JPH0732799B2

JPH0732799B2 - 血液適合性医療用材料

Info

Publication number: JPH0732799B2
Application number: JP2069883A
Authority: JP
Inventors: 泳夏金; 曙栄鄭; 光徳安; 同根韓
Original assignee: 財団法人韓国科学技術研究院
Priority date: 1989-06-14
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: KR910000864A; JPH0343424A; KR930002210B1

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルア
ミド等のアミド基を有する基質高分子に、スルホ基（−
SO₃H）が結合したポリエチレンオキシド（以下、スルホ
ン酸化ポリエチレンオキシド又はスルホン酸化PEO又はP
EO−（SO₃H）ｎという）が化学的に置換された、優れた
血液適合性を有する新たな改質高分子物質及び該物質の
製造方法に関する。

（発明が解決しようとする課題）医療用材料としての要件は、優れた物質的及び機械的物
性、物性の体内安定性、消毒可能性と生体適合性であ
る。このうち、特に材料が生体組織又は血液と接触する
際、本質的に生ずる生体の拒絶反応を押える生体適合性
が重要である。

血管が損傷されるとか、血液が異物質と接触すると、凝
血現象が起る。この現象の詳細な過程は未だに完全にわ
かっていないが、下記の図式に要約されるように、血液
内の蛋白質と血小板の粘着及び活性化により始まり、凝
固因子の活性化を伴い、赤血球及び白血球の関与下、フ
ィブリン網状構造の形成により、凝血が進行することが
知られている。

このように凝血現象は、血液と接触される人工心臓、人
工血管、人工腎臓、人工心肺器等の循環系人工臓器材料
又は静脈カテーテル、動脈カテーテル、大動脈内バルー
ンポンプ（intra−aortic balloon pump）等の血管内に
挿入される治療器具の使用時に切実な問題であり、凝血
又は微細凝血（emboli）により血管閉塞等致命的な結果
を招く。従って、血液と接触するときの凝血を抑える血
液適合性で抗凝血性の材料を開発することは莫大な効果
が予想される重大な問題である。

従来の血液適合性高分子の材料を分類すると、次の二つ
に大別することができる。その一つは、本質的に血液適
合性を有する材料として、血液成分、特に蛋白質と血小
板との粘着及び活性化を抑える材料である。更に、材料
の表面に形成された類似内膜の血液適合性を利用する類
似内膜形成材料も研究されている。また、他の一つは、
凝血形成を抑える生理活性物質（ヘパリン、プロスタグ
ランジン、ユーロキナジェ等）を材料の表面に固定化す
るか、又は徐々に放出させて血液適合性を得る方法であ
る。

現に、ポリエステル織布又は延伸されたテフロンで作ら
れた人工血管は、血液と接触後、表面に一先ず凝血層が
形成され、その凝血層が血液適合性を有するようになる
類似内膜形成材料であるが、口径が小さいか、血流が緩
い血管には適用し難い。ヘパリン等の生理活性物質を利
用したカテーテル及び材料の開発が報告されているが
（Trans,ASAIO,24,736−745,1978）、生理活性物質の損
失及び活性度の減少により、その効果が限時的であり、
長時間持続しない。

従って、本質的に血液適合性を有する高分子材料を開発
するための多くの研究が進められている。材料の血液適
合性は、表面の物理的及び化学的構造により決定され、
殊に材料の極性、表面エネルギー、表面電荷、親水性及
び疎水性、表面の平滑度と多孔度等により大きな影響を
受ける。

材料表面の自由エネルギーは、血液適合性の重要な因子
となっている。水を多く含むヒドロゲルは、血液と互い
に作用する際、極めて低い界面エネルギーを示すため、
血液適合性が優れていることが知られている。しかしな
がら、これは加工性が悪く、機械的強度が弱いため、機
械的性質の良い基質に表面グラフト又はコーティングさ
せる方法等が研究されている。殊に、親水性高分子のPE
Oについては多くの研究がなされているが、長岡ら（Tra
ns.ASAIO,28,459−463,1982）は、ポリ塩化ビニル樹脂
の表面にPEOをグラフトさせた抗凝血性材料を報告して
いる。この報告書において、彼らは表面にグラフトされ
た水溶性高分子の体積除外効果と動力学的な働きが血液
の蛋白質及び血小板の粘着を防止する機能を示すと報告
した。

