JPH07316108A - 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 - Google Patents
制ガン剤エステル化合物及びその製造方法Info
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- JPH07316108A JPH07316108A JP6131303A JP13130394A JPH07316108A JP H07316108 A JPH07316108 A JP H07316108A JP 6131303 A JP6131303 A JP 6131303A JP 13130394 A JP13130394 A JP 13130394A JP H07316108 A JPH07316108 A JP H07316108A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステル化
合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。） 【効果】 血液中で分解されにくく、ガン細胞内では速
やかに加水分解され制ガン剤として作用する化合物であ
る。
合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。） 【効果】 血液中で分解されにくく、ガン細胞内では速
やかに加水分解され制ガン剤として作用する化合物であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はガン細胞内では加水分解
されるが、血液中で分解され難いエステル型制ガン剤及
びその製造法に関する。
されるが、血液中で分解され難いエステル型制ガン剤及
びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】制ガン作用を有することが知られている
ｐ−ヒドロキシアニリンマスタード（下記式IV）や５−
フルオロウリジン（下記式Ｖ）においては、その副作用
を軽減するため、それらの水酸基をエステル化して一時
的に不活性としておき、生体に投与してからガン細胞内
のエステラーゼの加水分解作用でガン細胞内でのみ活性
型に変換されるようにする方法が試みられている（T.
J. Bardosら、Ann. N. Y.Acad. Sci., 163, 1006 (196
9) 及び特開昭５７−９１９９８）。
ｐ−ヒドロキシアニリンマスタード（下記式IV）や５−
フルオロウリジン（下記式Ｖ）においては、その副作用
を軽減するため、それらの水酸基をエステル化して一時
的に不活性としておき、生体に投与してからガン細胞内
のエステラーゼの加水分解作用でガン細胞内でのみ活性
型に変換されるようにする方法が試みられている（T.
J. Bardosら、Ann. N. Y.Acad. Sci., 163, 1006 (196
9) 及び特開昭５７−９１９９８）。
【０００３】
【化４】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし従来用いられて
きたエステル化合物は、そのかなりの部分のアシル基が
血液中に存在するエステラーゼの作用により、ガン組織
に到達する前に加水分解されてしまうことをまぬがれな
かった。本発明の目的は、ガン細胞内では加水分解され
るが、血液中では加水分解されにくいエステル化合物と
その製造方法を提供することにある。
きたエステル化合物は、そのかなりの部分のアシル基が
血液中に存在するエステラーゼの作用により、ガン組織
に到達する前に加水分解されてしまうことをまぬがれな
かった。本発明の目的は、ガン細胞内では加水分解され
るが、血液中では加水分解されにくいエステル化合物と
その製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはガン細胞内
では加水分解されるが血液中では分解されにくいエステ
ルの構造を種々検討してきたが、α位に不斉炭素を持つ
アシル基について、その立体構造がこの加水分解性に大
きく影響することを見い出した。すなわち特定のアシル
基（ただしラセミ体）でｐ−ヒドロキシアニリンマスタ
ードをアシル化して得られるエステルを各種のガン細胞
及びラットまたはヒトの全血で処理し、生成するカルボ
ン酸の絶対配置と光学純度を調べた。その結果、ガン細
胞による加水分解では一般に高い立体選択性で絶対配置
Ｒのカルボン酸が生成すること、一方血液中でも（Ｒ）
−カルボン酸が優先的に生成する傾向があるが、その立
体選択性は低いこと、さらに驚いたことに、アシル基に
よってはヒト白血病細胞Ｕ９３７ではやはり（Ｒ）体が
優先的に加水分解されるのに正常なヒト全血中では
（Ｓ）体が優先的に加水分解され、立体選択性がガンと
正常血液とでは逆転する場合のあることを見い出した。
さらに、５’位が特定のアシル基（ただしラセミ体）で
アシル化されている５−フルオロウリジンエステルの場
合でも、ガン細胞では（Ｒ）−アシル基のエステルが立
体選択的に加水分解される一方、血液中では（Ｓ）−体
が優先的に加水分解されることを見い出した。本発明は
この知見に基づきなされるに至ったものである。本発明
においては、ガン細胞内エステラーゼの立体選択性に適
合する一方、血液中や正常細胞内のエステラーゼの立体
選択性には反するような立体構造を持つ不斉なアシル基
により、水酸基を有する制ガン剤をアシル化し、その結
果当該制ガン剤を一時的に不活性化しておく。これを生
体に投与すると酵素反応の立体選択性に基づいてガン細
胞内で優先的にアシル基が加水分解・除去され、制ガン
剤の活性が発現される。
では加水分解されるが血液中では分解されにくいエステ
ルの構造を種々検討してきたが、α位に不斉炭素を持つ
アシル基について、その立体構造がこの加水分解性に大
きく影響することを見い出した。すなわち特定のアシル
基（ただしラセミ体）でｐ−ヒドロキシアニリンマスタ
ードをアシル化して得られるエステルを各種のガン細胞
及びラットまたはヒトの全血で処理し、生成するカルボ
ン酸の絶対配置と光学純度を調べた。その結果、ガン細
胞による加水分解では一般に高い立体選択性で絶対配置
Ｒのカルボン酸が生成すること、一方血液中でも（Ｒ）
−カルボン酸が優先的に生成する傾向があるが、その立
体選択性は低いこと、さらに驚いたことに、アシル基に
よってはヒト白血病細胞Ｕ９３７ではやはり（Ｒ）体が
優先的に加水分解されるのに正常なヒト全血中では
（Ｓ）体が優先的に加水分解され、立体選択性がガンと
正常血液とでは逆転する場合のあることを見い出した。
