JPH0733334B2 - 喘息治療及び気管支弛緩作用剤 - Google Patents

喘息治療及び気管支弛緩作用剤

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JPH0733334B2
JPH0733334B2 JP61308971A JP30897186A JPH0733334B2 JP H0733334 B2 JPH0733334 B2 JP H0733334B2 JP 61308971 A JP61308971 A JP 61308971A JP 30897186 A JP30897186 A JP 30897186A JP H0733334 B2 JPH0733334 B2 JP H0733334B2
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マーダウス・アクチエンゲゼルシヤフト
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は喘息治療剤及び気管支弛緩剤としてのアゾニア
スピロノルトロパノールの使用に関する。
従来の技術水準 特に、喘息性及び気管支性疾病を治療するためには３つ
の可能性即ち、コルチゾンもしくはコルチコステロイ
ド、交感神経興奮剤及び副交感神経抑制剤が存在する。
コルチコステロイドには重大な副作用、例えば易感染性
が付随していることは公知である。交感神経興奮剤は、
著るしい症状的な副作用例えば、頻脈をも有する。一方
で、副交感神経抑制剤は、良好な結果特に局所使用時
に、副作用がないか又は僅かである特徴を示し、他方、
この治療結果は、疾病の異なる反応性能に基づき、不統
一であり、不確実である。この技術水準に関しては、文
献Keighley.J.F.（1966）によるJatrogenic astheme as
sociated with adrenergic aerosols,Ann.inter.Med.6
5、985及びSpeizer,F.E.等による（1968）Observations
on recent increase in mort a lity from asthma,Br.
med.J.1,335を参照。
いくつかのアゾニアスピロノルトロパン誘導体は鎮痙特
性を有することも公知である（西ドイツ特許第1194422
号もしくはArzneimittelforschung 17、714〜719（196
7）参照）。しかしながら、これら化合物は、泌尿生殖
器科領域内で使用されているだけである。
発明が解決しようとする問題点 系統的な付随作用なしに即ち確実な作用での循環調節の
共同関与なしに、副交感神経抑制作用を有する新規の喘
息薬及び気管支弛緩薬を得る必要性がある。
本発明は、喘息病の治療及び気管支領域の疾病を改良す
ることを課題としている。
問題点を解決するための手段 この課題は、一般式Ｉのアゾニアスピロノルトロパノー
ルエステルの使用により解決される： 〔式中Ｒは次の基を表わす： ａ） 一般式： （式中R3は水素原子又はアルキル−、ベンジル−、アリ
ール−又はアルコキシ基を表わし、ｎは１〜４の整数を
表わす）のアルキレン基、 ｂ） 一般式： （ここでR4およびR5は同一又は異なるものであつてよ
く、水素原子又はアルキル又はアルケニル基を表わし、
ｎは１〜４の整数である）のアルケニレン基、 ｃ） 一般式：−（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｎ−（ここで
ｎは２〜４の整数である）のオキサアルキレン基、 ｄ） 一般式： のＯ−フェニレン基、 ｅ） 一般式： のペリ−ナフチレン基又は ｆ） 一般式： の2,3−キノキサリン基を表わし、ｄ）〜ｆ）でＸおよ
びＹは相互に独立して水素原子又はアルキル又はアルコ
キシ基を表わし、R1とR2は同一又は異なるものであつて
よく、フエニル−、アルキルフエニル−、アルコキシフ
エニル−、ハロゲンフエニル基を表わし、前記の基中の
アルキル基は炭素原子数１〜６を有し、直鎖又は分枝鎖
であってよく、Ａ は１〜３価の無機酸のアニオンを表
わす〕。
本発明により使用されるアゾニアスピロノルトロパノー
ルエステルは次のようにして得られる。
Ａ） II式： のトロピンを脱メチル化する、この際トロピンを、塩基