一方、親水性／疎水性微細分離（micro domain）構造を
有する高分子は、蛋白質及び血小板の活性化を抑えて優
れた抗凝血性を示すと報告した。岡野ら（J.Biomed.Mat
er.Res.,15,393−402,1981）は、ポリスチレン−ポリヒ
ドロキシエチルメタクリレートブロック共重合体の優れ
た抗凝血性を報告した。また、ポリオール／ジイソシア
ネートよりなるポリウレタンもこのような親水性／疎水
性の構造により優れた抗凝血性を示し（J.Biomed.Mate
r.Res.,20,433−468,1986）、しかも、機械的物性が優
れているため、現に人工心臓、大動脈内バルーンポン
プ、血管カテーテル等血液接触医療用器具に多く使われ
ている。

一方、血液成分及び血管内皮細胞はすべて陰性電荷を帯
びており、生体血管内の血液凝固の防止は、これら相互
間の電気的反発力のためであると説明されている（Ame
r.J.Physiol.,175,113、1953）。

従って、アニオンを含んだ高分子の表面も優れた血液適
合性がある。一例として、線状のアニオン性炭水化物で
あるヘパリンの独特な血液凝固抑制作用は、含まれてい
るスルホ基又はスルホアミノ基のようなアニオンによる
ものと報告されている（Biochem.Biophys.Res.Commun.,
93,1339,1978）。このようなアニオン高分子として、C.
Fougnotら（Ann.Biomed.Eng.,7,429−439,1979）は、ポ
リスチレンスルホン酸を報告し、S.L.Cooperら（J.Coll
iod Interface Sci.,104,422−439,1985）もスルホン酸
化ポリウレタンは血液適合性を向上させることを報告し
ている。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、上述の従来の技術等を分析して得た結果
から判断される種々の長所等を保有する新たな型の高分
子を設計し、長期間にわたって研究した結果、血液適合
性が優れた新たな高分子材料を発明するに至った。

本発明は、スルホン酸化ポリエチレンオキシド水溶性高
分子を上述の基質高分子に置換させることにより、スル
ホ基アニオン電荷の反発力による抗凝血性効果と、ポリ
エチレンオキシド（以下PEOという）高分子の蛋白質及
び血小板粘着の抑制による抗凝血性効果との相乗作用に
より、血液適合性が極めて優れた効果を得ることができ
るものである。特に、ポリウレタンを基質として使用す
れば、本来の親水性／疎水性微細相分離構造効果が付加
され、抗凝血性が極めて優れた材料を得ることができ
る。

すなわち、本発明は、アミド基を有する基質高分子のア
ミド基にスルホン酸ポリエチレンオキシドが置換された
血液適合性改質高分子物質である。

本発明の血液適合性改質高分子は、上述のS.L.Cooperら
が報告したスルホン酸化ポリウレタンとは構造設計の概
念が全く異なる。何故ならば、S.L.Cooperらはポリウレ
タンに単にスルホ基を導入してアニオン効果を報告した
のに対し、本発明においては、親水性PEO高分子の効果
を新たに導入し、追加としてスルホ基の効果を付加した
ものである。

本発明による改質高分子を製造するには、既に成形され
た医療用製品に表面反応を行ってもよく、又は溶液状態
のバルク反応により製造された改質高分子を成形材料又
はコーティング用材料として利用することもできる。こ
れらは更に詳細に後述することにする。

本発明の改質高分子は、その製造工程により、上述の基
質高分子の活性点と反応できる官能基が含まれたPEO誘
導体を導入した後、該PEO誘導体と結合できるスルホン
酸誘導体を反応させて順次に製造するか、又は単一工程
として活性点と反応できる官能基とスルホ基を共用する
PEO誘導体を直接反応させて製造することができる。更
に、前記基質高分子にジイソシアナート又はジカルボン
酸塩化物を反応させ、導入される自由モノ官能基を使用
してPEO誘導体を結合させると、PEOを簡単かつ温和な条
件の下で反応させることができるため、極めて有利であ
る。

有用なPEO誘導体としては、PEO及びそのアミン誘導体、
ｐ−トルエンスルホン酸エステル、酸塩化物、イソシア
ナート、エポキシ、ハロゲン誘導体等であり、PEO誘導
体と結合可能なスルホン酸誘導体としては、亜硫酸又は
その塩、重亜硫酸又はその塩、アミノアルキルスルホン
酸、ヒドロキシアルキルスルホン酸、アルキルスルトン
等であり、導入されるPEO誘導体の官能基により適宜に
選ぶことができる。

基質高分子に結合される親水性高分子誘導体としては、
PEO、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメ
タクリレート、ポリＮ−ビニルピロリドン等の合成高分
子とアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロー
ス、澱粉、アガロース等の天然高分子を使用し得る。こ
のうち、PEOは水溶性が大きく、柔軟性で血漿蛋白質及
び血小板の粘着抑制効果が大きいため、血液適合性が最
も優れている。PEOの含量及び分子量は血液適合性に特
に重要であり、一般に、血液適合性の優れたPEOの分子
量は100−20,000であり、200−10,000のものは特に優れ
た血液適合性を示した。

