護）する置換基であり、R2は水素原子又は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基］で表される化
合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関するものであ
る。
【００１１】第二の本発明の要旨とするところは、次の
式（II）
式（II）
【化６】
【００１２】［式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基］で表される天然に存在する１６員環マ
クロリド抗生物質、又はその塩を出発原料として用い
て、次の式（III）
鎖のアルキル基］で表される天然に存在する１６員環マ
クロリド抗生物質、又はその塩を出発原料として用い
て、次の式（III）
【化７】
【００１３】［式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R6は水素原子又は水酸基を保護
する置換基］で表される3"位水酸基のメチルチオメチル
エーテル合成中間体、又はその塩を経由し、次の式
（I）
鎖のアルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R6は水素原子又は水酸基を保護
する置換基］で表される3"位水酸基のメチルチオメチル
エーテル合成中間体、又はその塩を経由し、次の式
（I）
【化８】
【００１４】［式中、R1は水素原子又は水酸基を修飾
（或いは保護）する置換基であり、R2は水素原子又は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基］で表される化
合物、又はその塩を純合成化学的に調製することのでき
る新規製造法に関するものである。本発明による一般式
（I）で表される化合物は、工程図１に示す方法により
以下の様に製造される。
（或いは保護）する置換基であり、R2は水素原子又は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基］で表される化
合物、又はその塩を純合成化学的に調製することのでき
る新規製造法に関するものである。本発明による一般式
（I）で表される化合物は、工程図１に示す方法により
以下の様に製造される。
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】１６員環マクロリド誘導体において中性糖
部分である3"位の水酸基に選択的にメチル基を導入した
化合物が、抗菌剤としていかに有望であるかについては
先願（特願平5-169418）において記述した。一方１６員
環マクロリド化合物、特にロイコマイシン類に関して
は、特別な合成中間体を経由することなく水酸基を直接
アルキル化しようとすると、困難な問題を生ずることが
知られている（特願平5-206731）。本願は、ラクトン環
の３位及び９位の水酸基が遊離であり、中性糖部分であ
る4"位の水酸基がアシル化された化合物に関して、中性
糖部分である3"位の３級水酸基に対し間接的にメチル基
を導入する合成法について記述されており、本発明製造
法等により調製した新規誘導体の著しく優れた抗菌活性
についても記載されている。
部分である3"位の水酸基に選択的にメチル基を導入した
化合物が、抗菌剤としていかに有望であるかについては
先願（特願平5-169418）において記述した。一方１６員
環マクロリド化合物、特にロイコマイシン類に関して
は、特別な合成中間体を経由することなく水酸基を直接
アルキル化しようとすると、困難な問題を生ずることが
知られている（特願平5-206731）。本願は、ラクトン環
の３位及び９位の水酸基が遊離であり、中性糖部分であ
る4"位の水酸基がアシル化された化合物に関して、中性
糖部分である3"位の３級水酸基に対し間接的にメチル基
を導入する合成法について記述されており、本発明製造
法等により調製した新規誘導体の著しく優れた抗菌活性
についても記載されている。
【００１８】合成法を述べるに先立ち、１６員環マクロ
リド誘導体における中性糖部分である3"位の水酸基への
メチル基の導入について述べる。当該水酸基に対し、ヨ
ウ化メチルを用い直接的にメチル基を導入する方法（特
願平5-206731）に関しては、本発明者らが既に特許出願
した。そこでは、中性糖部分である4"位の水酸基が既に
アルキル化されている化合物を反応基質として当該メチ
ル化を実施した。一方、本願における製造工程において
は、4"位の水酸基に結合したアシル基は除去及び再導入
する必要がないことから製造工程の全段階において同一
のアシル基が結合したままである。ところで、糖質化学
においては、隣接したシスの水酸基の一方がアシル化さ
れており（例えば4"位）他方が遊離である（例えば3"
位）状況下に、当該遊離水酸基を直接的にメチル化しよ
うとすると種々の副反応が誘起される。しかるに、本発
明製造法においても、3"位の３級水酸基へのメチル基の
導入はメチルチオメチルエーテル合成中間体を経由する
製造法を選択した。
リド誘導体における中性糖部分である3"位の水酸基への
メチル基の導入について述べる。当該水酸基に対し、ヨ
ウ化メチルを用い直接的にメチル基を導入する方法（特
願平5-206731）に関しては、本発明者らが既に特許出願
した。そこでは、中性糖部分である4"位の水酸基が既に
アルキル化されている化合物を反応基質として当該メチ
ル化を実施した。一方、本願における製造工程において
は、4"位の水酸基に結合したアシル基は除去及び再導入
する必要がないことから製造工程の全段階において同一
のアシル基が結合したままである。ところで、糖質化学
においては、隣接したシスの水酸基の一方がアシル化さ
れており（例えば4"位）他方が遊離である（例えば3"
位）状況下に、当該遊離水酸基を直接的にメチル化しよ
うとすると種々の副反応が誘起される。しかるに、本発
明製造法においても、3"位の３級水酸基へのメチル基の
導入はメチルチオメチルエーテル合成中間体を経由する
製造法を選択した。
【００１９】またメチルチオメチルエーテル合成中間体
を経由する水酸基へのメチル基の本導入法は、必ずしも
１８位のアルデヒド基を保護する必要もないことから、
本発明製造法におけるラクトン環の３位水酸基の保護
は、試薬が安価であり、かつ脱保護条件の穏和な不斉炭
素を有するアセタール系の置換基により達成している。
なお、工程図１においては、その製造法の一例としてラ
クトン環の９位がsp3炭素である天然の１６員環マクロ
リド抗生物質を出発原料として用いているが、９位がカ
ルボニル基である化合物を出発原料として用いた場合
も、同様の方法論によって間接的に3"位の３級水酸基に
効率良くメチル基を導入することが可能である。
を経由する水酸基へのメチル基の本導入法は、必ずしも
１８位のアルデヒド基を保護する必要もないことから、
本発明製造法におけるラクトン環の３位水酸基の保護
は、試薬が安価であり、かつ脱保護条件の穏和な不斉炭
素を有するアセタール系の置換基により達成している。
なお、工程図１においては、その製造法の一例としてラ
クトン環の９位がsp3炭素である天然の１６員環マクロ
リド抗生物質を出発原料として用いているが、９位がカ
ルボニル基である化合物を出発原料として用いた場合
も、同様の方法論によって間接的に3"位の３級水酸基に
効率良くメチル基を導入することが可能である。
【００２０】第一に、式（II）で表された化合物の遊離
水酸基のうち、3"位以外の三つの水酸基、即ち３位、９
位及び2'位の水酸基に同一の又は異なる置換基を導入し
て、式（V）で表される化合物を得る。始めに式（II）
（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基である）で表される化合物のマイカミノース（アミノ
糖）部分である2'位の水酸基をアセチル基により保護
し、式（IV）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基である）で表される化合物を得る。例え
ば、ロイコマイシンＡ5（ジャーナル・オブ・アンチビ
オチックス, 21(4), 272(1968)）（式（II）において、
R3がノルマルプロピル基である化合物）を無水アセトニ
トリル中無水酢酸と反応させて化合物（１）（ジャーナ
ル・オブ・メディシナルケミストリー, 20(5), 732(197
7)）（式（IV）において、R3がノルマルプロピル基であ
る化合物）を定量的に得た。
水酸基のうち、3"位以外の三つの水酸基、即ち３位、９
位及び2'位の水酸基に同一の又は異なる置換基を導入し
て、式（V）で表される化合物を得る。始めに式（II）
（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基である）で表される化合物のマイカミノース（アミノ
糖）部分である2'位の水酸基をアセチル基により保護
し、式（IV）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基である）で表される化合物を得る。例え
ば、ロイコマイシンＡ5（ジャーナル・オブ・アンチビ
オチックス, 21(4), 272(1968)）（式（II）において、
R3がノルマルプロピル基である化合物）を無水アセトニ
トリル中無水酢酸と反応させて化合物（１）（ジャーナ
ル・オブ・メディシナルケミストリー, 20(5), 732(197
7)）（式（IV）において、R3がノルマルプロピル基であ
る化合物）を定量的に得た。
【００２１】次いで式（IV）で表される化合物の、ラク
トン環３位及び９位の水酸基に置換基を導入して、式
（V）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保護）する
置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保護）する置
換基である）で表される化合物を得る。例えば、化合物
（１）を無水塩化メチレン中ピリジニウム p-トルエン
スルホナート（PPTS）の存在下にエチルビニルエーテル
と反応させて、化合物（２）（式（V）において、R3が
ノルマルプロピル基であり、R4が1-エトキシエチル基で
あり、R5が1-エトキシエチル基である化合物）を収率良
く得た。
トン環３位及び９位の水酸基に置換基を導入して、式
（V）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保護）する
置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保護）する置
換基である）で表される化合物を得る。例えば、化合物
（１）を無水塩化メチレン中ピリジニウム p-トルエン
スルホナート（PPTS）の存在下にエチルビニルエーテル
と反応させて、化合物（２）（式（V）において、R3が
ノルマルプロピル基であり、R4が1-エトキシエチル基で
あり、R5が1-エトキシエチル基である化合物）を収率良
く得た。
【００２２】なお、当該工程において用いることのでき
る置換基の種類及び置換基を導入する際の反応条件はこ
こに記述したものに限定されることなく、水酸基の保護
基として用いられている一般の置換基（Theodora W. Gr
eene; Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organ
ic Synthesis, 2nd ed., Wiley: New York, 1991）はも
とより、当該基質に関して脱保護することが困難な置換
基に関しても、それらの種類とそれらを導入する反応条
件の全てを包含するものである。なかでも、脱保護条件
が穏和であるという観点から、不斉炭素を有するアセタ
ール系の置換基、例えば1-エトキシエチル基、テトラヒ
ドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等がとりわけ
優れている。
る置換基の種類及び置換基を導入する際の反応条件はこ
こに記述したものに限定されることなく、水酸基の保護
基として用いられている一般の置換基（Theodora W. Gr
eene; Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organ
ic Synthesis, 2nd ed., Wiley: New York, 1991）はも
とより、当該基質に関して脱保護することが困難な置換
基に関しても、それらの種類とそれらを導入する反応条
件の全てを包含するものである。なかでも、脱保護条件
が穏和であるという観点から、不斉炭素を有するアセタ
ール系の置換基、例えば1-エトキシエチル基、テトラヒ
ドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等がとりわけ
優れている。
【００２３】ところで不斉炭素を有するアセタール系の
保護基、例えば1-エトキシエチル基等をラクトン環の３
位及び９位の水酸基に導入すると、当該置換基の導入さ
れている間は、誘導体は四種類のジアステレオ異性体の
混合物として存在する。しかしながらこれらの異性体は
分離してもしなくともよい。又、当該置換基をラクトン
環の３位水酸基の修飾基としてとらえている場合も、こ
れらの異性体は分離してもしなくともよい。
保護基、例えば1-エトキシエチル基等をラクトン環の３
位及び９位の水酸基に導入すると、当該置換基の導入さ
れている間は、誘導体は四種類のジアステレオ異性体の
混合物として存在する。しかしながらこれらの異性体は
分離してもしなくともよい。又、当該置換基をラクトン
環の３位水酸基の修飾基としてとらえている場合も、こ
れらの異性体は分離してもしなくともよい。
【００２４】一方、ラクトン環９位の水酸基に関わる置
換基、即ちR5は、必ずしもR4と同一である必要はない。
具体的には、９位と2'位の水酸基に同一の置換基、例え
ばアセチル基を導入した後、ラクトン環の３位の水酸基
に不斉炭素を有するアセタール系の置換基、例えば1-エ
トキシエチル基を導入して、式（V）で表される化合物
を得ることも可能である（実施例５参照）。
換基、即ちR5は、必ずしもR4と同一である必要はない。
具体的には、９位と2'位の水酸基に同一の置換基、例え
ばアセチル基を導入した後、ラクトン環の３位の水酸基
に不斉炭素を有するアセタール系の置換基、例えば1-エ
トキシエチル基を導入して、式（V）で表される化合物
を得ることも可能である（実施例５参照）。
【００２５】さらに工程図１には示していないものの、
式（II）で表される化合物の３位、９位、及び2'位の３
つの遊離水酸基に対して同一のアセタール系の置換基、
例えば1-エトキシエチル基を導入して、メチルチオメチ
ル化の反応基質に供することも可能である。
式（II）で表される化合物の３位、９位、及び2'位の３
つの遊離水酸基に対して同一のアセタール系の置換基、
例えば1-エトキシエチル基を導入して、メチルチオメチ
ル化の反応基質に供することも可能である。
【００２６】第二に鍵化合物であるメチルチオメチルエ
ーテル合成中間体を調製し、2'位のアセチル基を脱保護
する。ところで、メチルチオメチルエーテルの合成法に
関する諸事項は、既に先願（特願平5-300686）において
詳述したゆえ省略する。まず当社研究グループの方法
（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 33(1), 61
(1980)）に従い、式（V）で表される化合物の3"位の水
酸基をメチルチオメチル化し、副生成物を与えることな
く、式（VI）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基である）で表される化合物を合成する。
例えば化合物（２）にジメチルスルホキシド（DMSO）と
無水酢酸を反応させて、化合物（３）（式（VI）におい
てR3がノルマルプロピル基であり、R4が1-エトキシエチ
ル基であり、R5が1-エトキシエチル基である化合物）を
合成した。水酸基へのメチルチオメチル基の導入法に関
しては多くの既知の方法（TheodoraW. Greene; Peter
G. M. Wuts., Protective Groups in Organic Synthesi
s, 2nd ed., Wiley: New York, 1991）があるので、本
発明製造法はメチルチオメチル基の導入法を限定するも
のではなく、当該導入法に関する全ての既知の方法を包
含する。
ーテル合成中間体を調製し、2'位のアセチル基を脱保護
する。ところで、メチルチオメチルエーテルの合成法に
関する諸事項は、既に先願（特願平5-300686）において
詳述したゆえ省略する。まず当社研究グループの方法
