JPH0732798B2 - 複合構造管状臓器補綴物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はポリテトラフルオロエチレン（以下PTFEと略記
する）多孔質チューブから成る管状臓器補綴材に関する
もので、チューブの強度と生体組織結合性の向上を目的
とするものである。さらに本発明は、特定の繊維組織を
もったPTFEと生体に再吸収される材料とからなる複合構
造管状臓器補綴物に関するものである。

〔従来の技術〕

延伸法により製造されたPTFE多孔質チューブが管状臓器
補綴材として、特に人工血管として臨床的に使用し得る
ことは多く報告されており、従来の編物、織物から成る
補綴材より優れたものであるとされている。延伸処理を
受けたPTFEチューブは非常に細い繊維とその繊維により
互に連結された結節とから成る微細繊維状組織を有して
おり、この繊維の径は各種延伸処理条件によって変化す
るが、上述の編物、織物用の繊維よりもはるかに小さく
することが出来る。しかもその孔径と気孔率は自由に変
化し得るため、例えば人工血管として使用される場合に
は、柔軟で血栓を生じることもほとんどなく、内腔面に
於ける仮性内膜形成性も良好で、周囲の組織への為害性
も認められないことから、最も優れた管状臓器補綴材の
１つであるとされている。

しかし6mm以上の内径を有する比較的太い人工血管とし
ては優れた特性が確認されたものの、5mm以下の細い人
工血管では内表面、特に宿主血管と縫い合わせた吻合部
分においてしばしば血栓の肥厚化が生じることが報告さ
れた。その結果、6mm以上の内径の人工血管と同じ繊維
状組織をもっていても、内径4mm未満、特に１〜3mmとい
った小口径の人工血管は全く利用することができないの
が現状であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明では内径5mm以下で特に１〜3mmといった口径の小
さい管状の臓器補綴物を提供せんとするものであり、こ
のため、特定の繊維状組織をもったPTFE材料に、生体の
重要な臓器に多く存在し、それ故代謝によって生体に再
吸収されてしまう材料を組みあわせることで目的を達せ
んとするものである。

PTFEだけからなる繊維状組織表面に血液が接触すると、
接触表面上に不適当な量の蛋白質が沈積し、これが血小
板粘着とフィブリンの付着をともなって血液の凝固が進
行し血栓へと連らなる。これらの血栓は口径の小さな管
状臓器補綴物では塞栓の原因となってしまう。

ヘパリンは、血液の凝固時間を長くする機能をもってお
り、米国特許3,441,142号明細書にはヘパリンのアルカ
リ金属塩が四級化した窒素を含むポリマーと反応させた
薄膜を開示している。また米国特許3,755,218号明細書
はポリウレタンとヘパリンとの反応生成物を開示してい
る。米国特許3,475,410号明細書にはセルロースフィル
ムのアミノ化とそれに続くヘパリン化による複合膜表面
の作成方法を開示している。

これらの従来技術によってある程度までの血栓形成を減
少せしめることに成功したが、生体に長期移植して利用
しようとする管状臓器補綴物にはなりえなかった。

本発明では、長期移植においても血液凝固に対し耐久性
をもつ材料として、PTFEからなる管状の繊維状組織物を
用い、ヘパリンとの結合には生体血液の構成要素である
アルブミンを用い、さらに移植後の管状繊維組織物の繊
維組織内に管状臓器補綴物の外周から繊維芽細胞等の浸
入を促進し、かつ成育させるために生体高分子であるコ
ラーゲンを存在させることを特徴としている。

アルブミンをヘパリンの結合剤として用いるという技術
は特開昭58−118,761号明細書に開示されているが、長
期移植を目的とした管状臓器に関しては言及されていな
い。

また、コラーゲンをPTFE繊維組織の内部や外表面に存在
させるという技術は特開昭55−106,164に開示されてい
るが、血液との接触表面にはシリコーン材料を分布させ
るという付随的な関連技術と連らなっている。

コラーゲン自身を表面でサクシニール化することで血液
凝固を防止する技術は特開昭58−165,854に開示され、
またコラーゲンとヘパリンを結合させるためプロタミン
や硫酸プロタミンを利用する技術が特開昭58−180,162
に開示されている。しかし本発明のように、繊維組織を
もった管状材料の肉厚内部から外表面にコラーゲンが存
在し、肉厚内部から内表面にはアルブミンが存在し、か
つ内表面にのみアルブミンを介してヘパリンが存在して
いるという分布状態をもった構造については報告されて
いない。