基質高分子にスルホン酸化PEOを導入する方法は、基質
高分子に適宜のPEO誘導体を反応させた後、スルホン酸
誘導体を順次に反応させるか、又は単一工程としてスル
ホン酸化PEO誘導体を直接基質高分子に導入することも
できる。

本発明に適合することのできる基質高分子は、アミド基
のように置換され得る水素を含むポリウレタン、ポリア
ミド、ポリアクリルアミド等である。

このようなアミド基の水素は活性が大きくないが、反応
条件によって置換させることができる。即ち、該水素は
イソシアナート又はカルボン酸塩化物のような親核性の
強い化合物と反応させることによって反応性の大きい官
能基を導入することができる。また、該水素は強塩基性
化合物により遊離され、アミドイオンを形成でき、該イ
オンは化学的活性が極めて大きいため、ハロゲン、エポ
キシ、トルエンスルホ酸エステル誘導体等と置換反応さ
せることができる。

また、本発明の特徴として、基質高分子に反応性の大き
い官能基を導入した後、スルホン酸化PEO誘導体を反応
させるか、PEOとスルホン酸誘導体を順次に反応させる
のが更に効果的である。即ち、ジイソシアナート又はジ
カルボン酸塩化物を反応させ、基質高分子に導入された
イソシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）又はクロロカルボニル
基（−COCl）を利用してPEO誘導体を結合させると、PEO
を誘導体に転換することなしにそのまま使用できるた
め、簡単かつ温和な反応条件を選ぶことができ、化学的
損傷を避けることができるので有利である。

基質高分子と直接に結合させることができる官能基を有
するスルホン酸化PEO誘導体は、種々の方法により製造
できる。PEOは、通常両末端にヒドロキシ基を有する重
合体として製造され販売されているが、ヒドロキシ基を
公知の方法により種々の官能基に転換させることができ
る（J.Macromol.Sci.,C25（３）,325,1985）。重要な例
を挙げれば、スルホブロミドと反応させてブロム原子を
導入する方法、過酸化マンガンカリウムで酸化してカル
ボキシル基に変える方法、エピクロルヒドリンと反応さ
せてエポキシ化合物に変える方法。ジイソシアナートと
反応させてイソシアナート化合物に変える方法等があ
り、更に、臭化アンモニウムと反応させてアミノ基に変
える方法、カルボキシル基を酸塩化物に転換させる方法
も可能であるため、実際上殆んど全ての形態の官能基に
転換させることができる。

従って、上述のPEOにスルホ基を導入する方法もPEO誘導
体の官能基により多様に可能である。有用な方法として
は、PEOのヒドロキシ基にアルキルスルトン及び重亜硫
酸ナトリウム等で反応させる方法、ブロムに亜硫酸ナト
リウムを反応させる方法、イソシアナト基にアミノアル
キルスルホン酸又はヒドロキシアルキルスルホン酸を反
応させる方法、エポキシ基に重亜硫酸ナトリウム又はヒ
ドロキシアルキルスルホン酸を反応させる方法等があ
る。

次に、基質高分子にスルホン酸化PEOを導入する方法に
関し、具体的な例と共に説明する。

第１の方法は、基質高分子にジイソシアナートのような
化合物を反応させ、導入された自由モノ官能基を利用し
てPEO誘導体を結合させる方法であり、このような二官
能性化合物としてはジイソシアナート及びジカルボン酸
塩化物を使用できる。

例1:ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミド［ここで、PEO＝−（CH₂CH₂O）ｎ−である］有用なジイソシアナートは、ヘキサメチレンジイソシア
ナート（HMDI）、トルエンジイソシアナート（TDI）、
ジフェニルメタンジイソシアナート（MDI）等であり、
ポリウレタン重合触媒である酒石酸及びアミン類の触媒
が使用できる。この反応は温和な条件の下でなされるた
め、材料の損失なしに進行される有利な点がある。

例2:ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン有用なジカルボン酸塩化物は、Ｒの炭素数が２〜30ケで
ある脂肪酸のジカルボン酸塩化物である。

第２の方法は、基質高分子に直接に結合できるイソシア
ナト基又はクロロカルボニル基を有するPEO誘導体を反
応させる方法である。

例3:ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミドポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミドはイソ
シアナト基と反応して尿素誘導体に転換される。

例:4ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン第３の方法は、前記基質高分子を強塩基性化合物で処理
してアミドアニオンを形成させた後、ハロゲン、エポキ
シ、トリルスルホニル基を有するPEO誘導体と反応させ
る方法である。有用な強塩基性化合物としては、水素化
ナトリウム又はカリウム、ナトリウム又はカリウムエト
キシド、ナトリウム又はカリウムブチレート、臭化メチ
ルマグネシウム等である。

