JPH0731495A - インターフェロンの産生増強法 - Google Patents
インターフェロンの産生増強法Info
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- JPH0731495A JPH0731495A JP5200270A JP20027093A JPH0731495A JP H0731495 A JPH0731495 A JP H0731495A JP 5200270 A JP5200270 A JP 5200270A JP 20027093 A JP20027093 A JP 20027093A JP H0731495 A JPH0731495 A JP H0731495A
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- JP
- Japan
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- interferon
- production
- cells
- producing
- enhancer
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 インターフェロンの製造において、その産生
量を増加させる製造法を提供する。 【構成】 インターフェロン産生能を有する細胞をイン
ターフェロン産生増強剤の存在下で培養した後、インタ
ーフェロン産生誘発剤により誘発してインターフェロン
を産生させるインターフェロンの製造法において、イン
ターフェロン産生増強剤の存在下での培養を実質的に３
５℃以下の温度で行うことを特徴とするインターフェロ
ンの製造法。
量を増加させる製造法を提供する。 【構成】 インターフェロン産生能を有する細胞をイン
ターフェロン産生増強剤の存在下で培養した後、インタ
ーフェロン産生誘発剤により誘発してインターフェロン
を産生させるインターフェロンの製造法において、イン
ターフェロン産生増強剤の存在下での培養を実質的に３
５℃以下の温度で行うことを特徴とするインターフェロ
ンの製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は制癌剤や抗ウィルス剤と
して有用なインターフェロンの産生を増強する製法に関
する。
して有用なインターフェロンの産生を増強する製法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】インターフェロンは動物細胞が作り出す
抗ウィルス作用をもったタンパク質として定義される一
連の物質であり、α，β，γの３種類のインターフェロ
ンが見出されている。インターフェロン−αは白血球や
リンパ芽球様細胞が分泌するインターフェロンとして見
出されるもので、インターフェロン−αには多くのサブ
タイプが存在し１６５，１６６，１７２個のアミノ酸か
らなることが知られている（Biomedica, 6(14), 43-49
頁( 通巻1379-1385 頁)(1991) ）。またインターフェロ
ンには、抗ウィルス作用の他に抗腫瘍作用、免疫系細胞
に対する作用等の多面的作用が知られている（小林茂保
編 インターフェロンの科学 講談社サイエンティフィ
ク 1985, 44 頁）。
抗ウィルス作用をもったタンパク質として定義される一
連の物質であり、α，β，γの３種類のインターフェロ
ンが見出されている。インターフェロン−αは白血球や
リンパ芽球様細胞が分泌するインターフェロンとして見
出されるもので、インターフェロン−αには多くのサブ
タイプが存在し１６５，１６６，１７２個のアミノ酸か
らなることが知られている（Biomedica, 6(14), 43-49
頁( 通巻1379-1385 頁)(1991) ）。またインターフェロ
ンには、抗ウィルス作用の他に抗腫瘍作用、免疫系細胞
に対する作用等の多面的作用が知られている（小林茂保
編 インターフェロンの科学 講談社サイエンティフィ
ク 1985, 44 頁）。
【０００３】インターフェロン−αの製造法には白血球
やリンパ芽球様細胞をセンダイウィルスやニューキャッ
スル病ウィルスなどのウィルスで誘発する方法、遺伝子
組換え微生物による生産、遺伝子組換え動物細胞による
生産等が知られているが、リンパ芽球様細胞等の株化細
胞による産生は多くのサブタイプ成分を含み、天然に存
在するインターフェロン−α（以下天然型と記載する）
に最も近く、かつ安全性が高いと考えられている。
やリンパ芽球様細胞をセンダイウィルスやニューキャッ
スル病ウィルスなどのウィルスで誘発する方法、遺伝子
組換え微生物による生産、遺伝子組換え動物細胞による