さらに、５’位が特定のアシル基（ただしラセミ体）で
アシル化されている５−フルオロウリジンエステルの場
合でも、ガン細胞では（Ｒ）−アシル基のエステルが立
体選択的に加水分解される一方、血液中では（Ｓ）−体
が優先的に加水分解されることを見い出した。本発明は
この知見に基づきなされるに至ったものである。本発明
においては、ガン細胞内エステラーゼの立体選択性に適
合する一方、血液中や正常細胞内のエステラーゼの立体
選択性には反するような立体構造を持つ不斉なアシル基
により、水酸基を有する制ガン剤をアシル化し、その結
果当該制ガン剤を一時的に不活性化しておく。これを生
体に投与すると酵素反応の立体選択性に基づいてガン細
胞内で優先的にアシル基が加水分解・除去され、制ガン
剤の活性が発現される。
【０００６】すなわち本発明は、 １）式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステル化合物、
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又は
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。） ２）式（II）で表わされる構造を持つエステル化合物、
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。） ２）式（II）で表わされる構造を持つエステル化合物、
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又は
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。） ３）式(III）で表わされるアシル基（星印をつけた不斉
中心の絶対配置はＲである。）でｐ−位の水酸基をアシ
ル化することを特徴とする薬物動態の改善されたｐ−ヒ
ドロキシアニリンマスタードのエステルの製造方法、
トリフルオロアセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又
はフェニルメチル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶
対配置はＲである。） ３）式(III）で表わされるアシル基（星印をつけた不斉
中心の絶対配置はＲである。）でｐ−位の水酸基をアシ
ル化することを特徴とする薬物動態の改善されたｐ−ヒ
ドロキシアニリンマスタードのエステルの製造方法、
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ1 はメチル基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。）及び ４）前記した式(III）で表わされるアシル基（星印をつ
けた不斉中心の絶対配置はＲである。）で５’位の水酸
基をアシル化することを特徴とする薬物動態の改善され
た５−フルオロウリジンまたは５−フルオロデオキシウ
リジンのエステルの製造方法を提供するものである。
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。）及び ４）前記した式(III）で表わされるアシル基（星印をつ
けた不斉中心の絶対配置はＲである。）で５’位の水酸
基をアシル化することを特徴とする薬物動態の改善され
た５−フルオロウリジンまたは５−フルオロデオキシウ
リジンのエステルの製造方法を提供するものである。
【００１３】本発明に係る制ガン剤エステルはいずれも
新規化合物である。また、ガン細胞と血液・その他正常
組織のエステラーゼが異なる立体選択性を持つことは本
発明の過程で初めて見い出された。
新規化合物である。また、ガン細胞と血液・その他正常
組織のエステラーゼが異なる立体選択性を持つことは本
発明の過程で初めて見い出された。
【００１４】本発明のエステル化合物及びその製造方法
において好ましい態様を述べる。式（Ｉ）、（II）又は
(III) においてＲ1 がメチル基でＲ2 がフェニル基の場
合、Ｒ1 がメトキシ基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1
がトリフルオロアセタミド基でＲ2 がフェニルメチル基
の場合である。この式(III) における上記の好ましいア
シル基は次式(IIIａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で表わさ
れる。
において好ましい態様を述べる。式（Ｉ）、（II）又は
(III) においてＲ1 がメチル基でＲ2 がフェニル基の場
合、Ｒ1 がメトキシ基でＲ2 がフェニル基の場合、Ｒ1
がトリフルオロアセタミド基でＲ2 がフェニルメチル基
の場合である。この式(III) における上記の好ましいア
シル基は次式(IIIａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で表わさ
れる。
【００１５】
【化８】
【００１６】本発明に係る制ガン剤エステルは式(III
ａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で示されるアシル基に対応
する（Ｒ）−カルボン酸を酸クロライド法、ＤＣＣ法、
カルボニルジイミダゾール法など公知の方法で活性化
し、ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードあるいは２’，
３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジンとカッ
プリングさせることにより得られる。後者の場合、イソ
プロピリデン保護基は酸処理ですみやかに除かれる。原
料の内ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードと（Ｒ）−Ｎ
−トリフルオロアセチルフェニルアラニンはそれぞれ公
知の方法（M. H. Bennら、J. Chem. Soc., 2365 (196
1)； M. W. Holladay ら、J. Org. Chem., 3900 (199
1)）で容易に合成でき、２’，３’−イソプロピリデン
−５−フルオロウリジンは市販の５−フルオロウリジン
から公知の方法（K. A. Watanabeら、J. Med. Chem., 2
4, 893 (1981) ）で誘導される。（Ｒ）−２−フェニル
プロピオン酸と（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢
酸は市販されている。（Ｒ）−カルボン酸のｐ−ヒドロ