例5:ポリアミド、ポリウレタン、ポリアクリルアミド例6:ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミド例7:ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン以上において説明した改質高分子物質の製造方法は、既
に成形された基質高分子製品に表面反応を行うこともで
き、又は基質高分子を適宜の溶媒に溶解させて溶液状態
で改質し、成形用及びコーティング用材料として使用す
ることもできる。

従って、表面反応を行う際は、基質高分子が溶解されな
い媒質中において反応させるべきであり、できるだけ膨
潤性が大きくない媒質を選ぶのがよい。

ポリウレタンの溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等があり、
ポリアミドの溶媒はギ酸であり、ポリアクリルアミドに
対しては水、アルコール等が溶媒として使用できるた
め、表面反応又は溶液反応において反応媒体として使用
できる。

スルホ基のようなアニオンが、血漿蛋白質及び血小板と
の電気的反発力によりその粘着が抑えられ、抗凝血性を
示すということは上述のごとくである。スルホ基は、他
のアニオンであるカルボキシ基よりその効果が優れてい
ることが知られている。このようなアニオンが導入され
た改質高分子は、表面電荷密度も同じく、抗凝血性を決
定する重要な因子である。

従って、本発明においては、基質高分子のアミド基に対
するスルホン酸化PEOの置換度により血液適合性が大い
に異り、原則的に置換度が高い程血液適合性は増加す
る。一方、置換度を増加することにより基質の水溶性が
増加し、柔軟性が増加する。しかしながら、表面反応の
場合、水溶性及び機械的物性の変化はさほどではない。
従って、置換度の調整は最終用途と形態により選択され
るべきである。表面反応の場合に血液適合性の優れた置
換度は表面の官能基に対し60−95％であり、溶液状態の
バルク反応の場合は５−25％の置換度として、血液適合
性が優れた成形材料に改質することができ、これは成形
材料又はコーティング材料として使用できる。

該改質高分子は、血液適合性が優れた医療用材料であっ
て、フィルム、シート、チューブ、繊維、中孔繊維等の
構造材料又はコーティング材料として応用できるため、
血液と接触される人工心臓、人工血管、人工心臓弁膜、
人工心肺器、人工腎臓等の循環系人工臓器材料又は静脈
カテーテル、動脈カテーテル、大動脈バルーンポンプ等
の血管内に挿入される治療用製品に利用する場合、凝血
形成がより減少され、副作用を防止できる材料として用
いることができる。

以下、本発明の実施例を詳述する。しかしながら、本発
明がこれらの実施例に限定されるものではない。

材料の接触角（疎水性及び親水性）測定方法上述において説明したように、材料の生体適合性、特に
血液適合性は材料表面の物理的及び化学的構造により決
定されるが、そのうち、親水性及び疎水性は重要因子の
一つである。材料の親水性及び疎水性の大きさは、液体
と接触の際の接触角の大きさにより測定される。本発明
においては、改質高分子の親水性及び疎水性をウィルヘ
ルミプレート（Wilhelmy Plate）方法（J.Appl.Polym.S
ci.,26,1269、1982）による動力学的接触角にて測定し
た。この方法は、材料を水中に浸漬するときと取出すと
きの重さの変化を精密に測定し、前進接触角（advancin
g contact angle）及び後退接触角（receding contact
angle）を決定する方法である。材料の前進接触角が大
きい程疎水性が大きく、後退接触角が小さい程親水性が
大であることを意味する。本発明による改質高分子は、
PEO誘導体が結合されると親水性が大きく増加し、しか
もスルホ基が導入されると完全な“濡れ”現象を示し
た。従って、改質高分子の血液との相互作用は少ないこ
とになる。詳細な接触角の測定値は実施例において正確
に述べることにする。

材料の抗凝血性（血液適合性）評価材料の抗凝血性評価に対する多くの体外又は体内試験方
法が文献に報告されている（Guidelines for Blood−Ma
terial Interactions,National Institutes of Healt
h、出版物番号85−2185,1985）。本発明において使用さ
れた抗凝血性評価方法は、体外活性化部分トロンボプラ
スティン時間（APTT）、プロトロンビン時間（PT）、血
小板粘着実験と兎を利用した体内（正確にはex−vivo）
動脈−動脈シヤント（shunt）方法を用いた。

APTT測定は、フィブロメーター法（Amer.J.Path.,69,27
1,1972）を利用した。

試料を標準血漿300μに入れて１時間接触させて得た
試料血漿0.1ml（37℃）を、２分間予熱された部分トロ
ンボプラスティン0.1mlに加えた。正確には30秒後0.025
M塩化カルシウル溶液0.1mlを加え、フィブリンタイマー
を用いて凝固時間を測定した。APTT時間が長い程抗凝血
性が大きいことを示した。