（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 33(1), 61
(1980)）に従い、式（V）で表される化合物の3"位の水
酸基をメチルチオメチル化し、副生成物を与えることな
く、式（VI）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝
鎖のアルキル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保
護）する置換基である）で表される化合物を合成する。
例えば化合物（２）にジメチルスルホキシド（DMSO）と
無水酢酸を反応させて、化合物（３）（式（VI）におい
てR3がノルマルプロピル基であり、R4が1-エトキシエチ
ル基であり、R5が1-エトキシエチル基である化合物）を
合成した。水酸基へのメチルチオメチル基の導入法に関
しては多くの既知の方法（TheodoraW. Greene; Peter
G. M. Wuts., Protective Groups in Organic Synthesi
s, 2nd ed., Wiley: New York, 1991）があるので、本
発明製造法はメチルチオメチル基の導入法を限定するも
のではなく、当該導入法に関する全ての既知の方法を包
含する。
【００２７】次いで、式（VI）で表される化合物の2'位
の水酸基に結合していたアセチル基を脱保護し、式（VI
I）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアル
キル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保護）する置
換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保護）する置換
基である）で表される鍵化合物、即ちメチルチオメチル
エーテル合成中間体を定量的に得る。例えば化合物
（３）をメタノール中で反応することにより化合物
（４）（式（VII）において、R3がノルマルプロピル基
であり、R4が1-エトキシエチル基であり、R5が1-エトキ
シエチル基である化合物）を得た。
の水酸基に結合していたアセチル基を脱保護し、式（VI
I）（式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアル
キル基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保護）する置
換基であり、R5は水酸基を修飾（或いは保護）する置換
基である）で表される鍵化合物、即ちメチルチオメチル
エーテル合成中間体を定量的に得る。例えば化合物
（３）をメタノール中で反応することにより化合物
（４）（式（VII）において、R3がノルマルプロピル基
であり、R4が1-エトキシエチル基であり、R5が1-エトキ
シエチル基である化合物）を得た。
【００２８】第三に、式（VII）で表される鍵中間体の
中性糖部分である3"位の３級水酸基に導入されたメチル
チオメチル基を選択的に還元して、3"位の３級水酸基が
メチル化された１６員環マクロリド誘導体を効率的に合
成する。メチルチオメチル化された水酸基を接触還元す
ることによりメトキシ基へ導く方法論並びに、当該方法
を１６員環マクロリド誘導体合成へ応用することの諸問
題等に関しては、既に先願（特願平5-300686）において
詳述したゆえ省略する。さらには、当該選択的還元反応
における金属触媒に関する活性の制御などについても同
様に省略する。
中性糖部分である3"位の３級水酸基に導入されたメチル
チオメチル基を選択的に還元して、3"位の３級水酸基が
メチル化された１６員環マクロリド誘導体を効率的に合
成する。メチルチオメチル化された水酸基を接触還元す
ることによりメトキシ基へ導く方法論並びに、当該方法
を１６員環マクロリド誘導体合成へ応用することの諸問
題等に関しては、既に先願（特願平5-300686）において
詳述したゆえ省略する。さらには、当該選択的還元反応
における金属触媒に関する活性の制御などについても同
様に省略する。
【００２９】本発明者らは、適度に活性をコントロール
したラネーニッケルを用いて、式（VII）で表される化
合物の二重結合及び遊離のアルデヒド基が還元を受ける
ことなく、メチルチオメチル化された3"位の３級水酸基
をメトキシ基に化学変換し、式（VIII）（式中、R3は炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、R4は
水酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R5は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基である）で表され
る化合物を選択的に合成する実質的な調製法を見い出し
た。
したラネーニッケルを用いて、式（VII）で表される化
合物の二重結合及び遊離のアルデヒド基が還元を受ける
ことなく、メチルチオメチル化された3"位の３級水酸基
をメトキシ基に化学変換し、式（VIII）（式中、R3は炭
素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、R4は
水酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R5は水
酸基を修飾（或いは保護）する置換基である）で表され
る化合物を選択的に合成する実質的な調製法を見い出し
た。
【００３０】次いで式（VIII）で表される化合物を単離
した後、或いは単離することなく、必要に応じて当該化
合物のラクトン環の３位及び／又は９位水酸基に導入さ
れている置換基を、その置換基に相応しい条件（Theodo
ra W. Greene; Peter G. M.Wuts., Protective Groups
in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley: New York,199
1）を用いて脱保護し、式（I）（式中、R1は水素原子又
は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R2は
水素原子又は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基で
あり、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基）で表される化合物を収率良く得る。
した後、或いは単離することなく、必要に応じて当該化
合物のラクトン環の３位及び／又は９位水酸基に導入さ
れている置換基を、その置換基に相応しい条件（Theodo
ra W. Greene; Peter G. M.Wuts., Protective Groups
in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley: New York,199
1）を用いて脱保護し、式（I）（式中、R1は水素原子又
は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基であり、R2は
水素原子又は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基で
あり、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基）で表される化合物を収率良く得る。
【００３１】例えば、化合物（４）をエタノール中、適
度に活性をコントールしたラネーニッケルとともに室温
で短時間撹拌することにより、選択的に化合物（５）
（式（VIII）中、R3がノルマルプロピル基であり、R4が
1-エトキシエチル基であり、R5が1-エトキシエチル基で
ある化合物）を得た。これを単離することなく5％酢酸
水溶液：アセトニトリル（３：１）の混合溶媒で反応さ
せることにより、化合物（６）（式（I）において、R1
が水素原子であり、R2が水素原子であり、R3がノルマル
プロピル基である化合物）を得た。以上の如く製造した
式（I）で表される化合物のうちのある種の誘導体は、
それ自身で１４員環ニューマクロリド同様臨床上重要な
グラム陽性菌等の発育を著しく強く阻止する。ところで
当該選択的還元反応は、R5がアセタール系以外の置換
基、例えば化合物（１０）の如くアセチル基等のアシル
基で修飾（或いは保護）されていた場合にも問題なく進
行する（実施例９、１０参照）。
度に活性をコントールしたラネーニッケルとともに室温
で短時間撹拌することにより、選択的に化合物（５）
（式（VIII）中、R3がノルマルプロピル基であり、R4が
1-エトキシエチル基であり、R5が1-エトキシエチル基で
ある化合物）を得た。これを単離することなく5％酢酸
水溶液：アセトニトリル（３：１）の混合溶媒で反応さ
せることにより、化合物（６）（式（I）において、R1
が水素原子であり、R2が水素原子であり、R3がノルマル
プロピル基である化合物）を得た。以上の如く製造した
式（I）で表される化合物のうちのある種の誘導体は、
それ自身で１４員環ニューマクロリド同様臨床上重要な
グラム陽性菌等の発育を著しく強く阻止する。ところで
当該選択的還元反応は、R5がアセタール系以外の置換
基、例えば化合物（１０）の如くアセチル基等のアシル
基で修飾（或いは保護）されていた場合にも問題なく進
行する（実施例９、１０参照）。
【００３２】工程図１においては、式（VII）で表され
る化合物より式（I）で表される化合物を合成する際
は、始めに中性糖部分である3"位のメチルチオメチルエ
ーテルをメトキシ基に還元した後に、ラクトン環の３位
及び／又は９位水酸基に結合している置換基を脱保護し
た。一方、あらかじめ３位及び／又は９位を脱保護した
後に3"位の還元を行なった場合も、式（I）で表される
化合物を製造することが可能である。
る化合物より式（I）で表される化合物を合成する際
は、始めに中性糖部分である3"位のメチルチオメチルエ
ーテルをメトキシ基に還元した後に、ラクトン環の３位
及び／又は９位水酸基に結合している置換基を脱保護し
た。一方、あらかじめ３位及び／又は９位を脱保護した
後に3"位の還元を行なった場合も、式（I）で表される
化合物を製造することが可能である。
【００３３】さらに工程図１には示していないものの、
式（II）で表される化合物の３位、９位、2'位の３つの
遊離水酸基に対して同一の保護基、例えばアセタール系
の置換基を導入した後に中性糖である3"位の水酸基をメ
チルチオメチル化した際も、３つの水酸基に導入された
置換基を脱保護した後に選択的に3"位をメトキシ基変換
することが可能であり、さらにその際、脱保護を最終工
程として行ってもよい。
式（II）で表される化合物の３位、９位、2'位の３つの
遊離水酸基に対して同一の保護基、例えばアセタール系
の置換基を導入した後に中性糖である3"位の水酸基をメ
チルチオメチル化した際も、３つの水酸基に導入された
置換基を脱保護した後に選択的に3"位をメトキシ基変換
することが可能であり、さらにその際、脱保護を最終工
程として行ってもよい。
【００３４】ところで式（I）で表される化合物、又は
その塩に対しては、希薄な酸の存在下に９位又は2'位の
水酸基を選択的にアシル化する公知の方法（発酵と工
業, 37(12), 1171(1979)）又は希薄な酸の存在下に９位
の水酸基を11位又は13位へアリル転位させる公知の方法
（ケミカル・アンド・ファーマシューチカル・ブレタ
ン, 18(8), 1501(1970)、明治製菓研究年報, 12, 85(19
72)、ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 35(11),
1521(1982)）或いは９位の水酸基を選択的に酸化する
公知の方法（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス,
24(8), 526(1971)）等を実施して、本発明を基軸とした
新規有用物質を造出することが可能である。次に本発明
を実施例によって詳細に記述する。
その塩に対しては、希薄な酸の存在下に９位又は2'位の
水酸基を選択的にアシル化する公知の方法（発酵と工
業, 37(12), 1171(1979)）又は希薄な酸の存在下に９位
の水酸基を11位又は13位へアリル転位させる公知の方法
（ケミカル・アンド・ファーマシューチカル・ブレタ
ン, 18(8), 1501(1970)、明治製菓研究年報, 12, 85(19
72)、ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 35(11),
1521(1982)）或いは９位の水酸基を選択的に酸化する
公知の方法（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス,
24(8), 526(1971)）等を実施して、本発明を基軸とした
新規有用物質を造出することが可能である。次に本発明
を実施例によって詳細に記述する。
【００３５】なお、本願に記述する実施例においては、
その製造法をR3がノルマルプロピル基、即ち中性糖であ
る4"位の水酸基に結合するアシル側鎖がノルマルブチリ
ル基の場合を例にとり述べたが、本発明製造法は、その
適用範囲が当該アシル側鎖にのみ限定されるわけではな
く、他のいかなる天然型のアシル側鎖を有する化合物の
場合においてもまた、実施することが可能である。
その製造法をR3がノルマルプロピル基、即ち中性糖であ
る4"位の水酸基に結合するアシル側鎖がノルマルブチリ
ル基の場合を例にとり述べたが、本発明製造法は、その
適用範囲が当該アシル側鎖にのみ限定されるわけではな
く、他のいかなる天然型のアシル側鎖を有する化合物の
場合においてもまた、実施することが可能である。
【００３６】ところで本願実施例１３においては、化合
物（６）より１工程で化合物（１３）を製造している
が、同（１３）は、化合物（１２）を調製した際に用い
た製造法等によってもまた容易に合成することが可能で
ある。
物（６）より１工程で化合物（１３）を製造している
が、同（１３）は、化合物（１２）を調製した際に用い
た製造法等によってもまた容易に合成することが可能で
ある。
【００３７】
実施例１化合物（２）（式（V）において、R3がノルマルプロピ
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（１）（式（IV）において、R3がノルマルプロピ
ル基で表される化合物）（ジャーナル・オブ・メディシ
ナルケミストリー, 20(5), 732(1977)） 1.20gを塩化メ
チレン 36 mlとエチルビニルエーテル 1.3 mlの混合溶
液に溶解した後、PPTS 488 mgを加え、30℃で１６時間
反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1
50 mlに徐々に加え、塩化メチレン 150 mlで抽出した。
塩化メチレン層を5%硫酸水素カリウム水溶液 150 ml、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 150 ml及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液 150 mlで順次洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮
して得られた残さ 1.70 gをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（120 g:ヘキサン−酢酸エチル(1:1)→(2:
3)）で精製して、化合物（２） 740 mgを得た。 化合物（２）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ83ＮＯ17 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 958 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 13 -90°(c1.0, CHCl3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、72〜75℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.87(m, 3-H),2.88(br d, 4-H), 3.38(s, 4-
OCH3), 3.43(s, 4-OCH3), 4.15(br d, 5-H), 3.90(dd,
