JPH07309938A - 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー - Google Patents
薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーInfo
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- JPH07309938A JPH07309938A JP6168187A JP16818794A JPH07309938A JP H07309938 A JPH07309938 A JP H07309938A JP 6168187 A JP6168187 A JP 6168187A JP 16818794 A JP16818794 A JP 16818794A JP H07309938 A JPH07309938 A JP H07309938A
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- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、薬物送達マトリックスに用
いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生分解
性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブロッ
クコポリマーを提供することである。 【構成】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生
分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーであって、
親水性、非生分解性、および膨張性を有するブロック
（Ａ）、ならびに、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）を含有し、そして、所
定の式で表される、ヒドロゲルマルチブロックコポリマ
ー。
いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生分解
性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブロッ
クコポリマーを提供することである。 【構成】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生
分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーであって、
親水性、非生分解性、および膨張性を有するブロック
（Ａ）、ならびに、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）を含有し、そして、所
定の式で表される、ヒドロゲルマルチブロックコポリマ
ー。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、疎水性のブロックと親
水性のブロックとを含有する、新規な薬物送達マトリッ
クス用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロ
ックコポリマーに関する。特に、本発明は、人体内で分
子内エステル結合およびアミド結合の加水分解によって
容易に分解かつ排泄される、熱可塑性および生分解性ヒ
ドロゲルマルチブロックコポリマーに関する。
水性のブロックとを含有する、新規な薬物送達マトリッ
クス用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロ
ックコポリマーに関する。特に、本発明は、人体内で分
子内エステル結合およびアミド結合の加水分解によって
容易に分解かつ排泄される、熱可塑性および生分解性ヒ
ドロゲルマルチブロックコポリマーに関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、一定の有効な量の範囲内で特定の
場所への薬物の放出を調節するための薬物送達システム
が、積極的に研究されている。この目的のために、生物
医学的ポリマーは、薬物送達マトリックスとして開発さ
れてきた。しかし、これまで開発されてきた生物医学的
ポリマーは、以下のi)〜iii)の欠点を有する。 i)大分子量を有する薬物を送達するには、生物医学的ポ
リマーの使用が困難である。 ii)非生分解性コポリマーを薬物送達マトリックスに用
いる場合には、この非生分解性コポリマーを除去するた
めの物理処理を必要とする。 iii)これまで開発されてきたヒドロゲルの場合では、こ
れらの材料は、架橋性のため、その加工性が非常に低
い。さらに、これらの材料は、人体に対して毒性を有す
るため、薬物送達マトリックスとして容易に使用するこ
とができない。
場所への薬物の放出を調節するための薬物送達システム
が、積極的に研究されている。この目的のために、生物
医学的ポリマーは、薬物送達マトリックスとして開発さ
れてきた。しかし、これまで開発されてきた生物医学的
ポリマーは、以下のi)〜iii)の欠点を有する。 i)大分子量を有する薬物を送達するには、生物医学的ポ
リマーの使用が困難である。 ii)非生分解性コポリマーを薬物送達マトリックスに用
いる場合には、この非生分解性コポリマーを除去するた
めの物理処理を必要とする。 iii)これまで開発されてきたヒドロゲルの場合では、こ
れらの材料は、架橋性のため、その加工性が非常に低
い。さらに、これらの材料は、人体に対して毒性を有す
るため、薬物送達マトリックスとして容易に使用するこ
とができない。
【０００３】上記欠点を克服するために、本発明者ら
は、以下のi)およびii)の特性を有する熱可塑性および
生分解性ヒドロゲルコポリマーを研究してきた。 i)このコポリマーは、化学架橋が存在しないので、分散
加工法またはソルベントキャスティング法のような簡単
な加工方法により、適切な調製物に容易に加工され得
る。 ii)このコポリマーは、腎臓を通して容易に排泄される
ように、簡単な加水分解または酵素加水分解により小さ
な毒性のない分子に容易に分解され得る。
は、以下のi)およびii)の特性を有する熱可塑性および
生分解性ヒドロゲルコポリマーを研究してきた。 i)このコポリマーは、化学架橋が存在しないので、分散
加工法またはソルベントキャスティング法のような簡単
な加工方法により、適切な調製物に容易に加工され得
る。 ii)このコポリマーは、腎臓を通して容易に排泄される
ように、簡単な加水分解または酵素加水分解により小さ
な毒性のない分子に容易に分解され得る。
【０００４】これまで開示されてきた生分解性コポリマ
ーには、脂肪族ポリエステル、ポリオルトエステル、ポ
リ無水物、ポリα−アミノ酸、ポリホスファゲン、およ
びポリアルキルシアノアクリレートがある。脂肪族ポリ
エステルの中では、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリ
コリド（ＰＧＡ）、およびポリラクチデグリコリド（Ｐ
ＬＧＡ）が、ＦＤＡにより人体に無毒性のコポリマーと
して認可されている。これらのコポリマーは、小分子量
の薬物を運搬するのに薬物送達デバイスとして使用され
ている。
ーには、脂肪族ポリエステル、ポリオルトエステル、ポ
リ無水物、ポリα−アミノ酸、ポリホスファゲン、およ
びポリアルキルシアノアクリレートがある。脂肪族ポリ
エステルの中では、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリ
コリド（ＰＧＡ）、およびポリラクチデグリコリド（Ｐ
ＬＧＡ）が、ＦＤＡにより人体に無毒性のコポリマーと
して認可されている。これらのコポリマーは、小分子量
の薬物を運搬するのに薬物送達デバイスとして使用され
ている。
【０００５】最近、細胞工学または組換えＤＮＡ技術に
よって生成されたポリペプチドまたはタンパク質が主要
な医薬品として認可されてきた。しかしながら、これら
の医薬品は、短い半減期を有する水溶性かつ非常に不安
定な高分子化合物であるため、注射でしか投与されな
い。従って、これらの化合物の他の適切な送達経路を見
い出すことが主要な研究課題となっている。
よって生成されたポリペプチドまたはタンパク質が主要
な医薬品として認可されてきた。しかしながら、これら
の医薬品は、短い半減期を有する水溶性かつ非常に不安
定な高分子化合物であるため、注射でしか投与されな
い。従って、これらの化合物の他の適切な送達経路を見
い出すことが主要な研究課題となっている。
【０００６】タンパク質薬物の送達システムとしての脂
肪族ポリエステルの使用は、装填プロセスにおける困難
性、複雑な放出メカニズム、低い分解性、およびそれら
の疎水特性のために、若干のハンディキャップがある。
従って、タンパク質薬物のための薬物送達マトリックス
に用いられる、改良された分解性材料が必要とされてい
る。
肪族ポリエステルの使用は、装填プロセスにおける困難
性、複雑な放出メカニズム、低い分解性、およびそれら
の疎水特性のために、若干のハンディキャップがある。
従って、タンパク質薬物のための薬物送達マトリックス
に用いられる、改良された分解性材料が必要とされてい
る。
【０００７】薬物送達マトリックスとしてのブロックコ
ポリマーが、米国特許第4,942,035号に開示されてい
る。これらのコポリマーは、親水性ブロックとしてのポ
リエチレンオキシド、および、疎水性ブロックとしての
ポリラクチド（D-、L-、またはDL-型）、ポリグリコリ
ド、ポリ−ε−カプロラクトン、またはポリ−3−ヒド
ロキシブチル酸を含有する、ＰＬＡ／ＰＥＯ／ＰＬＡま
たはＰＧＡ／ＰＥＯ／ＰＧＡの形のブロックコポリマー
である。しかし、これらのブロックコポリマーには、高
分子ＰＥＯを用いているために、人体から排泄すること
が困難であるなどの欠点が存在する。
ポリマーが、米国特許第4,942,035号に開示されてい
る。これらのコポリマーは、親水性ブロックとしてのポ
リエチレンオキシド、および、疎水性ブロックとしての
ポリラクチド（D-、L-、またはDL-型）、ポリグリコリ
ド、ポリ−ε−カプロラクトン、またはポリ−3−ヒド