PT測定は、一段階プロトロンビン時間により測定した
（“Lab Med.Hematology".P.1267,1982）。0.1mlのトロ
ンボプラスティンと0.025M塩化カルシウム水溶液0.1ml
を混合して37℃で予熱した後、試料をAPTTの測定時と同
様の方法で処理して得た0.1mlの試料血漿を加え、フィ
ブリンタイマーを用いて凝固時間を測定した。PTも同じ
く長い程抗凝血性が優れていることを示す。

血小板粘着実験は、夫々の材料に粘着された血小板の量
を測定することである。ヒト全血を遠心分離して得た血
小板豊富血漿（PRP）に試料を37℃で３時間浸漬後、リ
ン酸塩緩衝生理食塩水に移して、37℃で１分間振盪しな
がら洗浄した。このようにして処理された試料を２％グ
ルタルアルデヒド緩衝水溶液に２時間浸漬させ、材料の
表面に粘着した血小板を固定させた後、エタノール水溶
液で脱水し、冷凍乾燥し走査電子顕微鏡で観察した。

正しくは、体内（ex−vivo）動脈−動脈シヤント方法
は、兎を利用した動物実験条件の下で材料の適合性を簡
便かつ迅速に測定する方法であって、再現性が極めて優
れている（ASAIO,J.10,596,1987）。

兎の右側頸動脈を露出させて、試料チューブ（内径1.5m
m、外径2mm、長さ30cm）の両端を夫々頸動脈内へ挿入さ
せ、シヤント形態に血液を流通させた。チューブ内の血
流速度を分当り2.5mlに調節して流通させた後、流速が
停止される時間を閉塞時間と定義した。閉塞時間が長い
程チューブ材料の血液適合性は優れている。

実施例１ポリウレタンシート（ペレタン2363−80A、米国アップ
ジョン社、広さ2cm²、厚さ1mm）をメタノールに18時間
還流させ、不純物を除去した後、トルエン120mlに入れ
てヘキサメチレンジイソシアナート（HMDI）2mlと、オ
クト酸第１錫1mlを加えて20−40℃で１〜２時間反応さ
せた後、トルエンで十分洗浄した。ATR−FTIR（Attenua
ted total reflection−Fourier trans−from infrared
spectroscopy）で表面を測定した結果、導入されたモ
ノイソシアナートの自由官能基を観察することができ
る。

得られたシートをトルエン120ml中で、HO−PEO（200）
−SO₃H3mlとトリエチルアミン1mlを入れて20−40℃で２
時間反応させた。HO−PEO（200）−SO₃Hはポリエチレン
オキシド（分子量200、米国アルドリチ社）4gをジメチ
ルスルホキシド12.5mlに加えて85℃で攪拌して溶解した
後、1.3−プロパンスルトン2.5gと炭酸ナトリウム1gを
添加して85℃で16時間反応させた後、メタノールにて抽
出して分離製造した。

処理された改質ポリウレタンシートの前進接触角は29.2
゜、後退接触角は、“濡れる”ことにより本来のポリウ
レタンシートの前進接触角86.3゜及び後退接触角40.6゜
に比して大きく減少され、完全に親水化された。また、
未処理シートのAPTTが35.8秒及び13.2秒であったが（基
準血漿のAPTTは36.0秒、PTは13.0秒であった）、処理後
のAPTTは48.6秒及び15.0秒に増加され、血小板の粘着も
極めて少なかった。同様の方法で、内面の処理されたポ
リウレタンチューブ（ローヤルテンR380PNAT、米国ユニ
ローヤル社、内径1.5mm、外径2.0mm、30cm）の兎動脈−
動脈シヤントの閉塞時間は360分であり、処理前チュー
ブの閉塞時間の50分に比して大きく増加した。

このように、反応前後のポリウレタンシート及びチュー
ブのAPTT、PT、血小板粘着及び兎動脈−動脈シヤントの
実験結果、ポリウレタンは本発明の方法により改質され
た後には、血液適合性が大きく改善されることを確める
ことができた。

実施例２ HO−PEO（200）−SO₃Hの代わりにNH₂−PEO（3500）−SO
₃Hを使用したことを除いては、実施例１と同様の方法を
行った。接触角は同様に低く、また実施例１と等しいAP
TT及びPTを示したため、同じく血液適合性が優れてい
た。

NH₂−PEO（3500）−SO₃Hは分子量が3500であるNH₂−PEO
（3500）−NH₂（米国シグマ社）に１当量の1,3−プロパ
ンスルトンを強塩基触媒下で反応させて製造した。