生産等が知られているが、リンパ芽球様細胞等の株化細
胞による産生は多くのサブタイプ成分を含み、天然に存
在するインターフェロン−α（以下天然型と記載する）
に最も近く、かつ安全性が高いと考えられている。
【０００４】動物細胞培養法の産生細胞としては、産生
能の観点から、リンパ芽球様細胞が挙げられる。リンパ
芽球様細胞としては、特にナマルバ細胞株が好ましい。
ナマルバ細胞株は、バーキットリンパ腫由来の株化細胞
でインターフェロン高産生の細胞株である（S. Karger,
Basel, Develop. Biol. Standard., 38, 343-348(197
8) ）。この細胞株を培養しセンダイウィルスを誘発剤
として用いる方法が効率的なインターフェロン製造法と
して大量生産に用いられている（Methods in Enzymolog
y, 119, 35-38 ）。さらに、センダイウィルス等の誘発
剤でインターフェロン−αを誘発する前に酪酸、ジメチ
ルスルホキシド、５−ブロモデオキシウリジン、等の産
生増強剤であらかじめ細胞を処理することで、インター
フェロン産生を増強する方法が知られている（Journal
of Interferon Research, 2(2), 261-270(1982)）。
能の観点から、リンパ芽球様細胞が挙げられる。リンパ
芽球様細胞としては、特にナマルバ細胞株が好ましい。
ナマルバ細胞株は、バーキットリンパ腫由来の株化細胞
でインターフェロン高産生の細胞株である（S. Karger,
Basel, Develop. Biol. Standard., 38, 343-348(197
8) ）。この細胞株を培養しセンダイウィルスを誘発剤
として用いる方法が効率的なインターフェロン製造法と
して大量生産に用いられている（Methods in Enzymolog
y, 119, 35-38 ）。さらに、センダイウィルス等の誘発
剤でインターフェロン−αを誘発する前に酪酸、ジメチ
ルスルホキシド、５−ブロモデオキシウリジン、等の産
生増強剤であらかじめ細胞を処理することで、インター
フェロン産生を増強する方法が知られている（Journal
of Interferon Research, 2(2), 261-270(1982)）。
【０００５】また、インターフェロン−αの産生増強に
用いられている薬剤による細胞の処理温度は、３６〜３
７℃である（特開昭５４−２０１１９号公報，同５７−
７４０９３号公報，特公昭６０−１８３９８号公報）。
しかしながら、上記方法をもってしても動物細胞培養法
では遺伝子組換え微生物法より産生量が低いため、単位
細胞あたりより高力価のインターフェロン−αを分泌さ
せる産生方法の開発が望まれていた。
用いられている薬剤による細胞の処理温度は、３６〜３
７℃である（特開昭５４−２０１１９号公報，同５７−
７４０９３号公報，特公昭６０−１８３９８号公報）。
しかしながら、上記方法をもってしても動物細胞培養法
では遺伝子組換え微生物法より産生量が低いため、単位
細胞あたりより高力価のインターフェロン−αを分泌さ
せる産生方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明はインターフェ
ロン産生量を増加させることを目的とする。
ロン産生量を増加させることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明はインターフェロ
ン産生増強剤を含む培地で細胞を培養する際、その温度
を３５℃以下で行うことにより、インターフェロンの産
生を増強する方法に関する。
ン産生増強剤を含む培地で細胞を培養する際、その温度
を３５℃以下で行うことにより、インターフェロンの産
生を増強する方法に関する。
【０００８】インターフェロンの製造法としては以下に
示す方法を挙げることができる。
示す方法を挙げることができる。
【０００９】動物細胞を３６〜３８℃の温度で培養し、
この細胞を産生増強剤を含む培地で希釈してもよいし、
また遠心分離または限外ろ過により細胞を分離して、分
離した細胞を産生増強剤を含む培地に懸濁してもよい。
これを２６〜３５℃の温度で２４時間以上インキュベー
ションする。インキュベーション時間は２４時間から６
０時間がよいが、４８時間前後が適している。また、培
地中の産生増強剤の濃度は産生増強剤の種類によって異
なるが、酪酸の場合０．５〜５ｍＭが最適である。さら
に、産生増強剤で動物細胞を処理した後、インターフェ
ロン誘発剤で誘発を行う。インターフェロンの誘発は産
生増強剤を含む動物細胞培養液にインターフェロン誘発
剤を添加するか、または動物細胞培養液を遠心分離また
は限外ろ過により細胞を分離し、分離した細胞を産生増