ロキシブチル酸を含有する、ＰＬＡ／ＰＥＯ／ＰＬＡま
たはＰＧＡ／ＰＥＯ／ＰＧＡの形のブロックコポリマー
である。しかし、これらのブロックコポリマーには、高
分子ＰＥＯを用いているために、人体から排泄すること
が困難であるなどの欠点が存在する。
【０００８】他方、ポリアルキレンオキシド、ポリグリ
コリド、およびトリメチレンカーボネートを有する、ジ
ブロックコポリマーならびにトリブロックコポリマーが
米国特許第4,716,203号に開示されている。これらのブ
ロックコポリマーは、コーティング材料のために発明さ
れ、そして容易に分解されず、人体に対し毒性の疑わし
い若干の物質を含有する。
コリド、およびトリメチレンカーボネートを有する、ジ
ブロックコポリマーならびにトリブロックコポリマーが
米国特許第4,716,203号に開示されている。これらのブ
ロックコポリマーは、コーティング材料のために発明さ
れ、そして容易に分解されず、人体に対し毒性の疑わし
い若干の物質を含有する。
【０００９】親水性成分としてのポリエチレングリコー
ル、および、疎水性成分としてのポリラクチドを有する
他のブロックコポリマーは、J.Pol.Sci.(A)：27巻、215
1（1989年）、J.Pol.Sci.(A):39巻、1（1990年）、J.Ap
plied.Poly.Sci.:50巻、1391(1993年)、およびJ.Applie
d.Poly.Sci.:51巻 473(1994年)に報告されている。しか
しながら、これらのコポリマーは、薬物送達マトリック
スに用いられる２種の成分の簡単な共重合によって調製
された。
ル、および、疎水性成分としてのポリラクチドを有する
他のブロックコポリマーは、J.Pol.Sci.(A)：27巻、215
1（1989年）、J.Pol.Sci.(A):39巻、1（1990年）、J.Ap
plied.Poly.Sci.:50巻、1391(1993年)、およびJ.Applie
d.Poly.Sci.:51巻 473(1994年)に報告されている。しか
しながら、これらのコポリマーは、薬物送達マトリック
スに用いられる２種の成分の簡単な共重合によって調製
された。
【００１０】
【発明の要旨】本発明の目的は、薬物送達マトリックス
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないヒドロゲ
ルマルチブロックコポリマーを提供することである。
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないヒドロゲ
ルマルチブロックコポリマーを提供することである。
【００１１】薬物送達マトリックスに用いられる本発明
のヒドロゲルマルチブロックコポリマーは、親水性、非
生分解性、および膨張性を有するブロック（Ａ）（ソフ
トドメイン）［Ａ（−）］と、疎水性、生分解性、結晶
性、および非膨張性を有するブロック（Ｂ）ハードドメ
イン［Ｂ（---）］との合成によって調製される。
のヒドロゲルマルチブロックコポリマーは、親水性、非
生分解性、および膨張性を有するブロック（Ａ）（ソフ
トドメイン）［Ａ（−）］と、疎水性、生分解性、結晶
性、および非膨張性を有するブロック（Ｂ）ハードドメ
イン［Ｂ（---）］との合成によって調製される。
【００１２】本発明のヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーは、以下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、(I)e、およ
び(I)fからなる群より選択される式で表される。
マーは、以下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、(I)e、およ
び(I)fからなる群より選択される式で表される。
【００１３】
【化３】
【００１４】ここで、Ａ（−）は、実質的にポリエチレ
ンオキシド（ＰＥＯ）およびＰＥＯ／ポリプロピレンオ
キシド（ＰＰＯ）のコポリマーのいずれかからなる、親
水性、非生分解性、および膨張性を有する重合体を示
し；Ｂ（---）は、実質的にポリラクチド（ＰＬＡ）、
ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡのコポリマ
ー（ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧＡ））、ポリカプ
ロラクトン、ポリオルトエステル、およびポリ無水物の
いずれかからなる、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有する重合体を示し；Ｘは、アミド結合、エ
ステル結合、およびカーボネート結合からなる群より選
択される生分解性化学結合を示し；Ｙは、アミド結合、
エステル結合、およびカーボネート結合からなる群より
選択される、ブロック（Ａ）とブロック（Ｂ）との間ま
たはブロック（Ｂ）とブロック（Ｂ）との間を連結する
化学結合を示し；ｎは、０〜１０の整数を示し；ｑは、
３〜４の整数を示す。
ンオキシド（ＰＥＯ）およびＰＥＯ／ポリプロピレンオ
キシド（ＰＰＯ）のコポリマーのいずれかからなる、親
水性、非生分解性、および膨張性を有する重合体を示
し；Ｂ（---）は、実質的にポリラクチド（ＰＬＡ）、
ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡのコポリマ
ー（ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧＡ））、ポリカプ
ロラクトン、ポリオルトエステル、およびポリ無水物の
いずれかからなる、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有する重合体を示し；Ｘは、アミド結合、エ
ステル結合、およびカーボネート結合からなる群より選
択される生分解性化学結合を示し；Ｙは、アミド結合、
エステル結合、およびカーボネート結合からなる群より
選択される、ブロック（Ａ）とブロック（Ｂ）との間ま
たはブロック（Ｂ）とブロック（Ｂ）との間を連結する
化学結合を示し；ｎは、０〜１０の整数を示し；ｑは、
３〜４の整数を示す。
【００１５】
【発明の構成】親水性、非生分解性、および膨張性を有
するブロック（Ａ）を構成するポリマーとしては、数平
均分子量(M.W)600〜30,000、好ましくは2,000〜10,000
のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および／またはＰＥ
Ｏ／ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）のコポリマーが
用いられ得る。数平均分子量が2,000未満のポリマーは
柔軟性および加工性が低く、そして数平均分子量が10,0
00より大きいポリマーは腎臓を介して排泄されにくい。
するブロック（Ａ）を構成するポリマーとしては、数平
均分子量(M.W)600〜30,000、好ましくは2,000〜10,000
のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および／またはＰＥ
Ｏ／ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）のコポリマーが
用いられ得る。数平均分子量が2,000未満のポリマーは
柔軟性および加工性が低く、そして数平均分子量が10,0
00より大きいポリマーは腎臓を介して排泄されにくい。
【００１６】巨大分子（large molecular）であるポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）の排泄の困難さを解決す
るために、高い柔軟性および加工性を持つ生分解性ポリ
エチレングリコール誘導体が本発明により合成される。
言葉を変えると、生分解性結合(X−)を有する親水性マ
ルチブロックが以下の重合工程により得られる。 (i) ＰＥＯおよびＰＥＯ／ＰＰＯからなる群より選択さ
れる親水性ポリマーであって、ナフタレンカリウム、ナ
フタレンナトリウム、ジイソプロピルリチウム、ｔ−ブ
チルカリウム、ｔ−ブチルナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、および水酸化カリウムからなる群より選択される開
始剤により陰イオン化する工程； (ii)グリコリド、ラクチド、およびカプロラクトンから
なる群より選択される所望の量の疎水性のモノマーを加
えて、該親水性ポリマーの、陰イオンの両末端に重合す
る工程；および、 (iii)所望の量のエチレンオキシドを加え、上記で得ら
れるコポリマーの陰イオンの両末端に重合する工程。
エチレングリコール（ＰＥＧ）の排泄の困難さを解決す
るために、高い柔軟性および加工性を持つ生分解性ポリ
エチレングリコール誘導体が本発明により合成される。
言葉を変えると、生分解性結合(X−)を有する親水性マ
ルチブロックが以下の重合工程により得られる。 (i) ＰＥＯおよびＰＥＯ／ＰＰＯからなる群より選択さ
れる親水性ポリマーであって、ナフタレンカリウム、ナ
フタレンナトリウム、ジイソプロピルリチウム、ｔ−ブ
チルカリウム、ｔ−ブチルナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、および水酸化カリウムからなる群より選択される開
始剤により陰イオン化する工程； (ii)グリコリド、ラクチド、およびカプロラクトンから
なる群より選択される所望の量の疎水性のモノマーを加
えて、該親水性ポリマーの、陰イオンの両末端に重合す
る工程；および、 (iii)所望の量のエチレンオキシドを加え、上記で得ら
れるコポリマーの陰イオンの両末端に重合する工程。
【００１７】上記で得られた生分解性結合(X−)を有す
る親水性マルチブロックは、望ましい薬物送達マトリッ
クスとして以下の独特な特性を有する； (i) 巨大分子ＰＥＧの高い加工性、および、(ii) 腎臓
を介して容易に排泄される小分子（small molecular）
への高い生分解性。
る親水性マルチブロックは、望ましい薬物送達マトリッ
クスとして以下の独特な特性を有する； (i) 巨大分子ＰＥＧの高い加工性、および、(ii) 腎臓