性水溶液中の酸化剤の存在で、少なくとも１個のCCl3−
基を有するC1〜C3−クロルアルカンで処理するか、又は
トロピンを酸結合剤の存在で不活性溶剤中でクロルギ酸
エステルと反応させて８−アルコキシカルボニルノルト
ロピンにし、これを水溶液中で塩基を用いて加水分解
し、 Ｂ） こうして得た III式： のノルトロピンを双極性−中性溶剤中で一般式： Ａ−Ｒ−Ａ 〔式中Ａ及びＲは前記のものを表わす〕の化合物と、２
級又は３級アミンの存在で、室温で数日間反応させ、 Ｃ） こうして得た一般式IV: 〔式中Ｒ及びＡ は前記のものを表わす〕の化合物を無
水の双極性−中性溶剤中で、触媒の存在下に一般式： 〔式中R1及びR2は前記のものを表わす〕のイミダゾリド
でエステル化する。
前記の基中でｎは同一又は異なるものであつてよい。前
記の基中でｎは５員又は６員の環を生じるように選択す
るのが有利である。
アニオンＡ は、殊にハロゲニド例えばクロリド、ブロ
ミド又はヨージド、ホスフエート、スルフエート又はニ
トレートである。
基Ｒの例は、−（CH2）４−、 −（CH2）−CH＝CH−CH2−、 −（CH2）２−Ｏ−（CH2）２−である。
本発明の範囲で、アルキル基（アルコキシ−、アシル
−、アルキルアミノ基中のそれも包含）は、直鎖又は分
枝していてよく、炭素原子１〜18個有利に１〜６個、最
も有利には１〜４個を有していてよい。好適な基は例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ヘキシル、ラウリル、ステアリルである。
有利なアシル基はアセチル又はベンゾイルである。
本発明で使用される化合物の製造は、同日出願の特開昭
62−215588号明細書中に記載されている。
本発明に使用される化合物の例は次のとおりである： 1. トロスピウムクロリド〔（３α−ベンジロイルオキ
シ−ノルトロパン−８−スピロ−１′−ピロリジニウ
ム）−クロリド〕 融点:258〜263℃（分解）； FD−MS:m/l＝392（分子カチオン） IR（KBr）：γ＝3150、1735、1498、1452、747 2. ３α−ベンジロイルオキシ−ノルトロパン−８−ス
ピロ−１′−（３′−ピロリニウル）クロリド、 融点:267℃； FD−MS:m/e＝390（分子カチオン） IR（KBr）：γ＝1722、1595、1490、1445、741cm-1 3. ３α−ベンジロイルオキシ−ノルトロパン−８−ス
ピロ−２′−イソ−インドリニウムクロリド、 融点:263〜265℃、 FD−MS:m/e＝440（分子カチオン） IR（KBr）：γ＝1740、757、745、703cm-1 4. ３α−ベンジロイルオキシ−ノルトロパン−８−ス
ピロ−４′−モルホリニウムクロリド、 融点:225℃（分解）、 FD−MS:m/e＝408（分子カチオン） IR（KBr）：γ＝3410、3183、1731、1492、703cm-1。
5. ３α−ベンジロイルオキシ−ノルトロパン−８−ス
ピロ−１′−ピロリジノ〔３′,4′−ｂ〕−キノキサリ
ニウムブロミド 融点:205℃（分解）、 FD−MS:m/e＝492（分子カチオン） IR（KBr）：γ＝3375、1730、1504、763cm-1。
6. ３α−ベジロイルオキシ−ノルトロパン−８−スピ
ロ−２′−（２′−アザ−3H−フエナレニウム）−ブロ
ミド 融点:322℃（分解）、 FD−MS:m/e＝490（分子カチオン）、 IR（KBr）：γ＝3428、3240、1738、1603、1497cm-1。
適用法（例えば吸入、経口、静脈） 適用形（例えばエーロゾル、溶液、）。
調剤例 1.吸入溶液 処方：トロスピウムクロリド 0.100g クエン酸−１−水和物 0.470g クエン酸３ナトリウム−２水和物 0.530g 塩化ナトリウム 0.645g 注射用水 100.0 ml 製造：これら物質を順次に水中に溶かす。引続き、滅菌
濾過し、遮光容器中に充填する。溶液のpH−値は約4.2
に相当。
2.配量エーロゾル 処方：トロスピウムクロリド 0.030g トリクロルフルオルメタン／ジクロル ジフルオルメタン 全15.0 ml 製造:5μｍ以下の粒径まで粉砕したトロスピウムクロリ
ドを、均一に、冷液状噴射ガス中に懸濁させ、約45〜50