強剤を含まない培地に懸濁した後、インターフェロン誘
発剤を添加する方法が挙げられる。そして２６〜３５℃
の温度で８時間以上インキュベーションすることにより
インターフェロンの分泌を行う。産生されたインターフ
ェロンは、遠心分離、または ろ過により細胞と分離
し、上清液、または濾液として回収し、沈澱、有機溶媒
での抽出、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法に
より単離できる（例えばMethods in Enzymology, 119,
39-47 、Acta microbiol. Acad. Sci. hung., 28, 263-
270(1981) ）。
この細胞を産生増強剤を含む培地で希釈してもよいし、
また遠心分離または限外ろ過により細胞を分離して、分
離した細胞を産生増強剤を含む培地に懸濁してもよい。
これを２６〜３５℃の温度で２４時間以上インキュベー
ションする。インキュベーション時間は２４時間から６
０時間がよいが、４８時間前後が適している。また、培
地中の産生増強剤の濃度は産生増強剤の種類によって異
なるが、酪酸の場合０．５〜５ｍＭが最適である。さら
に、産生増強剤で動物細胞を処理した後、インターフェ
ロン誘発剤で誘発を行う。インターフェロンの誘発は産
生増強剤を含む動物細胞培養液にインターフェロン誘発
剤を添加するか、または動物細胞培養液を遠心分離また
は限外ろ過により細胞を分離し、分離した細胞を産生増
強剤を含まない培地に懸濁した後、インターフェロン誘
発剤を添加する方法が挙げられる。そして２６〜３５℃
の温度で８時間以上インキュベーションすることにより
インターフェロンの分泌を行う。産生されたインターフ
ェロンは、遠心分離、または ろ過により細胞と分離
し、上清液、または濾液として回収し、沈澱、有機溶媒
での抽出、カラムクロマトグラフィー等の通常の方法に
より単離できる（例えばMethods in Enzymology, 119,
39-47 、Acta microbiol. Acad. Sci. hung., 28, 263-
270(1981) ）。
【００１０】本発明でインターフェロン産生に用いられ
る動物細胞はインターフェロンが産生されるものであれ
ば特に限定はないが、インターフェロン−αが産生され
る細胞が好ましい。このような細胞の例としては白血
球、白血病細胞、リンパ球、リンパ芽球様細胞が挙げら
れるが、とりわけＮＣ−３７、ＢＡＬＬ−１、ナマルバ
細胞が好ましい。
る動物細胞はインターフェロンが産生されるものであれ
ば特に限定はないが、インターフェロン−αが産生され
る細胞が好ましい。このような細胞の例としては白血
球、白血病細胞、リンパ球、リンパ芽球様細胞が挙げら
れるが、とりわけＮＣ−３７、ＢＡＬＬ−１、ナマルバ
細胞が好ましい。
【００１１】動物細胞の培養は、これらの細胞をプラス
ティック、ガラス、ステンレス製容器中で培養する。ま
たホローファイバーのような中空繊維を用いた培養も可
能である。
ティック、ガラス、ステンレス製容器中で培養する。ま
たホローファイバーのような中空繊維を用いた培養も可
能である。
【００１２】培地は通常動物培養に用いられるものであ
ればよく、通常用いられるイーグル最小必須培地、Ｈａ
ｍ Ｆ１２培地、ダルベッコ変法イーグル培地、ＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地が例示でき、またこれらの混合培地で
もよい。培地には通常０．５〜１０％の動物血清を添加
する。血清としてはウシ胎児血清、仔牛血清、成牛血
清、馬血清、ヒト血清などを例示しうるが血清添加量を
少なくするためにカゼイン加水分解物や牛肉エキス加水
分解物等のタンパク質加水分解物を添加することもでき
る。また、動物血清の代わりにウシ血清アルブミン、ウ
マ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン等のタンパク質
も使用できる。
ればよく、通常用いられるイーグル最小必須培地、Ｈａ
ｍ Ｆ１２培地、ダルベッコ変法イーグル培地、ＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地が例示でき、またこれらの混合培地で
もよい。培地には通常０．５〜１０％の動物血清を添加
する。血清としてはウシ胎児血清、仔牛血清、成牛血
清、馬血清、ヒト血清などを例示しうるが血清添加量を
少なくするためにカゼイン加水分解物や牛肉エキス加水
分解物等のタンパク質加水分解物を添加することもでき
る。また、動物血清の代わりにウシ血清アルブミン、ウ