9-H), 4.01(dd, 9-H), 6.13(dd, 11-H), 6.17(dd, 11-
H), 6.19(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 6.04(br dd,
12-H), 5.15(m, 15-H), 5.23(m,15-H), 9.76(s, 18-
H), 9.77(s, 18-H), 9.87(s, 18-H), 4.82(q, 3-OCH(OC
H2CH3)CH3), 4.87(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 4.67(d, 1'
-H), 4.99(dd, 2'-H)), 2.05(s, 2'-OCOCH3), 2.39(s,
3'-N(CH3)2), 2.41(s, 3'-N(CH3)2), 5.06(br d, 1"-
H), 1.84(br dd, 2"-Hax), 2.00(d, 2"-Heq), 1.12(s,
3"-CH3), 4.62(d, 4"-H), 4.37(dq, 5"-H), 1.69(tq,
4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（１）（式（IV）において、R3がノルマルプロピ
ル基で表される化合物）（ジャーナル・オブ・メディシ
ナルケミストリー, 20(5), 732(1977)） 1.20gを塩化メ
チレン 36 mlとエチルビニルエーテル 1.3 mlの混合溶
液に溶解した後、PPTS 488 mgを加え、30℃で１６時間
反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1
50 mlに徐々に加え、塩化メチレン 150 mlで抽出した。
塩化メチレン層を5%硫酸水素カリウム水溶液 150 ml、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 150 ml及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液 150 mlで順次洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮
して得られた残さ 1.70 gをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（120 g:ヘキサン−酢酸エチル(1:1)→(2:
3)）で精製して、化合物（２） 740 mgを得た。 化合物（２）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ83ＮＯ17 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 958 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 13 -90°(c1.0, CHCl3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、72〜75℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.87(m, 3-H),2.88(br d, 4-H), 3.38(s, 4-
OCH3), 3.43(s, 4-OCH3), 4.15(br d, 5-H), 3.90(dd,
9-H), 4.01(dd, 9-H), 6.13(dd, 11-H), 6.17(dd, 11-
H), 6.19(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 6.04(br dd,
12-H), 5.15(m, 15-H), 5.23(m,15-H), 9.76(s, 18-
H), 9.77(s, 18-H), 9.87(s, 18-H), 4.82(q, 3-OCH(OC
H2CH3)CH3), 4.87(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 4.67(d, 1'
-H), 4.99(dd, 2'-H)), 2.05(s, 2'-OCOCH3), 2.39(s,
3'-N(CH3)2), 2.41(s, 3'-N(CH3)2), 5.06(br d, 1"-
H), 1.84(br dd, 2"-Hax), 2.00(d, 2"-Heq), 1.12(s,
3"-CH3), 4.62(d, 4"-H), 4.37(dq, 5"-H), 1.69(tq,
4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
【００３８】実施例２化合物（３）（式（VI）において、R3がノルマルプロピ
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（２） 575 mgをDMSO 17 mlと無水酢酸 1.7 mlの
混合溶液に溶解した後、３０℃で２４時間反応させた。
反応液をトルエン 500 mlに徐々に加え、水 500 mlで３
回洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残さ 750 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（65 g:ヘキサ
ン−酢酸エチル(1:1)）で精製して、化合物（３） 325
mgを得た。また、この時化合物（２） 135 mgを回収し
た。 化合物（３）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ51Ｈ87ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 1018 (M+H)
+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 13 -100°(c1.0, CHC
l3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、59〜61℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.86(m, 3-H),2.90(br d, 4-H), 3.38(s, 4-
OCH3), 3.44(s, 4-OCH3), 4.18(br d, 5-H), 3.90(dd,
9-H), 4.01(dd, 9-H), 6.14(dd, 11-H), 6.19(dd, 11-
H), 6.03(br dd, 12-H), 6.04(br dd, 12-H), 5.14(m,
15-H), 5.20(m, 15-H), 9.76(s, 18-H), 9.78(s, 18-
H), 9.88(s, 18-H), 4.94(dd, 2'-H), 3.17(t, 4'-H),
2.03(s, 2'-OCOCH3), 2.42(s, 3'-N(CH3)2), 4.83(br
d, 1"-H), 2.26(br d, 2"-Heq), 1.18(s, 3"-CH3), 1.0
5(br d, 6"-H), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OC
H2SCH3 ),1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOC
H2CH2CH3 )
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（２） 575 mgをDMSO 17 mlと無水酢酸 1.7 mlの
混合溶液に溶解した後、３０℃で２４時間反応させた。
反応液をトルエン 500 mlに徐々に加え、水 500 mlで３
回洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残さ 750 m
gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（65 g:ヘキサ
ン−酢酸エチル(1:1)）で精製して、化合物（３） 325
mgを得た。また、この時化合物（２） 135 mgを回収し
た。 化合物（３）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ51Ｈ87ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 1018 (M+H)
+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 13 -100°(c1.0, CHC
l3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、59〜61℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.86(m, 3-H),2.90(br d, 4-H), 3.38(s, 4-
OCH3), 3.44(s, 4-OCH3), 4.18(br d, 5-H), 3.90(dd,
9-H), 4.01(dd, 9-H), 6.14(dd, 11-H), 6.19(dd, 11-
H), 6.03(br dd, 12-H), 6.04(br dd, 12-H), 5.14(m,
15-H), 5.20(m, 15-H), 9.76(s, 18-H), 9.78(s, 18-
H), 9.88(s, 18-H), 4.94(dd, 2'-H), 3.17(t, 4'-H),
2.03(s, 2'-OCOCH3), 2.42(s, 3'-N(CH3)2), 4.83(br
d, 1"-H), 2.26(br d, 2"-Heq), 1.18(s, 3"-CH3), 1.0
5(br d, 6"-H), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OC
H2SCH3 ),1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOC
H2CH2CH3 )
【００３９】実施例３化合物（４）（式（VII）において、R3がノルマルプロ
ピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5
が1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（３） 37 mgをメタノール 1.2 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 36 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:1)）で精製し、化合物（４） 27 mgを
得た。 化合物（４）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ85ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (EIMS) ： m/z 975 (M)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 17 -118°(c1.0, CH3O
H) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、63〜66℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.82(dd, 2-H), 3.48(s, 4-OCH3), 3.54(s,
4-OCH3), 1.86(m, 8-H), 3.95(dd, 9-H), 4.05(dd, 9-
H), 6.18(dd, 11-H), 6.19(dd, 11-H), 5.16(m, 15-H),
5.24(m, 15-H), 9.76(s, 18-H), 9.77(s, 18-H), 9.88
(s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.80(q, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3), 2.54(s, 3'-N(CH3)2), 1.71(dd, 2"-Hax), 1.19
(s, 3"-CH3), 4.65(d, 4"-H), 1.07(d, 6"-H), 4.52(d,
3"-OCH 2SCH3), 4.65(d, 3"-OCH 2SCH3),2.18(s, 3"-OCH
2SCH3 ), 2.21(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2
CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2
CH2CH3 )
ピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5
が1-エトキシエチル基で表される化合物）の製造法 化合物（３） 37 mgをメタノール 1.2 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 36 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:1)）で精製し、化合物（４） 27 mgを
得た。 化合物（４）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ85ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (EIMS) ： m/z 975 (M)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 17 -118°(c1.0, CH3O
H) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、63〜66℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.82(dd, 2-H), 3.48(s, 4-OCH3), 3.54(s,
4-OCH3), 1.86(m, 8-H), 3.95(dd, 9-H), 4.05(dd, 9-
H), 6.18(dd, 11-H), 6.19(dd, 11-H), 5.16(m, 15-H),
5.24(m, 15-H), 9.76(s, 18-H), 9.77(s, 18-H), 9.88
(s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.80(q, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3), 2.54(s, 3'-N(CH3)2), 1.71(dd, 2"-Hax), 1.19
(s, 3"-CH3), 4.65(d, 4"-H), 1.07(d, 6"-H), 4.52(d,
3"-OCH 2SCH3), 4.65(d, 3"-OCH 2SCH3),2.18(s, 3"-OCH
2SCH3 ), 2.21(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2
CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2
CH2CH3 )
【００４０】実施例４化合物（６）（式（I）において、R1が水素原子で表さ
れ、R2が水素原子で表され、R3がノルマルプロピル基で
表される化合物）の製造法 始めにラネーニッケルの活性をコントロールした。即ち
ラネーニッケル 1.3 mlを各 2.0 mlの水で２回洗浄した
後、発熱を抑えつつ各 2.0 mlのアセトンで３回洗浄し
活性を適度に調整した。次いで各 2.0 mlのエタノール
で２回洗浄し反応に用いることにした。化合物（４） 5
0 mgをエタノール 1.3 mlに溶解した後、活性をコント
ロールした上記ラネーニッケルを 1.3 mlのエタノール
と共に上記溶液に加えた。これを室温で２０分間激しく
撹拌した後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア
水を含むエタノール各 5.0 mlで２回洗浄した。濾液と
洗液を合わせ、減圧濃縮して得られた粗化合物（５）
（式（VIII）において、R3がノルマルプロピル基で表さ
れ、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が1-エトキシ
エチル基で表される化合物） 57 mgを5％酢酸水溶液 3.