キシアニリンマスタードもしくは２’，３’−イソプロ
ピリデン−５−フルオロウリジンに対する使用量は化学
量論量でよい。本発明の式（Ｉ）又は（II）で表わされ
るエステル化合物はガン細胞内では容易に加水分解され
るが、血液中での分解には相対的に抵抗性のある制ガン
剤エステルである。なお、ラットの場合、正常肝臓、す
い臓、筋肉のホモジェネートについても上記のエステル
の加水分解について試験したところ、これらの組織も血
液と同様にガンとは異なる立体選択性を示す場合があっ
た。従って、アシル基の立体構造を適切に選べばガン細
胞は攻撃しても正常細胞のダメージは極力回避するエス
テル型制ガン剤として有用である。
ａ) 、(IIIｂ) 又は(IIIｃ) で示されるアシル基に対応
する（Ｒ）−カルボン酸を酸クロライド法、ＤＣＣ法、
カルボニルジイミダゾール法など公知の方法で活性化
し、ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードあるいは２’，
３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジンとカッ
プリングさせることにより得られる。後者の場合、イソ
プロピリデン保護基は酸処理ですみやかに除かれる。原
料の内ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードと（Ｒ）−Ｎ
−トリフルオロアセチルフェニルアラニンはそれぞれ公
知の方法（M. H. Bennら、J. Chem. Soc., 2365 (196
1)； M. W. Holladay ら、J. Org. Chem., 3900 (199
1)）で容易に合成でき、２’，３’−イソプロピリデン
−５−フルオロウリジンは市販の５−フルオロウリジン
から公知の方法（K. A. Watanabeら、J. Med. Chem., 2
4, 893 (1981) ）で誘導される。（Ｒ）−２−フェニル
プロピオン酸と（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢
酸は市販されている。（Ｒ）−カルボン酸のｐ−ヒドロ
キシアニリンマスタードもしくは２’，３’−イソプロ
ピリデン−５−フルオロウリジンに対する使用量は化学
量論量でよい。本発明の式（Ｉ）又は（II）で表わされ
るエステル化合物はガン細胞内では容易に加水分解され
るが、血液中での分解には相対的に抵抗性のある制ガン
剤エステルである。なお、ラットの場合、正常肝臓、す
い臓、筋肉のホモジェネートについても上記のエステル
の加水分解について試験したところ、これらの組織も血
液と同様にガンとは異なる立体選択性を示す場合があっ
た。従って、アシル基の立体構造を適切に選べばガン細
胞は攻撃しても正常細胞のダメージは極力回避するエス
テル型制ガン剤として有用である。
【００１７】
【実施例】次に、本発明を合成例及び実施例に基づきさ
らに詳細に説明する。 合成例１（（±）−４−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノフェニル ２−フェニルプロピオネート（Ｉａ）の合
成） ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードの２０ｍｇを２００
μｌのテトラヒドロフランと１００μｌのピリジンの混
合液に溶かし、氷冷下（±）−２−フェニルプロピオニ
ルクロライドの１００μｌを加え反応させた。１０分
後、トルエン２００μｌを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルの５ｍｌに溶かし、飽和の
塩化ナトリウム水溶液で十分に洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮し、残留物を分取の薄層クロマ
トグラフィーで精製して２１ｍｇのＩａを油状物として
得た。収率７８％。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０８９０
（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３６５．０
９４９。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは予想される構造に一
致した。
らに詳細に説明する。 合成例１（（±）−４−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノフェニル ２−フェニルプロピオネート（Ｉａ）の合
成） ｐ−ヒドロキシアニリンマスタードの２０ｍｇを２００
μｌのテトラヒドロフランと１００μｌのピリジンの混
合液に溶かし、氷冷下（±）−２−フェニルプロピオニ
ルクロライドの１００μｌを加え反応させた。１０分
後、トルエン２００μｌを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルの５ｍｌに溶かし、飽和の
塩化ナトリウム水溶液で十分に洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮し、残留物を分取の薄層クロマ
トグラフィーで精製して２１ｍｇのＩａを油状物として
得た。収率７８％。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０８９０
（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３６５．０
９４９。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは予想される構造に一
致した。
【００１８】合成例２（（±）−４−ビス（２−クロロ
エチル）アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニル
アセテート（Ｉｂ）の合成） （±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸の５２ｍｇを
テトラヒドロフランの０．６ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下
に６０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加した。そ
のまま１０分撹拌後、２０ｍｇのｐ−ヒドロキシアニリ
ンマスタードを含む２００μｌのテトラヒドロフラン溶
液を添加し、氷冷下１時間、ついで室温で１日撹拌し