℃で慣用のエーロゾル容器中に充填する。弁を、１回ス
プレー当りトロスピウムクロリド0.1mgが放出されるよ
うに選択する。
本発明の作用物質の作用を確認するため、覚醒モルモツ
トでコリン作動性エーロゾルでの吸入刺激を行なう。
この際、作用物質３×10-7モル/kgはアセチル−β−メ
チルコリンクロリド−エーロゾルで生ぜしめられる喘息
性呼吸困難に、腹腔内適用後15分で拮抗作用をする。本
発明による作用物質の治療作用は対象物質例えばアトロ
ピン及びイソプロテレノールの当モル用量よりも明らか
に強力である。
方法 試験動物 動物種類：モルモツト 動物門：ピルブライト・ホワイト（Pirbright white） 由来：リピツシエ・フエルズフステイアツフト・ハーゲ
マン社（Lippische Versuchstierzucht Hagemann GmbH
＆ Co 4923 External 1）より購入 性：雄 体重：約500〜700g 順応時間：＞８日 動物飼育条件 飼育室：堅牢構造物、慣用の保持 室温:22±２℃ 湿度：相対湿度50〜60％ 室内光：人工的に12時間−リズム 檻：マクロロン床及び飼料及び水容器付針金格子被い； 敷藁:ssniff −bedding（Fa.ssniff−Versuchstierdi
ten GmbH社、4770Soest在） 飼料:Altromin −MS（Altrogge Spezialffutterwerk社
Lage/Lippe在）ssniff −MS−Diｔ及び干草 飲料水：水道水適宜 物質、用量、適用方式 試験物質： 物質：トロスピウムクロリドMP194（分子量＝428） チヤージ:9045 用量:3×107モル・ml-1・kg-1 適用方式：腹腔内 物質：デヒドロトロスピウリピウムクロリドWG71（分子
量＝426） チヤージ:840720 用量:3×10-7モル・m-1・kg-1 適用方式：腹腔内 参照物質： 物質：アトロピンHCl（Serva;分子量＝325.8） 適用方式：腹腔内 物質：イソプロテレノール（Fluka;分子量＝247.72） 用量:3×10-7モル・ml-1・kg-1 適用方式：腹腔内 対照物質 物質：生理食塩水 用量:1ml・kg-1 他の物質 物質：アセチル−β−メチルコリンクロリド（Sigma:分
子量＝195.7） 濃度:0.0316g×100ml-1.再蒸留水 0.0562g×100ml-1.再蒸溜水 0.1g×100ml-1.再蒸溜水 0.178g×100ml-1.再蒸溜水 0.316g×100ml-1.再蒸溜水 0.562g×100ml-1.再蒸溜水 適用方式:0.5ml・min-1/吸入 群 群への配分：偶然 各群の動物数:10 群分け：できるかぎり、１日に実験群及び対照群の動物
をこの実験のために取り出す。
実験 １実験用のモルモツトに少なくとも８日間の順応時間後
に、0.1％アセチル−β−メチルコリンクロリド溶液の
エーロゾルを吹きつける。それというのも、動物は経験
的に最初の２回の吸収刺激の間にそれに引続く（適応）
の場合よりも明白な呼吸障害反応を示すからである。２
回の吸入相で露呈に対する無感応（呼吸障害の欠如）を
観察したら、この動物を本来の実験から排除する。
エーロゾルの刺激の目的で、モルモツトを個々に吸入室
（後の3.6参照）中に入れ、この中で１分当り溶液0.5ml
を特殊ノズル（Spezialdse;Fa.Rhema,Hofheim）を用
いて、エーロゾル滴として噴霧する。作用物質濃度並び
に場合により行なう前処理に応じて、エーロゾル露呈
を、かなり顕著な呼吸困難、せき発作及び（最終的に）
窒息及び失神、引続く種々の強さの毒性−間代けいれん
を起こすまで行なう。ストツプウオツチ（Fa.Hanhart）
を用いて、吸収開始から窒息状態が起るまでの時間を記
録し、動物を即座に吸入室から取り出すと、一般に短時
間内に回復する（意識の回復と呼吸の正常化）。180秒
以内に呼吸困難が起らない場合は吸入を中断する。
試験物質及び参照物質の保護作用を示すために動物を、
吸入開始の前15分間、体重に応じて、これら物質で前処
理し（対照動物は相応して、等張NaCl−溶液で）、対数
段階のアセチル−β−メチルコリンクロリド−エーロゾ
ル濃度に露呈する。実験１日当り１−エーロゾル濃度を
試験し、個々のエーロゾル刺激の間の間隔は少なくとも