8 mlとアセトニトリル1.3 mlの混合溶液に溶解した後、
室温で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得ら
れた残さをクロロホルム 10 mlに溶解した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液 10 mlで２回及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 10 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃
縮して得られた残さ 33 mgを分離用TLC（展開系:トルエ
ン−アセトン(1:1)）で精製し、化合物（６） 8.0 mgを
得た。 化合物（６）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ40Ｈ67ＮＯ14 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 786 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 15 -76°(c0.9, CH3OH) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、100〜104℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.70(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.10(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.11(br
d, 5-H), 1.60(br dt, 7-H), 1.91(m, 8-H), 4.10(dd,
9-H), 5.69(dd, 10-H), 6.26(dd, 11-H), 6.04(br dd,
12-H), 5.61(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 5.29(ddq,
15-H), 1.31(d, 16-H3), 2.34(br dd, 17-H), 2.87(br
dd, 17-H),9.80(s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.59(d,
1'-H), 3.23(dd, 2'-H), 3.46(t, 4'-H), 3.28(dq, 5'-
H), 1.20(d, 6'-H3), 2.58(s, 3'-N(CH3)2), 4.94(d,
1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax), 2.29(d, 2"-Heq), 1.11(s,
3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-H), 1.08(d, 6"
-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3),
1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"-OCOCH2CH2C
H3 )
れ、R2が水素原子で表され、R3がノルマルプロピル基で
表される化合物）の製造法 始めにラネーニッケルの活性をコントロールした。即ち
ラネーニッケル 1.3 mlを各 2.0 mlの水で２回洗浄した
後、発熱を抑えつつ各 2.0 mlのアセトンで３回洗浄し
活性を適度に調整した。次いで各 2.0 mlのエタノール
で２回洗浄し反応に用いることにした。化合物（４） 5
0 mgをエタノール 1.3 mlに溶解した後、活性をコント
ロールした上記ラネーニッケルを 1.3 mlのエタノール
と共に上記溶液に加えた。これを室温で２０分間激しく
撹拌した後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア
水を含むエタノール各 5.0 mlで２回洗浄した。濾液と
洗液を合わせ、減圧濃縮して得られた粗化合物（５）
（式（VIII）において、R3がノルマルプロピル基で表さ
れ、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が1-エトキシ
エチル基で表される化合物） 57 mgを5％酢酸水溶液 3.
8 mlとアセトニトリル1.3 mlの混合溶液に溶解した後、
室温で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得ら
れた残さをクロロホルム 10 mlに溶解した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液 10 mlで２回及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 10 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃
縮して得られた残さ 33 mgを分離用TLC（展開系:トルエ
ン−アセトン(1:1)）で精製し、化合物（６） 8.0 mgを
得た。 化合物（６）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ40Ｈ67ＮＯ14 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 786 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 15 -76°(c0.9, CH3OH) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、100〜104℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.70(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.10(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.11(br
d, 5-H), 1.60(br dt, 7-H), 1.91(m, 8-H), 4.10(dd,
9-H), 5.69(dd, 10-H), 6.26(dd, 11-H), 6.04(br dd,
12-H), 5.61(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 5.29(ddq,
15-H), 1.31(d, 16-H3), 2.34(br dd, 17-H), 2.87(br
dd, 17-H),9.80(s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.59(d,
1'-H), 3.23(dd, 2'-H), 3.46(t, 4'-H), 3.28(dq, 5'-
H), 1.20(d, 6'-H3), 2.58(s, 3'-N(CH3)2), 4.94(d,
1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax), 2.29(d, 2"-Heq), 1.11(s,
3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-H), 1.08(d, 6"
-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3),
1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"-OCOCH2CH2C
H3 )
【００４１】実施例５化合物（８）（式（V）において、R3がノルマルプロピ
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
アセチル基で表される化合物）の製造法 化合物（7）（式（V）において、R3がノルマルプロピル
基で表され、R4が水素原子で表され、R5がアセチル基で
表される化合物）（ジャーナル・オブ・メディシナルケ
ミストリー, 20(5), 732(1977)）2.10 gを塩化メチレン
63 mlとエチルビニルエーテル 1.2 mlの混合溶液に溶
解した後、PPTS 923 mgを加え、30℃で１６時間反応さ
せた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 250 ml
に徐々に加え、塩化メチレン 250 mlで抽出した。塩化
メチレン層を5%硫酸水素カリウム水溶液 250 ml、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液 250 ml及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 250 mlで順次洗浄した。塩化メチレン層を
減圧濃縮して得られた残さ 2.20gをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（200 g:ヘキサン−酢酸エチル(2:
3)）で精製して、化合物（８） 1.20 gを得た。 化合物（８）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ77ＮＯ17 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 928 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 19 -90°(c1.0, CHCl3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、80〜85℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.88(m, 3-H),2.87(br d, 4-H), 3.36(s, 4-
OCH3), 3.43(s, 4-OCH3), 4.18(br d, 5-H), 1.43(br d
t, 7-H), 1.92(m, 8-H), 5.23(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-
H), 5.58(dd, 10-H), 6.23(dd, 11-H), 6.34(dd, 11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 13-H),5.69(ddd, 1
3-H), 2.13(br dt, 14-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d,
16-H3), 9.77(br s, 18-H), 9.88(s, 18-H), 0.99(d, 1
9-H3), 1.01(d, 19-H3), 4.83(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
4.89(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.16(t, 3-OCH
(OCH2CH3 )CH3), 1.23(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.27(d,
3-OCH(OCH2CH3)CH3 ), 1.28(d, 3-OCH(OCH2CH3)CH3 ),4.
66(d, 1'-H), 4.99(dd, 2'-H)), 3.28(t, 4'-H), 1.24
(d, 6'-H3), 2.02, 2.04, 2.05, 2.07(4×s, 9-OCOCH3,
2'-OCOCH3), 2.39(s, 3'-N(CH3)2), 2.41(s, 3'-N(C
H3)2), 5.06(d, 1"-H), 1.84(dd, 2"-Hax), 2.01(dd,
2"-Heq), 1.12(s, 3"-CH3), 4.62(d, 4"-H), 1.13(d,
6"-H3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOC
H2CH2CH3 )
ル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5が
アセチル基で表される化合物）の製造法 化合物（7）（式（V）において、R3がノルマルプロピル
基で表され、R4が水素原子で表され、R5がアセチル基で
表される化合物）（ジャーナル・オブ・メディシナルケ
ミストリー, 20(5), 732(1977)）2.10 gを塩化メチレン
63 mlとエチルビニルエーテル 1.2 mlの混合溶液に溶
解した後、PPTS 923 mgを加え、30℃で１６時間反応さ
せた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 250 ml
に徐々に加え、塩化メチレン 250 mlで抽出した。塩化
メチレン層を5%硫酸水素カリウム水溶液 250 ml、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液 250 ml及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 250 mlで順次洗浄した。塩化メチレン層を
減圧濃縮して得られた残さ 2.20gをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（200 g:ヘキサン−酢酸エチル(2:
3)）で精製して、化合物（８） 1.20 gを得た。 化合物（８）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ77ＮＯ17 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 928 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 19 -90°(c1.0, CHCl3) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、80〜85℃で熔
融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.88(m, 3-H),2.87(br d, 4-H), 3.36(s, 4-
OCH3), 3.43(s, 4-OCH3), 4.18(br d, 5-H), 1.43(br d
t, 7-H), 1.92(m, 8-H), 5.23(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-
H), 5.58(dd, 10-H), 6.23(dd, 11-H), 6.34(dd, 11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 13-H),5.69(ddd, 1
3-H), 2.13(br dt, 14-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d,
16-H3), 9.77(br s, 18-H), 9.88(s, 18-H), 0.99(d, 1
9-H3), 1.01(d, 19-H3), 4.83(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
4.89(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.16(t, 3-OCH
(OCH2CH3 )CH3), 1.23(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.27(d,
3-OCH(OCH2CH3)CH3 ), 1.28(d, 3-OCH(OCH2CH3)CH3 ),4.