を介して容易に排泄される小分子（small molecular）
への高い生分解性。
【００１８】疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張
性を有するブロック（Ｂ）に用いられるポリマーとして
は、好ましくは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコ
リド（ＰＧＡ）、ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧ
Ａ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリオルトエス
テル、およびポリ無水化物、ならびに、それらのコポリ
マーのいずれかが用いられ得る。さらに好ましくは、ポ
リラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポ
リカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマ
ーのいずれかが用いられ得る。
性を有するブロック（Ｂ）に用いられるポリマーとして
は、好ましくは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコ
リド（ＰＧＡ）、ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧ
Ａ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリオルトエス
テル、およびポリ無水化物、ならびに、それらのコポリ
マーのいずれかが用いられ得る。さらに好ましくは、ポ
リラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポ
リカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマ
ーのいずれかが用いられ得る。
【００１９】本発明のヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーは、疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性を
有するブロック（Ｂ）の数が、２より多いことが好まし
い。ブロック（Ａ）とブロック（Ｂ）との間の化学結合
（Ｙ）により、多くの分枝を有するヒドロゲルマルチブ
ロックコポリマーが得られ得る。
マーは、疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性を
有するブロック（Ｂ）の数が、２より多いことが好まし
い。ブロック（Ａ）とブロック（Ｂ）との間の化学結合
（Ｙ）により、多くの分枝を有するヒドロゲルマルチブ
ロックコポリマーが得られ得る。
【００２０】本発明のヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーの好ましいタイプは、以下の式(I)および(I')から
なる群より選択される式で表され得る。
マーの好ましいタイプは、以下の式(I)および(I')から
なる群より選択される式で表され得る。
【００２１】
【化４】
【００２２】ここで、Ａは、親水性マルチブロックコポ
リマーとしての[(CH2CH2O)n-X-(OCH2CH2)n]rを示し；Ｘ
は、-O(COCH2O)x-、または-[COCH(CH3)O]x-、を示し；
Ｙは、-CHyNHCO-を示し；Ｙ'は、-CONHCHy-を示し；Ｒ1
およびＲ2は、それぞれ独立して、水素またはメチルを
示し；ｘは、１〜10の整数を示し；ｚは、１〜５の整数
を示し；ｙは、０、１、または２の整数を示し；ｌは、
１、２、または３の整数を示し；ｍは、1〜100の整数を
示し；ｎは、20〜500の整数を示し；そしてｒは、０〜1
0の整数を示す。
リマーとしての[(CH2CH2O)n-X-(OCH2CH2)n]rを示し；Ｘ
は、-O(COCH2O)x-、または-[COCH(CH3)O]x-、を示し；
Ｙは、-CHyNHCO-を示し；Ｙ'は、-CONHCHy-を示し；Ｒ1
およびＲ2は、それぞれ独立して、水素またはメチルを
示し；ｘは、１〜10の整数を示し；ｚは、１〜５の整数
を示し；ｙは、０、１、または２の整数を示し；ｌは、
１、２、または３の整数を示し；ｍは、1〜100の整数を
示し；ｎは、20〜500の整数を示し；そしてｒは、０〜1
0の整数を示す。
【００２３】さらに好ましくは前記ＰＥＯを含有するブ
ロックの重量が、前記ヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーの５から95重量％である。
ロックの重量が、前記ヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーの５から95重量％である。
【００２４】本発明の薬物送達マトリックス用の熱可塑
性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー
の調製方法は以下の工程を含有する方法である。 (i)数平均分子量(M.W.)が600から30,000までのポリエチ
レンオキシド（ＰＥＯ）およびＰＥＯ／ＰＰＯのコポリ
マーからなる群より選択される親水性ポリマーを用いて
生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロックを調
製する工程； (ii) 該親水性マルチブロックの両末端にヒドロキシル
基を導入する工程； (iii)ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンか
らなる群より選択される疎水性ブロック（Ｂ）であるモ
ノマーを加えて重合する工程；および、 (iv)エチレンオキシドからなる群より選択される親水
性、非生分解性、膨張性を有するブロック（Ａ）である
モノマーを加えてアニオン重合する工程。
性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー
の調製方法は以下の工程を含有する方法である。 (i)数平均分子量(M.W.)が600から30,000までのポリエチ
レンオキシド（ＰＥＯ）およびＰＥＯ／ＰＰＯのコポリ
マーからなる群より選択される親水性ポリマーを用いて
生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロックを調
製する工程； (ii) 該親水性マルチブロックの両末端にヒドロキシル
基を導入する工程； (iii)ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンか
らなる群より選択される疎水性ブロック（Ｂ）であるモ
ノマーを加えて重合する工程；および、 (iv)エチレンオキシドからなる群より選択される親水
性、非生分解性、膨張性を有するブロック（Ａ）である
モノマーを加えてアニオン重合する工程。
【００２５】本発明のヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーの調製方法としては、前記親水性マルチブロック
を、疎水性ブロック（Ｂ）のモノマーに結合するため
に、トリス（ヒドロキシアルキル）アミノメタン、また
はジヒドロキシアルキルアミノメタンと反応させること
が好ましく、さらに好ましくは、前記アルキルが、C1-C
5脂肪族化合物であるか、あるいは前記ヒドロキシル基
の導入より前に、前記親水性マルチブロックの両末端を
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで保護する工程を
包含する。
マーの調製方法としては、前記親水性マルチブロック
を、疎水性ブロック（Ｂ）のモノマーに結合するため
に、トリス（ヒドロキシアルキル）アミノメタン、また
はジヒドロキシアルキルアミノメタンと反応させること
が好ましく、さらに好ましくは、前記アルキルが、C1-C
5脂肪族化合物であるか、あるいは前記ヒドロキシル基
の導入より前に、前記親水性マルチブロックの両末端を
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで保護する工程を
包含する。
【００２６】本発明のヒドロゲルマルチブロックコポリ
マーの調製方法は、具体的には以下のように説明し得
る。
マーの調製方法は、具体的には以下のように説明し得
る。
【００２７】数平均分子量600〜20,000のポリエチレン
オキシド（ＰＥＯ）１当量を良く乾燥した反応容器に入
れ、そして、ＴＨＦ溶媒に溶解する。その後、この反応
容器に、0.05N〜0.5Nのナフタレンカリウム溶液を加え
る。ＰＥＯのヒドロキシル基と同じ当量数のナフタレン
カリウム溶液が加えられた時点で、この溶液のペールグ
リーンの色が消える。
オキシド（ＰＥＯ）１当量を良く乾燥した反応容器に入
れ、そして、ＴＨＦ溶媒に溶解する。その後、この反応
容器に、0.05N〜0.5Nのナフタレンカリウム溶液を加え
る。ＰＥＯのヒドロキシル基と同じ当量数のナフタレン
カリウム溶液が加えられた時点で、この溶液のペールグ
リーンの色が消える。
【００２８】色が消えると同時に、所望の量の疎水性モ
ノマー（例えば、グリコリドまたはラクチド）を加え、
そして重合させる。その後、所望の量のエチレンオキシ
ドを加え、重合させる。こうして、生分解性結合(X−)
を有する親水性マルチブロックが得られる。
ノマー（例えば、グリコリドまたはラクチド）を加え、
そして重合させる。その後、所望の量のエチレンオキシ
ドを加え、重合させる。こうして、生分解性結合(X−)
を有する親水性マルチブロックが得られる。
【００２９】上記で得られる生分解性結合(X−)を有す
る親水性マルチブロック１当量およびｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）またはカルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）２．５当量を有機溶媒に溶解する。
その後、塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン）2.