１週間である。
分析及び装置 吸入室は、この目的に特製のプレキシガラス容器であり
その蓋はゴムパツキン及び張力閉鎖装置を用いて気密に
封じることができる。この室の内部寸法は285×190×18
0mmであり、これは約9.75の容量に相当する。特殊ノ
ズル（注文番号504104Fa.Rhema社Hofheim在）は、蓋の
閉鎖部中に固定されていて、存在する室容量のエーロゾ
ルの一様な供給を確保する。刺激溶液は注入ポンプ（F
a.Braun,Melsung）からノズルに案内され（0.5ml/mi
n）、そこで閉じられた加圧ガスビン（人工空気、KW−
不含）から180kpaの過圧で噴霧される。このエーロゾル
刺激は安全性の理由から吸引下に実施する。
評価 試験した物質（試験−、参照−、対照−、）に対して、
EC50の計算のために、それぞれの作用物質濃度で呼吸困
難反応する動物の百分率を引き出す。
EC50並びにこれに属する信頼度（ｐ＞95％）は、直線適
合後の重量係数を有する百分率（前記参照）のプロビツ
ト回帰度から、最尤推定法（Maximum−Likelihood−Met
hod;10反復）により確認される。更に、観察データとの
直線の適合性を、カイ自剰検定（Chiquadrattest）で検
査する。評価のために市販の計算プログラム（Fa.OLIVE
TTI）を使用する。
記録 実験記録は実験室に残り、特徴的なフアイル中で保存さ
れる。
結果 試験物質トロスピウムクロリド並びにデヒドロトロスピ
ウムクロリドは、腹腔内適用の後に、生長モルモツトで
のコリン作動誘発気管支痙攣時に優れた気管支弛緩作用
を示す。エーロゾル化すべき溶液中のアセチル−β−メ
チルコリンクロリドの平均有効濃度（EC50）は、対照動
物ではｗ＝0.00054（第１表参照）である。トロスピウ
ムクロリドもしくはデヒドロトロスピウムクロリドでの
前処理の後に、相応するEC50は、ｗ＝0.00286もしくは
ｗ＝0.00173（第１図の第２及び第３番目参照）にあ
る。
参照物質としてはアトロピン及びイソプロテレノールを
用いた。
アトロピンもしくはイソプロテレノールに関して刺激物
質の平均有効濃度はｗ＝0.00138もしくはｗ＝0.00145で
確認される（第１図の４及び５番目）。
第１図は、MP194、WG71、アトロピン及びイソプロテレ
ノールの静注適用後15分の刺激物質の平均有効濃度EC50
をグラフに示したものである。
直線性のテスト x2＝1.2629（FG＝３） 直線性を認めることができる （α0.05） プロビツト分析の結果 作用物質の平均有効濃度 EC50:w＝0.000539 信頼性区間 （Ｐ＝0.95）:0.000339−0.000855 直線性のテスト x2＝2.0313（FG＝３） 直線性を認めることができる （α0.05） プロビツト分析の結果 作用物質の平均有効濃度 EC50:w＝0.00286 信頼区間 （Ｐ＝0.95）:0.00147−0.00557 直線性のテスト:x2＝1.3234（FG＝２） 直線性を認めることができる （α0.05） プロビツト分析の結果 作用物質の平均有効濃度 EC50:w＝0.00173 信頼区間 （Ｐ＝0.95）:0.00031−0.00972 直線性のテスト:x2＝1.6245（FG＝３） 直線性を認めることができる （α0.05） プロビツト分析の結果 作用物質の平均有効濃度 EC50:w＝0.00138 信頼区間 （Ｐ＝0.95）:0.00022−0.00888 直線性のテスト:x2＝0.1240（FG＝２） 直線性を認めることができる （α0.05） プロビツト分析の結果 作用物質の平均有効濃度 EC50:w＝0.00145 信頼区間 （Ｐ＝0.95）:0.00050−0.00426 判定 試験物質トロスピウム−及びデヒドロトロスピウムクロ
リドは腹腔内適用後15分で、その気管支弛緩作用に関し
て典型的な副交感神経抑制剤アトロピン及びβ−交感神
経興奮剤イソプロテレノールと完全に匹敵するか又はこ
れらより優れている（第１図参照）。呼吸困難の解消の
ために必要であるアセチル−β−メチルコリンクロリド
のそれぞれの平均有効濃度の計算から、参照物質と比べ
た試験物質殊にトロスピウムクロリドの強力な作用を確
認することができる。
本発明の化合物の受容器特異性を試験するために、コリ