66(d, 1'-H), 4.99(dd, 2'-H)), 3.28(t, 4'-H), 1.24
(d, 6'-H3), 2.02, 2.04, 2.05, 2.07(4×s, 9-OCOCH3,
2'-OCOCH3), 2.39(s, 3'-N(CH3)2), 2.41(s, 3'-N(C
H3)2), 5.06(d, 1"-H), 1.84(dd, 2"-Hax), 2.01(dd,
2"-Heq), 1.12(s, 3"-CH3), 4.62(d, 4"-H), 1.13(d,
6"-H3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOC
H2CH2CH3 )
【００４２】実施例６化合物（９Ｈ）（式（VI）において、R3がノルマルプロ
ピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5
がアセチル基で表される化合物のうち後述した展開系に
おけるTLCにおいてRf値の大きい方の異性体）及び化合
物（９Ｌ）（式（VI）において、R3がノルマルプロピル
基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5がア
セチル基で表される化合物のうち同Rf値の小さい方の異
性体）の製造法 化合物（８） 200 mgをDMSO 6.0 mlと無水酢酸 0.60 ml
の混合溶液に溶解した後、30℃で４０時間反応させた。
反応液をトルエン 50 mlに徐々に加え、水 50mlで３回
洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後こ
れを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残さ 215 m
gを分離用TLC（展開系:ヘキサン−酢酸エチル(1:1)）で
精製して、化合物（９Ｈ） 32 mg及び化合物（９Ｌ） 2
9 mgを得た。 化合物（９Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ81ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 988 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.58（ヘキサン：酢酸
エチル(1:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 15 -102°(c1.0, CHC
l3) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、68〜73℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.87(m, 3-H),2.88(br d, 4-H), 3.44(s, 4-
OCH3), 4.20(br d, 5-H), 1.44(br dt, 7-H), 1.90(m,
8-H), 5.23(dd, 9-H), 5.58(dd, 10-H), 6.34(dd, 11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.13(dt, 1
4-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d, 16-H3),9.88(br s, 1
8-H), 1.00(d, 19-H3), 4.84(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
3.50(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 1.23(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH 3), 1.28(d, 3-OCH
(OCH2CH3)CH3 ), 4.65(d, 1'-H), 4.93(dd, 2'-H)), 2.7
1(t,3'-H), 3.16(t, 4'-H), 3.29(dq, 5'-H), 1.19(d,
6'-H3), 2.02, 2.03(2×s, 9-OCOCH3, 2'-OCOCH3), 2.4
1(s, 3'-N(CH3)2), 4.81(d, 1"-H), 1.68(dd, 2"-Hax),
2.25(d, 2"-Heq), 1.17(s, 3"-CH3), 4.55(dq, 5"-H),
1.04(d, 6"-H3), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.63, 4.64
(2×d, 4"-H, 3"-OCH 2SCH3), 2.19(s, 3"-OCH2SCH3 ),
2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 C
H3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 ) 化合物（９Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ81ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 988 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.50（ヘキサン：酢酸
エチル(1:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 14 -92°(c1.0, CHCl3) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、70〜74℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 1.84(m, 8-H),5.56(dd, 10-H), 6.24(dd, 11
-H), 6.01(br dd, 12-H), 5.69(ddd, 13-H), 2.13(dt,
14-H), 1.28(d, 16-H3), 2.89(br dd, 17-H), 9.76(s,
18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.90(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
3.48(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.62(dq,3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 1.15(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.27(d, 3-OCH
(OCH2CH3)CH3 ), 4.54(d, 1'-H), 4.95(dd, 2'-H), 2.74
(t, 3'-H), 3.17(t, 4'-H), 1.19(d, 6'-H3), 2.03, 2.
05(2×s, 9-OCOCH3, 2'-OCOCH3), 2.41(s, 3'-N(C
H3)2), 4.82(d, 1"-H), 1.68(dd, 2"-Hax), 2.24(dd,
2"-Heq), 1.17(s, 3"-CH3), 4.56(dq, 5"-H), 1.04(d,
6"-H3), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.63, 4.64(2×d, 4"-
H, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-
OCOCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t,
4"-OCOCH2CH2CH3 )
ピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5
がアセチル基で表される化合物のうち後述した展開系に
おけるTLCにおいてRf値の大きい方の異性体）及び化合
物（９Ｌ）（式（VI）において、R3がノルマルプロピル
基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表され、R5がア
セチル基で表される化合物のうち同Rf値の小さい方の異
性体）の製造法 化合物（８） 200 mgをDMSO 6.0 mlと無水酢酸 0.60 ml
の混合溶液に溶解した後、30℃で４０時間反応させた。
反応液をトルエン 50 mlに徐々に加え、水 50mlで３回
洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後こ
れを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残さ 215 m
gを分離用TLC（展開系:ヘキサン−酢酸エチル(1:1)）で
精製して、化合物（９Ｈ） 32 mg及び化合物（９Ｌ） 2
9 mgを得た。 化合物（９Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ81ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 988 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.58（ヘキサン：酢酸
エチル(1:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 15 -102°(c1.0, CHC
l3) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、68〜73℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 3.87(m, 3-H),2.88(br d, 4-H), 3.44(s, 4-
OCH3), 4.20(br d, 5-H), 1.44(br dt, 7-H), 1.90(m,
8-H), 5.23(dd, 9-H), 5.58(dd, 10-H), 6.34(dd, 11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.13(dt, 1
4-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d, 16-H3),9.88(br s, 1
8-H), 1.00(d, 19-H3), 4.84(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
3.50(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 1.23(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH 3), 1.28(d, 3-OCH
(OCH2CH3)CH3 ), 4.65(d, 1'-H), 4.93(dd, 2'-H)), 2.7
1(t,3'-H), 3.16(t, 4'-H), 3.29(dq, 5'-H), 1.19(d,
6'-H3), 2.02, 2.03(2×s, 9-OCOCH3, 2'-OCOCH3), 2.4
1(s, 3'-N(CH3)2), 4.81(d, 1"-H), 1.68(dd, 2"-Hax),
2.25(d, 2"-Heq), 1.17(s, 3"-CH3), 4.55(dq, 5"-H),
1.04(d, 6"-H3), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.63, 4.64
(2×d, 4"-H, 3"-OCH 2SCH3), 2.19(s, 3"-OCH2SCH3 ),
2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 C
H3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 ) 化合物（９Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ49Ｈ81ＮＯ17Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 988 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.50（ヘキサン：酢酸
エチル(1:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 14 -92°(c1.0, CHCl3) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、70〜74℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 1.84(m, 8-H),5.56(dd, 10-H), 6.24(dd, 11
-H), 6.01(br dd, 12-H), 5.69(ddd, 13-H), 2.13(dt,
14-H), 1.28(d, 16-H3), 2.89(br dd, 17-H), 9.76(s,
18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.90(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3),
3.48(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.62(dq,3-OCH(OCH 2CH
3)CH3), 1.15(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.27(d, 3-OCH
(OCH2CH3)CH3 ), 4.54(d, 1'-H), 4.95(dd, 2'-H), 2.74
(t, 3'-H), 3.17(t, 4'-H), 1.19(d, 6'-H3), 2.03, 2.
05(2×s, 9-OCOCH3, 2'-OCOCH3), 2.41(s, 3'-N(C
H3)2), 4.82(d, 1"-H), 1.68(dd, 2"-Hax), 2.24(dd,
2"-Heq), 1.17(s, 3"-CH3), 4.56(dq, 5"-H), 1.04(d,
6"-H3), 4.51(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.63, 4.64(2×d, 4"-
H, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-
OCOCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t,
4"-OCOCH2CH2CH3 )
【００４３】実施例７化合物（１０Ｈ）（式（VII）において、R3がノルマル
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（９
Ｈ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（９Ｈ） 19 mgをメタノール 1.9 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 18 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:2)）で精製し、化合物（１０Ｈ） 14 m
gを得た。 化合物（１０Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ79ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 946 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.33（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 16 -90°(c1.0, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、72〜75℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.69(dd, 2-H), 3.93(m, 3-H), 2.95(br d,
4-H), 3.55(s, 4-OCH3), 4.07(br d, 5-H), 1.48(br d
t, 7-H), 1.93(m, 8-H), 5.26(dd, 9-H), 5.59(dd, 10-
H), 6.33(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 5.66(ddd, 1
3-H), 2.15(dt, 14-H), 5.16(ddq, 15-H), 1.28(d, 16-
H3), 2.73(br dd 17-H), 9.89(br s, 18-H), 1.00(d, 1
9-H3), 4.82(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH
(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.23
(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.29(d, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3 ), 2.03(s,9-OCOCH3), 4.56(d, 1'-H), 3.36(dd, 2'-
H)), 2.47(t, 3'-H), 1.21(d, 6'-H3), 2.53(s, 3'-N(C
H3)2), 4.88(d, 1"-H), 1.71(dd, 2"-Hax), 2.27(d, 2"
-Heq), 1.19(s, 3"-CH3), 4.58(dq, 5"-H), 1.06(d, 6"
-H3), 4.52(d, 3"-OCH 2SCH3),4.64, 4.65(2×d, 4"-H,
3"-OCH 2SCH3), 2.19(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-OCO
CH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-