マ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン等のタンパク質
も使用できる。
【００１３】インターフェロン産生増強剤としては酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸等の直鎖
低級脂肪酸が例示できるが酪酸が好ましい。
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸等の直鎖
低級脂肪酸が例示できるが酪酸が好ましい。
【００１４】本発明の最も好ましい態様としてはナマル
バ細胞を酪酸存在下で培養した後センダイウィルス（カ
ンテル株）をインターフェロン誘発剤として用いる方法
を挙げることができる。
バ細胞を酪酸存在下で培養した後センダイウィルス（カ
ンテル株）をインターフェロン誘発剤として用いる方法
を挙げることができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の製造法により、動物細胞による
インターフェロンの産生を増強させ、インターフェロン
を工業的に有利に製造できる。特に天然型インターフェ
ロン−αの製造においてはその性質を損なわずにインタ
ーフェロンの産生を増強させることができる。
インターフェロンの産生を増強させ、インターフェロン
を工業的に有利に製造できる。特に天然型インターフェ
ロン−αの製造においてはその性質を損なわずにインタ
ーフェロンの産生を増強させることができる。
【００１６】
【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
が、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ １．細胞および試薬 ＜細胞＞ ナマルバ細胞 ＜培地＞ ７％または１％牛血清（生後１年６ヶ月以内
の牛）を含むＲＰＭＩ−１６４０（牛血清、ＲＰＭＩ−
１６４０培地：ギブコ） ＜試薬＞ 酪酸ナトリウム（和光純薬工業） プロピオン酸ナトリウム（ナカライ）
の牛）を含むＲＰＭＩ−１６４０（牛血清、ＲＰＭＩ−
１６４０培地：ギブコ） ＜試薬＞ 酪酸ナトリウム（和光純薬工業） プロピオン酸ナトリウム（ナカライ）
【００１８】２．インターフェロンの誘導−（実験１） 温度３７゜Ｃの条件下、７％牛血清を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地で継代培養したナマルバ細胞３．９０×１０
6 個／ｍｌを１％牛血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地
で２倍に希釈しさらに酪酸濃度が２ｍＭになるように酪
酸ナトリウム溶液を添加した細胞液５００ｍｌを３７゜
Ｃと３１゜Ｃでそれぞれ４７．５時間培養した。次にそ
れぞれの細胞液から１００ｍｌずつ、スピンナーフラス
コに移し、これにセンダイウィルスを０．２ｖ／ｖ％濃
度（３．２ＨＡ単位(Haemagglutinating unit)／ｍｌ）
になるように添加して、いずれの細胞培養液も温度３３
℃でインターフェロン誘発を行った。誘発開始から２３
時間後、細胞培養液を遠心分離し上清液を回収した。さ
らに上清液中に含まれるセンダイウィルスを塩酸酸性に
して不活化した後、水酸化ナトリウム水溶液で再度中和
した。この不活化、中和した上清液についてインターフ
ェロン−α濃度をラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ法）
で測定した。
６４０培地で継代培養したナマルバ細胞３．９０×１０
6 個／ｍｌを１％牛血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地
で２倍に希釈しさらに酪酸濃度が２ｍＭになるように酪
酸ナトリウム溶液を添加した細胞液５００ｍｌを３７゜
Ｃと３１゜Ｃでそれぞれ４７．５時間培養した。次にそ
れぞれの細胞液から１００ｍｌずつ、スピンナーフラス
コに移し、これにセンダイウィルスを０．２ｖ／ｖ％濃
度（３．２ＨＡ単位(Haemagglutinating unit)／ｍｌ）
になるように添加して、いずれの細胞培養液も温度３３
℃でインターフェロン誘発を行った。誘発開始から２３
時間後、細胞培養液を遠心分離し上清液を回収した。さ
らに上清液中に含まれるセンダイウィルスを塩酸酸性に
して不活化した後、水酸化ナトリウム水溶液で再度中和
した。この不活化、中和した上清液についてインターフ
ェロン−α濃度をラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ法）
で測定した。