た。生成物を分取の薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ルＦ254 、５％ ＥｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離
し、８ｍｇのＩｂを油状物として得た。収率２８％。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：３８１．０７４０（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19
Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３８１．０８９８。 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは予想される構造に一致した。
エチル）アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニル
アセテート（Ｉｂ）の合成） （±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸の５２ｍｇを
テトラヒドロフランの０．６ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下
に６０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加した。そ
のまま１０分撹拌後、２０ｍｇのｐ−ヒドロキシアニリ
ンマスタードを含む２００μｌのテトラヒドロフラン溶
液を添加し、氷冷下１時間、ついで室温で１日撹拌し
た。生成物を分取の薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ルＦ254 、５％ ＥｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離
し、８ｍｇのＩｂを油状物として得た。収率２８％。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：３８１．０７４０（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ19
Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ3 ＝３８１．０８９８。 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは予想される構造に一致した。
【００１９】合成例３（（±）−４−ビス（２−クロロ
エチル）アミノフェニル ２−トリフルオロアセタミド
−３−フェニルプロピオネート（Ｉｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
８０ｍｇを用いた以外はＩｂの合成と同様に反応・処理
し、Ｉｃの９ｍｇをシロップ状に得た。収率２６％。こ
の生成品の一部をエタノールに溶かし低温に放置すると
微細針状晶（融点７５〜７８℃）を与えた。ＭＳ ｍ／
ｚ：４７６．０９４１（Ｍ+ ）；計算値Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2
Ｆ3 Ｎ2 Ｏ3 ＝４７６．０８８１。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
エチル）アミノフェニル ２−トリフルオロアセタミド
−３−フェニルプロピオネート（Ｉｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
８０ｍｇを用いた以外はＩｂの合成と同様に反応・処理
し、Ｉｃの９ｍｇをシロップ状に得た。収率２６％。こ
の生成品の一部をエタノールに溶かし低温に放置すると
微細針状晶（融点７５〜７８℃）を与えた。ＭＳ ｍ／
ｚ：４７６．０９４１（Ｍ+ ）；計算値Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2
Ｆ3 Ｎ2 Ｏ3 ＝４７６．０８８１。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
【００２０】合成例４（４−ビス（２−クロロエチル）
アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニルアセテー
ト（Ｉｂ）の光学活性体の合成） アルドリッチ社製（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸を用い、前記合成例２と同様に反応させ左
旋性を示すＩｂを収率４４％で油状物として得た。
［α］D 28 −６０．８°（ｃ＝１．９，エタノール）。
また、アルドリッチ社製（Ｓ）−（＋）−２−メトキシ
−２−フェニル酢酸を用い、上と同様に反応・処理し右
旋性を示すＩｂを収率５１％で油状物として得た。
［α］D 28 ＋８２．７°（ｃ＝１．７，エタノール）。
これらの光学活性体の薄層クロマトグラフィーにおける
Ｒｆ値は前記したラセミ体のＩｂのそれと一致した。
アミノフェニル ２−メトキシ−２−フェニルアセテー
ト（Ｉｂ）の光学活性体の合成） アルドリッチ社製（Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸を用い、前記合成例２と同様に反応させ左
旋性を示すＩｂを収率４４％で油状物として得た。
［α］D 28 −６０．８°（ｃ＝１．９，エタノール）。
また、アルドリッチ社製（Ｓ）−（＋）−２−メトキシ
−２−フェニル酢酸を用い、上と同様に反応・処理し右
旋性を示すＩｂを収率５１％で油状物として得た。
［α］D 28 ＋８２．７°（ｃ＝１．７，エタノール）。
これらの光学活性体の薄層クロマトグラフィーにおける
Ｒｆ値は前記したラセミ体のＩｂのそれと一致した。
【００２１】合成例５（４−ビス（２−クロロエチル）
アミノフェニル ２−トリフルオロアセタミド−３−フ
ェニルプロピオネート（Ｉｃ）の光学活性体の合成） Ｌ−フェニルアラニンから調製した（Ｓ）−（＋）−Ｎ
−トリフルオロアセチルフェニルアラニンを用い、前記
合成例３と同様に反応させ左旋性を示す（Ｓ）−（−）
−Ｉｃを収率６１％で油状物として得た。［α］D 28 −
９．７°（ｃ＝２．５，エタノール）。また、Ｄ−フェ
ニルアラニンから調製した（Ｒ）−（−）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルフェニルアラニンを用い、上と同様に反
応・処理し右旋性を示す（Ｒ）−（＋）−Ｉｃを収率６