5当量を加え、反応させる。
る親水性マルチブロック１当量およびｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）またはカルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）２．５当量を有機溶媒に溶解する。
その後、塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン）2.
5当量を加え、反応させる。
【００３０】反応した物質を濾過し、そして非極性溶媒
に加える。両末端のヒドロキシル基がＮＰＣによって保
護された生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロ
ックコポリマーが沈澱する。得られたポリマーを乾燥し
た後、このポリマーを極性溶媒中でトリス（ヒドロキシ
アルキル）アミノメタンと反応させる。非極性溶媒中で
反応した物質が、沈澱した後、両末端にヒドロキシル基
を有する種々の親水性ブロックポリマーが得られる。こ
れらの親水性ブロックポリマーのヒドロキシル基は、Ｎ
ＭＲで３．２２ｐｐｍにプロトンピークを示す。
に加える。両末端のヒドロキシル基がＮＰＣによって保
護された生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロ
ックコポリマーが沈澱する。得られたポリマーを乾燥し
た後、このポリマーを極性溶媒中でトリス（ヒドロキシ
アルキル）アミノメタンと反応させる。非極性溶媒中で
反応した物質が、沈澱した後、両末端にヒドロキシル基
を有する種々の親水性ブロックポリマーが得られる。こ
れらの親水性ブロックポリマーのヒドロキシル基は、Ｎ
ＭＲで３．２２ｐｐｍにプロトンピークを示す。
【００３１】上記で得られ、良く乾燥したブロックコポ
リマー１当量を、良く乾燥した反応容器に入れ、そして
ＴＨＦ溶媒に溶解する。その後、この反応容器に、0.05
N〜0.5Nのナフタレンカリウム溶液を加える。このブロ
ックコポリマーのヒドロキシル基と同じ当量数のナフタ
レンカリウム溶液が加えられた時点で、この溶液のペー
ルグリーンの色が消える。
リマー１当量を、良く乾燥した反応容器に入れ、そして
ＴＨＦ溶媒に溶解する。その後、この反応容器に、0.05
N〜0.5Nのナフタレンカリウム溶液を加える。このブロ
ックコポリマーのヒドロキシル基と同じ当量数のナフタ
レンカリウム溶液が加えられた時点で、この溶液のペー
ルグリーンの色が消える。
【００３２】色が消えると同時に、所望の量の疎水性ブ
ロックモノマーであるグリコリドまたはラクチドを加
え、そして重合させる。その後、所望の量のエチレンオ
キシドを加え、重合させる。最終的に、本発明の熱可塑
性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー
が得られる。上記のようにして、アニオン重合法で得ら
れるヒドロゲルマルチブロックコポリマーは、簡易カッ
プリング重合法で得られるコポリマーよりも、良好な物
理特性を示す。
ロックモノマーであるグリコリドまたはラクチドを加
え、そして重合させる。その後、所望の量のエチレンオ
キシドを加え、重合させる。最終的に、本発明の熱可塑
性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー
が得られる。上記のようにして、アニオン重合法で得ら
れるヒドロゲルマルチブロックコポリマーは、簡易カッ
プリング重合法で得られるコポリマーよりも、良好な物
理特性を示す。
【００３３】上述したように、本発明のヒドロゲルマル
チブロックコポリマーはi)ＰＥＯおよび／またはＰＥＯ
／ＰＰＯのコポリマーが生分解性結合で結合する親水性
マルチブロック、およびii)ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＬ
Ａ、ＰＣＬ、ポリオルトエステル、ポリ無水物および／
またはそれらのコポリマーを含有する疎水性ブロックを
含有する。
チブロックコポリマーはi)ＰＥＯおよび／またはＰＥＯ
／ＰＰＯのコポリマーが生分解性結合で結合する親水性
マルチブロック、およびii)ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＬ
Ａ、ＰＣＬ、ポリオルトエステル、ポリ無水物および／
またはそれらのコポリマーを含有する疎水性ブロックを
含有する。
【００３４】各ブロックの数平均分子量または成分を変
化させることにより、種々のタイプの熱可塑性および生
分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーが調製され
得る。従って、本発明に基づいて種々のコポリマーが容
易に合成され得る。
化させることにより、種々のタイプの熱可塑性および生
分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーが調製され
得る。従って、本発明に基づいて種々のコポリマーが容
易に合成され得る。
【００３５】
【実施例】本発明は、以下の実施例によってさらに詳細
に説明され得るが、以下の実施例によって限定されな
い。
に説明され得るが、以下の実施例によって限定されな
い。
【００３６】（実施例１）数平均分子量３，３５０のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを良く乾燥
した反応容器に入れ、乾燥したＴＨＦ溶液２００ｍｌに
溶解した。その後、０．１Ｎナフタレンカリウム溶液２
ｍｍｏｌをこの反応容器に加えた。ペールグリーンの色
が消えたとき、ＴＨＦ溶媒に溶解したＬ−ラクチド８ｍ
ｍｏｌを加えた。３０分の反応後、窒素雰囲気下で、蒸
留したエチレンオキシド（ＥＯ）０．１ｍｏｌを加え、
そして一週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の酢酸
を加えて反応を終了させた。冷メタノール中で沈澱させ
た後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、得られた
物質を濾過して真空乾燥した。
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを良く乾燥
した反応容器に入れ、乾燥したＴＨＦ溶液２００ｍｌに
溶解した。その後、０．１Ｎナフタレンカリウム溶液２
ｍｍｏｌをこの反応容器に加えた。ペールグリーンの色
が消えたとき、ＴＨＦ溶媒に溶解したＬ−ラクチド８ｍ
ｍｏｌを加えた。３０分の反応後、窒素雰囲気下で、蒸
留したエチレンオキシド（ＥＯ）０．１ｍｏｌを加え、
そして一週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の酢酸
を加えて反応を終了させた。冷メタノール中で沈澱させ
た後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、得られた
物質を濾過して真空乾燥した。
【００３７】上記で得られた化合物１ｍｍｏｌ、トリエ
チルアミン２ｍｍｏｌ、およびアセトニトリル100mlを
良く乾燥した反応容器に入れ、攪拌した。攪拌しなが
ら、アセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、２４時間攪
拌した。濾過して、塩を除いた後、この反応溶液をエー
テルに注いだ。そして、反応した物質を沈澱させた。反
応した物質を濾過し、真空乾燥した後、マルチブロック
ＰＥＯ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＬＡ）2−ＰＥＯ］が得
られた。
チルアミン２ｍｍｏｌ、およびアセトニトリル100mlを
良く乾燥した反応容器に入れ、攪拌した。攪拌しなが
ら、アセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、２４時間攪
拌した。濾過して、塩を除いた後、この反応溶液をエー
テルに注いだ。そして、反応した物質を沈澱させた。反
応した物質を濾過し、真空乾燥した後、マルチブロック
ＰＥＯ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＬＡ）2−ＰＥＯ］が得
られた。
【００３８】上記で得られたＮＰＣマルチブロックＰＥ
Ｏ ０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてのＤＭＳＯ
を混合し、２４時間反応させた。反応した物質をエーテ
ル中に沈澱させ、そしてこの沈澱物を水に溶解した。ク
ロロホルムを用いて抽出した後、両末端にヒドロキシル
基を有するブロックポリマー（コポリマー）が得られ
た。得られたコポリマーのヒドロキシル基は、ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）で３．３０ｐｐｍにプロトンのピー
クを示した。得られたコポリマーの数平均分子量は９，
０００であった。
Ｏ ０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてのＤＭＳＯ
を混合し、２４時間反応させた。反応した物質をエーテ
ル中に沈澱させ、そしてこの沈澱物を水に溶解した。ク
ロロホルムを用いて抽出した後、両末端にヒドロキシル
基を有するブロックポリマー（コポリマー）が得られ
た。得られたコポリマーのヒドロキシル基は、ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）で３．３０ｐｐｍにプロトンのピー
クを示した。得られたコポリマーの数平均分子量は９，
０００であった。
【００３９】（実施例２）実施例１で得られたトリス−
マルチブロックＰＥＯ ０．１ｍｍｏｌを良く乾燥した
反応容器入れ、ＴＨＦ溶媒に溶解した。それから０．１
Ｎナフタレンカリウム溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。ペ
ールグリーンの色が消えた時、ＴＨＦ溶媒に溶解したＬ
−ラクチド２４ｍｍｏｌを加えた。３０分反応させた
後、窒素雰囲気下で蒸留したエチレンオキシド（ＥＯ）
０．３ｍｏｌを加え、そして一週間攪拌した。エーテル
に溶解した少量の酢酸を加え、反応を終了させた。冷メ
タノール中に沈澱させ、沈澱した物質を冷蔵装置中に１
日置き、得られた物質を濾過し、真空乾燥した。得られ
たコポリマーのラクチドのプロトンのピークはＮＭＲで
５．１９と１．５５ｐｐｍとに示され、オキシエチレン
（-ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-）のプロトンのピークは３．６５ｐｐ
ｍに示された。数平均分子量は２５，０００であった。
マルチブロックＰＥＯ ０．１ｍｍｏｌを良く乾燥した
反応容器入れ、ＴＨＦ溶媒に溶解した。それから０．１
Ｎナフタレンカリウム溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。ペ
ールグリーンの色が消えた時、ＴＨＦ溶媒に溶解したＬ
−ラクチド２４ｍｍｏｌを加えた。３０分反応させた
後、窒素雰囲気下で蒸留したエチレンオキシド（ＥＯ）
０．３ｍｏｌを加え、そして一週間攪拌した。エーテル
に溶解した少量の酢酸を加え、反応を終了させた。冷メ
タノール中に沈澱させ、沈澱した物質を冷蔵装置中に１
日置き、得られた物質を濾過し、真空乾燥した。得られ
たコポリマーのラクチドのプロトンのピークはＮＭＲで
５．１９と１．５５ｐｐｍとに示され、オキシエチレン
（-ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-）のプロトンのピークは３．６５ｐｐ
ｍに示された。数平均分子量は２５，０００であった。
【００４０】（実施例３）Ｌ−ラクチド４ｍｍｏｌを用
いたこと以外は、実施例１と同様の方法によってコポリ
マーを得た。得られたこのコポリマーの数平均分子量
は、８，４００であった。
いたこと以外は、実施例１と同様の方法によってコポリ
マーを得た。得られたこのコポリマーの数平均分子量
は、８，４００であった。
【００４１】（実施例４）数平均分子量８，４００の実
施例３で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌおよびＬ−
ラクチド１２ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例２と
同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコポリ
マーの数平均分子量は２３，３００であった。
施例３で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌおよびＬ−
ラクチド１２ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例２と
同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコポリ
マーの数平均分子量は２３，３００であった。
【００４２】（実施例５）数平均分子量４，６００のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを用いたこ