ン作働性拮抗性の特異性を示すべきである。
このためのモデルは、摘出気管らせん体（モルモツト）
の抗コリン作働性の測定である。
３α−ベンジロイルオキシ−ノルトロパン−８−スピロ
−１′−ピロリジニウム−クロリド（＝トロスピウムク
ロリド＝MP194）を試験物質として使用する。比較物質
としてイプラトロピウムブロミド（Ipratropiumbromi
d）を使用する。
1. 概要 MP194は、モルモツトの摘出気管らせん体でアセチル−
β−メチルコリンクロリドに対して競争的に拮抗作用を
示す。この際、その作用強度は、参照物質イプラトロピ
ウムブロミド（Ipratropiumubromid）に匹敵し、その際
イプロトロピウムクロリド（Iprotopiumchlorid）の通
常の副作用は、適用方法及び用量（Rote Liste 1985 N
o.09015参照）に応じて、著るしく低下されるか又は存
在しない。
2. 問題 MP194の抗コリン作働性は、モルモツトの摘出気管らせ
ん対で参照物質イプラトロピウムブロミドと比べて、把
捉されるべきである。
3. 方法 3.1.動物 3.1.1.動物の種類：モルモツト 3.1.2.動物門：ピルブライト・ホワイト 3.1.3.由来:Fa.Hagemann GmbH＆Co社4923Extertal 1 3.1.4.性：雄 3.1.5.体重：約500g 3.1.6.順応時間：＞８日 3.2.動物飼育 3.2.1.飼育室：堅牢構造物、通常保持 3.2.2.室温:22±２℃ 3.2.3.相対温度:50±15％ 3.2.4.室内採光：人工的明暗リズム12時間間隔、 3.2.5.動物檻：マクロロン床及び飼料及び水容器を有す
る針金格子カバー、 敷藁:ssniff bedding（Versuchstierditen GmbH
社、4770Soest在） 3.2.6.飼料:ssniff Meerschweinchen Diｔ 3.2.7.飲料水：水道水適宜 3.3.物質、用量、適用方式 3.3.1.試験物質（試験拮抗剤） 物質:MP194（トロスピウムクロリド）（分子量428） チヤージ:9045 溶剤：タイロード（Tyrode） 浴濃度:1×10-9M/ml溶液 3.16×10-9M/ml溶液 １×10-8M/ml溶液 １×10-7M/ml溶液 適用量:50μ/28ml溶液 3.3.2.参照物質（参照拮抗剤） 物質：イプラトロピウムブロミド（分子量412.4） 溶剤：タイロード 浴濃度:1×10-9M/ml溶液 3.16×10-9M/ml溶液 １×10-8M/ml溶液 １×10-7M/ml溶液 適用量:50μ/28ml溶液 3.3.3.他の物質（参照アゴニスト） 3.3.3.1.物質 アセチル−β−メチルコリンクロリド
（分子量195.7） 溶剤：タイロード 浴濃度:1×10-7M/ml溶液 １×10-6M/ml溶液 １×10-5M/ml溶液 １×10-4M/ml溶液 １×10-3M/ml溶液 １×10-2M/ml溶液 3.16×10-2M/ml溶液 適用量:50μ/28ml溶液（累加性） 3.3.3.2.栄養液としてのタイロード溶液 全使用物質は、Fa.Merck社（Darmstadt在）から入手。
それぞれの物品No.はFa.Merk社カタログの整理番号であ
る。
塩化カルシウムは吸湿性であり、従つて原溶液は、塩素
−ｏ−カウンター（Marius−Chlor−ｏ−Counter,Fa.Ki
pp u.Zonen社、6242Schnberg/Taunus在）を用いて滴
定することができる。
種々の原溶液の混合の場合に、カルシウムは高濃度の溶
液を一緒にする際に重炭酸塩及び燐酸塩と沈殿すること
に注意すべきである。このことは、CaCl2−原溶液1.8ml
を差当り再蒸溜水約100mlで稀釈し、残りの原溶液をメ
スフラスコ中で再蒸溜水で更に充たし、次いでカルシウ
ム溶液を添加することによりさけられる。
3.4.群 3.4.1.群への配分：偶然 3.4.2.標本の数 −試験物質群− ｎ＝４（１×10-9M） ｎ＝２（3.16×10M） ｎ＝２（１×10-8M） ｎ＝４（１×10-7M） −参照物質群− ｎ＝４（１×10-9M） ｎ＝２（3.16×10-9M） ｎ＝２（１×10-8M） ｎ＝４（１×10-7M） 3.5.実験 モルモツトを頚打撲により意識を失なわせる。引続き、