実施例３実施例１のごとくHMDIと反応させたポリウレタンシート
に、ベンゼン120ml中でPEO（200）2gとオクト酸第１錫1
mlを加えて20−40゜で４時間反応させた。シートを取り
出してベンゼン、エタノール、水で十分洗浄した後、イ
ソプロピルアルコール50ml、ジメチルスルホキシド2m
l、炭酸ナトリウム2gと1,3−プロパンスルトン2gを入れ
た反応系に移して、60−80゜で４時間反応させた。処理
されたシートの表面接触角と血液適合性は実施例１と等
しく優れていた。

実施例４ポリウレタン5gをジメチルアセトアミド100mlに溶解し
た後、HMDI6.3mlを入れて20−40℃で１週間反応させ、
無水エーテルで沈澱、分離させた。生成物5gをジメチル
アセトアミド100mlに更に溶解させ、実施例１と同様にH
O−PEO（200）−SO₃H5mlとバルク反応させた。またHO−
PEO（200）−SO₃Hの代わりに、PEOと1,3−プロパンスル
トンを順次反応させた。またHMDIと反応させたポリウレ
タン5gをジメチルアセトアミド100mlに溶解した後、PEO
5gを入れて室温で３日間反応させて、蒸留水に沈澱させ
て乾燥させた後、引続きジメチルスルホキシド100ml、
1,3−プロパンスルトン0.25gと炭酸ナトリウム0.1gが入
れてある反応系に移して、40−85℃で15−24時間反応さ
せた。導入されたスルホ基の置換度は25％であった。

得られた改質ポリウレタンを２％テトラヒドロフラン溶
液とし、コーティングを施したポリウレタンシートの表
面物性と血液適合性は、実施例１と対等であった。

比較例１ HO−PEO（200）−SO₃Hの代わりにHO−PEO（1000）−OH
を用いたことを除いては、実施例１と同一の方法により
ポリウレタンを処理した。

このように、スルホ基が結合していないPEOのみを反応
させて得たポリウレタンは前進接触角が29.9゜、後退接
触角が19.9゜と大いに親水化されたが、実施例１による
スルホ基が結合したポリウレタンより親水性が劣ってい
た。血小板の粘着は実施例１の改質ポリウレタンと類似
し少なかったが、APTTは37.4秒及びPTは13.6秒であり、
処理されていないポリウレタンと類似していた。また、
このように処理されたポリウレタンチューブの兎動脈−
動物シヤント閉塞時間は120分に延長されたが、実施例
１の場合よりは短かった。

以上の結果から見て、PEOだけを結合させたポリウレタ
ンは、血小板の粘着が減少され、血液適合性が多少改善
されたものの、実施例１の場合に比してスルホ基アニオ
ンの効果が欠如し、血液適合性が劣ることを確かめるこ
とができた。

比較例２ PEO200の代りにドテカンジオールを用い、触媒であるオ
クト酸第一錫の代わりにジブチル錫ジラウレートを用い
たことを除いては、実施例３と同一の方法でポリウレタ
ンを処理した。このように、PEOの代わりに疎水性の大
きいドデシル基とスルホ基イオンが結合したポリウレタ
ンの前進接触角は68.0゜、後退接触角は“濡れ”として
示されたが、これはスルホ基イオンのため親水性が高く
なったことを意味する。このポリウレタンのAPTTは40.5
秒及びPTは14.2秒であり、処理されていないポリウレタ
ンの場合より増加してはいるが、実施例１の改質ポリウ
レタンより小さかった。兎動脈−動脈シヤントの閉塞時
間は200分であり、未処理のポリウレタンの50分と実施
例１の改質ポリウレタンの360分間の中間の価を示し
た。すなわち、疎水性ドデシル基とスルホ基が置換した
改質ポリウレタンの血液適合性は、導入されたスルホ基
によって未処理ポリウレタンより血液適合性が大いに改
善されたが、実施例１の親水性PEOとスルホ基が導入さ
れた改質ポリウレタンより改善効果が小さかった。これ
は、血小板粘着試験において観察したように、PEOの血
小板粘着効果が欠けているためであることが確められ
た。

実施例５ポリアクリルアミド球（50−100メッシュの大きさ）1g
をベンゼン120ml中で、2gのアジピン酸塩化物と常温に
おいて反応させた後、HO−PEO（200）−SO₃H2gと40℃に
おいて反応させた。APTTとPT時間の延長が観察され、血
液適合性が改善されたことが確かめられた。