OCOCH2CH2CH3 )
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（９
Ｈ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（９Ｈ） 19 mgをメタノール 1.9 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 18 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:2)）で精製し、化合物（１０Ｈ） 14 m
gを得た。 化合物（１０Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ79ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 946 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.33（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 16 -90°(c1.0, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、72〜75℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.69(dd, 2-H), 3.93(m, 3-H), 2.95(br d,
4-H), 3.55(s, 4-OCH3), 4.07(br d, 5-H), 1.48(br d
t, 7-H), 1.93(m, 8-H), 5.26(dd, 9-H), 5.59(dd, 10-
H), 6.33(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 5.66(ddd, 1
3-H), 2.15(dt, 14-H), 5.16(ddq, 15-H), 1.28(d, 16-
H3), 2.73(br dd 17-H), 9.89(br s, 18-H), 1.00(d, 1
9-H3), 4.82(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH
(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.23
(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.29(d, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3 ), 2.03(s,9-OCOCH3), 4.56(d, 1'-H), 3.36(dd, 2'-
H)), 2.47(t, 3'-H), 1.21(d, 6'-H3), 2.53(s, 3'-N(C
H3)2), 4.88(d, 1"-H), 1.71(dd, 2"-Hax), 2.27(d, 2"
-Heq), 1.19(s, 3"-CH3), 4.58(dq, 5"-H), 1.06(d, 6"
-H3), 4.52(d, 3"-OCH 2SCH3),4.64, 4.65(2×d, 4"-H,
3"-OCH 2SCH3), 2.19(s, 3"-OCH2SCH3 ), 2.37(m, 4"-OCO
CH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.97(t, 4"-
OCOCH2CH2CH3 )
【００４４】実施例８化合物（１０Ｌ）（式（VII）において、R3がノルマル
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（９
Ｌ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（９Ｌ） 20 mgをメタノール 2.0 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 19 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:2)）で精製し、化合物（１０Ｌ） 15 m
gを得た。 化合物（１０Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ79ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 946 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.24（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 16 -77°(c0.5, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、70〜72℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.83(dd, 2-H), 3.47(s, 4-OCH3), 1.86(m,
8-H), 5.29(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-H), 6.21(dd,11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.66(ddd, 13-H), 2.13(dt, 1
4-H), 5.25(ddq, 15-H), 1.28(d, 16-H3), 2.98(br dd,
17-H), 9.77(s, 18-H), 0.98(d, 19-H3), 4.92(q, 3-O
CH(OCH2CH3)CH3), 3.49(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.59
(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.16(t, 3-OCH(OCH2CH3 )C
H3), 1.29(d, 3-OCH(OCH2CH3)CH3 ), 2.04(s, 9-OCOC
H3), 4.42(d, 1'-H), 3.25(t, 4'-H), 1.24(d, 6'-H3),
2.53(s, 3'-N(CH3)2), 4.87(d, 1"-H), 1.70(dd, 2"-H
ax), 2.26(d, 2"-Heq), 1.19(s, 3"-CH3), 4.60(dq, 5"
-H), 1.06(d, 6"-H3), 4.52(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.65,
4.66(2×d, 4"-H, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OCH2SC
H3 ), 2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3),1.69(tq, 4"-OCOCH2CH
2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（９
Ｌ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（９Ｌ） 20 mgをメタノール 2.0 mlに溶解した
後、 30℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残さ 19 mgを分離用TLC（展開系:ヘキサン
−酢酸エチル(1:2)）で精製し、化合物（１０Ｌ） 15 m
gを得た。 化合物（１０Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ47Ｈ79ＮＯ16Ｓ （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 946 (M+H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.24（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 16 -77°(c0.5, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、70〜72℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.83(dd, 2-H), 3.47(s, 4-OCH3), 1.86(m,
8-H), 5.29(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-H), 6.21(dd,11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.66(ddd, 13-H), 2.13(dt, 1
4-H), 5.25(ddq, 15-H), 1.28(d, 16-H3), 2.98(br dd,
17-H), 9.77(s, 18-H), 0.98(d, 19-H3), 4.92(q, 3-O
CH(OCH2CH3)CH3), 3.49(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.59
(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.16(t, 3-OCH(OCH2CH3 )C
H3), 1.29(d, 3-OCH(OCH2CH3)CH3 ), 2.04(s, 9-OCOC
H3), 4.42(d, 1'-H), 3.25(t, 4'-H), 1.24(d, 6'-H3),
2.53(s, 3'-N(CH3)2), 4.87(d, 1"-H), 1.70(dd, 2"-H
ax), 2.26(d, 2"-Heq), 1.19(s, 3"-CH3), 4.60(dq, 5"
-H), 1.06(d, 6"-H3), 4.52(d, 3"-OCH 2SCH3), 4.65,
4.66(2×d, 4"-H, 3"-OCH 2SCH3), 2.20(s, 3"-OCH2SC
H3 ), 2.37(m, 4"-OCOCH2 CH2CH3),1.69(tq, 4"-OCOCH2CH
2 CH3), 0.97(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
【００４５】実施例９化合物（１１Ｈ）（式（VIII）において、R3がノルマル
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（１
０Ｈ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（１０Ｈ） 34 mgをエタノール 0.90 mlに溶解し
た後、ラネーニッケル0.90 mlを実施例４と同様の方法
で活性をコントロールし、 0.90 mlのエタノールと共に
上記溶液に加えた。これを室温で４０分間激しく撹拌し
た後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア水を含
むエタノール各 4.0 mlで２回洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧濃縮して得られた残さ 31 mgを分離用TLC
（展開系:トルエン−アセトン(2:1)）で精製し、化合物
（１１Ｈ） 3.3 mgを得た。 化合物（１１Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ46Ｈ77ＮＯ16 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 900 (M+
H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.17（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 17 -73°(c0.3, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、74〜77℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.71(dd, 2-H), 3.92(m, 3-H), 2.97(br d,
4-H), 3.56(s, 4-OCH3), 4.10(br d, 5-H), 1.50(br d
t, 7-H), 1.93(m, 8-H), 5.26(dd, 9-H), 5.59(dd, 10-
H), 6.33(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 1
3-H), 2.15(dt, 14-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d, 16-
H3), 2.72(br dd 17-H), 9.90(br s, 18-H), 1.00(d, 1
9-H3), 4.83(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH
(OCH 2CH3)CH3), 3.59(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.23
(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.28(d, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3 ), 2.02(s,9-OCOCH3), 4.57(d, 1'-H), 2.47(t, 3'-
H), 2.53(s, 3'-N(CH3)2), 4.89(d, 1"-H), 1.64(dd,
2"-Hax), 2.27(d, 2"-Heq), 1.09(s, 3"-CH3), 4.71(d,
4"-H),1.06(d, 6"-H3), 3.25(s, 3"-OCH3), 2.38(m,
4"-OCOCH2 CH2CH3), 1.68(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.95
(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（１
０Ｈ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（１０Ｈ） 34 mgをエタノール 0.90 mlに溶解し
た後、ラネーニッケル0.90 mlを実施例４と同様の方法
で活性をコントロールし、 0.90 mlのエタノールと共に
上記溶液に加えた。これを室温で４０分間激しく撹拌し
た後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア水を含
むエタノール各 4.0 mlで２回洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧濃縮して得られた残さ 31 mgを分離用TLC
（展開系:トルエン−アセトン(2:1)）で精製し、化合物
（１１Ｈ） 3.3 mgを得た。 化合物（１１Ｈ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ46Ｈ77ＮＯ16 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 900 (M+
H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.17（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 17 -73°(c0.3, CH3OH) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、74〜77℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.71(dd, 2-H), 3.92(m, 3-H), 2.97(br d,
4-H), 3.56(s, 4-OCH3), 4.10(br d, 5-H), 1.50(br d
t, 7-H), 1.93(m, 8-H), 5.26(dd, 9-H), 5.59(dd, 10-
H), 6.33(dd, 11-H), 6.03(br dd, 12-H), 5.65(ddd, 1
3-H), 2.15(dt, 14-H), 5.15(ddq, 15-H), 1.29(d, 16-
H3), 2.72(br dd 17-H), 9.90(br s, 18-H), 1.00(d, 1
9-H3), 4.83(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH3), 3.50(dq, 3-OCH
(OCH 2CH3)CH3), 3.59(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 1.23
(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.28(d, 3-OCH(OCH2CH3)C
H3 ), 2.02(s,9-OCOCH3), 4.57(d, 1'-H), 2.47(t, 3'-
H), 2.53(s, 3'-N(CH3)2), 4.89(d, 1"-H), 1.64(dd,
2"-Hax), 2.27(d, 2"-Heq), 1.09(s, 3"-CH3), 4.71(d,
4"-H),1.06(d, 6"-H3), 3.25(s, 3"-OCH3), 2.38(m,
4"-OCOCH2 CH2CH3), 1.68(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.95
(t, 4"-OCOCH2CH2CH3 )
【００４６】実施例１０化合物（１１Ｌ）（式（VIII）において、R3がノルマル
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（１
０Ｌ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（１０Ｌ） 18 mgをエタノール 0.40 mlに溶解し
た後、ラネーニッケル0.50 mlを実施例４と同様の方法
で活性をコントロールし、 0.50 mlのエタノールと共に