【００１９】２．インターフェロンの誘導−（実験２） 実施例１と同様に継代培養したナマルバ細胞２．９３×
１０6 個／ｍｌを１％牛血清を含むＲＰＭＩ−１６４０
培地で２倍に希釈し、さらにプロピオン酸ナトリウム濃
度が１０ｍＭになるようにプロピオン酸ナトリウム溶液
を添加した細胞液２５ｍｌを３７℃と３５℃でそれぞれ
４６．７時間培養した。次にそれぞれの細胞から１０ｍ
ｌずつプラスティック製組織培養用フラスコに移し、こ
れにセンダイウィルスを０．５ｖ／ｖ％濃度（８ＨＡ単
位(Haemagglutinating unit)／ｍｌ）になるように添加
していずれの細胞培養液も温度３１℃でインターフェロ
ン誘発を行った。誘発開始から２３．５時間後細胞培養
液を遠心分離し、上清液を回収した。さらに実施例１記
載の方法にてセンダイウィルスの不活化とサンプルの中
和を行った後、インターフェロン−α濃度をＲＩＡ法で
測定した。
１０6 個／ｍｌを１％牛血清を含むＲＰＭＩ−１６４０
培地で２倍に希釈し、さらにプロピオン酸ナトリウム濃
度が１０ｍＭになるようにプロピオン酸ナトリウム溶液
を添加した細胞液２５ｍｌを３７℃と３５℃でそれぞれ
４６．７時間培養した。次にそれぞれの細胞から１０ｍ
ｌずつプラスティック製組織培養用フラスコに移し、こ
れにセンダイウィルスを０．５ｖ／ｖ％濃度（８ＨＡ単
位(Haemagglutinating unit)／ｍｌ）になるように添加
していずれの細胞培養液も温度３１℃でインターフェロ
ン誘発を行った。誘発開始から２３．５時間後細胞培養
液を遠心分離し、上清液を回収した。さらに実施例１記
載の方法にてセンダイウィルスの不活化とサンプルの中
和を行った後、インターフェロン−α濃度をＲＩＡ法で
測定した。
【００２０】３．インターフェロン−αの定量 ラジオイムノアッセイ法により行った。抗α−ＩＦＮポ
リクローナル抗体（第一抗体）を固定化した抗体ビーズ
を抗原抗体反応により試料中のα−ＩＦＮと結合させ
た。さらに125 Ｉでラベル化した抗ＩＦＮモノクローナ
ル抗体（第二抗体）を結合させ、ビーズに結合した125
Ｉの放射能をγカウンタにて測定した。同時にインター
フェロン−α標準液を用いて同様の操作を行い、得られ
た測定値から検量線を作成し試料中のインターフェロン
−α含量を決定した。第一抗体並びに第二抗体はダイナ
ボット社製ＩＦＮαキットを使用した。インターフェロ
ン−α標準液はインターフェロン国際標準品Ｊ−５０１
を基準として作製した自家標準品を使用した。
リクローナル抗体（第一抗体）を固定化した抗体ビーズ
を抗原抗体反応により試料中のα−ＩＦＮと結合させ
た。さらに125 Ｉでラベル化した抗ＩＦＮモノクローナ
ル抗体（第二抗体）を結合させ、ビーズに結合した125
Ｉの放射能をγカウンタにて測定した。同時にインター
フェロン−α標準液を用いて同様の操作を行い、得られ
た測定値から検量線を作成し試料中のインターフェロン
−α含量を決定した。第一抗体並びに第二抗体はダイナ
ボット社製ＩＦＮαキットを使用した。インターフェロ
ン−α標準液はインターフェロン国際標準品Ｊ−５０１
を基準として作製した自家標準品を使用した。
【００２１】４．結果 インターフェロン産生増強剤処理温度のインターフェロ
ン産生促進効果を表１に記載する。
ン産生促進効果を表１に記載する。
【表１】 ＊： 産生増強剤処理温度３７℃時の産生量に対する比
率。 この表から判るように細胞を産生増強剤（直鎖低級脂肪
酸）で処理する際、温度３７℃より３５℃以下の温度で
処理する方がインターフェロン−αの産生量は有意に増
加した。
率。 この表から判るように細胞を産生増強剤（直鎖低級脂肪
酸）で処理する際、温度３７℃より３５℃以下の温度で
処理する方がインターフェロン−αの産生量は有意に増
加した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｒ 1:91）
Claims (6)
- 【請求項１】インターフェロン産生能を有する細胞をイ
ンターフェロン産生増強剤の存在下で培養した後、イン
ターフェロン産生誘発剤により誘発してインターフェロ
ンを産生させるインターフェロンの製造法において、イ
ンターフェロン産生増強剤の存在下での培養を実質的に
３５℃以下の温度で行うことを特徴とするインターフェ
ロンの製造法。 - 【請求項２】産生増強剤の存在下での培養温度が実質的
に２６℃〜３５℃の範囲内である請求項１記載のインタ
ーフェロンの製造法。 - 【請求項３】産生増強剤の存在下での培養が少なくとも
２４時間以上である請求項１もしくは請求項２記載のイ
ンターフェロンの製造法。 - 【請求項４】産生増強剤が直鎖低級飽和カルボン酸であ
る請求項１、２または３に記載のインターフェロンの製