と以外は、実施例１と同様の方法によってコポリマーを
得た。得られたコポリマーの数平均分子量は１０，００
０であった。
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを用いたこ
と以外は、実施例１と同様の方法によってコポリマーを
得た。得られたコポリマーの数平均分子量は１０，００
０であった。
【００４３】（実施例６）実施例５で得られたコポリマ
ー０．１ｍｍｏｌを、良く乾燥した反応容器に入れ、Ｔ
ＨＦ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎナフタレンカリ
ウム溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。それからは実施例２
と同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコポ
リマーのラクチドのプロトンのピークは、ＮＭＲで５．
２０ｐｐｍと１．５２ｐｐｍとに示された。数平均分子
量は２６，５００であった。
ー０．１ｍｍｏｌを、良く乾燥した反応容器に入れ、Ｔ
ＨＦ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎナフタレンカリ
ウム溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。それからは実施例２
と同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコポ
リマーのラクチドのプロトンのピークは、ＮＭＲで５．
２０ｐｐｍと１．５２ｐｐｍとに示された。数平均分子
量は２６，５００であった。
【００４４】（実施例７）数平均分子量４，６００のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌおよびＬ−
ラクチド４ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同
様の方法によって、コポリマーを得た。得られたこのコ
ポリマーの数平均分子量は９，８００であった。
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌおよびＬ−
ラクチド４ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同
様の方法によって、コポリマーを得た。得られたこのコ
ポリマーの数平均分子量は９，８００であった。
【００４５】（実施例８）数平均分子量が９，８００の
実施例７で得られたコポリマー ０．１ｍｍｏｌおよび
Ｌ−ラクチド１２ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例
２と同様の方法によって、コポリマーを得た。得られた
コポリマーのラクチドのプロトンのピークは、ＮＭＲで
５．１９ｐｐｍと１．５５ｐｐｍとに示され、得られた
コポリマーの数平均分子量は２４，９００であった。
実施例７で得られたコポリマー ０．１ｍｍｏｌおよび
Ｌ−ラクチド１２ｍｍｏｌを用いたこと以外は、実施例
２と同様の方法によって、コポリマーを得た。得られた
コポリマーのラクチドのプロトンのピークは、ＮＭＲで
５．１９ｐｐｍと１．５５ｐｐｍとに示され、得られた
コポリマーの数平均分子量は２４，９００であった。
【００４６】（実施例９）ペンタエリトロールカリウム
１ｍｍｏｌをよく乾燥した反応容器に入れ、そして、乾
燥トルエン１００ｍｌを加えた。その後、蒸留したエチ
レンオキシド（ＥＯ）０．２ｍｏｌを窒素雰囲気下で加
え、そして１週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の
酢酸を加え、反応を終了した。冷メタノール中で沈澱さ
せた後、この沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、そ
して得られた物質を濾過し、真空乾燥した。
１ｍｍｏｌをよく乾燥した反応容器に入れ、そして、乾
燥トルエン１００ｍｌを加えた。その後、蒸留したエチ
レンオキシド（ＥＯ）０．２ｍｏｌを窒素雰囲気下で加
え、そして１週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の
酢酸を加え、反応を終了した。冷メタノール中で沈澱さ
せた後、この沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、そ
して得られた物質を濾過し、真空乾燥した。
【００４７】上記で得られた化合物１ｍｍｏｌ、トリエ
チルアミン２ｍｍｏｌ、およびアセトニトリル１００ｍ
ｌをよく乾燥した反応容器に入れ、そして攪拌した。攪
拌しながらアセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、そし
て２４時間攪拌した。濾過して塩を除いた後、この反応
溶液をエーテルに注いだ。そして反応物質を沈澱させ
た。反応物質を濾過および真空乾燥した後、マルチブロ
ックＰＥＯ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＬＡ−ＰＥＯ−ＣＨ
2）4Ｃ］を得た。
チルアミン２ｍｍｏｌ、およびアセトニトリル１００ｍ
ｌをよく乾燥した反応容器に入れ、そして攪拌した。攪
拌しながらアセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、そし
て２４時間攪拌した。濾過して塩を除いた後、この反応
溶液をエーテルに注いだ。そして反応物質を沈澱させ
た。反応物質を濾過および真空乾燥した後、マルチブロ
ックＰＥＯ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＬＡ−ＰＥＯ−ＣＨ
2）4Ｃ］を得た。
【００４８】上記で得られたＮＰＣ−マルチブロックＰ
ＥＯ ０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン０．４ｍｍｏｌ、および溶媒としてのＤＭＳ
Ｏを混合し、そして２４時間反応させた。反応混合物を
エーテル中に沈澱させ、ブロックポリマー（コポリマ
ー）を得た。
ＥＯ ０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン０．４ｍｍｏｌ、および溶媒としてのＤＭＳ
Ｏを混合し、そして２４時間反応させた。反応混合物を
エーテル中に沈澱させ、ブロックポリマー（コポリマ
ー）を得た。
【００４９】得られたコポリマーの、ペンタエリトロー
ルのメチレンラジカルのプロトンのピークは、４．２０
ｐｐｍに検出され、ラクチドのプロトンのピークは、
５．１６ｐｐｍと１．５６ｐｐｍとに検出され、ヒドロ
キシル基のプロトンのピークは、３．２０ｐｐｍに検出
された。得られたコポリマーの数平均分子量は２０，０
００であった。
ルのメチレンラジカルのプロトンのピークは、４．２０
ｐｐｍに検出され、ラクチドのプロトンのピークは、
５．１６ｐｐｍと１．５６ｐｐｍとに検出され、ヒドロ
キシル基のプロトンのピークは、３．２０ｐｐｍに検出
された。得られたコポリマーの数平均分子量は２０，０
００であった。
【００５０】（実施例１０）数平均分子量２０，０００
の実施例９で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌならび
にＬ−ラクチド３２ｍｍｏｌおよびエチレンオキシド
６．４ｍｏｌを用いたこと以外は、実施例２と同様の方
法によってコポリマーを得た。得られたコポリマーの数
平均分子量は４１，０００であった。
の実施例９で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌならび
にＬ−ラクチド３２ｍｍｏｌおよびエチレンオキシド
６．４ｍｏｌを用いたこと以外は、実施例２と同様の方
法によってコポリマーを得た。得られたコポリマーの数
平均分子量は４１，０００であった。
【００５１】（実施例１１）エチレンオキシド０．０８
ｍｏｌを用いたこと以外は、実施例９と同様の方法によ
ってコポリマーを得た。得られたこのコポリマーは、数
平均分子量が９，５００で、ＮＭＲでのプロトンのピー
クは実施例９で示されたプロトンのピークと同じであっ
た。
ｍｏｌを用いたこと以外は、実施例９と同様の方法によ
ってコポリマーを得た。得られたこのコポリマーは、数
平均分子量が９，５００で、ＮＭＲでのプロトンのピー
クは実施例９で示されたプロトンのピークと同じであっ
た。
【００５２】（実施例１２）数平均分子量９，５００の
実施例１１で得られたコポリマー ０．１ｍｍｏｌとＬ
−ラクチド３２ｍｍｏｌとを用いたこと以外は、実施例
２と同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコ
ポリマーの数平均分子量は１７，５００であった。
実施例１１で得られたコポリマー ０．１ｍｍｏｌとＬ
−ラクチド３２ｍｍｏｌとを用いたこと以外は、実施例
２と同様の方法によってコポリマーを得た。得られたコ
ポリマーの数平均分子量は１７，５００であった。
【００５３】（実施例１３）グリコリド８ｍｍｏｌを用
いたこと以外は、実施例１と同様の方法によってコポリ
マーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は８，
４００であった。
いたこと以外は、実施例１と同様の方法によってコポリ
マーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は８，
４００であった。
【００５４】（実施例１４）数平均分子量８，４００の
実施例１３で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌとグリ
コリド１２ｍｍｏｌとを用いたこと以外は、実施例２と
同様の方法によってコポリマーを得た。得られたこのコ
ポリマーの数平均分子量は２３，０００であった。
実施例１３で得られたコポリマー０．１ｍｍｏｌとグリ
コリド１２ｍｍｏｌとを用いたこと以外は、実施例２と
同様の方法によってコポリマーを得た。得られたこのコ
ポリマーの数平均分子量は２３，０００であった。
【００５５】（実施例１５）数平均分子量が３，３５０
のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを良く
乾燥した反応容器に入れ、乾燥ＴＨＦ溶媒２００ｍｌに
溶解した。そして、０．１Ｎナフタレンカリウム溶液２
ｍｍｏｌをこの反応容器に加えた。ペールグリーンの色
が消えたとき、ＴＨＦ溶媒に溶解したグリコリド８ｍｍ
ｏｌを加えた。３０分の反応後、蒸留したエチレンオキ
シド（ＥＯ）０．１ｍｏｌを窒素雰囲気下で加え、そし
て１週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の酢酸を加
えて反応を終了させた。冷メタノール中で沈澱させた
後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、得られた物
質を濾過して真空乾燥した。
のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌを良く
乾燥した反応容器に入れ、乾燥ＴＨＦ溶媒２００ｍｌに
溶解した。そして、０．１Ｎナフタレンカリウム溶液２
ｍｍｏｌをこの反応容器に加えた。ペールグリーンの色
が消えたとき、ＴＨＦ溶媒に溶解したグリコリド８ｍｍ
ｏｌを加えた。３０分の反応後、蒸留したエチレンオキ
シド（ＥＯ）０．１ｍｏｌを窒素雰囲気下で加え、そし
て１週間攪拌した。エーテルに溶解した少量の酢酸を加
えて反応を終了させた。冷メタノール中で沈澱させた
後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日置き、得られた物
質を濾過して真空乾燥した。
【００５６】上記で得られた化合物１ｍｍｏｌならびに
トリエチルアミン２ｍｍｏｌおよびアセトニトリル１０
０ｍｌをよく乾燥した反応容器に入れ、攪拌した。攪拌
しながら、アセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、２４
時間攪拌した。濾過して塩を除いた後、反応溶液をエー
テル中に注いだ。それから、反応物質を沈澱させた。反
応物質を濾過し、真空乾燥した後、マルチブロックＰＥ
Ｏ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＧＡ）2−ＰＥＯ］が得られ
た。
トリエチルアミン２ｍｍｏｌおよびアセトニトリル１０
０ｍｌをよく乾燥した反応容器に入れ、攪拌した。攪拌
しながら、アセトニトリルに溶解したｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート（ＮＰＣ）５ｍｍｏｌを加え、２４
時間攪拌した。濾過して塩を除いた後、反応溶液をエー
テル中に注いだ。それから、反応物質を沈澱させた。反
応物質を濾過し、真空乾燥した後、マルチブロックＰＥ