上記溶液に加えた。これを室温で４０分間激しく撹拌し
た後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア水を含
むエタノール各 2.0 mlで２回洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧濃縮して得られた残さ 16 mgを分離用TLC
（展開系:トルエン−アセトン(2:1)）で精製し、化合物
（１１Ｌ） 1.7 mgを得た。 化合物（１１Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ46Ｈ77ＮＯ16 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 900 (M+
H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.10（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 20 -100°(c0.2, CH3O
H) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、69〜72℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.83(dd, 2-H), 3.48(s, 4-OCH3), 1.85(m,
8-H), 5.28(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-H), 6.22(dd,11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.67(ddd, 13-H), 2.14(dt, 1
4-H), 5.24(ddq, 15-H), 2.98(br dd, 17-H), 9.78(br
s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.92(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH
3), 3.49(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OC
H 2CH3)CH3),1.16(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.28(d, 3-O
CH(OCH2CH3)CH3 ), 2.04(s, 9-OCOCH3), 4.44(d, 1'-H),
2.54(s, 3'-N(CH3)2), 4.89(d, 1"-H), 1.63(dd, 2"-H
ax),2.27(d, 2"-Heq), 1.09(s, 3"-CH3), 4.70(d, 4"-
H), 1.06(d, 6"-H3), 3.26(s,3"-OCH3), 2.38(m, 4"-OC
OCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t,4"-
OCOCH2CH2CH3 )
プロピル基で表され、R4が1-エトキシエチル基で表さ
れ、R5がアセチル基で表される化合物のうち化合物（１
０Ｌ）より誘導される異性体）の製造法 化合物（１０Ｌ） 18 mgをエタノール 0.40 mlに溶解し
た後、ラネーニッケル0.50 mlを実施例４と同様の方法
で活性をコントロールし、 0.50 mlのエタノールと共に
上記溶液に加えた。これを室温で４０分間激しく撹拌し
た後、不溶物を濾過し、1%（v/v)の濃アンモニア水を含
むエタノール各 2.0 mlで２回洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧濃縮して得られた残さ 16 mgを分離用TLC
（展開系:トルエン−アセトン(2:1)）で精製し、化合物
（１１Ｌ） 1.7 mgを得た。 化合物（１１Ｌ）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ46Ｈ77ＮＯ16 （３） マススペクトル (SIMS) ： m/z 900 (M+
H)+ （４） TLCにおけるRf値 ： 0.10（クロロホルム：
メタノール(30:1)） （５） 比旋光度 ： ［α］D 20 -100°(c0.2, CH3O
H) （６） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、69〜72℃で熔
融 （７） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.83(dd, 2-H), 3.48(s, 4-OCH3), 1.85(m,
8-H), 5.28(dd, 9-H), 5.55(dd, 10-H), 6.22(dd,11-
H), 6.02(br dd, 12-H), 5.67(ddd, 13-H), 2.14(dt, 1
4-H), 5.24(ddq, 15-H), 2.98(br dd, 17-H), 9.78(br
s, 18-H), 0.99(d, 19-H3), 4.92(q, 3-OCH(OCH2CH3)CH
3), 3.49(dq, 3-OCH(OCH 2CH3)CH3), 3.60(dq, 3-OCH(OC
H 2CH3)CH3),1.16(t, 3-OCH(OCH2CH3 )CH3), 1.28(d, 3-O
CH(OCH2CH3)CH3 ), 2.04(s, 9-OCOCH3), 4.44(d, 1'-H),
2.54(s, 3'-N(CH3)2), 4.89(d, 1"-H), 1.63(dd, 2"-H
ax),2.27(d, 2"-Heq), 1.09(s, 3"-CH3), 4.70(d, 4"-
H), 1.06(d, 6"-H3), 3.26(s,3"-OCH3), 2.38(m, 4"-OC
OCH2 CH2CH3), 1.69(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t,4"-
OCOCH2CH2CH3 )
【００４７】実施例１１化合物（１２）（式（I）において、R1が水素原子で表
され、R2がアセチル基で表され、R3がノルマルプロピル
基で表される化合物）の製造法 化合物（１１Ｈ） 4.0 mgを5％酢酸水溶液 3.0 mlとア
セトニトリル 1.0 mlの混合溶液に溶解した後、室温で
１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残
さをクロロホルム 10 mlに溶解した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 10 mlで３回および飽和塩化ナトリウム
水溶液 10 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃縮し
て得られた残さ 4.5 mgを分離用TLC（展開系：クロロホ
ルム−メタノール(10:1)）で精製し、化合物（１２）
3.0 mgを得た。 化合物（１２）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ42Ｈ69ＮＯ15 （３） マススペクトル (EIMS) ： m/z 828 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 17 -75°(c0.6, CH3OH) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、102〜105℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.71(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.09(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.14(br
d, 5-H), 1.62(br dt, 7-H), 1.99(m, 8-H), 5.17(dd,
9-H), 5.60(dd, 10-H), 6.40(dd, 11-H), 6.03(br dd,
12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 2.50(br d
t, 14-H), 5.29(ddq, 15-H), 1.30(d, 16-H3), 2.46(br
dd, 17-H),2.82(br dd, 17-H), 9.80(s, 18-H), 0.98
(d, 19-H3), 2.00(s, 9-OCOCH3), 4.57(d, 1'-H), 3.20
(dd, 2'-H), 2.42(t, 3'-H), 3.45(t, 4'-H), 3.27(dq,
5'-H), 1.20(d, 6'-H3), 2.57(s, 3'-N(CH3)2), 4.93
(d, 1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax),2.30(d, 2"-Heq), 1.10
(s, 3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-H), 1.08
(d, 6"-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-OCOCH2 CH2
CH3), 1.68(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"-OCOCH2
CH2CH3 )
され、R2がアセチル基で表され、R3がノルマルプロピル
基で表される化合物）の製造法 化合物（１１Ｈ） 4.0 mgを5％酢酸水溶液 3.0 mlとア
セトニトリル 1.0 mlの混合溶液に溶解した後、室温で
１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残
さをクロロホルム 10 mlに溶解した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 10 mlで３回および飽和塩化ナトリウム
水溶液 10 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃縮し
て得られた残さ 4.5 mgを分離用TLC（展開系：クロロホ
ルム−メタノール(10:1)）で精製し、化合物（１２）
3.0 mgを得た。 化合物（１２）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ42Ｈ69ＮＯ15 （３） マススペクトル (EIMS) ： m/z 828 (M+H)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 17 -75°(c0.6, CH3OH) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、102〜105℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.71(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.09(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.14(br
d, 5-H), 1.62(br dt, 7-H), 1.99(m, 8-H), 5.17(dd,
9-H), 5.60(dd, 10-H), 6.40(dd, 11-H), 6.03(br dd,
12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 2.50(br d
t, 14-H), 5.29(ddq, 15-H), 1.30(d, 16-H3), 2.46(br
dd, 17-H),2.82(br dd, 17-H), 9.80(s, 18-H), 0.98
(d, 19-H3), 2.00(s, 9-OCOCH3), 4.57(d, 1'-H), 3.20
(dd, 2'-H), 2.42(t, 3'-H), 3.45(t, 4'-H), 3.27(dq,
5'-H), 1.20(d, 6'-H3), 2.57(s, 3'-N(CH3)2), 4.93
(d, 1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax),2.30(d, 2"-Heq), 1.10
(s, 3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-H), 1.08
(d, 6"-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-OCOCH2 CH2
CH3), 1.68(tq, 4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"-OCOCH2
CH2CH3 )
【００４８】実施例１２化合物（１２）（式（I）において、R1が水素原子で表
され、R2がアセチル基で表され、R3がノルマルプロピル
基で表される化合物）の製造法 化合物（１１Ｌ） 1.6 mgを5％酢酸水溶液 1.2 mlとア
セトニトリル 0.30 mlの混合溶液に溶解した後、室温で
１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残
さをクロロホルム 5.0 mlに溶解した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液 5.0 mlで３回および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 5.0 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧
濃縮して化合物（１２） 1.2mgを得た。
され、R2がアセチル基で表され、R3がノルマルプロピル
基で表される化合物）の製造法 化合物（１１Ｌ） 1.6 mgを5％酢酸水溶液 1.2 mlとア
セトニトリル 0.30 mlの混合溶液に溶解した後、室温で
１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残
さをクロロホルム 5.0 mlに溶解した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液 5.0 mlで３回および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液 5.0 mlで順次洗浄した。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧
濃縮して化合物（１２） 1.2mgを得た。
【００４９】実施例１３化合物（１３）（式（I）において、R1が水素原子で表
され、R2がプロピオニル基で表され、R3がノルマルプロ
ピル基で表される化合物）の製造法 化合物（６） 10 mgに無水トルエン 0.50 mlを加えて溶
解し、無水ピリジン 4.4μl及び塩化プロピオニル 4.8
μlを順次加えた後、室温で２０分間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチル 10 ml及びトリエチルアミン 4.1μl
を加え抽出し、酢酸エチル層を水 10 mlで２回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過した。濾液
を減圧濃縮して得られた残さ 10 mgを分離用TLC（展開
系:クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水溶液
(10:1:0.1)）で精製し、化合物（１３） 4.0 mgを得
た。 化合物（１３）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ43Ｈ71ＮＯ15 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 841 (M)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 19 -73°(c0.3, CH3O
H) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、99〜103℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.70(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.09(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.14(br
d, 5-H), 1.62(br dt, 7-H), 2.00(m, 8-H), 5.18(dd,
9-H), 5.61(dd, 10-H), 6.40(dd, 11-H), 6.03(br dd,
12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 2.51(br d
t, 14-H), 5.29(ddq, 15-H), 1.30(d, 16-H3), 2.47(br
dd, 17-H),2.82(br dd, 17-H), 9.80(s, 18-H), 0.98
(d, 19-H3), 2.39(q, 9-OCOCH2 CH3),1.09(t, 9-OCOCH2C
H3 ), 4.57(d, 1'-H), 3.21(dd, 2'-H), 3.45(t, 4'-H),
3.28(dq, 5'-H), 1.20(d, 6'-H3), 2.57(s, 3'-N(CH3)
2), 4.93(d, 1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax), 2.28(d, 2"-He
q), 1.09(s, 3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-
H), 1.07(d, 6"-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-O
COCH2 CH2CH3), 1.69(tq,4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"
-OCOCH2CH2CH3 )
され、R2がプロピオニル基で表され、R3がノルマルプロ