また、この延伸により製造されたPTFE多孔質チューブ
は、管状臓器補綴材として生体と吻合する際に縫合針が
縫合糸がチューブを引裂いてしまう傾向にあることが問
題とされている。この裂けはPTFE多孔質チューブの管軸
方向に起ることが多いが、それは延伸により生じたPTFE
の微細繊維状組織が管軸方向に強く配向しているためと
考えられる。この裂けの問題を解決するためにチューブ
の外表面に更にPTFE多孔質テープや他の材料の繊維を螺
旋状に巻付けて一体化したものが提案されている。それ
らはチューブの外表面を管軸周りの配向を持たせて管軸
方向の引裂きを防止するものであるが、本発明は単一の
チューブ内で管軸方向と管軸周りの配向を共に有する管
状臓器補綴材を提供するものである。即ち、PTFEの繊維
状組織が管軸方向に強い配向を有する内表面から管軸周
りに強い配向を有する外表面に達する迄管肉内で連続的
に変化させることによりチューブの裂けの問題を解決し
たものである。また従来のPTFE多孔質チューブでは小さ
な径に曲げるとチューブが座屈し、円筒形状を保てない
ことも実用上の障害となっているが、本発明の管状臓器
捕綴材はチューブ外表面の管軸周りの強い配向により座
屈し難いという特性をも備えている。更に従来のPTFE多
孔質チューブでは臓器補綴材として使用するに際して周
囲の生体組織との結合性が低い点が問題となっている
が、本発明ではチューブ外表面の平均孔径を内表面に平
均孔径より大きくすることにより周囲の生体組織の侵入
と結合を容易にして器質化を促進するという特徴を上記
の特徴に加えて保有する管状臓器補綴材を提出するもの
である。

この器質化促進については、繊維組織内部や外表面に存
在するコラーゲンが繊維芽細胞の浸入と増殖成長にとっ
て特に効果的である。

〔発明の構成〕

本発明が対象とするPTFE多孔質チューブは、基本的には
特公昭42−13560に記載の方法により製造される。先ずP
TFE未焼結粉末に液状潤滑剤を混和しラム式押出機によ
ってチューブ状に押出す。このチューブから液状潤滑剤
を除去し、あるいは除去せずしてチューブを少なくとも
管軸方向に延伸する。即ち、管軸方向への延伸のみを行
なうか、それと共にあるいは逐次的に径の膨張を行なつ
てもよい。収縮が起らないように固定しながら焼結温度
の327℃以上に加熱して延伸した構造を焼結固定すると
強度の向上したチューブが得られる。このPTFE多孔質チ
ューブは非常に細い繊維とその繊維により互に連結され
た結節とから成る微細繊維状組織を有しており、その繊
維径と長さ、結節の大きさやそれらの数は延伸と焼結の
条件により変化させ得るため、得られる多孔質体の孔径
と気孔率も自由に決定し得る。このチューブを臓器補綴
材として使用するに際し、人工血管の場合、平均孔径が
１〜100μｍ、気孔率が70％以上、チューブの肉厚が0.3
〜1.0mmのものが適当であることが臨床的に確認されて
いる。