Ｏ［（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＧＡ）2−ＰＥＯ］が得られ
た。
【００５７】上記で得られたＮＰＣマルチブロックＰＥ
Ｏ ０．１ｍｍｏｌならびにトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン０．２ｍｍｏｌおよび溶媒としてのＤ
ＭＳＯを混合し、２４時間反応させた。反応物質をエー
テル中で沈澱させた後、この沈澱物質を水に溶解した。
クロロホルムで抽出した後、両末端にヒドロキシル基を
有するブロックポリマー（コポリマー）を得た。得られ
たコポリマーのヒドロキシル基のプロトンのピークは、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）で３．３０ｐｐｍに示され
た。得られたコポリマーの数平均分子量は８，９００で
あった。
Ｏ ０．１ｍｍｏｌならびにトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン０．２ｍｍｏｌおよび溶媒としてのＤ
ＭＳＯを混合し、２４時間反応させた。反応物質をエー
テル中で沈澱させた後、この沈澱物質を水に溶解した。
クロロホルムで抽出した後、両末端にヒドロキシル基を
有するブロックポリマー（コポリマー）を得た。得られ
たコポリマーのヒドロキシル基のプロトンのピークは、
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）で３．３０ｐｐｍに示され
た。得られたコポリマーの数平均分子量は８，９００で
あった。
【００５８】（実施例１６）実施例１５で得られたコポ
リマー０．１ｍｍｏｌとＬ−ラクチド１２ｍｍｏｌとを
用いたこと以外は、実施例２と同様の方法によって、コ
ポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は
２４，０００であった。
リマー０．１ｍｍｏｌとＬ−ラクチド１２ｍｍｏｌとを
用いたこと以外は、実施例２と同様の方法によって、コ
ポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は
２４，０００であった。
【００５９】（実施例１７）ε−カプロラクトン８ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
て、コポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均分
子量は８，９００であった。
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
て、コポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均分
子量は８，９００であった。
【００６０】（実施例１８）実施例１７で得られたコポ
リマー０．１ｍｍｏｌとε−カプロラクトン０．１ｍｍ
ｏｌとを用いたこと以外は、実施例２と同様の方法によ
って、コポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均
分子量は２３，０００であった。
リマー０．１ｍｍｏｌとε−カプロラクトン０．１ｍｍ
ｏｌとを用いたこと以外は、実施例２と同様の方法によ
って、コポリマーを得た。得られたコポリマーの数平均
分子量は２３，０００であった。
【００６１】
【発明の効果】本発明によれば、薬物送達マトリックス
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないヒドロゲ
ルマルチブロックコポリマーを提供することができる。
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないヒドロゲ
ルマルチブロックコポリマーを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イル ウン イ 大韓民国 チョン−ジュ，パルボック−ド ン，２ ガ，455−１
Claims (10)
- 【請求項１】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーであっ
て、 親水性、非生分解性、および膨張性を有するブロック
（Ａ）、ならびに、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）を含有し、 そして、以下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、(I)e、およ
び(I)fからなる群より選択される式で表される、ヒドロ
ゲルマルチブロックコポリマー： 【化１】 ここで、 Ａ（−）は、実質的にポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）
およびＰＥＯ／ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）のコ
ポリマーのいずれかからなる、親水性、非生分解性、お
よび膨張性を有する重合体を示し；Ｂ（---）は、実質
的にポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ
Ａ）、ＰＬＡ／ＰＧＡのコポリマー（ポリラクチデグリ
コリド（ＰＬＧＡ））、ポリカプロラクトン、ポリオル
トエステル、およびポリ無水物のいずれかからなる、疎
水性、生分解性、結晶性、および非膨張性を有する重合
体を示し；Ｘは、アミド結合、エステル結合、およびカ
ーボネート結合からなる群より選択される生分解性化学
結合を示し；Ｙは、アミド結合、エステル結合、および
カーボネート結合からなる群より選択される、ブロック
（Ａ）とブロック（Ｂ）との間またはブロック（Ｂ）と
ブロック（Ｂ）との間を連結する化学結合を示し；ｎ
は、０〜１０の整数を示し；ｑは、３〜４の整数を示
す。 - 【請求項２】 前記疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）の数が、２より多い、
請求項１に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性お
よび生分解性を有するヒドロゲルマルチブロックコポリ
マー。 - 【請求項３】 請求項１に記載の薬物送達マトリックス
用の熱可塑性および生分解性を有するヒドロゲルマルチ
ブロックコポリマーであって、 ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン
（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマーのいずれかを含
有し、 そして、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表される、ヒドロゲルマルチブロックコポリマ
ー： 【化２】 ここで、 Ａは、親水性マルチブロックコポリマーとしての[(CH2C
H2O)n-X-(OCH2CH2)n]rを示し；Ｘは、-O(COCH2O)x-、ま
たは-[COCH(CH3)O]x-、を示し；Ｙは、-CHyNHCO-を示
し；Ｙ'は、-CONHCHy-を示し；Ｒ1およびＲ2は、それぞ
れ独立して、水素またはメチルを示し；ｘは、１〜10の
整数を示し；ｚは、１〜５の整数を示し；ｙは、０、
１、または２の整数を示し；ｌは、１、２、または３の
整数を示し；ｍは、1〜100の整数を示し；ｎは、20〜50
0の整数を示し；そしてｒは、０〜10の整数を示す。 - 【請求項４】 前記ＰＥＯを含有するブロックの重量
が、前記ヒドロゲルマルチブロックコポリマーの５〜95
重量％である、請求項３に記載の薬物送達マトリックス
用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロック
コポリマー。 - 【請求項５】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーの調製
方法であって、 以下の工程を包含する、方法： (i)数平均分子量(M.W.)が600から30,000までのポリエチ
レンオキシド（ＰＥＯ）およびＰＥＯ／ＰＰＯのコポリ
マーからなる群より選択される親水性ポリマーを用いて
生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロックを調
製する工程； (ii) 該親水性マルチブロックの両末端にヒドロキシル
基を導入する工程； (iii)ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンか
らなる群より選択される疎水性ブロック（Ｂ）であるモ
ノマーを加えて重合する工程；および、 (iv)エチレンオキシドからなる群より選択される親水
性、非生分解性、膨張性を有するブロック（Ａ）である
モノマーを加えてアニオン重合する工程。 - 【請求項６】 請求項５に記載の薬物送達マトリックス
用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロック
コポリマーの調製方法であって、 前記生分解性結合(X−)を有する親水性マルチブロック
を以下の工程により調製する、方法： (i)ＰＥＯおよびＰＥＯ／ＰＰＯからなる群より選択さ
れる親水性ポリマーであって、ナフタレンカリウム、ナ
フタレンナトリウム、ジイソプロピルリチウム、ｔ−ブ
チルカリウム、ｔ−ブチルナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、および水酸化カリウムからなる群より選択される開
始剤により陰イオン化する工程； (ii)グリコリド、ラクチド、およびカプロラクトンから
なる群より選択される所望の量の疎水性のモノマーを加
えて、該親水性ポリマーの、陰イオンの両末端に重合す
る工程；および、 (iii)所望の量のエチレンオキシドを加えて、上記で得
られるコポリマーの陰イオンの両末端に重合する工程。 - 【請求項７】 前記親水性マルチブロックに用いられる
ＰＥＯの数平均分子量が、2,000〜10,000である、請求
項５に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性および
生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーの調製方
法。 - 【請求項８】 前記親水性マルチブロックを、疎水性ブ
ロック（Ｂ）のモノマーに結合するために、トリス（ヒ
ドロキシアルキル）アミノメタンまたはジヒドロキシア
ルキルアミノメタンと反応させる、請求項５に記載の薬
物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性ヒドロ
ゲルマルチブロックコポリマーの調製方法。 - 【請求項９】 前記アルキルが、C1-C5脂肪族化合物で
ある、請求項８に記載の薬物送達マトリックス用の熱可
塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマ
ーの調製方法。 - 【請求項１０】 前記ヒドロキシル基の導入より前に、
前記親水性マルチブロックの両末端をｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメートで保護する工程を包含する、請求項
８に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生
分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマーの調製方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940010696A KR0141431B1 (ko) | 1994-05-17 | 1994-05-17 | 생분해성 하이드로겔 고분자 |
| KR1994-10696 | 1994-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309938A true JPH07309938A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=19383185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6168187A Pending JPH07309938A (ja) | 1994-05-17 | 1994-07-20 | 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性ヒドロゲルマルチブロックコポリマー |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5514380A (ja) |
| JP (1) | JPH07309938A (ja) |
| KR (1) | KR0141431B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008508395A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド | ポリ（ヒドロキシアルカノエート）及び二酸の連結を含む埋め込み型用具のためのコーティング |