実施例６実施例１と同一のポリウレタンシートをベンゼン120ml
中で、HSO₃−PEO（200）−Ｏ−CONH−（CH₂）₆N＝Ｃ＝
Ｏ 3gのクロロホルム溶液中とオクト酸第一錫1mlを加
えて20−40℃で２−６時間反応させた。HSO₃−PEO（20
0）−OCONH−（CH₂）_６−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、実施例１と同
様に製造されたHSO₃−PEO（200）−OHにジオキサン中に
１当量のHMDIを反応させて得た。

処理されたシートの前進接触角は40.5゜、後退接触角は
“濡れ”を示し、APTTは48.6秒及びPTは15.4秒であり、
血小板粘着も小さかった。実施例１と同一のポリウレタ
ンチューブをこの方法により処理して、兎動脈−動脈シ
ヤントの実験結果、閉塞時間が340分であり、極めて優
れた血液適合性を示した。

実施例７ポリウレタン5gをジメチルアセトアミド200mlに溶解し
た後、実施例６と同一の試薬を用いて同一条件でバルク
反応させた。導入されたスルホ基の置換度は45％であっ
た。

実施例４と同一の方法で精製後に得た改質ポリウレタン
溶液をシート及びチューブにコーティングを行い、実験
の結果、実施例６と等しい血液適合性を得た。

実施例８実施例１と同一のポリウレタンシートをトルエン120ml
中において水素化ナトリウム1gを加え、０−５℃で20分
間窒素気流中で反応させた。Br−PEO（1000）−SO₃H3g
のクロロホルム溶液を徐々に加えて反応させた後、トル
エン、アルコール、水で順次乾燥した。

Br−PEO（1000）−SO₃Hは次のごとく製造して使用し
た。すなわち、両末端基がヒドロキシ基で分子量1000の
PEO（米国アルドリッチ社）を、トルエン中においてト
リエチルアミンの存在下で、過量の臭化スルホニルと反
応され、両末端基が臭素であるBr−PEO（1000）−Brを
得た。Br−PEO（1000）−Br2当量をエタノール水溶液中
において、１当量の亜硫酸ナトリウムと反応させること
により、Br−PEO（1000）−SO₃Hを得ることができた。

このように、表面改質されたポリウレタンの接触角を測
定した結果、反応させたポリウレタンは前進接触角28.7
゜及び後退接触角“濡れ”を示し、完全に親水化された
ことが分る。反応させたポリウレタンのAPTTは49.7秒で
あり、PTは15.2秒であって、反応前のAPTT35.8秒及びPT
13.2秒に比して大きく延長され、抗凝血性が増加したこ
とが分る。また、反応させたポリウレタンシートをPRP
にて血小板粘着性を試験した結果、反応前のシートより
血小板粘着性が並外れて減少されたことが走査顕微鏡に
より観察された。

また、実施例１と同一のポリウレタンチューブの内部
に、同一の試薬を同一の方法で内部に循環させながら適
用して反応させた。処置されたチューブを兎の動脈−動
脈シヤントにて血液を流通させた結果、閉塞時間は360
分であり、処理されていないチューブの閉塞時間50分に
比して大きく延長された。以上の結果より、本発明の方
法にて改質されたものは優れた血液適合性を示すことが
確かめられた。

実施例９ポリウレタン5gをジメチルホルムアミド200mlに溶解
後、実施例８と同様の方法で水素化ナトリウム1gとBr−
PEO（1000）−SO₃H3gを順次に反応させた。反応物を過
量のメタノールに沈澱させて分解後、水で洗浄して乾燥
させた。元素分析の結果、結合されたスルホ酸基の置換
度は50％であった。得られた改質高分子の２％ジメチル
ホルムアミド溶液を調製し、ポリウレタンシート及びチ
ューブにコーティングを行い、接触角、APTT、PT、血小
板粘着実験及び兎動脈−動脈シヤント閉塞時間を測定し
た結果、実施例８と等しい血液適合性を得た。

実施例10 同一大のナイロン66（米国デュポン社）シートを実施例
８と同一の方法で処理した。接触角が減少し、親水性が
増加され、APTT、PT、血小板粘着実験の結果、等しい血
液適合性を示した。

実施例11 水素化ナトリウムとBr−PEO（1000）−SO₃Hの代りに、
夫々ナトリウムエトキシドとを用いたほかは、実施例８と同一の方法で反応させた。
前進接触角と後退接触角が夫々39.2゜と“濡れ”を示し
た。これは、親水性PEOの分子量が200に減少され、親水
性が多少減少されたことが確められた。APTT、PT、血小
板粘着実験の結果、血液適合性が実施例８と同様に大い
に改善され、兎動脈−動脈シヤント閉塞時間は350分を
示し、優れた抗凝血性が確められた。