上記の方法で得られるPTFE多孔質チューブは通常PTFEの
繊維状組織が管軸方向に強い配向を有しているものであ
るが、本発明では最後の焼結工程に於て熱収縮防止状態
に固定してチューブの外表面から327℃以上の温度に加
熱して外表面が網状となる迄焼結処理する方法により、
外表面の平均孔径を内表面の平均孔径より大きくすると
共に、PTFEの繊維状組織が管軸方向に強い配向を有する
内表面から管軸周りに強い配向を有する外表面に達する
迄管肉内で連続的に変化した構造としたPTFE多孔質チュ
ーブを管状臓器補綴材として提供するものである。チュ
ーブの外表面が網状となる迄焼結するにはチューブの外
側から327℃以上に加熱すればよく、その結果チューブ
を構成するPTFE繊維状組織は外表面部分から次第に微細
繊維の切断や融着合体、結節の融着合体が起つて繊維径
が太くなり、その間隙である孔の径も大きくなって来
る。327℃以上の高い温度に保つ程、また長時間続ける
程、その傾向は著しくなり、遂には外表面は数十μｍか
ら数mmの孔径を有する網状となる。この繊維状組織構造
の変化は外表面から管肉内を進行して行き、チューブの
外表面から内表面迄連続的に孔径が変化したものが得ら
れた。更にこの方法により得られたPTFE多孔質チューブ
の外表面の繊維状組織は管軸周りに非常に強い配向を有
しており、延伸により生じた管軸方向の配向とは全く逆
転していることを見出した。焼結処理の温度と時間を適
当な条件に設定することにより繊維状組織が管軸方向に
強い配向を有する内表面から管軸周りに強い配向を有す
る外表面に達する迄管肉内で連続的に変化したPTFE多孔
質チューブとし得ることもわかった。このように通常の
PTFE多孔質体の焼結よりはるかに焼結を進行させること
が本発明の１つの特徴とするところである。

本発明の管状臓器補綴材を人工血管として用いる場合に
はPTFE多孔質チューブの内表面の平均孔径が１〜100μ
ｍ、外表面の平均孔径が0.1〜1.0mmの範囲が適当であ
り、この孔径範囲は容易に得られることが確認された。
本発明の管状臓器補綴材は諸特性の向上により裂けや座
屈の問題を解決したばかりでなく、周囲の生体組織の侵
入の容易な空間を設けたことにもなるため生体組織結合
性の改善にも寄与するものである。

次に本発明のもう一つの構成材料である生体再吸収性材
料について言及する。コラーゲンは動物の皮、腱、骨、
軟骨等に約25重量％で存在しており、また動物の血管や
心臓等にも５〜10重量％存在している。仔うしの皮を酵
素リパーゼ等で脂肪組織を分解し、更に酵素ペプシン等
により抗原性のポリペプチド部分を消化分解させること
によって得られる。これらの可溶性コラーゲンは40〜50
℃の融解温度以上に加熱されるとコラーゲンを構成する
３本のポリペプチド鎖の３重螺旋構造がこわれてゼラチ
ンに変わるので、取扱う温度に注意する必要がある。し
かし熱変性したゼラチンにもコラーゲンと類似の機能が
あるので一部ゼラチン化したコラーゲンでも良いが熱変
性していないコラーゲンの方が特に好ましい。

アルブミンは血液中の血漿成分に含まれる球状の蛋白質
であり、最も４〜5g/dlと高濃度であって、浸透圧の維
持や物質の運搬機能を行っている。

アルブミンは水によく溶けるために血液と接触した高分
子の親水性部分に選択的に吸着し免疫反応と関係するγ
−グロブリンは水に溶けないので疎水性部分に吸着する
ことと対比される。ヘパリンは肝臓・肺・腸そして皮膚
にも存在している物質でセルロース構造のヒドロキシル
基がアミノ硫酸基、あるいは直接硫酸化された化学構造
をもった多糖類である。そして抗血液凝固活性の最も強
い物質として知られている。

ここで本発明の複合構造の製造方法の１例を説明する。
所期の内径をもったPTFE管状の繊維状組織をアルブミン
の水溶液に浸漬し減圧下に乾燥する。次いでコラーゲン
の水溶液に浸漬し同じく減圧乾燥し、さらにコラーゲン
の液で外周を塗布して乾燥する。さらに内表面にはアル
ブミンとヘパリンの混合溶液を塗布して室温下に乾燥す
る。これらの複合体はジアルデヒド化合物の水溶液によ
り生体高分子が架橋され、水に対して不溶性となる。

各種の生体高分子の塗布・含浸の順番は複合構造の管肉
内での層状分布が許容される範囲ならばかなり自由に変
更することが可能である。たとえばアルブミンとコラー
ゲンの混合溶液に含浸し、次いで内表面にアルブミンを
塗布し、さらにヘパリンを塗布し、最後に外表面にコラ
ーゲンを塗布することも可能である。

また別の方法ではアルブミンを含浸し、コラーゲンを塗
布し最後に内表面にヘパリンを塗布するなどの順番を用
いることも出来る。また真空含浸や加圧注入の方法も用
いうる。