| WO2011081406A3 (ko) * | 2009-12-29 | 2011-12-01 | 주식회사 삼양사 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8003705B2 (en) * | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
| AU4648697A (en) * | 1996-09-23 | 1998-04-14 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
| US5912076A (en) | 1996-12-31 | 1999-06-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Blends of polyethylene and peo having inverse phase morphology and method of making the blends |
| US5976694A (en) | 1997-10-03 | 1999-11-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-sensitive compositions for improved processability |
| US6010971A (en) * | 1997-11-21 | 2000-01-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Polyethylene oxide thermoplastic composition |
| US6110849A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-29 | Kimberly-Clark Worlwide, Inc. | Thermoplastic composition including polyethylene oxide |
| US6096726A (en) * | 1998-03-11 | 2000-08-01 | Surface Solutions Laboratories Incorporated | Multicomponent complex for use with substrate |
| US5951597A (en) * | 1998-04-14 | 1999-09-14 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Coronary sinus lead having expandable matrix anchor |
| US6228920B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-05-08 | Kimberly-Clark Woldwide, Inc. | Compositions and process for making water soluble polyethylene oxide films with enhanced toughness and improved melt rheology and tear resistance |
| US6632457B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
| JP4854114B2 (ja) | 1998-09-11 | 2012-01-18 | シュミドマイヤー，ゲルハルド | 生物学的に活性なインプラント |
| JP2002531217A (ja) * | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー． パサック， | 生体適合性架橋ポリマー |
| US6423804B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-07-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive hard water dispersible polymers and applications therefor |
| US6579570B1 (en) | 2000-05-04 | 2003-06-17 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US7276459B1 (en) | 2000-05-04 | 2007-10-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6713414B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-03-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6716445B2 (en) * | 1999-04-12 | 2004-04-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hydrogel entrapping therapeutic agent and stent with coating comprising this |
| EP1168934B1 (en) | 1999-04-12 | 2008-02-13 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hydrogel-forming system with hydrophobic and hydrophilic components |
| US6469132B1 (en) * | 1999-05-05 | 2002-10-22 | Mcgill University | Diblock copolymer and use thereof in a micellar drug delivery system |
| US6444761B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-09-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-soluble adhesive compositions |
| KR100358027B1 (ko) * | 2000-02-14 | 2002-10-25 | 한국과학기술연구원 | 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법 |
| US6548592B1 (en) | 2000-05-04 | 2003-04-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6683143B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-27 | Kimberly Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6444214B1 (en) | 2000-05-04 | 2002-09-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6429261B1 (en) | 2000-05-04 | 2002-08-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6835678B2 (en) | 2000-05-04 | 2004-12-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion sensitive, water-dispersible fabrics, a method of making same and items using same |
| US6653406B1 (en) | 2000-05-04 | 2003-11-25 | Kimberly Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US6815502B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-11-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersable polymers, a method of making same and items using same |
| US6599848B1 (en) | 2000-05-04 | 2003-07-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion-sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US7101612B2 (en) | 2000-05-04 | 2006-09-05 | Kimberly Clark Worldwide, Inc. | Pre-moistened wipe product |
| US6770721B1 (en) * | 2000-11-02 | 2004-08-03 | Surface Logix, Inc. | Polymer gel contact masks and methods and molds for making same |
| US6586529B2 (en) | 2001-02-01 | 2003-07-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US7070854B2 (en) | 2001-03-22 | 2006-07-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| US6828014B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-12-07 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| US6897168B2 (en) | 2001-03-22 | 2005-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| US6908966B2 (en) | 2001-03-22 | 2005-06-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| US7572288B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-08-11 | Microvention, Inc. | Aneurysm treatment device and method of use |
| US8715312B2 (en) | 2001-07-20 | 2014-05-06 | Microvention, Inc. | Aneurysm treatment device and method of use |
| US8252040B2 (en) | 2001-07-20 | 2012-08-28 | Microvention, Inc. | Aneurysm treatment device and method of use |
| KR20030024103A (ko) * | 2001-09-17 | 2003-03-26 | 육순홍 | 상전이 현상을 이용한 약물전달용 생분해성 고분자미소구의 제조방법 |
| US6592899B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
| KR100453130B1 (ko) * | 2001-11-21 | 2004-10-15 | 한국과학기술연구원 | 구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법 |
| KR100515035B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2005-09-15 | 한국과학기술원 | 약물전달시스템을 위한 생분해성 열감응성 스타형블록공중합체 |
| CN1331913C (zh) * | 2002-02-05 | 2007-08-15 | 重庆永通信息工程实业有限公司 | 一种术后防粘连膜用新材料的合成和应用 |
| US20030229333A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-12-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Methods for treating otic disorders |