ピル基で表される化合物）の製造法 化合物（６） 10 mgに無水トルエン 0.50 mlを加えて溶
解し、無水ピリジン 4.4μl及び塩化プロピオニル 4.8
μlを順次加えた後、室温で２０分間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチル 10 ml及びトリエチルアミン 4.1μl
を加え抽出し、酢酸エチル層を水 10 mlで２回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過した。濾液
を減圧濃縮して得られた残さ 10 mgを分離用TLC（展開
系:クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水溶液
(10:1:0.1)）で精製し、化合物（１３） 4.0 mgを得
た。 化合物（１３）の理化学的性状 （１） 色および形状 ： 無色固体 （２） 分子式 ： Ｃ43Ｈ71ＮＯ15 （３） マススペクトル (FDMS) ： m/z 841 (M)+ （４） 比旋光度 ： ［α］D 19 -73°(c0.3, CH3O
H) （５） 融点 ： 明瞭な融点を示さず、99〜103℃で
熔融 （６） 1Ｈ ＮＭＲスペクトル (400MHz, CDCl3) δ
(ppm) : 2.22(br d, 2-H), 2.70(dd, 2-H), 3.79(br
d, 3-H), 3.09(br d, 4-H), 3.54(s, 4-OCH3), 4.14(br
d, 5-H), 1.62(br dt, 7-H), 2.00(m, 8-H), 5.18(dd,
9-H), 5.61(dd, 10-H), 6.40(dd, 11-H), 6.03(br dd,
12-H), 5.65(ddd, 13-H), 2.12(dt, 14-H), 2.51(br d
t, 14-H), 5.29(ddq, 15-H), 1.30(d, 16-H3), 2.47(br
dd, 17-H),2.82(br dd, 17-H), 9.80(s, 18-H), 0.98
(d, 19-H3), 2.39(q, 9-OCOCH2 CH3),1.09(t, 9-OCOCH2C
H3 ), 4.57(d, 1'-H), 3.21(dd, 2'-H), 3.45(t, 4'-H),
3.28(dq, 5'-H), 1.20(d, 6'-H3), 2.57(s, 3'-N(CH3)
2), 4.93(d, 1"-H), 1.67(dd, 2"-Hax), 2.28(d, 2"-He
q), 1.09(s, 3"-CH3), 4.72(d, 4"-H), 4.54(dq, 5"-
H), 1.07(d, 6"-H3), 3.26(s, 3"-OCH3), 2.39(m, 4"-O
COCH2 CH2CH3), 1.69(tq,4"-OCOCH2CH2 CH3), 0.96(t, 4"
-OCOCH2CH2CH3 )
【００５０】
【発明の効果】第一の本発明の効果とするところは、最
強の抗菌活性を有する新規１６員環マクロリド誘導体の
造出にある。即ち本発明で得られる一般式（I）で表さ
れる化合物のうちのある種の誘導体は、臨床上重要なグ
ラム陽性菌等に対して、極めて優れた抗菌活性を有して
いる。具体的に、一般式（I）で表される化合物のうち
３位及び９位が遊離の水酸基であり、4"位の水酸基がノ
ルマルブチリル化された化合物（６）（式（I）におい
てR1が水素原子であり、R2が水素原子であり、R3がノル
マルプロピル基である化合物）、ロキタマイシン（RK
M）（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 34(8),
1001(1981)）及びクラリスロマイシン（CAM）の同時測
定による抗菌力を表１に示す。ロイコマイシンＡ5より
化学誘導した化合物（６）は、市販されている１６員環
マクロリド抗生物質の中で最も優れた抗菌力を有するRK
Mと比較して、顕著に優れたin vitroの抗菌活性を有し
ている。さらに本化合物は、先に本発明者らがロイコマ
イシン類誘導体において最も抗菌活性の優れた化合物の
一つであるとして特許出願（特願平5ー169418）した3"-O
-メチルロイコマイシンＡ7（式（I）においてR1が水素
原子であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である
化合物）と比較しても全般に抗菌活性が改善されてお
り、その極だつ抗菌力は、現在ニューマクロリド抗生物
質の中でも最も優れた抗菌活性を有するCAMに完全に匹
敵した。CAMと同等の抗菌活性を有する１６員環マクロ
リド誘導体は、世界中でも殆ど知られていない。
強の抗菌活性を有する新規１６員環マクロリド誘導体の
造出にある。即ち本発明で得られる一般式（I）で表さ
れる化合物のうちのある種の誘導体は、臨床上重要なグ
ラム陽性菌等に対して、極めて優れた抗菌活性を有して
いる。具体的に、一般式（I）で表される化合物のうち
３位及び９位が遊離の水酸基であり、4"位の水酸基がノ
ルマルブチリル化された化合物（６）（式（I）におい
てR1が水素原子であり、R2が水素原子であり、R3がノル
マルプロピル基である化合物）、ロキタマイシン（RK
M）（ジャーナル・オブ・アンチビオチックス, 34(8),
1001(1981)）及びクラリスロマイシン（CAM）の同時測
定による抗菌力を表１に示す。ロイコマイシンＡ5より
化学誘導した化合物（６）は、市販されている１６員環
マクロリド抗生物質の中で最も優れた抗菌力を有するRK
Mと比較して、顕著に優れたin vitroの抗菌活性を有し
ている。さらに本化合物は、先に本発明者らがロイコマ
イシン類誘導体において最も抗菌活性の優れた化合物の
一つであるとして特許出願（特願平5ー169418）した3"-O
-メチルロイコマイシンＡ7（式（I）においてR1が水素
原子であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である
化合物）と比較しても全般に抗菌活性が改善されてお
り、その極だつ抗菌力は、現在ニューマクロリド抗生物
質の中でも最も優れた抗菌活性を有するCAMに完全に匹
敵した。CAMと同等の抗菌活性を有する１６員環マクロ
リド誘導体は、世界中でも殆ど知られていない。
【００５１】一方化合物（６）のラクトン環９位の水酸
基がアセチル化されている化合物（１２）及び同プロピ
オニル化されている化合物（１３）の抗菌活性は、化合
物（６）と比較してわずかに或いは若干劣るものの、そ
れ自体優れた抗菌力を有していた。
基がアセチル化されている化合物（１２）及び同プロピ
オニル化されている化合物（１３）の抗菌活性は、化合
物（６）と比較してわずかに或いは若干劣るものの、そ
れ自体優れた抗菌力を有していた。
【００５２】
【表１】
【００５３】第二の本発明の効果とするところは、ラク
トン環の３位が遊離の水酸基である本発明化合物、即ち
一般式（I）で表される化合物のうちR1が水素原子であ
る化合物又はそれに準じる化合物を、一般式（II）で表
される天然に存在する公知の１６員環マクロリド抗生物
質を出発原料として、3"-メチルチオメチルエーテル合
成中間体を経由することにより、グリコシル化反応並び
に3, 18ーヘミアセタール-18-O-シリル合成中間体を用い
ることなく、６工程ないしはそれ以下の工程数で調製す
る新規製造法を提供する事にある。本発明製造法を用い
ることにより、ラクトン環の３位が遊離の水酸基であり
中性糖部分である3"位の水酸基がメチル化された１６員
環マクロリド誘導体を、純合成化学的手法により初めて
調製することが可能となった。
トン環の３位が遊離の水酸基である本発明化合物、即ち
一般式（I）で表される化合物のうちR1が水素原子であ
る化合物又はそれに準じる化合物を、一般式（II）で表
される天然に存在する公知の１６員環マクロリド抗生物
質を出発原料として、3"-メチルチオメチルエーテル合
成中間体を経由することにより、グリコシル化反応並び
に3, 18ーヘミアセタール-18-O-シリル合成中間体を用い
ることなく、６工程ないしはそれ以下の工程数で調製す
る新規製造法を提供する事にある。本発明製造法を用い
ることにより、ラクトン環の３位が遊離の水酸基であり
中性糖部分である3"位の水酸基がメチル化された１６員
環マクロリド誘導体を、純合成化学的手法により初めて
調製することが可能となった。
【００５４】第三の本発明の効果とするところは、スピ
ラマイシン類を除くラクトン環の９位がsp3炭素である
ロイコマイシン類の誘導体研究におけるラクトン環３位
の水酸基の効率的な保護基を提供することにある。天然
より得られる化合物を出発原料として化学反応により優
れた誘導体を製造する際には、一般に特定の官能基、例
えばアミノ基或いは水酸基等を保護する必要のある場合
が少なくない。１６員環マクロリド化合物の合成化学的
誘導体研究において、ラクトン環の３位水酸基の保護基
として不斉炭素を有するアセタール系の置換基を応用し
た例はタイロシン類、スピラマイシン類に限られてい
た。なぜなら、当該保護基を酸触媒存在下ラクトン環３
位の水酸基へ導入する時に、ラクトン環の９位が遊離の
水酸基である化合物ではアリル位の水酸基（９位）の存
在により分子の異性化が誘起してしまうため、それらの
保護基としての応用性が制限されていたからである。本
発明者らは不斉炭素を有するアセタール系の保護基、特
に1-エトキシエチル基が、ラクトン環の９位が遊離の水
酸基である１６員環マクロリド化合物におけるラクトン
環３位の水酸基に対し保護基としての特性を充分に備え
ていることを実証した。
ラマイシン類を除くラクトン環の９位がsp3炭素である
ロイコマイシン類の誘導体研究におけるラクトン環３位
の水酸基の効率的な保護基を提供することにある。天然
より得られる化合物を出発原料として化学反応により優
れた誘導体を製造する際には、一般に特定の官能基、例
えばアミノ基或いは水酸基等を保護する必要のある場合
が少なくない。１６員環マクロリド化合物の合成化学的
誘導体研究において、ラクトン環の３位水酸基の保護基
として不斉炭素を有するアセタール系の置換基を応用し
た例はタイロシン類、スピラマイシン類に限られてい
た。なぜなら、当該保護基を酸触媒存在下ラクトン環３
位の水酸基へ導入する時に、ラクトン環の９位が遊離の
水酸基である化合物ではアリル位の水酸基（９位）の存
在により分子の異性化が誘起してしまうため、それらの
保護基としての応用性が制限されていたからである。本
発明者らは不斉炭素を有するアセタール系の保護基、特
に1-エトキシエチル基が、ラクトン環の９位が遊離の水
酸基である１６員環マクロリド化合物におけるラクトン
環３位の水酸基に対し保護基としての特性を充分に備え
ていることを実証した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 原 修 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (8)
- 【請求項１】 次の式（I） 【化１】 ［式中、R1は水素原子又は水酸基を修飾（或いは保護）
する置換基であり、R2は水素原子又は水酸基を修飾（或
いは保護）する置換基であり、R3は炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基］で表される化合物、又はその
薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 請求項１の式（I）において、R1が水素
原子で表され、R2が水素原子で表され、R3がノルマルプ
ロピル基で表される化合物、又はその薬学的に許容し得
る塩。 - 【請求項３】 請求項１の式（I）において、R1が水素
原子で表され、R2がアセチル基で表され、R3がノルマル
プロピル基で表される化合物、又はその薬学的に許容し
得る塩。 - 【請求項４】 請求項１の式（I）において、R1が水素
原子で表され、R2がプロピオニル基で表され、R3がノル
マルプロピル基で表される化合物、又はその薬学的に許
容し得る塩。 - 【請求項５】 請求項１の式（I）において、R1が1-エ
トキシエチル基で表され、R2がアセチル基で表され、R3
がノルマルプロピル基で表される化合物のうちTLCにお
いてより低極性の物質、又はその薬学的に許容し得る
塩。 - 【請求項６】 請求項１の式（I）において、R1が1-エ
トキシエチル基で表され、R2がアセチル基で表され、R3
がノルマルプロピル基で表される化合物のうちTLCにお
いてより高極性の物質、又はその薬学的に許容し得る
塩。 - 【請求項７】 次の式（II） 【化２】 ［式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基］で表される天然に存在する１６員環マクロリド抗生
物質、又はその塩を出発原料として用いて、次の式（II
I） 【化３】 ［式中、R3は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基であり、R4は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基
であり、R5は水酸基を修飾（或いは保護）する置換基で
あり、R6は水素原子又は水酸基を保護する置換基］で表
される化合物、又はその塩を経由し、次の式（I） 【化４】 ［式中、R1は水素原子又は水酸基を修飾（或いは保護）
する置換基であり、R2は水素原子又は水酸基を修飾（或
いは保護）する置換基であり、R3は炭素数１〜４の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基］で表される化合物、又はその
塩を得るための新規効率的製造法。 - 【請求項８】 １６員環マクロリド誘導体の化学合成等
において、ラクトン環の９位水酸基にD-フォロサミンが
β-グリコシド結合している化合物、即ちスピラマイシ
ン類以外のロイコマイシン類誘導体（タイロシン類は除
く）のラクトン環の３位水酸基の保護基として、不斉炭
素を有するアセタール系置換基、例えば1-エトキシエチ
ル基、テトラヒドロフラニル基或いはテトラヒドロピラ
ニル基等を用いる方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6105096A JPH07309889A (ja) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 |
| CA002127578A CA2127578A1 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-07 | 16-membered macrolide derivatives and process for producing the same |
| AT94110679T ATE165604T1 (de) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16-gliederige makrolid-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US08/271,996 US5602106A (en) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16-membered macrolide derivatives |
| CN94115983A CN1046534C (zh) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16－员大环内酯衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物 |
| EP94110679A EP0633266B1 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16-Membered macrolide derivatives and process for producing the same |
| ES94110679T ES2115816T3 (es) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | Derivados macrolidas de 16-eslabones y su procedimiento de preparacion. |
| DE69409874T DE69409874T2 (de) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16-Gliederige Makrolid-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| KR1019940016581A KR100360568B1 (en) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | 16-membered ring macrolide derivative and method for manufacturing the same |
| CN98116380A CN1093134C (zh) | 1993-07-08 | 1998-07-23 | 16－元大环内酯衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6105096A JPH07309889A (ja) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309889A true JPH07309889A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=14398380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6105096A Pending JPH07309889A (ja) | 1993-07-08 | 1994-05-19 | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07309889A (ja) |
-
1994
- 1994-05-19 JP JP6105096A patent/JPH07309889A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050628 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20051213 |