全気管（喉頭から気管支分岐部まで）を露呈させ、取り
出し、一定温度（37℃）のカルボゲナイズされたタイロ
ード溶液中に移す。囲りの結合組織をできるだけ充分に
分離し標本化した後、この標本を薄いナイフを用いて約
45゜の角度で旋回性に切断し、２個の同寸法の断片に分
ける重量測定後に、双方の標本を中心及び末端に絹糸を
付ける。１方をホースを用いて浴底部での標本の固定の
ために用い、他方を鉤を介して浴の上方のトランスジユ
ーサーと連結する。
引続き、この標本を、測定に応じて約80mNで予め引張
り、50〜100分間平衡させる。この平衡化相の間に、栄
養溶液を浴中に15分間隔で新しくする。標本の静止筋緊
張が安定したら直ちに、アゴニストを累加的に添加し、
この際、次の高い濃度の添加は、更に収縮が認められな
くなる際（プラトー）にはじめて行なう。標本の最大収
縮が達成されたら、累加的アゴニスト添加を終え、数回
洗浄する。更に平衡化相（前記参照）の後に、今後は、
試験−もしくは参照拮抗剤の存在時に、アゴニストの累
加的添加を繰り返す。
3.6.分析及び装置 3.6.1.潅流分は、Ｌ−形組織浴より成り、その中空室
（長脚部）には、二重ガラスらせんが走つていて、その
中を通つて栄養液が固有の浴容器（内容28ml;短脚部）
に導入される。この浴容器は２室に分けられているが、
２本の横連結部により、上下に連結されている。従つ
て、組織へのカルボゲン（Carbogen;O295％、CO25％）
の供給は、直接２つの室の小さい方（下方）から行なう
ことができ、これにより組織は、直接的にはカルボゲン
供給に密着せず、このことは特に、組織反応の正確な記
録を可能にする。挿入室並びに案内性ガラスらせんを、
他の液体循環により外から37℃に恒温保持する。浴容器
のこの温度管理は、サーモスタツト及びポンプとしての
作用をするColora−Ultra−Thermostat Type K（Colo
ra Meβtechnik GmbH社、Ｄsseldorf在）を用いて行
なう。常に使用準備のできた栄養液の要求時に提供する
ために、組織浴の上方に、二重壁の貯蔵容器が設置され
ていて、この中で栄養液が同様に温度管理されカルボゲ
ン処理されている。ガラスコツク及びポリプロピレンホ
ースを介して、これは、組織浴の内部の２重ガラスらせ
んと連結している。
3.6.2.測定−及び記録部には、トランスジユーサー（St
atham−Universal−Zelle UC−2;Hugo Sachs,Elektroni
k KG社7801Hugstetten在）が挙げられる。懸架重量を用
いて、トランスジユーサーで、40mNの力が得られ、これ
は、電気信号として連結ケーブルを介してブリツジ増幅
器（Brckenverstrker）に達する。増幅は、無段階
に、所定の力がスケール上の一定値にもしくは記録装置
のミリメータ紙上のアナログ値に（増強とは無関係に、
下記参照）一致するように調節する。組織の固定の後
に、標本を２倍目標値（80mNに相当）まで予め引張る。
この増幅器と連結している記録装置（Fa.Hellige社、Fr
eiburg/Breisgau）は、感熱紙上のすべてのアナログ信
号をmm目盛で記録する。この際、記録装置増幅は、重量
の引張り力（40mN）がトランスジユーサーの所で4cmの
指示結果に相当する ように調節する。
3.7.評価 アゴニトの累加的添加は、摘出された気管らせん体のと
ころに、用量に関係する収縮力増加をもたらし、これ
は、アナログ記録装置上に記録される（較正）。このア
ナログ記録から、累加的用量作用曲線の量的評価をVAN
ROSSUM.J.M:Arch.int.Pharmacodyn.143、299〜330（196
3）、:Cumulative dose−response curves.II.Techniqu
e for the making of dose−response curves in isola
ted organs and the evaluation of drug parameters）
で行なう。この目的のために、まず、絶対的な測定デー
タ（mmで）を、最大効果（EAmもしくはEAmB）（これを1
00％とする）を基礎としパーセント値に変える。非直線
的な回帰を用いて、個々の標本に関するデータから、正