５％で油状物として得た。［α］D 28 ＋１０．３°（ｃ
＝２．６，エタノール）。これらの光学活性体の薄層ク
ロマトグラフィーにおけるＲｆ値は前記したラセミ体の
Ｉｃのそれと一致した。
アミノフェニル ２−トリフルオロアセタミド−３−フ
ェニルプロピオネート（Ｉｃ）の光学活性体の合成） Ｌ−フェニルアラニンから調製した（Ｓ）−（＋）−Ｎ
−トリフルオロアセチルフェニルアラニンを用い、前記
合成例３と同様に反応させ左旋性を示す（Ｓ）−（−）
−Ｉｃを収率６１％で油状物として得た。［α］D 28 −
９．７°（ｃ＝２．５，エタノール）。また、Ｄ−フェ
ニルアラニンから調製した（Ｒ）−（−）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルフェニルアラニンを用い、上と同様に反
応・処理し右旋性を示す（Ｒ）−（＋）−Ｉｃを収率６
５％で油状物として得た。［α］D 28 ＋１０．３°（ｃ
＝２．６，エタノール）。これらの光学活性体の薄層ク
ロマトグラフィーにおけるＲｆ値は前記したラセミ体の
Ｉｃのそれと一致した。
【００２２】合成例６（５’−（ＲＳ）−（２−フェニ
ルプロピオニル）−５−フルオロウリジン（IIａ）の合
成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−フェニルプロピオン酸の８０
ｍｇを１．８ｍｌのテトラヒドロフラン中で７５ｍｇの
カルボニルジイミダゾールを用い、合成例２の場合と同
様にしてカップリングさせた。生成物（３９ｍｇ、メタ
ノールから結晶化、融点１６９〜１７０℃）を分取の薄
層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ254 、５０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離後、メタノールの
０．２ｍｌとトリフルオロ酢酸０．８ｍｌの混液に溶か
し室温に３０分放置し、イソプロピリデン基を分解し
た。この反応液を減圧濃縮し残査を分取の薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルＦ254、２％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで展開）で精製して２６ｍｇのIIａを微細針状晶
として得た。収率８０％、融点１３３〜１３４℃、ＭＳ
ｍ／ｚ：３９４．１０４８（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ
19ＦＮ2 Ｏ7 ＝３９４．１１７６。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
ルプロピオニル）−５−フルオロウリジン（IIａ）の合
成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−フェニルプロピオン酸の８０
ｍｇを１．８ｍｌのテトラヒドロフラン中で７５ｍｇの
カルボニルジイミダゾールを用い、合成例２の場合と同
様にしてカップリングさせた。生成物（３９ｍｇ、メタ
ノールから結晶化、融点１６９〜１７０℃）を分取の薄
層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ254 、５０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ベンゼンで展開）で分離後、メタノールの
０．２ｍｌとトリフルオロ酢酸０．８ｍｌの混液に溶か
し室温に３０分放置し、イソプロピリデン基を分解し
た。この反応液を減圧濃縮し残査を分取の薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルＦ254、２％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃで展開）で精製して２６ｍｇのIIａを微細針状晶
として得た。収率８０％、融点１３３〜１３４℃、ＭＳ
ｍ／ｚ：３９４．１０４８（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ
19ＦＮ2 Ｏ7 ＝３９４．１１７６。 1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは予想される構造に一致した。
【００２３】合成例７（５’−（ＲＳ）−（２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル）−５−フルオロウリジン
（IIｂ）の合成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸
の８０ｍｇを用い、上の例と同様に反応・処理し、３３
ｍｇのIIｂをシロップ状に得た。収率９７％。ＭＳ ｍ
／ｚ：４１０．１１５４（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ19Ｆ
Ｎ2 Ｏ8 ＝４１０．１１２５。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は予想される構造に一致した。
シ−２−フェニルアセチル）−５−フルオロウリジン
（IIｂ）の合成） ２’，３’−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン
の２５ｍｇと（±）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸
の８０ｍｇを用い、上の例と同様に反応・処理し、３３
ｍｇのIIｂをシロップ状に得た。収率９７％。ＭＳ ｍ
／ｚ：４１０．１１５４（Ｍ+ ）；計算値 Ｃ18Ｈ19Ｆ
Ｎ2 Ｏ8 ＝４１０．１１２５。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は予想される構造に一致した。
【００２４】合成例８（５’−（ＲＳ）−（２−トリフ
ルオロアセタミド−３−フェニルプロピオニル）−５−
フルオロウリジン（IIｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
７０ｍｇを用いた以外は合成例４の場合と同様に反応処
理し、IIｃの５１ｍｇをシロップ状に得た。収率６１
％。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１００２（Ｍ+ ）；計算値
Ｃ20Ｈ19Ｆ4 Ｎ3 Ｏ8 ＝５０５．１１０８。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは予想される構造に一致した。