| US7005143B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-02-28 | 3M Innovative Properties Company | Gel materials, medical articles, and methods |
| FR2838964B1 (fr) * | 2002-04-26 | 2004-07-09 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| EP1567559A4 (en) * | 2002-11-12 | 2008-04-16 | Polymer Technology Group Inc | REGULATION OF MOLECULAR POLYMER SURFACE ARCHITECTURE USING AMPHIPATHIC TERMINAL GROUPS |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| EP1796693A2 (en) * | 2004-08-26 | 2007-06-20 | Chandrashekhar P. Pathak | Implantable tissue compositions and method |
| US20060147689A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Raj Wallajapet | Absorbent composites containing biodegradable reinforcing fibers |
| US20060147505A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Tanzer Richard W | Water-dispersible wet wipe having mixed solvent wetting composition |
| US20060149363A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Optimally expanded, collagen sealed ePTFE graft with improved tissue ingrowth |
| WO2006086510A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Synthetic sealants |
| US8778376B2 (en) | 2006-06-09 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating |
| US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| EP2162101B1 (en) | 2007-06-25 | 2019-02-20 | MicroVention, Inc. | Self-expanding prosthesis |
| US8067028B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-11-29 | Confluent Surgical Inc. | Drug delivery device |
| TWI388591B (zh) * | 2008-03-28 | 2013-03-11 | Ind Tech Res Inst | 溫度敏感性材料 |
| US20090285873A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-11-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices and coatings therefor comprising block copolymers of poly(ethylene glycol) and a poly(lactide-glycolide) |
| TWI374903B (en) | 2008-12-31 | 2012-10-21 | Ind Tech Res Inst | Biodegradable copolymer hydrogel materials |
| US8409606B2 (en) | 2009-02-12 | 2013-04-02 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
| WO2012040059A2 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating desnutrin-mediated adipocyte lipolysis |
| FR2967416B1 (fr) * | 2010-11-15 | 2012-12-21 | Ipsen Pharma Sas | Procede de preparation de polymeres a architecture variee et amorcage amide |
| EP2707077B1 (en) | 2011-05-11 | 2017-10-04 | Microvention, Inc. | Device for occluding a lumen |
| US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
| AU2012347926B2 (en) | 2011-12-05 | 2018-03-15 | Incept, Llc | Medical organogel processes and compositions |
| KR101466893B1 (ko) * | 2011-12-16 | 2014-12-05 | 주식회사 삼양바이오팜 | 안정성이 향상된 다중블록 공중합체의 수용액 조성물 |
| EP2842583A1 (en) | 2013-08-29 | 2015-03-04 | Ella-CS, s.r.o. | Biodegradable and bioerodible polyurethanes, method of preparation thereof and use thereof |
| WO2018102796A1 (en) * | 2016-12-02 | 2018-06-07 | University Of Massachusetts | Biodegradable amphiphilic shape memory polymers and compositions and methods thereof |
| US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
| US12161777B2 (en) | 2020-07-02 | 2024-12-10 | Davol Inc. | Flowable hemostatic suspension |
| EP4267210A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Davol Inc. | Reactive dry powdered hemostatic materials comprising a protein and a multifunctionalized modified polyethylene glycol based crosslinking agent |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6115846A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-23 | インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー | 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー |
| JPS63118326A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-05-23 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | アルキレンオキサイドのブロツクを含むポリエステル及び薬剤供給系としてのその使用 |
| JPH04210928A (ja) * | 1982-04-22 | 1992-08-03 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | コポリマーを含有する製薬または獣医薬組成物 |
| JPH0641310A (ja) * | 1992-03-02 | 1994-02-15 | American Cyanamid Co | 組織の抵抗を減少させるコーテイング |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041292A (en) * | 1988-08-31 | 1991-08-20 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
| US5330768A (en) * | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
-
1994
- 1994-05-17 KR KR1019940010696A patent/KR0141431B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-30 US US08/268,915 patent/US5514380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 JP JP6168187A patent/JPH07309938A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04210928A (ja) * | 1982-04-22 | 1992-08-03 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | コポリマーを含有する製薬または獣医薬組成物 |
| JPS6115846A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-23 | インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー | 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー |
| JPS63118326A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-05-23 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | アルキレンオキサイドのブロツクを含むポリエステル及び薬剤供給系としてのその使用 |
| JPH0641310A (ja) * | 1992-03-02 | 1994-02-15 | American Cyanamid Co | 組織の抵抗を減少させるコーテイング |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008508395A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド | ポリ（ヒドロキシアルカノエート）及び二酸の連結を含む埋め込み型用具のためのコーティング |
| WO2011081406A3 (ko) * | 2009-12-29 | 2011-12-01 | 주식회사 삼양사 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
| US9603931B2 (en) | 2009-12-29 | 2017-03-28 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Macromolecule for delivering protein, polypeptide or peptide drugs and a production method for the same, and a slow release composition for protein, polypeptide or peptide drugs and a production method for the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5514380A (en) | 1996-05-07 |
| KR950032370A (ko) | 1995-12-20 |
| KR0141431B1 (ko) | 1998-07-01 |
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