確に、モル濃度〔Ｂ〕（−log〔Ｂ〕＝pAx）の試験−も
しくは参照拮抗剤の存在又は不在時の最大効果の半分に
達するために必要であるアゴニストのモル濃度の割合 を確認する。
式:pA2＝pAx＋log（ｘ−１）〔ARIENS及びSCHILD.1957;
SCHILD.H.O.Brit.J.Pharmacol.２、189（1947）;pA,a n
ew scale for measurment of drug antagonism:ARIENS,
E.J.VAN ROSSUM:Arch.int.Pharmacodyn.110 275〜300
（1957）,pDx,pAx and pDx values in fhe analysis of
pharmacodynamics〕により、拮抗剤モル濃度の10を底
とする負の対数を確認し（pAx）、ここで、ｘは、２の
値に相当し、即ち相応するモル濃度での拮抗剤の予備供
与の際に、拮抗剤の作用なしの場合と同じ効果を得るた
めには、拮抗剤モル濃度は二倍にすべきである。拮抗作
用の品質（競争性／非競争性）を、試験−もしくは参照
拮抗剤の不在（EAm）及び存在（EAmB）の際の最大効果
の比較により、統計的に検査する（対数列でのｔ−テス
ト）。次いで試験−及び参照拮抗剤の間のpA2±ｓの差
を有意性に関して検査する（２個の無関係抜試験のｔ−
テスト） 4. 結果 MP194及びイプラトロピウムブロミドは、モルモツトの
摘出気管らせん体で、コリン作働性アゴニトアセチル−
β−メチルコリンクロリドに対して比較可能な用量関係
の拮抗作用を示す（第２図及び第３図参照）。このMP19
4に関して確認された9.26±0.29のpA2±ｓは、イプラト
ロピウムブロミドの9.31±0.39のpA2±ｓとは有意に差
はない（第１表参照）。
拮抗作用の品質はMP194でもイプラトロピウムブロミド
でも、それぞれの拮抗剤の不在もしくは存在時の最大効
果の間で比較すると競争的である（第１表参照）。
5. 判定 モルモツトの摘出気管らせん対でのMP194の明白な抗コ
リン作働作用を調査し、これと、先の成熟動物での作用
調査を補充する。
生体外モデル中での結果の良好な量可能性は、MP194が
参照物質イプラトロピウムブロミドの作用強度に関して
同等であることを結論できる（pA2−値参照）。更に、
この調査に基づき、双方物質の競争的コリン作働性拮抗
作用が認めることができる（EAmB/EAm参照）。
【図面の簡単な説明】
第１図はMP194、WG71、アトロピン及びイソプロテレノ
ールの静注後の平均有効濃度を棒グラフで示した図、第
２図はMP194濃度、アセチルコリン濃度及び気管支収縮
率の関係を示す図、第３図はイプラトロピウムブロミド
濃度、アセチルコリン濃度及び気管支収縮率の関係を示
す図である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中Ｒは次のものを表わす： ａ）一般式： （ここでR3は水素原子又はアルキル、ベンジル−、アリ
    ール−又はアルコキシ基を表わし、ｎは１〜４の整数で
    ある）のアルキレン基、 ｂ）一般式： （ここでR4およびR5は同一又は異なるものであってよ
    く、水素原子又はアルキル又はアルケニル基を表わし、
    ｎは１〜４の整数である）のアルケニレン基、 ｃ）一般式：−（CH2）ｎ−Ｏ−（CH2）ｎ−（ここでｎ
    は２〜４の整数である）のオキサアルキレン基、 ｄ）一般式： のＯ−フェニレン基、 ｅ）一般式： のペリ−ナフチレン基又は ｆ）一般式： の2,3−キノキサリン基を表わし、ｄ）〜ｆ）でＸおよ
    びＹは相互に独立して水素原子又はアルキル又はアルコ
    キシ基を表わし、R1とR2は同一又は異なるものであって
    よく、フェニル−、アルキルフェニル−、アルコキシフ
    ェニル−、ハロゲンフェニル基を表わし、前記の基中の
    アルキル基は炭素原子数１〜６を有し、直鎖又は分枝鎖
    であってよく、Ａ は１〜３価の無機酸のアニオンを表
    わす］のアゾニアスピロノルトロパノールエステルより
    成る、喘息治療及び気管支弛緩作用剤。
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