ルオロアセタミド−３−フェニルプロピオニル）−５−
フルオロウリジン（IIｃ）の合成） （±）−Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニンの
７０ｍｇを用いた以外は合成例４の場合と同様に反応処
理し、IIｃの５１ｍｇをシロップ状に得た。収率６１
％。ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１００２（Ｍ+ ）；計算値
Ｃ20Ｈ19Ｆ4 Ｎ3 Ｏ8 ＝５０５．１１０８。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは予想される構造に一致した。
【００２５】実施例１ 以上のように合成した制ガン剤エステルをガン細胞、ラ
ット全血、正常組織ホモジェネート、またはヒト全血と
インキュベートし、加水分解率と生成したカルボン酸の
絶対配置ならびに光学純度を調べた。各反応液は、エス
テルの１ｍｇをエタノール１０μｌに溶かし、これに
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）の９０μｌと細胞
懸濁液１００μｌ、全血２０ないしは３０μｌ、または
組織ホモジェネート５０μｌを混合して調製した。ガン
細胞は文献（T. Okadaら、Inorg. Chem. Acta. 178, 13
(1990) 及びAmerican Type Culture Collectionのカタ
ログ）に記載の方法に従って培養し、氷冷した上記リン
酸緩衝液で充分に洗浄した。反応に用いた細胞懸濁液１
００μｌ中の細胞数は次の通りである：ラット肝ガン細
胞Ａｎｒ４、７×１０6 ；ラット膵臓ガン細胞ＡＲＩ
Ｐ、８×１０6 ；ラット肉腫細胞ＸＣ、５×１０6 ；ヒ
ト組織球性白血病細胞Ｕ９３７、１×１０7 ；ヒト膵臓
ガン細胞ＭＩＡ ＰａＣａ−２、８×１０6 ：およびヒ
ト大腸ガン細胞Ｃｏｌｏ３２０、１×１０7 個。また、
組織ホモジェネートの５０μｌは湿潤組織の２０ｍｇに
相当した。これらの反応液を３０℃においてマグネチッ
クスターラーで１２時間撹拌後、２Ｎ塩酸１．５μｌず
つを加えてｐＨを約２．５に調製し、飽和塩化ナトリウ
ムの存在下に酢酸エチルの１ｍｌずつで２回抽出した。
各サンプルについて酢酸エチル層を合わせ、正確に２ｍ
ｌに調整後、１．７ｍｌと０．３ｍｌに分割した。前者
を減圧濃縮し、含まれる生成カルボン酸を分取の薄層ク
ロマトグラフィーで単離した。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えメチル化後、キラルカラムを用いる高
速液体クロマトグラフィーで絶対配置と光学純度を決定
した。分割した後者はそのままメチル化し、再度０．３
ｍｌに濃縮・調製後、含まれる生成カルボン酸のメチル
エステルをガスクロマトグラフィーで定量し、その値か
ら加水分解率を決定した。高速液体クロマトグラフィー
に用いたカラムはダイセル製キラルセルＯＪまたはＯＤ
カラム（４．６×２５０ｍｍ）であり、溶出は１０％２
−プロパノール／ヘキサン混液で行い、流速は１または
０．７５ｍｌ／ｍｉｎとした。ガスクロマトグラフィー
に用いたカラムはＯＶ−１のキャピラリーカラム（０．
２５ｍｍ×２５ｍ）であり、分析温度は１２０〜１８０
℃であった。なお、これらクロマトグラフィーにおける
標準試料となるメチルエステルは市販の光学活性ならび
にラセミ体のカルボン酸から調製した。結果を表１にま
とめて示した。
ット全血、正常組織ホモジェネート、またはヒト全血と
インキュベートし、加水分解率と生成したカルボン酸の
絶対配置ならびに光学純度を調べた。各反応液は、エス
テルの１ｍｇをエタノール１０μｌに溶かし、これに
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）の９０μｌと細胞
懸濁液１００μｌ、全血２０ないしは３０μｌ、または
組織ホモジェネート５０μｌを混合して調製した。ガン
細胞は文献（T. Okadaら、Inorg. Chem. Acta. 178, 13
(1990) 及びAmerican Type Culture Collectionのカタ
ログ）に記載の方法に従って培養し、氷冷した上記リン
酸緩衝液で充分に洗浄した。反応に用いた細胞懸濁液１
００μｌ中の細胞数は次の通りである：ラット肝ガン細
胞Ａｎｒ４、７×１０6 ；ラット膵臓ガン細胞ＡＲＩ
Ｐ、８×１０6 ；ラット肉腫細胞ＸＣ、５×１０6 ；ヒ
ト組織球性白血病細胞Ｕ９３７、１×１０7 ；ヒト膵臓
ガン細胞ＭＩＡ ＰａＣａ−２、８×１０6 ：およびヒ
ト大腸ガン細胞Ｃｏｌｏ３２０、１×１０7 個。また、
組織ホモジェネートの５０μｌは湿潤組織の２０ｍｇに
相当した。これらの反応液を３０℃においてマグネチッ
クスターラーで１２時間撹拌後、２Ｎ塩酸１．５μｌず
つを加えてｐＨを約２．５に調製し、飽和塩化ナトリウ
ムの存在下に酢酸エチルの１ｍｌずつで２回抽出した。
各サンプルについて酢酸エチル層を合わせ、正確に２ｍ
ｌに調整後、１．７ｍｌと０．３ｍｌに分割した。前者
を減圧濃縮し、含まれる生成カルボン酸を分取の薄層ク
ロマトグラフィーで単離した。これにジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えメチル化後、キラルカラムを用いる高
速液体クロマトグラフィーで絶対配置と光学純度を決定
した。分割した後者はそのままメチル化し、再度０．３
ｍｌに濃縮・調製後、含まれる生成カルボン酸のメチル
エステルをガスクロマトグラフィーで定量し、その値か
ら加水分解率を決定した。高速液体クロマトグラフィー
に用いたカラムはダイセル製キラルセルＯＪまたはＯＤ
カラム（４．６×２５０ｍｍ）であり、溶出は１０％２
−プロパノール／ヘキサン混液で行い、流速は１または
０．７５ｍｌ／ｍｉｎとした。ガスクロマトグラフィー
に用いたカラムはＯＶ−１のキャピラリーカラム（０．
２５ｍｍ×２５ｍ）であり、分析温度は１２０〜１８０
℃であった。なお、これらクロマトグラフィーにおける
標準試料となるメチルエステルは市販の光学活性ならび
にラセミ体のカルボン酸から調製した。結果を表１にま
とめて示した。
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例２ ４−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニル ２−メ
トキシ−２−フェニルアセテート（Ｉｂ）の左旋性体及