これら生体高分子水溶液はまた生理食塩水や溶解度を増
やすために酸性やアルカリ性にしても良い。濃度は0.05
〜10重量％が用いうるが、コラーゲンは20重量％の濃度
にもしうる。しかしPTFEの繊維状組織の内部や表面に均
一に含浸や塗布をするにはアルコール等によってまず洗
浄し、次いで水洗した後に0.1〜５重量％の濃度で含浸
する。浸漬する時間は１〜10分間でも良いが、ローラー
等でPTFEの繊維状組織を圧縮してやると１分以下の時間
でも均一に含浸することも可能となる。またジアルデヒ
ド化合物は0.05〜0.5％溶液に１〜20分浸漬することで
生体高分子の架橋は充分に進行する。

以上詳述した如く、本発明の管状臓器補綴材は人工血管
として非常に有用なものであるが、また人工の食道、気
管、胆汁管、尿管、尿道等、他の管状臓器を補綴する際
にも用いられるものである。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する
が、本発明の範囲はこれによって限定されるものではな
い。

実施例 （イ）PTFE多孔質チューブの調整 PTFEフアインパウダー・ポリフロントＦ−104E（ダイキ
ン工業製）100重量部に対し液状潤滑剤デオベース29重
量部を加えて均一に混和し、加圧予備成形後ラム式押出
機で内径3.0mm、外径4.5mmのチューブ状に押出した。こ
のチューブをトリクロロエチレンに浸漬して液状潤滑剤
を抽出除去し、次いで約250℃に加熱した状態で管軸方
向に300％延伸した。この延伸チューブを約330℃に加熱
し、チューブ外表面から減圧することによって内径を4.
0mmに膨張させてPTFE多孔質チューブを得た。このチュ
ーブに4.0mm径のステンレス鋼棒を挿入し、両端を固定
して350℃で30分間加熱した。室温迄冷却してからステ
ンレス鋼棒を抜き、内径4.0mm、外径4.9mm、気孔率80
％、内表面の平均孔径2.0μｍ、外表面の平均孔径0.15m
mのチューブを得た。このチューブの一端から5mmの管壁
に0.4mm径のステンレス鋼線を通して輪状とし、管軸方
向に50mm/分の速度で引張った場合に引裂きの起る荷重
は3800gであり、通常の焼結を行なったPTFE多孔質チュ
ーブのその値180gを大幅に上回る値となった。

この引裂き強度の向上によって、生体の宿主血管との縫
合時のチューブ縦方向の引裂はほとんど起こらなくなっ
た。

（ロ）コラーゲン溶液の調整 牛皮を粉砕し、HClでPH3としてペプシンをコラーゲンに
対し約１％加え、室温下で４〜５日間撹拌すると粘稠な
コラーゲン溶液が得られる。これをPH7〜８にNaOHで中
和するとコラーゲンだけが沈澱してくるので、遠心分離
して沈澱物を集め、水洗する。そして0.5MのNaCl溶媒に
0.5重量％となるように溶解する。

（ハ）アルブミン溶液の調整 人血清アルブミンを0.2Mリン酸緩衝液（PH7.4）に0.3重
量％で溶解した。疎水性材料であるPTFE多孔質チューブ
を均一に浸漬させるために、アルブミン溶液を入れる容
器は系内を減圧にできるコック付細管を用いた。更に下
部にもアルブミン溶液を排出し、リン酸緩衝液に浸入で
きるコックを設けている。

（ニ）コラーゲン−アルブミン混合溶液の調整 （ロ）および（ハ）においてそれぞれ調整されたコラー
ゲンとアルブミンの両溶液を５℃以下の低温度でゆっく
りと混合する。微量の繊維状沈澱物が生じた時には0.05
N HClを更に追加して溶解させる。

（ホ）アルブミン−ヘパリン混合溶液の調整 （ハ）で調整されたアルブミン溶液にPH7の0.2Mリン酸
塩緩衝溶液中に溶解されたヘパリンナトリウムを滴下
し、アルブミンのアミノ基とヘパリンの硫酸基とをイオ
ン結合させた溶液とする。

（ヘ）PTFE管内壁へのコーテング （イ）で製作したPTFE多孔質チューブを（ニ）で調整さ
れた混合溶液に浸漬する。PTFEチューブの多孔性空間内
部にまで均一に含浸させるため、PTFEチューブを溶液中
に固定したまま系内を減圧−放圧を３回以上繰り返した
後12時間静置した。