（米国ポリサイアンス社）に１当量のNH₂−（CH₂）₃SO₃
Hを塩基性触媒水溶液中で反応させて製造した。

（発明の効果）以上の実施例から分るように、アミド基を有する基質高
分子に親水性のスルホン酸化PEOが置換された高分子
は、スルホ基アニオンの抗凝血効果と親水性PEOの血漿
蛋白質及び血小板粘着防止効果との相乗作用により、優
れた血液適合性を得ることができた。これに反し、単に
PEOのみを結合した場合には、スルホ基アニオンの効果
が欠け、更に親水性PEOの代わりに疎水性ドデシル基が
置換された場合の減少された血液適合性から、このよう
なスルホ基アニオン効果とPEO効果との相乗作用を確め
ることができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０８Ｇ 81/00 ＮＵＴ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミド基を有する基質高分子のアミド基に
スルホン酸化ポリエチレンオキシドが置換された高分子
物質からなる血液適合性医療用材料。
【請求項２】基質高分子が、ポリウレタン、ポリアミ
ド、ポリアクリルアミド及びこれらの共重合体のうちか
ら選ばれる請求項１に記載の血液適合性医療用材料。
【請求項３】スルホン酸化ポリエチレンオキシドの置換
度が、バルク反応の場合５−50％、表面反応の場合50−
95％である請求項１に記載の血液適合性医療用材料。
【請求項４】請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
血液適合性医療用材料からなる人工心臓、人工血管、人
工心臓弁膜、人工心肺器、人工腎臓又は血管カテーテル
である医療用製品。
【請求項５】アミド基を有する基質高分子にジイソシア
ナート又はジカルボン酸塩化物を反応させた後、導入さ
れる自由官能基にスルホン酸化ポリエチレンオキシド誘
導体を反応させることを特徴とする血液適合性医療用材
料の製造方法。
【請求項６】アミド基を有する基質高分子にイソシアナ
ート又はジカルボン酸塩化物を反応させた後、導入され
る自由官能基にポリエチレンオキシド誘導体を反応さ
せ、更にスルホン酸誘導体を反応させることを特徴とす
る血液適合性医療用材料の製造方法。
【請求項７】アミド基を有する基質高分子にジイソシア
ナト基又はクロロカルボニル基を有するスルホン酸化ポ
リエチレンオキシド誘導体を反応させることを特徴とす
る血液適合性改質医療用材料の製造方法。
【請求項８】アミド基を有する基質高分子にイソシアナ
ト基又はクロロカルボニル基を有するポリエチレンオキ
シド誘導体を反応させた後、更にスルホン酸誘導体を反
応させることを特徴とする血液適合性医療用材料の製造
方法。
【請求項９】アミド基を有する基質高分子に強塩基性化
合物の存在下に、スルホン酸化ポリエチレンオキシド誘
導体を反応させることを特徴とする血液適合性医療用材
料の製造方法。
【請求項１０】アミド基を有する基質高分子に強塩基性
化合物の存在下に、ポリエチレンオキシド誘導体を反応
させた後、更にスルホン酸誘導体を反応させることを特
徴とする血液適合性医療用材料の製造方法。
【請求項１１】基質高分子が、ポリウレタン、ポリアミ
ド、ポリアクリルアミド及びこれらの共重合体のうちか
ら選ばれる請求項５ないし10のいずれか１項に記載の製
造方法。
【請求項１２】スルホン酸化ポリエチレンオキシド誘導
体が、そのアミノ誘導体又はヒドロキシ誘導体である請
求項５又は９に記載の製造方法。
【請求項１３】ポリエチレンオキシド誘導体がそのアミ
ノ誘導体又はヒドロキシ誘導体である請求項６、８又は
10に記載の製造方法。
【請求項１４】スルホン酸化ポリエチレンオキシド誘導
体が、そのハロゲン、エポキシ又はトルエンスルホン酸
エステル誘導体である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１５】ポリエチレンオキシド誘導体が、そのハ
ロゲン、エポキシ又はトルエンスルホン酸エステル誘導
体である請求項10に記載の製造方法。
【請求項１６】スルホン酸誘導体が、アルキルスルト
ン、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロキ
シアルキルスルホン酸及びアミノアルキルスルホン酸の
うちから選ばれる請求項６、８又は10に記載の製造方
法。
【請求項１７】ポリエチレンオキシドの分子量が、100
−20,000である請求項５ないし10のいずれか１項に記載
の製造方法。
【請求項１８】ポリエチレンオキシドの分子量が、200
−10,000である請求項17に記載の製造方法。
【請求項１９】スルホン酸化ポリエチレンオキシドの置
換度が、バルク反応の場合５−50％、表面反応の場合50
−95％である請求項５ないし10のいずれか１項に記載の
製造方法。