び右旋性体のラット肝ガン細胞Ａｎｒ４に対する制癌効
果を試験した。Ａｎｒ４細胞を１０％牛胎仔血清を含む
ウィリアムズＥ培地に１×１０6 個／ｍｌの割合で懸濁
し、その０．１ｍｌずつを２４ウエルマルチプレートの
各ウエルに分注した。各ウエルにさらに上記培地１．３
８５ｍｌを加えた。３７℃のＣＯ2 インキューベータ中
で４時間培養後、合成例４で得た（Ｒ）−（−）−Ｉｂ
または（Ｓ）−（＋）−Ｉｂを１０、１、０．１、０．
０１、及び０．００１ｍＭの濃度で含むエタノール溶液
または純エタノールの１５μｌずつを各ウエルの培養液
に加えよく混合した。上記インキューベータ中で６時間
培養後、培地を吸引除去し、新鮮培地１．５ｍｌずつを
加えた。さらに４２時間培養を継続後、各ウエルの細胞
数をコールターカウンターで計測した。コントロール
（純エタノール添加ウエル）の値に対する％で表わした
結果は、（Ｒ）−（−）−Ｉｂの培地内濃度が１００μ
Ｍ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭに対
してそれぞれ９％、１２％、１６％、５５％、及び９５
％であった。また（Ｓ）−（＋）−Ｉｂの培地内濃度が
１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１
μＭに対してはそれぞれ９％、１８％、３０％、８３
％、及び９５％であった。すなわち１μＭ〜０．１μＭ
の濃度においては左旋性体（Ｒ）−（−）−Ｉｂは右旋
性体（Ｓ）−（＋）−Ｉｂより強くＡｎｒ４細胞の増殖
を抑制した。この結果は（±）−Ｉｂの加水分解におい
てＡｎｒ４はＲエナンチオマー優先の立体選択性を示し
た先述の知見と一致する。
トキシ−２−フェニルアセテート（Ｉｂ）の左旋性体及
び右旋性体のラット肝ガン細胞Ａｎｒ４に対する制癌効
果を試験した。Ａｎｒ４細胞を１０％牛胎仔血清を含む
ウィリアムズＥ培地に１×１０6 個／ｍｌの割合で懸濁
し、その０．１ｍｌずつを２４ウエルマルチプレートの
各ウエルに分注した。各ウエルにさらに上記培地１．３
８５ｍｌを加えた。３７℃のＣＯ2 インキューベータ中
で４時間培養後、合成例４で得た（Ｒ）−（−）−Ｉｂ
または（Ｓ）−（＋）−Ｉｂを１０、１、０．１、０．
０１、及び０．００１ｍＭの濃度で含むエタノール溶液
または純エタノールの１５μｌずつを各ウエルの培養液
に加えよく混合した。上記インキューベータ中で６時間
培養後、培地を吸引除去し、新鮮培地１．５ｍｌずつを
加えた。さらに４２時間培養を継続後、各ウエルの細胞
数をコールターカウンターで計測した。コントロール
（純エタノール添加ウエル）の値に対する％で表わした
結果は、（Ｒ）−（−）−Ｉｂの培地内濃度が１００μ
Ｍ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭに対
してそれぞれ９％、１２％、１６％、５５％、及び９５
％であった。また（Ｓ）−（＋）−Ｉｂの培地内濃度が
１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１
μＭに対してはそれぞれ９％、１８％、３０％、８３
％、及び９５％であった。すなわち１μＭ〜０．１μＭ
の濃度においては左旋性体（Ｒ）−（−）−Ｉｂは右旋
性体（Ｓ）−（＋）−Ｉｂより強くＡｎｒ４細胞の増殖
を抑制した。この結果は（±）−Ｉｂの加水分解におい
てＡｎｒ４はＲエナンチオマー優先の立体選択性を示し
た先述の知見と一致する。
【００２８】実施例３ 合成例５で得たＩｃの光学活性体のＡｎｒ４細胞に対す
る制癌作用を実施例２と同様にして試験した。その結
果、１０μＭで（Ｒ）−（＋）−ＩｃはＡｎｒ４細胞の
増殖をコントロールの１４％に抑制し、（Ｓ）−（−）
−Ｉｃは２５％に抑制した。すなわち（Ｓ）−（−）−
Ｉｃより（Ｒ）−（＋）−Ｉｃの方が細胞増殖抑制効果
が強いが、これは（±）−Ｉｃの加水分解においてＡｎ
ｒ４はＲエナンチオマー優先の立体選択性を示した先述
の知見と一致する。
る制癌作用を実施例２と同様にして試験した。その結
果、１０μＭで（Ｒ）−（＋）−ＩｃはＡｎｒ４細胞の
増殖をコントロールの１４％に抑制し、（Ｓ）−（−）
−Ｉｃは２５％に抑制した。すなわち（Ｓ）−（−）−
Ｉｃより（Ｒ）−（＋）−Ｉｃの方が細胞増殖抑制効果
が強いが、これは（±）−Ｉｃの加水分解においてＡｎ
ｒ４はＲエナンチオマー優先の立体選択性を示した先述
の知見と一致する。
【００２９】
【発明の効果】本発明の化合物は、血液中で分解されに
くいが、ガン細胞内では速やかに加水分解され活性化さ
れるエステル型制ガン剤として用いられる。本発明によ
れば、血液や正常細胞内よりガン細胞内においてより容
易に加水分解反応で活性化されるように制ガン剤をエス
テル化し、これにより血液中での安定性を増し、正常細
胞に対する副作用を軽減すると共に、ガン細胞に対する
選択的な攻撃力を増強することができる。
くいが、ガン細胞内では速やかに加水分解され活性化さ
れるエステル型制ガン剤として用いられる。本発明によ
れば、血液や正常細胞内よりガン細胞内においてより容
易に加水分解反応で活性化されるように制ガン剤をエス
テル化し、これにより血液中での安定性を増し、正常細
胞に対する副作用を軽減すると共に、ガン細胞に対する
選択的な攻撃力を増強することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表わされる構造を持つエステ
ル化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。） - 【請求項２】 式（II）で表わされる構造を持つエステ
ル化合物。 【化２】 （式中、Ｒ1 はメチル基、メトキシ基又はトリフルオロ
アセタミド基を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメ
チル基を示し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲで
ある。） - 【請求項３】 式(III）で表わされるアシル基（星印を
つけた不斉中心の絶対配置はＲである。）でｐ−位の水
酸基をアシル化することを特徴とする薬物動態の改善さ
れたｐ−ヒドロキシアニリンマスタードのエステルの製
造方法。 【化３】 （式中、Ｒ1 はメチル基又はトリフルオロアセタミド基
を示し、Ｒ2 はフェニル基又はフェニルメチル基を示
し、星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲである。） - 【請求項４】 請求項３記載の式(III）で表わされるア
シル基（星印をつけた不斉中心の絶対配置はＲであ