混合溶液を排出し、室温下で減圧乾燥したのち次いで0.
02N NaOHで洗浄し、更に0.2Mのリン酸緩衝液で洗浄し
た。

（ト）PTFE管外壁へのコーテング （ヘ）で製作したPTFE多孔質チューブの外表面に（ロ）
で調整されたコラーゲン溶液を塗布し、減圧乾燥したの
ち蒸留水で洗浄する。

（ヘ）および（ト）においては、（イ）と同様にPTFE多
孔質チューブをステンレス鋼棒に差し込んで行なうと好
適に実施できる。特に減圧にした際にも比重の軽るいPT
FEチューブを液中に固定すること、さらに外表面への溶
液塗布にはステンレス鋼棒を両端保持してコラーゲン溶
液表面で一定時間回転塗布できるからである。

（チ）PTFE管内表面へのコーテイングとジアルデヒド架
橋 （ト）で製作されたPTFE多孔質チューブの内表面には実
施例５のアルブミン−ヘパリン溶液が塗布される。この
時にはPTFE多孔質チューブからステンレス棒を抜き取り
アルブミン−ヘパリン溶液を入れた注射器ホルダーの先
端にPTFE多孔質チューブを連結し溶液をPTFE多孔性チュ
ーブの内径部分にのみ２〜20時間（好ましくは５時間）
供給し、次いでジアルデヒドでんぷん液に10時間処理し
た後減圧乾燥した。

（リ） 押出したPTFEチューブの内径を2.0mmとし、焼結時の膨
張によって内径を3.0mmにしたこと以外は（イ）の方法
で製作した。そして（ヘ）から（チ）までを繰り返して
内径3mmの管状補綴材を得た。

（ヌ） ポリオキシエチレンノニルフエニールエーテルの２％水
溶液に（イ）で得られたPTFEチューブを浸漬し、乾燥し
た。

このPTFEチューブを（ハ）の溶液に浸漬し、乾燥した。
次いで外表面には（ロ）の溶液を塗布した。ステンレス
鋼棒を除いたのち（ホ）の溶液を内表面にのみ供給し、
リン酸緩衝液で洗浄した。

最後にグリタールアルデヒド水溶液で架橋処理した後、
最後にリン酸緩衝液で洗浄した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡部 和弘 大阪府大阪市此花区島屋１丁目１番３号 住友電気工業株式会社大阪製作所内 (72)発明者 柏木 享 大阪府大阪市此花区島屋１丁目１番３号 住友電気工業株式会社大阪製作所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】繊維によって互に連結された結節よりなる
   微細繊維状組織を有するポリテトラフルオロエチレンと
   生体再吸収性材料とからなる複合構造管状材料におい
   て、 ａ）ポリテトラフルオロエチレンは外表面の平均繊維長
   が内表面の平均繊維長より長く、かつ該繊維状組織が管
   軸方向に強い配向を有する内表面から該繊維状組織が管
   軸周りに強い配向を有する外表面に達するまで、該繊維
   状組織が管状材料の肉厚内部で連続的に変化しており、 ｂ）生体再吸収性材料は管状材料の肉厚内部から該表面
   にはコラーゲンが、管状材料の肉厚内部から内表面には
   アルブミンが、さらに内表面にはヘパリンが分布してい
   ることを特徴とする複合構造管状臓器補綴物。
2. 【請求項２】ポリテトラフルオロエチレンの外表面の平
   均繊維長さが内表面の平均繊維長さより少なくとも５倍
   以上であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の複合構造管状臓器補綴物。
3. 【請求項３】外表面の平均繊維長さが内表面の平均繊維
   長さより少なくとも10倍以上であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補綴物。
4. 【請求項４】ポリテトラフルオロエチレンの外表面の結
   節太さが内表面の結節太さより少なくとも10倍以上であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合構
   造管状臓器補綴物。
5. 【請求項５】生体再吸収性材料であるコラーゲンはペプ
   シン等により抗原基が除去され、グルタールアルデヒド
   またはジアルデヒドデンプンにより架橋されていること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合構造管状
   臓器補綴物。