造法。 - 【請求項５】産生増強剤が酪酸である請求項４記載のイ
ンターフェロンの製造法。 - 【請求項６】インターフェロンがインターフェロン−α
である請求項１、２、３、４または５に記載のインター
フェロンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20027093A JP3523293B2 (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | インターフェロンの産生増強法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20027093A JP3523293B2 (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | インターフェロンの産生増強法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0731495A true JPH0731495A (ja) | 1995-02-03 |
| JP3523293B2 JP3523293B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=16421540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20027093A Expired - Lifetime JP3523293B2 (ja) | 1993-07-19 | 1993-07-19 | インターフェロンの産生増強法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3523293B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5976833A (en) * | 1995-09-19 | 1999-11-02 | Suntory Limited | Method for animal cell culture |
| KR100374307B1 (ko) * | 1995-07-21 | 2003-07-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 재조합효모로부터발현된감마인터페론의정제방법 |
| US7666416B2 (en) | 1995-06-06 | 2010-02-23 | Genentech, Inc. | Mammalian cell culture process |
| EP1609853B2 (en) † | 1995-06-06 | 2020-01-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for controlling sialylation of proteins produced by mammalian cell culture |
-
1993
- 1993-07-19 JP JP20027093A patent/JP3523293B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7666416B2 (en) | 1995-06-06 | 2010-02-23 | Genentech, Inc. | Mammalian cell culture process |
| EP1609853B2 (en) † | 1995-06-06 | 2020-01-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for controlling sialylation of proteins produced by mammalian cell culture |
| KR100374307B1 (ko) * | 1995-07-21 | 2003-07-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 재조합효모로부터발현된감마인터페론의정제방법 |
| US5976833A (en) * | 1995-09-19 | 1999-11-02 | Suntory Limited | Method for animal cell culture |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3523293B2 (ja) | 2004-04-26 |
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