る。）で５’位の水酸基をアシル化することを特徴とす
る薬物動態の改善された５−フルオロウリジンまたは５
−フルオロデオキシウリジンのエステルの製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6131303A JP2526414B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
| US08/394,814 US5585512A (en) | 1994-05-20 | 1995-02-27 | Esters of p-hydroxyaniline mustard |
| US08/672,940 US5808049A (en) | 1994-05-20 | 1996-06-28 | Stereospecific 5-fu esters and methods for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6131303A JP2526414B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2499596A Division JP2782597B2 (ja) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316108A true JPH07316108A (ja) | 1995-12-05 |
| JP2526414B2 JP2526414B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=15054812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6131303A Expired - Lifetime JP2526414B2 (ja) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5585512A (ja) |
| JP (1) | JP2526414B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2136626A4 (en) * | 2007-03-19 | 2011-02-23 | Oregon State | Mannich base n-oxide drugs |
| PT4210709T (pt) | 2020-09-14 | 2026-02-04 | Pharma Cinq Llc | 2¿,3¿‐diacetiluridina substituída com acetoacetilo na posição 5¿ |
| US20230416292A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-12-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | 5'-O-Phenylacetyluridine and therapeutic use |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
| US3592949A (en) * | 1968-03-29 | 1971-07-13 | Stauffer Chemical Co | Acylated anilide carbamates |
| US3670010A (en) * | 1969-05-06 | 1972-06-13 | Stauffer Chemical Co | Trifluoromethyl acylated urea carbamates |
| US3792994A (en) * | 1972-12-26 | 1974-02-19 | Stauffer Chemical Co | Anilide carbamates as algicidal agents |
| DE2925480A1 (de) * | 1979-06-23 | 1981-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von p-substituierten, aromatischen carbaminsaeureestern |
| JPS5791994A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-08 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 5'-o-(n-alkylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine and its preparation |
| DE3481191D1 (de) * | 1983-07-20 | 1990-03-08 | Teijin Ltd | Antineoplastisches mittel. |
| JPS6461494A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-08 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Production of 5'-0-acyl-5-fluorouridine derivative |
| AU610344B2 (en) * | 1988-02-29 | 1991-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
-
1994
- 1994-05-20 JP JP6131303A patent/JP2526414B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-27 US US08/394,814 patent/US5585512A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-28 US US08/672,940 patent/US5808049A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5808049A (en) | 1998-09-15 |
| US5585512A (en) | 1996-12-17 |
| JP2526414B2 (ja) | 1996-08-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |